JPH11228568A - ４−テトラヒドロピリジルピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ＣＲＦが関与すると考えられる疾患、例えば
うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、
ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、
薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部
外傷、炎症、免疫関連疾患等に有効な化合物を提供す
る。 【解決手段】式 （式中、Ａｒはハロゲン原子などで置換されたフェニル
基、フェニル基、チエニル基又はフラニル基を示し、Ｒ
¹は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基な
どを示し、Ｒ²は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数４
〜７のシクロアルキルアルキル基などを示し、Ｘ¹、Ｘ²
及びＸ³は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ
基などを示す。）で表される４−テトラヒドロピリジル
ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、うつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗
塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患な
どCorticotropin Releasing Factor（ＣＲＦ）が関与し
ているとされる疾患の治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成るホル
モンであり（Science, 213, 1394-1397, 1981;J. Neuro
sci., 7, 88-100, 1987）、ストレスに対する生体反応
の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ce
ll. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrino
l.,132, 723-728, 1994; Neuroendocrinol. 61, 445-45
2,1995)。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して
末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系
において神経伝達物質として機能する２つの経路がある
（in CorticotropinReleasing Factor: Basic and Clin
ical Studies of aNeuropeptide, pp 29-52, 1990）。
下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与
すると両ラットで不安様症状（Pharmacol. Rev., 43, 4
25-473, 1991; Brain Res. Rev., 15,71-100, 1990）が
惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副
腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質と
して機能する経路が考えられる。

【０００３】ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年 Owens
及び Nemeroff の総説（Pharmacol. Rev., 43, 425-47
4, 1991) にまとめられている。すなわち、うつ症、不
安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチント
ン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存
症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。
最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷に
もＣＲＦが関与していることが報告されている（Brain
Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498,
1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; Brain Re
s. 744, 166-170,1997）ことより、ＣＲＦ受容体拮抗薬
はこれら疾患の治療剤として有用である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、うつ
症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物
依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外
傷、炎症、免疫関連疾患など、ＣＲＦが関与していると
される疾患の治療剤又は予防剤に有効なＣＲＦ拮抗薬を
提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは４−テトラ
ヒドロピリジルピリミジン誘導体について鋭意検討した
結果、ＣＲＦ受容体に高い親和性を示す４−テトラヒド
ロピリジルピリミジン誘導体を見出し、本発明を完成し
た。

【０００６】以下、本発明を説明する。

【０００７】本発明は、式［Ｉ］

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ａｒはハロゲン原子、炭素数１〜
５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基及びトリ
フルオロメチル基から選択された１〜３個で置換された
フェニル基、フェニル基、チエニル基又はフラニル基を
示し、Ｒ¹は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、ア
ミノ基又は１若しくは２個の炭素数１〜５のアルキル基
で置換されたアミノ基を示し、Ｒ²は炭素数１〜５のア
ルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基、
炭素数２〜５のアルケニル基又は炭素数２〜５のアルキ
ニル基を示し、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は同一又は異なって水
素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭
素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチ
オ基、アミノ基又は１若しくは２個の炭素数１〜５のア
ルキル基で置換されたアミノ基を示す。）で表される４
−テトラヒドロピリジルピリミジン誘導体又はその医薬
上許容される塩である。

【００１０】本発明において、Ａｒの置換位置はテトラ
ヒドロピリジン環の４位又は５位である。ハロゲン原
子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコ
キシ基及びトリフルオロメチル基から選択された１〜３
個で置換されたフェニル基とは、例えば２−フルオロフ
ェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェ
ニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル
基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３
−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メチ
ルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェ
ニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニ
ル基、４−メトキシフェニル基、３,４−ジフルオロフ
ェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、２,４−ジフ
ルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５
−ジクロロフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニ
ル基などである。炭素数１〜５のアルキル基とは直鎖状
又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基などである。炭
素数４〜７のシクロアルキルアルキル基とはシクロプロ
ピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピ
ルプロピル基などである。１若しくは２個の炭素数１〜
５のアルキル基で置換されたアミノ基とは、例えばメチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ
基、イソプロピルアミノ基などである。炭素数２〜５の
アルキニル基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基を
示し、例えばプロパルギル基、２−ブチニル基などであ
る。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子である。炭素数１〜５のアルコキシ基
とは直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えば
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ
基、イソペンチルオキシ基などである。炭素数１〜５の
アルキルチオ基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ
基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピ
ルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブ
チルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基など
である。

