JPH11347384A

JPH11347384A - セルロース系透析膜の製造方法

Info

Publication number: JPH11347384A
Application number: JP10164736A
Authority: JP
Inventors: Masahito Kudo; 雅人工藤; Yoshihiko Abe; 吉彦阿部; Akira Mochizuki; 明望月
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1998-06-12
Filing date: 1998-06-12
Publication date: 1999-12-21

Abstract

(57)【要約】【課題】生体適合性および膜透過性能に優れており、安
全性が高いため、医療用透析膜として有用なセルロース
系透析膜の製造方法であって、工業的に容易に入手でき
る原料を用いることを特徴とするセルロース系透析膜の
製造方法の提供。【解決手段】第三級アミンオキシド、水および尿素系溶
媒からなる混合溶媒にセルロースおよびセルロース誘導
体を溶解してなる製膜用組成物を用いて製膜するセルロ
ース系透析膜の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、セルロース系透析
膜およびその製造方法に関する。より詳しくは、生体適
合性に優れ、医療用透析膜として有用なセルロース系透
析膜およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】慢性腎不全患者に対する透析療法に用い
られる透析膜には、従来、セルロース系の素材が用いら
れていたが、近年、尿素等の低分子量物質、分子量１０
０〜５０００の尿毒性中分子量物質および長期透析患者
に有害となる低分子量蛋白質であるβ２−ミクログロブ
リン（分子量１１８００）等を効率的に除去し、かつ、
有用な低分子量蛋白質であるアルブミン（分子量６６０
００）は透過しないように分画性能を制御した、膜透過
性能に優れるハイパフォーマンス膜が開発され、現在で
は合成高分子膜が主流となっている。また、透析治療時
に一時的な白血球減少症とともに、補体の活性化を引き
起こす等、セルロース系膜が合成高分子膜に比べて生体
適合性に劣ることも、合成高分子膜が多く用いられる理
由の１つとなっている。しかし、セルロース系膜は、合
成高分子膜に比べて機械的強度が格段に高く、高速紡糸
による効率的な生産が可能である。また、膜厚を薄くす
ることができるので、低コストでコンパクトなモジュー
ルが作製できるという利点がある。さらに、使用後、焼
却処分する時に有害なガスが発生せず、環境に優しい材
料であるといえる。セルロース系膜のこれらの特長を生
かすため、生体適合性および膜透過性能の優れたセルロ
ース系膜が望まれている。

【０００３】従来より血液浄化膜に用いる再生セルロー
ス膜は、銅アンモニウム法、鹸化法、ビスコース法等に
より調製されているが、これらの方法で高い透水性と優
れた分画特性を有する膜を作るには限界がある。そこ
で、セルロース系膜に高い膜透過性能を付与する方法と
して、Ｎ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＭ
Ｏ）を溶媒として用いたものが、欧州特許出願公開明細
書（ＥＰ０８０７４６０Ａ１）及び本発明者らの特許出
願明細書（特願平１０―５２０９号）に開示されてい
る。一方、セルロース系膜の生体適合性を改善するに
は、補体活性化の中心となるセルロース水酸基をマスク
すればよいと考えられており、この観点からポリエチレ
ングリコール鎖を膜表面に固定化したり、４級アンモニ
ウム基を導入したセルロース誘導体膜が検討されてい
る。また、前記欧州特許出願公開明細書には、セルロー
ス／変性セルロースと、第三級アミンオキシドおよび１
種または数種のその他の液体との混合物から所定の製法
で製造されたセルロース透析膜は、良好な生体適合性を
有する旨記載されている。そして、セルロース誘導体の
置換基としてベンジル基等の炭素数の大きいアルキル
基、アシル基等が例示され、第三級アミンオキシドとし
てＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシドおよびジメチ
ルシクロヘキシルアミン−Ｎ−オキシドが例示され、そ
の他の液体として、水、ジメチルフォルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルフォキシドおよびＮ−
メチルピロリドンが例示されている。しかし、前記製法
には、セルロースの誘導体化反応後にアルキル化剤、ア
シル化剤等が残留しやすく、生体に悪影響を及ぼすおそ
れがあること、炭素数の大きいアルキル基、アシル基等
で修飾されたセルロースは工業的に入手することが困難
であること等の問題がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、生体適合性
および膜透過性能に優れており、安全性が高いため、医
療用透析膜として有用なセルロース系透析膜の製造方法
であって、工業的に容易に入手できる原料を用いること
を特徴とするセルロース系透析膜の製造方法を提供する
ことを課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決すべく、安全性が高く、工業的に容易に入手する
ことができるメチルセルロース、エチルセルロース、プ
ロピルセルロース等の低級アルキルセルロースをセルロ
ースにブレンドしてセルロース系透析膜を製造する方法
について検討した。そのために、セルロースおよび低級
アルキルセルロースの両者を溶解する溶媒について検討
した。しかし、メチルセルロース、エチルセルロース、
プロピルセルロース等の低級アルキルセルロースは、セ
ルロースの溶媒として公知であるＮ−メチルモルフォリ
ン−Ｎ−オキシドには溶解しない。また、前記欧州特許
出願明細書に開示されているジメチルフォルムアミド等
の有機溶媒とＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド等
の第三級アミンオキシドとの混合溶媒は相分離を起こし
てしまうので、セルロースおよび低級アルキルセルロー
スの溶媒として用いることができない。

