JPH11335376A - アリールテトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
アリールテトラヒドロピリジン誘導体Info
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- JPH11335376A JPH11335376A JP10142620A JP14262098A JPH11335376A JP H11335376 A JPH11335376 A JP H11335376A JP 10142620 A JP10142620 A JP 10142620A JP 14262098 A JP14262098 A JP 14262098A JP H11335376 A JPH11335376 A JP H11335376A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＣＲＦが関与すると考えられる疾患、例えば
うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、
ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、
薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部
外傷、炎症、免疫関連疾患等に有効な化合物を提供する
こと。 【解決手段】式 【化５】 ［式中、Ａｒはフェニル基、置換フェニル基、チエニル
基又はフリル基を示し、Ｒ1は水素原子、低級アルキル
基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｘ1、Ｘ2及びＸ
3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低
級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又は
モルホリノ基を示し、Ｙ1はＮ又はＣ(Ｒ2)（式中、Ｒ2
は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｙ2−
Ｙ3はＮ＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ4)−ＣＯ又はＣ(Ｒ5)
＝Ｃ(Ｒ6)（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一又は異
なって水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す。］
で表されるアリールテトラヒドロピリジン誘導体又はそ
の医薬上許容される塩。
うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、
ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、
薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部
外傷、炎症、免疫関連疾患等に有効な化合物を提供する
こと。 【解決手段】式 【化５】 ［式中、Ａｒはフェニル基、置換フェニル基、チエニル
基又はフリル基を示し、Ｒ1は水素原子、低級アルキル
基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｘ1、Ｘ2及びＸ
3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低
級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又は
モルホリノ基を示し、Ｙ1はＮ又はＣ(Ｒ2)（式中、Ｒ2
は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｙ2−
Ｙ3はＮ＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ4)−ＣＯ又はＣ(Ｒ5)
＝Ｃ(Ｒ6)（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一又は異
なって水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す。］
で表されるアリールテトラヒドロピリジン誘導体又はそ
の医薬上許容される塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、うつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗
塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患な
どCorticotropin Releasing Factor（ＣＲＦ）が関与し
ているとされる疾患の治療剤に関する。
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗
塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患な
どCorticotropin Releasing Factor（ＣＲＦ）が関与し
ているとされる疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成るホル
モンであり（Science, 213, 1394-1397, 1981;J. Neuro
sci., 7, 88-100, 1987）、ストレスに対する生体反応
の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ce
ll. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrino
l.,132, 723-728, 1994; Neuroendocrinol. 61, 445-45
2,1995)。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して
末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系
において神経伝達物質として機能する２つの経路がある
（in CorticotropinReleasing Factor: Basic and Clin
ical Studies of aNeuropeptide, pp 29-52, 1990）。
下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与
すると両ラットで不安様症状（Pharmacol. Rev., 43, 4
25-473, 1991; Brain Res. Rev., 15,71-100, 1990）が
惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副
腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質と
して機能する経路が考えられる。
モンであり（Science, 213, 1394-1397, 1981;J. Neuro
sci., 7, 88-100, 1987）、ストレスに対する生体反応
の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ce
ll. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrino
l.,132, 723-728, 1994; Neuroendocrinol. 61, 445-45
2,1995)。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して
末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系
において神経伝達物質として機能する２つの経路がある
（in CorticotropinReleasing Factor: Basic and Clin
ical Studies of aNeuropeptide, pp 29-52, 1990）。
下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与
すると両ラットで不安様症状（Pharmacol. Rev., 43, 4
25-473, 1991; Brain Res. Rev., 15,71-100, 1990）が
惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副
腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質と
して機能する経路が考えられる。
【０００３】ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年 Owens
及び Nemeroff の総説（Pharmacol. Rev., 43, 425-47
4, 1991) にまとめられている。すなわち、うつ症、不
安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチント
ン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存
症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。