【００１１】また、本発明における医薬上許容される塩
とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩などである。

【００１２】式[Ｉ]において好ましい置換基としては、
Ｒ¹はメチル基、Ｒ²はエチル基、シクロプロピルメチル
基、アリル基又はプロパルギル基、Ｘ¹は水素原子、Ｘ²
はベンゼン環上の２位に置換したハロゲン原子又はメチ
ルチオ基、Ｘ³はベンゼン環上の４位に置換したイソプ
ロピル基又はジメチルアミノ基を挙げることができる。
更に、Ａｒがテトラヒドロピリジン環の４位に置換した
場合はＡｒが１つのハロゲン原子で置換されたフェニル
基が好ましく、Ａｒがテトラヒドロピリジン環の５位に
置換した場合はＡｒが炭素数１〜５のアルキル基で２位
が置換されたフェニル基が好ましい。

【００１３】

【発明の実施の形態】式［Ｉ］の化合物は、以下の製造
法によって製造することができる［以下の反応式中、Ａ
ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同様であり、
Ｒ³は水素原子又はＲ²を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異
なって炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又は一緒に
なって隣接する酸素原子と共に１,２−エチレンジオキ
シ基若しくは１,３−プロピレンジオキシ基を示し、Ｒ⁴
Ｏ及びＲ⁵Ｏの結合位置は共に３位又は４位の同一炭素
であることを示し、Ｘ⁴は塩素原子、臭素原子又はヨウ
素原子を示し、Ｘ⁵は水素原子、塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子を示し、Ｙはアシル基（アセチル基、ベン
ゾイル基など）、アルコキシカルボニル基（エトキシカ
ルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基など）、炭素
数１〜５のアルキル基又はベンジル基を示す。］ ＜製造法１＞

【００１４】

【化３】

【００１５】工程Ａ：１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン化合物(１)を２,４−ジクロロピリミジン化合物
(２)と塩基の存在下、不活性溶媒中反応させ、式(３)の
化合物を得る。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、カリウム tert−ブトキサイド等の
アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド等の金属アミド類等である。不活性溶媒と
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２
−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類、アセトニトリル、水、又はこれらの混合溶媒
等である。

【００１６】工程Ｂ：式(３)の化合物はアニリン化合物
(４)と塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中反応さ
せ、本発明化合物(５)を得る。ここで塩基とは、例えば
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン等のアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキ
サイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム tert−ブ
トキサイド等のアルコラート類、ナトリウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類等であ
る。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアル
コール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、例えば
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチル
スルホキシド等である。

【００１７】＜製造法２＞

【００１８】

【化４】

【００１９】工程Ｃ：化合物(５)のＲ³が水素原子であ
る化合物(６)はハライド(７)と塩基の存在下、不活性溶
媒中反応させることによって本発明化合物(８)へ導かれ
る。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム等の無機塩基、例えばナトリウムメトキサイド、ナト
リウムエトキサイド、カリウム tert−ブトキサイド等
のアルコラート類、例えばナトリウムアミド、リチウム
ジイソプロピルアミド等の金属アミド類等である。不活
性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール
類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、
例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル、水、又はこれら
の混合溶媒等である。

【００２０】＜製造法３＞

【００２１】

【化５】

【００２２】式(９)で示される化合物を出発原料として
も本発明化合物を得ることができる。すなわち、式(９)
で示される化合物と２,４−ジクロロピリミジン化合物
(２)を原料とし、前記工程Ａ、Ｂ、及びＲ³が水素原子
であるときは続いて工程Ｃによってケタール化合物(１
０)を得ることができる。

【００２３】工程Ｄ：次いで、ケタール化合物(１０)は
不活性溶媒中、酸と処理することによってケトン化合物
(１１)を与える。ここで不活性溶媒とは、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレン
グリコール等のアルコール類、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメト
キシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等のアミド類、水、又はこれらの混合溶媒である。
酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、例
えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸等の有機酸類である。

【００２４】工程Ｅ：ケトン化合物(１１)と、式(１２)
の化合物と金属試薬から得られる式(１２)の化合物の金
属化合物とを不活性溶媒中反応させて、アルコール化合
物(１３)を得る。ここで金属試薬とは、例えばマグネシ
ウム、リチウム等の金属、例えばｎ−ブチルリチウム、
tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド等の有機リチウム化合物等である。不活性溶
媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類等である。

【００２５】工程Ｆ：次いで、アルコール化合物(１３)
を酸性条件下脱水するか、又はアルコール化合物(１３)
を活性体に変換後塩基性条件下反応させることによっ
て、本発明化合物(８)を得ることができる。ここで酸性
条件下の脱水とは、不活性溶媒として、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレング
リコール等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシ
エタン等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、水、又はこれら混合溶媒を用い、
酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、
例えば塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素類、例え
ばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、蟻酸等の有機酸類を用いる反応であること
を意味する。活性体とは、アルコール体(１３)の水酸基
のスルホニル体又はアシル体、又はアルコール体(１３)
の水酸基のハロゲン原子での置換体を意味する。これら
の活性体は、不活性溶媒として、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメト
キシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン化物、例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類等を用い、塩基として、例
えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム等の無機塩基、例えばナトリウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類等を用い、
例えばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド等のスルホニルクロライド類、例えば
アセチルクロライド等の有機カルボニルクロライド、例
えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の有機カルボン
酸無水物、例えば塩化スルホニル、塩化ホスホリル等の
ハロゲン化剤等をアルコール体(１３)と反応させて得ら
れる。塩基性条件下反応するとは、前記アルコール化合
物(１３)の活性体を、不活性溶媒として、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２
−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等の炭化水素類、例えばクロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン化物、例えばＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド等のアミド類等を用い、例えばト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセ
ン等のアミン類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、例えばナト
リウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属
アミド類例えばカリウム tert−ブトキサイド等のアル
コラート類等の塩基と作用させることを意味する。

【００２６】なお、製造法１で用いた式(１)の化合物は
公知であるか、又は式(１４)のケトン化合物より以下に
示す方法によって製造することができる。

【００２７】

【化６】

【００２８】ケトン化合物(１４)の保護基Ｙがアルコキ
シカルボニル基、アシル基、スルホニル基の場合は、前
記工程Ｅ及びＦと同様の条件によって式(１６)の化合物
に導かれる。即ち、式(１２)の化合物と金属試薬から得
られる式(１２)の化合物の金属化合物とケトン化合物
(１４)とを反応させて得られるアルコール化合物(１５)
に、酸として例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機
酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸などの
有機酸、塩化水素のジオキサン溶液又は酢酸エチル溶液
などを用いた場合は、脱水反応と脱保護を同時に行なう
かあるいは段階的に行なうことによってＹが水素原子で
ある式(１６)の化合物［すなわち、式(１)の化合物］に
変換される。この時最初に脱水反応のみ進行した場合、
Ｙの脱保護を、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどの無機塩基等で行なっても同様
にＹが水素原子である式(１６)の化合物に変換される。
また、式(１５)のアルコールを工程Ｆの場合と同様に活
性体とした後に脱水した場合、保護基は前記酸又は塩基
によって除かれる。

【００２９】工程Ｇ：ケトン化合物(１４)の保護基Ｙが
炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基の場合は、工
程Ｅ及びＦを経た後、この保護基は例えばクロロ蟻酸エ
チル等のハロ蟻酸アルキルと例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の無機塩基又は例えばトリエチルアミン、
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の
存在下又は非存在下反応し、アルコキシカルボニル基に
変換後、前記と同様に塩基又は酸の条件下で脱保護し、
式(１)で示される化合物に誘導することができる。

【００３０】

【発明の効果】本発明により、ＣＲＦ受容体に高い親和
性を示す化合物が提供された。これらの化合物はＣＲＦ
が関与すると考えられる疾患、例えばうつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てん
かん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫
関連疾患等に有効である。

【００３１】

【実施例】以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明する。

【００３２】実施例１ ２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−
Ｎ−エチルアミノ]−４−(４−フェニル−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン−１−イル)−６−メチルピリ
ミジン塩酸塩の合成 （１）２,４−ジクロロ−６−メチルピリミジン４１５
ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し氷水にて冷却した。こ
の溶液に４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン塩酸塩５０３ｍｇとジイソプロピルエチルアミン
６６４ｍｇを加え、氷冷下一夜撹拌した。反応溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出し
た。抽出液は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）にて
精製し、結晶として４−(４−フェニル−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン−１−イル)−２−クロロ−６−
メチルピリミジン４９１ｍｇを得た。