最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷に
もＣＲＦが関与していることが報告されている（Brain
Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498,
1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; Brain Re
s. 744, 166-170,1997）ことより、ＣＲＦ受容体拮抗薬
はこれら疾患の治療剤として有用である。
及び Nemeroff の総説（Pharmacol. Rev., 43, 425-47
4, 1991) にまとめられている。すなわち、うつ症、不
安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチント
ン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存
症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。
最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷に
もＣＲＦが関与していることが報告されている（Brain
Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498,
1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; Brain Re
s. 744, 166-170,1997）ことより、ＣＲＦ受容体拮抗薬
はこれら疾患の治療剤として有用である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、うつ
症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物
依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外
傷、炎症、免疫関連疾患など、ＣＲＦが関与していると
される疾患の治療剤又は予防剤に有効なＣＲＦ拮抗薬を
提供することにある。
症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物
依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外
傷、炎症、免疫関連疾患など、ＣＲＦが関与していると
される疾患の治療剤又は予防剤に有効なＣＲＦ拮抗薬を
提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らはアリールテ
トラヒドロピリジン誘導体について鋭意検討した結果、
ＣＲＦ受容体に高い親和性を示すアリールテトラヒドロ
ピリジン誘導体を見出し、本発明を完成した。
トラヒドロピリジン誘導体について鋭意検討した結果、
ＣＲＦ受容体に高い親和性を示すアリールテトラヒドロ
ピリジン誘導体を見出し、本発明を完成した。
【０００６】以下、本発明を説明する。
【０００７】本発明は、下記式［１］
【０００８】
【化２】
【０００９】［式中、Ａｒはフェニル基、置換フェニル
基、チエニル基又はフリル基を示し、Ｒ1は水素原子、
低級アルキル基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｘ
1、Ｘ2及びＸ3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペ
リジノ基又はモルホリノ基を示し、Ｙ1はＮ又はＣ(Ｒ2)
（式中、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示す）を
示し、Ｙ2−Ｙ3はＮ＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ4)−ＣＯ
又はＣ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ6)（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は
同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す）
を示す。］で表されるアリールテトラヒドロピリジン誘
導体又はその医薬上許容される塩である。
基、チエニル基又はフリル基を示し、Ｒ1は水素原子、
低級アルキル基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｘ
1、Ｘ2及びＸ3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペ
リジノ基又はモルホリノ基を示し、Ｙ1はＮ又はＣ(Ｒ2)
（式中、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示す）を
示し、Ｙ2−Ｙ3はＮ＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ4)−ＣＯ
又はＣ(Ｒ5)＝Ｃ(Ｒ6)（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は
同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す）
を示す。］で表されるアリールテトラヒドロピリジン誘
導体又はその医薬上許容される塩である。
【００１０】本発明において、Ａｒの置換位置は４位又
は５位である。置換フェニル基とはハロゲン原子、炭素
数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、
トリフルオロメチル基から任意に選択された１〜３個の
置換基を有するフェニル基を示し、例えば２−フルオロ
フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフ
ェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル
基、４−クロロフェニル基、 ２−ブロモフェニル基、
３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メ
チルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフ
ェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェ
ニル基、４−メトキシフェニル基、３,４−ジフルオロ
フェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、２,４−ジ
フルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,
５−ジクロロフェニル基、３−トリフルオロメチルフェ
ニル基などである。低級アルキル基とは直鎖状又は分岐
鎖状の炭素数１〜５のアルキル基を示し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基などで
ある。低級アルキルアミノ基とは直鎖状又は分岐鎖状の
炭素数１〜５のアルキル基の１個又は２個で置換された
アルキルアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プ
ロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルア
ミノ基などである。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。低級アルコキ
シ基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキ
シ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ
基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などであ
る。低級アルキルチオ基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素
数１〜５のアルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ
基、イソペンチルチオ基などである。
は５位である。置換フェニル基とはハロゲン原子、炭素
数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、
トリフルオロメチル基から任意に選択された１〜３個の
置換基を有するフェニル基を示し、例えば２−フルオロ
フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフ
ェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル
基、４−クロロフェニル基、 ２−ブロモフェニル基、
３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メ
チルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフ
ェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェ
ニル基、４−メトキシフェニル基、３,４−ジフルオロ
フェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、２,４−ジ
フルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,
５−ジクロロフェニル基、３−トリフルオロメチルフェ
ニル基などである。低級アルキル基とは直鎖状又は分岐
鎖状の炭素数１〜５のアルキル基を示し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基などで
ある。低級アルキルアミノ基とは直鎖状又は分岐鎖状の
炭素数１〜５のアルキル基の１個又は２個で置換された
アルキルアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プ
ロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルア
ミノ基などである。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。低級アルコキ
シ基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキ
シ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ
基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などであ
る。低級アルキルチオ基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素
数１〜５のアルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ
基、イソペンチルチオ基などである。
【００１１】また、本発明における医薬上許容される塩
とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩などである。
とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩などである。
【００１２】
【発明の実施の形態】式［１］の化合物は、以下の工程
Ａ〜工程Ｆによって製造することができる（以下の反応
式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は
前記と同意義であり、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって炭
素数１〜５のアルキル基を示すか、又は隣接する酸素原
子と共に１,２−エチレンジオキシ基又は１,３−プロピ
レンジオキシ基を示し、Ｒ7ＯとＲ8Ｏの結合位置は共に
４位又は５位の同一炭素であり、Ｘ4は塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ5は水素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
Ａ〜工程Ｆによって製造することができる（以下の反応
式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は
前記と同意義であり、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって炭
素数１〜５のアルキル基を示すか、又は隣接する酸素原
子と共に１,２−エチレンジオキシ基又は１,３−プロピ
レンジオキシ基を示し、Ｒ7ＯとＲ8Ｏの結合位置は共に
４位又は５位の同一炭素であり、Ｘ4は塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ5は水素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
【００１３】
【化３】
【００１４】工程Ａ：４−又は５−アリール−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン誘導体（１）をハロゲン
化ヘテロ環誘導体（２）と塩基の存在下又は非存在化、
不活性溶媒中反応させて、本発明化合物である誘導体
（３）を得る。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、カリウム tert−ブトキサイド等の
アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド等の金属アミド類、メチルマグネシウムブ
ロマイド等のグリニヤール試薬類である。不活性溶媒と
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２
−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類、アセトニトリル、水又はこれらの溶媒から選
択された混合溶媒等である。
３,６−テトラヒドロピリジン誘導体（１）をハロゲン
化ヘテロ環誘導体（２）と塩基の存在下又は非存在化、
不活性溶媒中反応させて、本発明化合物である誘導体
（３）を得る。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、カリウム tert−ブトキサイド等の
アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド等の金属アミド類、メチルマグネシウムブ
ロマイド等のグリニヤール試薬類である。不活性溶媒と
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２
−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類、アセトニトリル、水又はこれらの溶媒から選
択された混合溶媒等である。
【００１５】
【化４】
【００１６】ケタール誘導体（５）はハロゲン化ヘテロ
環誘導体（２）とピペリジン誘導体（４）を原料とし
て、前記の工程Ａと同様にして得られる。
環誘導体（２）とピペリジン誘導体（４）を原料とし
て、前記の工程Ａと同様にして得られる。
【００１７】工程Ｂ：ケタール誘導体（５）は不活性溶
媒中、酸と処理することによってケトン誘導体（６）を
与える。ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコー
ル等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン
等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミ
ド類、水又はこれらの溶媒から選択された混合溶媒等で
ある。酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム等の酸類とアミン類の塩等で
ある。
媒中、酸と処理することによってケトン誘導体（６）を
与える。ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコー
ル等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン
等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミ
ド類、水又はこれらの溶媒から選択された混合溶媒等で
ある。酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム等の酸類とアミン類の塩等で
ある。
【００１８】工程Ｃ：ケトン誘導体（６）を、アリール
誘導体（７）と金属試薬から得られるアリール金属試薬
と不活性溶媒中で反応させてアルコール化合物（８）を
得る。ここで金属試薬とは、例えばマグネシウム、リチ
ウム等の金属、例えばｎ−ブチルリチウム、ｔert−ブ
チルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド等の有機リチウム化合物等である。不活性溶
媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類等である。
誘導体（７）と金属試薬から得られるアリール金属試薬
と不活性溶媒中で反応させてアルコール化合物（８）を
得る。ここで金属試薬とは、例えばマグネシウム、リチ
ウム等の金属、例えばｎ−ブチルリチウム、ｔert−ブ
チルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド等の有機リチウム化合物等である。不活性溶
媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類等である。
【００１９】工程Ｄ：アルコール誘導体（８）を酸性条
件下脱水するか、又はアルコールを活性体に変換後、塩
基性条件下反応することによって本発明化合物（３）を
得ることができる。ここで酸性条件下の脱水とは、不活
性溶媒として、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール
類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
水、又はこれら混合溶媒を用い、酸として、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、例えば塩化水素、臭
化水素等のハロゲン化水素類、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸等
の有機酸類を用いる。活性体とは、アルコール誘導体