【００３３】（２）４−(４−フェニル−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン−１−イル)−２−クロロ−６−
メチルピリミジン４６６ｍｇ、２−ブロモ−４−イソプ
ロピルアニリン塩酸塩４０８ｍｇ及びジイソプロピルエ
チルアミン２３２ｍｇをエチレングリコール５ｍｌ中で
１時間加熱環流した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液は水、飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：１)にて精製し、アモルファスと
して２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニ
ル)アミノ]−４−(４−フェニル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル)−６−メチルピリミジンを
４５８ｍｇを得た。

【００３４】（３）２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプ
ロピルフェニル)アミノ]−４−(４−フェニル−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)−６−メチル
ピリミジン４５３ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
５ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム／オイル５１
ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。この混合物にヨウ
化エチル２１４ｍｇを加え、一夜室温にて撹拌した。反
応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液は水、
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８：１）にて精製した。得られたフリ
ーアミン体はメタノール中４規定塩化水素／酢酸エチル
処理により塩酸塩とし、エーテルより結晶化し、２−
[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−Ｎ−
エチルアミノ]−４−(４−フェニル−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン−１−イル)−６−メチルピリミジ
ン塩酸塩３２５ｍｇを得た。本化合物及び同様にして得
た化合物の構造と物性データを表１に記した。

【００３５】実施例２ ２−[Ｎ−(２,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ−エチルア
ミノ]−４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−６−メチル
ピリミジンの合成 実施例１と同様にして、２,４−ジクロロ−６−メチル
ピリミジンと４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジンより得られた４−[４−
(３,４−ジクロロフェニル)−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル]−２−クロロ−６−メチルピリ
ミジン５００ｍｇ、Ｎ−エチル−２,４−ジメトキシア
ニリン２８１ｍｇをエチレングリコール２ｍｌ中１.５
時間１７０℃に加熱した。反応溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液は
水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）にて精製後、ジエチルエー
テルより再結晶し２−[Ｎ−(２,４−ジメトキシフェニ
ル)−Ｎ−エチルアミノ]−４−[４−(３,４−ジクロロ
フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−
イル]−６−メチルピリミジンを３６０ｍｇを得た。本
化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを
表１に記した。

【００３６】実施例３ ２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−
Ｎ−エチルアミノ]−４−[４−(３−クロロフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−６−
メチルピリミジン塩酸塩の合成 （１）実施例１と同様にして２,４−ジクロロ−６−メ
チルピリミジンと４−(１,３−ジオキソラン−２−イ
ル)ピペリジンより得られた２−[Ｎ−(２−ブロモ−４
−イソプロピルフェニル)−Ｎ−エチルアミノ]−４−
[４−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピペリジン−１
−イル]−６−メチルピリミジン１４.２５ｇをテトラヒ
ドロフラン７５ｍｌに溶解し、４規定塩酸７５ｍｌを加
え、室温で６時間撹拌した。反応溶液を約８０ｍｌまで
減圧下濃縮し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
７：１〜６：１）にて精製し、油状の２−[Ｎ−(２−ブ
ロモ−４−イソプロピルフェニル)−Ｎ−エチルアミノ]
−６−メチル−４−(４−オキソピペリジン−１−イル)
ピリミジン１２.９３ｇを得た。

【００３７】（２）３−ブロモクロロベンゼン４２７ｍ
ｇ、マグネシウム２７ｍｇと微量のヨウ素をテトラヒド
ロフラン５ｍｌ中１時間加熱環流した。この反応液を氷
冷下冷却後、２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピル
フェニル)−Ｎ−エチルアミノ]−６−メチル−４−(４
−オキソピペリジン−１−イル)ピリミジン３２１ｍｇ
のテトラヒドロフラン３ｍｌの溶液中に滴下し、氷冷下
１時間続いて室温で１時間撹拌した。再び反応液を氷冷
下冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、室温
で１０分間撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液は
飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、２
−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−Ｎ
−エチルアミノ]−４−[４−(３−クロロフェニル)−４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル]−６−メチルピリ
ミジン２３８ｍｇを得た。

【００３８】（３）２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプ
ロピルフェニル)−Ｎ−エチルアミノ]−４−[４−(３−
クロロフェニル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−イ
ル]−６−メチルピリミジン１７０ｍｇにトリフルオロ
酢酸１.２５ｍｌを加え、室温で２日間撹拌した。反応
溶液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて
精製した。得られたフリーアミン体はメタノール中４規
定塩化水素／酢酸エチル処理により塩酸塩とし、イソプ
ロパノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、２
−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−Ｎ
−エチルアミノ]−４−[４−(３−クロロフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−６−
メチルピリミジン塩酸塩１３１ｍｇを得た。本化合物及
び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に記
した。

【００３９】実施例４ ２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−
Ｎ−エチルアミノ]−４−[４−(フラン−２−イル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−６−
メチルピリミジンの合成 （１）フラン１３６ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌの
溶液に１.６３Ｍのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン
溶液０.９ｍｌを、−１５℃に冷却下１０分間で滴下
し、５℃で２０分間撹拌した。この反応液に２−[Ｎ−
(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−Ｎ−エチル
アミノ]−６−メチル−４−(４−オキソピペリジン−１
−イル)ピリミジン４３２ｍｇのテトラヒドロフラン２
ｍｌの溶液を−１５℃に冷却下１０分間で滴下し、−１
５℃〜０℃で３０分間撹拌した。更に室温で１時間撹拌
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下滴下し、酢酸
エチル抽出した。抽出液は飽和塩化アンモニウム水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を
濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）にて精製し、２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イ
ソプロピルフェニル)−Ｎ−エチルアミノ]−４−[４−
(フラン−２−イル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル]−６−メチルピリミジン２７９ｍｇを得た。

【００４０】（２）２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプ
ロピルフェニル)−Ｎ−エチルアミノ]−４−[４−(フラ
ン−２−イル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル]
−６−メチルピリミジン１０４ｍｇ、トリエチルアミン
８５ｍｇ及び４−ジメチルアミノピリジン１３ｍｇのジ
クロロメタン１ｍｌの溶液に、メタンスルホニルクロラ
イド４８ｍｇのジクロロメタン０.５ｍｌの溶液を氷冷
下滴下し、１５分間撹拌後、更に室温で２時間撹拌し
た。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、２
−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−Ｎ
−エチルアミノ]−４−[４−(フラン−２−イル)−１,
２,３,6-テトラヒト゛ロヒ゜リシ゛ン-1-イル]−６−メチルピリミジン７０
ｍｇを得た。本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表１に記した。

【００４１】実施例５ ２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−
Ｎ−エチルアミノ]−４−[４−(チオフェン−２−イル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−６
−メチルピリミジンの合成 （１）チオフェン１６８ｍｇ及び２−[Ｎ−(２−ブロモ
−４−イソプロピルフェニル)−Ｎ−エチルアミノ]−６
−メチル−４−(４−オキソピペリジン−１−イル)ピリ
ミジン４３２ｍｇを用い実施例４の（１）と同様の操作
にて２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニ
ル)−Ｎ−エチルアミノ]−４−[４−(チオフェン−２−
イル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル]−６−メ
チルピリミジン２２８ｍｇを得た。

【００４２】（２）２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプ
ロピルフェニル)−Ｎ−エチルアミノ]−４−[４−(チオ
フェン−２−イル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル]−６−メチルピリミジン１６６ｍｇを９９％ギ酸
０.５ｍｌ中室温で２時間撹拌した。反応溶液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。
抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水に
て順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥
剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）にて精製し、２−[Ｎ−(２−ブロモ−４
−イソプロピルフェニル)−Ｎ−エチルアミノ]−４−
[４−(チオフェン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル]−６−メチルピリミジン１３
２ｍｇを得た。本化合物及び同様にして得た化合物の構
造と物性データを表１に記した。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【表２】

【００４５】

【表３】

【００４６】

【表４】

【００４７】

【表５】

【００４８】

【表６】

【００４９】実施例６ ２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−
Ｎ−エチルアミノ]−４−(５−フェニル−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン−１−イル)−６−メチルピリ
ミジン塩酸塩の合成 （１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソピペリ
ジン５.００ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌの溶液
を、ブロモベンゼン４.７３ｇとマグネシウム０.７９ｇ
をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中で調製したグリニャー
ル試薬の溶液に氷冷下滴下した。室温で１時間攪拌後、
氷冷した反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液１０
０ｍｌを滴下した。この反応混合物を酢酸エチル抽出
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン４.２１ｇ
を得た。