（８）の水酸基のスルホニル化誘導体又はアシル化誘導
体、又はアルコール誘導体（８）の水酸基をハロゲン原
子で置換したハロゲン置換誘導体を示す。そして、これ
らの活性体は、不活性溶媒として、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン化物、例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類等を用い、塩基として、例
えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム等の無機塩基、例えばナトリウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類等を用い、
例えばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド等のスルホニルクロライド類、例えば
アセチルクロライド等の有機カルボニルクロライド、例
えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の有機カルボン
酸無水物、例えば塩化スルホニル,塩化ホスホリル等の
ハロゲン化剤等を反応し得られる。塩基性条件下とは、
不活性溶媒として、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等
のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等
のハロゲン化物、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のアミド類等を用い、塩基として、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,
８−ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン等のアミ
ン類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム等の無機塩基、例えばナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類等
を作用させることを示す。
件下脱水するか、又はアルコールを活性体に変換後、塩
基性条件下反応することによって本発明化合物（３）を
得ることができる。ここで酸性条件下の脱水とは、不活
性溶媒として、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール
類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
水、又はこれら混合溶媒を用い、酸として、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、例えば塩化水素、臭
化水素等のハロゲン化水素類、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸等
の有機酸類を用いる。活性体とは、アルコール誘導体
（８）の水酸基のスルホニル化誘導体又はアシル化誘導
体、又はアルコール誘導体（８）の水酸基をハロゲン原
子で置換したハロゲン置換誘導体を示す。そして、これ
らの活性体は、不活性溶媒として、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン化物、例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類等を用い、塩基として、例
えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム等の無機塩基、例えばナトリウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類等を用い、
例えばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド等のスルホニルクロライド類、例えば
アセチルクロライド等の有機カルボニルクロライド、例
えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の有機カルボン
酸無水物、例えば塩化スルホニル,塩化ホスホリル等の
ハロゲン化剤等を反応し得られる。塩基性条件下とは、
不活性溶媒として、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等
のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等
のハロゲン化物、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のアミド類等を用い、塩基として、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,
８−ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン等のアミ
ン類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム等の無機塩基、例えばナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類等
を作用させることを示す。
【００２０】
【発明の効果】本発明により、ＣＲＦ受容体に高い親和
性を示す化合物が提供された。これらの化合物はＣＲＦ
が関与すると考えられる疾患、例えばうつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てん
かん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫
関連疾患等に有効である。
性を示す化合物が提供された。これらの化合物はＣＲＦ
が関与すると考えられる疾患、例えばうつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てん
かん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫
関連疾患等に有効である。
【００２１】
【実施例】以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明する。
的に説明する。
【００２２】実施例１ ６−[４−(４−クロロフェニル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル]−２−メチル−９−(２−メ
チルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリンの合成 ６−クロロ−２−メチル−９−(２−メチルチオ−４−
イソプロピルフェニル)プリン２０４ｍｇと４−(４−ク
ロロフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン塩
酸塩２１２ｍｇにジイソプロピルエチルアミン４.２ｍ
ｌを加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝８：１〜６：１）にて精製し、酢酸エチルにて再結
晶し、、６−[４−(４−クロロフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン−１−イル]−２−メチル−９
−(２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン
２３５ｍｇを得た。
ヒドロピリジン−１−イル]−２−メチル−９−(２−メ
チルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリンの合成 ６−クロロ−２−メチル−９−(２−メチルチオ−４−
イソプロピルフェニル)プリン２０４ｍｇと４−(４−ク
ロロフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン塩
酸塩２１２ｍｇにジイソプロピルエチルアミン４.２ｍ
ｌを加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝８：１〜６：１）にて精製し、酢酸エチルにて再結
晶し、、６−[４−(４−クロロフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン−１−イル]−２−メチル−９
−(２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン
２３５ｍｇを得た。
【００２３】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表１に記した。
と物性データを表１に記した。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】実施例２ ２−メチル−６−[５−(２−メチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−９−(２−
メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリンの合成 （１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソピペリ
ジン１７.５０ｇのテトラヒドロフラン９０ｍｌの溶液
を、ｏ−ブロモトルエン１８.０３ｇとマグネシウム２.
３５ｇからテトラヒドロフラン９０ｍｌ中で調製したグ
リニヤール試薬の溶液に氷冷下滴下した。室温で１時間
攪拌後、氷冷した反応混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液１００ｍｌを滴下した。この反応混合物を減圧下濃
縮した後、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝５：１）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−ヒドロキシ−３−(２−メチルフェニル)ピペリジ
ン９.６８ｇを得た。
３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−９−(２−
メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリンの合成 （１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソピペリ
ジン１７.５０ｇのテトラヒドロフラン９０ｍｌの溶液
を、ｏ−ブロモトルエン１８.０３ｇとマグネシウム２.
３５ｇからテトラヒドロフラン９０ｍｌ中で調製したグ
リニヤール試薬の溶液に氷冷下滴下した。室温で１時間
攪拌後、氷冷した反応混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液１００ｍｌを滴下した。この反応混合物を減圧下濃
縮した後、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝５：１）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−ヒドロキシ−３−(２−メチルフェニル)ピペリジ
ン９.６８ｇを得た。
【００２７】（２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
ヒドロキシ−３−(２−メチルフェニル)ピペリジン５９
０ｍｇを１,４−ジオキサン０.８４ｍｌに溶解し、濃塩
酸８.４ｍｌを滴下し、室温で１夜攪拌後更に３時間加
熱還流した後、反応液を減圧下濃縮した。
ヒドロキシ−３−(２−メチルフェニル)ピペリジン５９
０ｍｇを１,４−ジオキサン０.８４ｍｌに溶解し、濃塩
酸８.４ｍｌを滴下し、室温で１夜攪拌後更に３時間加
熱還流した後、反応液を減圧下濃縮した。
【００２８】この残渣に６−クロロ−２−メチル−９−
(２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン２
００ｍｇとジイソプロピルエチルアミン５.０ｍｌを加
え、加熱還流下１時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム抽出し、抽出
液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝
８：１）にて精製し、酢酸エチル−へキサンにて再結晶
化し、２−メチル−６−[５−(２−メチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−９−
(２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン２
４３ｍｇを得た。
(２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン２
００ｍｇとジイソプロピルエチルアミン５.０ｍｌを加
え、加熱還流下１時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム抽出し、抽出
液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝
８：１）にて精製し、酢酸エチル−へキサンにて再結晶
化し、２−メチル−６−[５−(２−メチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−９−
(２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン２
４３ｍｇを得た。
【００２９】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表２に記した。
と物性データを表２に記した。
【００３０】
【表３】
【００３１】試験例［ＣＲＦ受容体結合実験］ 受容体標品としてラット前頭皮質膜を用いた。125Ｉ標
識リガンドとして125Ｉ−ＣＲＦを用いた。125Ｉ標識リ
ガンドを用いた結合反応は、The Journal of Neuroscie
nce,７,８８(１９８７年)に記載された以下の方法で行
った。 受容体膜標品の調製：ラット前頭皮質を１０ｍＭＭｇＣ
ｌ2及び２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝
液（ｐＨ７.０）でホモジナイズし,４８,０００×ｇで
遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。
沈渣を１０ｍＭＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％
ウシ血清アルブミン及び１００カリクレインユニット／
ｍｌアプロチニンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７.０）に懸濁し、膜標品とした。
識リガンドとして125Ｉ−ＣＲＦを用いた。125Ｉ標識リ
ガンドを用いた結合反応は、The Journal of Neuroscie
nce,７,８８(１９８７年)に記載された以下の方法で行
った。 受容体膜標品の調製：ラット前頭皮質を１０ｍＭＭｇＣ
ｌ2及び２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝
液（ｐＨ７.０）でホモジナイズし,４８,０００×ｇで
遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。
沈渣を１０ｍＭＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％
ウシ血清アルブミン及び１００カリクレインユニット／
ｍｌアプロチニンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７.０）に懸濁し、膜標品とした。
【００３２】ＣＲＦ受容体結合実験：膜標品（０.３ｍ
ｇタンパク質／ｍｌ）、125Ｉ−ＣＲＦ（０.２ｎＭ）及
び被験薬を、２５℃で２時間反応させた。反応終了後、
０.３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルタ
ー（ＧＦ／Ｃ）に吸引濾過し、ガラスフィルターを０.
０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むリン酸緩衝化生理
食塩水で３度洗浄した。洗浄後、濾紙の放射能をガンマ
ーカウンターにて測定した。
ｇタンパク質／ｍｌ）、125Ｉ−ＣＲＦ（０.２ｎＭ）及
び被験薬を、２５℃で２時間反応させた。反応終了後、
０.３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルタ
ー（ＧＦ／Ｃ）に吸引濾過し、ガラスフィルターを０.