【００５０】（２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン３.６３ｇにトリ
フルオロ酢酸４９.２ｍｌを加え、室温で１夜攪拌後更
に５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
ジクロロメタン１０ｍｌに溶解後、４規定塩化水素／ジ
オキサン６ｍｌを加え、再び減圧下濃縮した。この残渣
をエタノール３５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチル
アミン５.１６ｇと２,４−ジクロロ−６−メチルピリミ
ジン２.６０ｍｇを加え、氷冷下一夜撹拌した。反応溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル
抽出した。抽出液は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製
し、結晶として４−(５−フェニル−１,２,３,６−テト
ラヒドロピリジン−１−イル)−２−クロロ−６−メチ
ルピリミジン２.１７ｍｇを得た。

【００５１】（３）４−(５−フェニル−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン−１−イル)−２−クロロ−６−
メチルピリミジン１.１０ｇ、２−ブロモ−４−イソプ
ロピルアニリン塩酸塩０.９７ｇ及びジイソプロピルエ
チルアミン０.５０ｇをエチレングリコール５ｍｌ中１
時間加熱環流した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液は水、飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）にて精製し、アモルファスとして２
−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)アミ
ノ]−４−(５−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル)−６−メチルピリミジンを１.３２
ｇを得た。

【００５２】（４）２−[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプ
ロピルフェニル)アミノ]−４−(５−フェニル−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)−６−メチル
ピリミジン１.２１ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１
２ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム／オイル１３
６ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。この混合物にヨ
ウ化エチル５７０ｍｇを加え、一夜室温にて撹拌した。
反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液は
水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキ
サン：アセトン＝９：１）にて精製した。得られたフリ
ーアミン体はメタノール中４規定塩化水素／酢酸エチル
処理により塩酸塩とし、エーテルより結晶化し、２−
[Ｎ−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−Ｎ−
エチルアミノ]−４−(５−フェニル−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン−１−イル)−６−メチルピリミジ
ン塩酸塩１.０２ｇを得た。本化合物及び同様にして得
た化合物の構造と物性データを表２に記した。

【００５３】実施例７ ２−[Ｎ−(４−イソプロピル−２−メチルチオフェニ
ル)−Ｎ−エチルアミノ]−４−[５−(２−メチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]
−６−メチルピリミジン塩酸塩の合成 実施例６と同様にしてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３
−オキソピペリジン、２−メチルフェニルマグネシウム
ブロマイド、２,４−ジクロロ−６−メチルピリミジン
より得られた４−[５−(２−メチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−２−クロロ
−６−メチルピリミジン９０５ｍｇ、Ｎ−エチル−４−
イソプロピル−２−メチルチオアニリン６３２ｍｇをエ
チレングリコール１０ｍｌ中１.５時間１７０℃に加熱
した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、クロロホルム抽出した。抽出液は飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１〜４：１）にて精製した。得られたフリーアミン
体はジクロロメタン中４規定塩化水素／酢酸エチル処理
により塩酸塩とし、酢酸エチル：エーテルより再結晶
し、２−[Ｎ−(４−イソプロピル−２−メチルチオフェ
ニル)−Ｎ−エチルアミノ]−４−[５−(２−メチルフェ
ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル]−６−メチルピリミジン塩酸塩１.０５ｇを得た。本
化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを
表２に記した。

【００５４】

【表７】

【００５５】

【表８】

【００５６】試験例［ＣＲＦ受容体結合実験]受容体標
品としてラット前頭皮質膜を用いた。¹²⁵Ｉ標識リガン
ドとして¹²⁵Ｉ−ＣＲＦを用いた。¹²⁵Ｉ標識リガンドを
用いた結合反応は、The Journal of Neuroscience,７,
８８(１９８７年)に記載された以下の方法で行った。 受容体膜標品の調製：ラット前頭皮質を１０ｍＭＭｇＣ
ｌ₂及び２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝
液（ｐＨ７.０）でホモジナイズし,４８,０００×ｇで
遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。
沈渣を１０ｍＭＭｇＣｌ₂、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％
ウシ血清アルブミン及び１００カリクレインユニット／
ｍｌアプロチニンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７.０）に懸濁し、膜標品とした。

【００５７】ＣＲＦ受容体結合実験：膜標品（０.３ｍ
ｇタンパク質／ｍｌ）、¹²⁵Ｉ−ＣＲＦ（０.２ｎＭ）及
び被験薬を、２５℃で２時間反応させた。反応終了後、
０.３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルタ
ー（ＧＦ／Ｃ）に吸引濾過し、ガラスフィルターを０.
０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むリン酸緩衝化生理
食塩水で３度洗浄した。洗浄後、濾紙の放射能をガンマ
ーカウンターにて測定した。

【００５８】１μＭ ＣＲＦ存在下で反応を行った時の
結合量を、¹²⁵Ｉ−ＣＲＦの非特異結合とし、総結合と
非特異結合との差を特異結合とした。一定濃度（０.２
ｎＭ）の¹²⁵Ｉ−ＣＲＦと濃度を変えた被験薬を上記の
条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線か
ら¹²⁵Ｉ−ＣＲＦ結合を５０％抑制する被験薬の濃度
（ＩＣ₅₀）を求め、結果を表３に示した。

【００５９】

【表９】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＭ ＡＢＡ ＡＢＡ ＡＢＥ ＡＢＥ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ 409/14 ２１１ 409/14 ２１１ (72)発明者 相部 泉 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 田中 英雄 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 茶木 茂之 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 奥山 茂 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ａｒはハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル
   基、炭素数１〜５のアルコキシ基及びトリフルオロメチ
   ル基から選択された１〜３個で置換されたフェニル基、
   フェニル基、チエニル基又はフラニル基を示し、Ｒ¹は
   水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基又は１
   若しくは２個の炭素数１〜５のアルキル基で置換された
   アミノ基を示し、Ｒ²は炭素数１〜５のアルキル基、炭
   素数４〜７のシクロアルキルアルキル基、炭素数２〜５
   のアルケニル基又は炭素数２〜５のアルキニル基を示
   し、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は同一又は異なって水素原子、ハ
   ロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５
   のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、アミ
   ノ基又は１若しくは２個の炭素数１〜５のアルキル基で
   置換されたアミノ基を示す。）で表される４−テトラヒ
   ドロピリジルピリミジン誘導体又はその医薬上許容され
   る塩。
2. 【請求項２】 式［Ｉ］において、Ａｒがテトラヒドロ
   ピリジン環の４位に置換し、Ａｒがハロゲン原子、炭素
   数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基及
   びトリフルオロメチル基から選択された１〜３個で置換
   されたフェニル基、フェニル基、チエニル基又はフラニ
   ル基であり、Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がエチル基、シ
   クロプロピルメチル基、アリル基又はプロパルギル基で
   あり、Ｘ¹が水素原子であり、Ｘ²がベンゼン環の２位に
   置換したハロゲン原子又はメチルチオ基であり、Ｘ³が
   ベンゼン環の４位に置換したイソプロピル基又はジメチ
   ルアミノ基である請求項１記載の４−テトラヒドロピリ
   ジルピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
3. 【請求項３】 式［Ｉ］において、Ａｒがテトラヒドロ
   ピリジン環の５位に置換し、Ａｒがハロゲン原子、炭素
   数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基及
   びトリフルオロメチル基から選択された１〜３個で置換
   されたフェニル基、フェニル基、チエニル基又はフラニ
   ル基であり、Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がエチル基、シ
   クロプロピルメチル基、アリル基又はプロパルギル基で
   あり、Ｘ¹が水素原子であり、Ｘ²がベンゼン環の２位に
   置換したハロゲン原子又はメチルチオ基であり、Ｘ³が
   ベンゼン環の４位に置換したイソプロピル基又はジメチ
   ルアミノ基である請求項１記載の４−テトラヒドロピリ
   ジルピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
4. 【請求項４】 Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニ
   ル基である請求項２記載の４−テトラヒドロピリジルピ
   リミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
5. 【請求項５】 Ａｒが炭素数１〜５のアルキル基で置換
   されたフェニル基である請求項３記載の４−テトラヒド
   ロピリジルピリミジン誘導体又はその医薬上許容される
   塩。