０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むリン酸緩衝化生理
食塩水で３度洗浄した。洗浄後、濾紙の放射能をガンマ
ーカウンターにて測定した。
【００３３】１μＭ ＣＲＦ存在下で反応を行った時の
結合量を、125Ｉ−ＣＲＦの非特異結合とし、総結合と
非特異結合との差を特異結合とした。一定濃度（０.２
ｎＭ）の125Ｉ−ＣＲＦと濃度を変えた被験薬を上記の
条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線か
ら125Ｉ−ＣＲＦ結合を５０％抑制する被験薬の濃度
（ＩＣ50）を求めた。
結合量を、125Ｉ−ＣＲＦの非特異結合とし、総結合と
非特異結合との差を特異結合とした。一定濃度（０.２
ｎＭ）の125Ｉ−ＣＲＦと濃度を変えた被験薬を上記の
条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線か
ら125Ｉ−ＣＲＦ結合を５０％抑制する被験薬の濃度
（ＩＣ50）を求めた。
【００３４】その結果、ＩＣ50値が５００ｎＭ以下を示
す化合物としては１−０１、１−０２、１−０３、１−
０４、１−０６、１−０７、１−０８、１−１１（以上
表１中）、２−０１、２−０２、２−０４、２−０５、
２−０６（以上表２中）などがある。また、代表的化合
物としては２−０２を挙げることができ、そのＩＣ50値
は２０.１９ｎＭであった。
す化合物としては１−０１、１−０２、１−０３、１−
０４、１−０６、１−０７、１−０８、１−１１（以上
表１中）、２−０１、２−０２、２−０４、２−０５、
２−０６（以上表２中）などがある。また、代表的化合
物としては２−０２を挙げることができ、そのＩＣ50値
は２０.１９ｎＭであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＡ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＡ ＡＢＥ ＡＢＥ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ １４４ １４４ １４６ １４６ (72)発明者 片岡 弘美 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ａｒはフェニル基、置換フェニル基、チエニル
基又はフリル基を示し、Ｒ1は水素原子、低級アルキル
基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｘ1、Ｘ2及びＸ
3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低
級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又は
モルホリノ基を示し、Ｙ1はＮ又はＣ(Ｒ2)（式中、Ｒ2
は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｙ2−
Ｙ3はＮ＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ4)−ＣＯ又はＣ(Ｒ5)
＝Ｃ(Ｒ6)（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一又は異
なって水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す。］
で表されるアリールテトラヒドロピリジン誘導体又はそ
の医薬上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10142620A JPH11335376A (ja) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | アリールテトラヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10142620A JPH11335376A (ja) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | アリールテトラヒドロピリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11335376A true JPH11335376A (ja) | 1999-12-07 |
Family
ID=15319581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10142620A Withdrawn JPH11335376A (ja) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | アリールテトラヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11335376A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000053604A1 (en) * | 1999-03-11 | 2000-09-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives |
| WO2002002549A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives |
| US7253284B2 (en) | 2001-07-17 | 2007-08-07 | Giaxo Group Limited | Chemical compounds |
| US7427630B2 (en) | 2003-04-09 | 2008-09-23 | Sb Pharmaco Puerto Rico Inc. | Condensed N-heterocyclic compounds and their use as CRF receptor antagonists |
-
1998
- 1998-05-25 JP JP10142620A patent/JPH11335376A/ja not_active Withdrawn
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000053604A1 (en) * | 1999-03-11 | 2000-09-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives |
| US6600038B1 (en) | 1999-03-11 | 2003-07-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives |
| US6894168B2 (en) | 1999-03-11 | 2005-05-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives |
| WO2002002549A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives |
| US6852732B2 (en) | 2000-07-05 | 2005-02-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydropyridino or piperidino heterocylic derivatives |
| US7160900B2 (en) | 2000-07-05 | 2007-01-09 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives |
| US7253284B2 (en) | 2001-07-17 | 2007-08-07 | Giaxo Group Limited | Chemical compounds |
| US7427630B2 (en) | 2003-04-09 | 2008-09-23 | Sb Pharmaco Puerto Rico Inc. | Condensed N-heterocyclic compounds and their use as CRF receptor antagonists |
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