【０００６】本発明者らは、これらの問題点を考慮し鋭
意検討した結果、第三級アミンオキシドに尿素系溶媒を
併用することで、セルロースと低級アルキルセルロース
とを均一に溶解することができることを見出し、本発明
を完成した。

【０００７】即ち、本発明は、第三級アミンオキシド、
水および尿素系溶媒からなる混合溶媒にセルロースおよ
びセルロース誘導体を溶解してなる製膜用組成物を用い
て製膜するセルロース系透析膜の製造方法を提供する。

【０００８】前記尿素系溶媒がＮ，Ｎ′−ジメチルエチ
レン尿素であるのが好ましい。

【０００９】前記混合溶媒の組成が、第三級アミンオキ
シド４９〜９８ｗｔ％、水１〜２０ｗｔ％、尿素系溶媒
１〜５０ｗｔ％であるのが好ましい。

【００１０】前記セルロース誘導体がメチルセルロー
ス、エチルセルロースおよびプロピルセルロースからな
る群から選択される少なくとも１つであるのが好まし
い。

【００１１】前記製膜用組成物が、第三級アミンオキシ
ドおよび水からなる溶液にセルロースを溶解したセルロ
ース溶液と、セルロース誘導体のＮ，Ｎ′−ジメチルエ
チレン尿素溶液とを混合して得られるものであるのが好
ましい。

【００１２】また、本発明は、前記製膜用組成物を提供
する。

【００１３】さらに、本発明は、前記製膜用組成物を製
膜して得られるセルロース系透析膜を提供する。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明す
る。本発明は、第三級アミンオキシド、水および尿素系
溶媒からなる混合溶媒にセルロースおよびセルロース誘
導体を溶解してなる製膜用組成物を用いて製膜するセル
ロース系透析膜の製造方法である。

【００１５】混合溶媒中の第三級アミンオキシドは、一
般にセルロース溶液を調製するのに使用されている公知
のものを使用できる。例えば、Ｎ−メチルモルフォリン
−Ｎ−オキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン−
Ｎ−オキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロへキシルアミン
−Ｎ−オキシド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン−Ｎ−
オキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン−Ｎ−オキ
シド、Ｎ−メチルピペルジン−Ｎ−オキシドおよびこれ
らの水和物等が挙げられる。なかでも、入手が容易で、
かつその溶剤回収技術が確立されているＮ−メチルモル
フォリン−Ｎ−オキシドおよびその水和物が好ましい。
また、これらの第三級アミンオキシドおよびその水和物
は、単独でまたは複数を適切な割合で混合して使用する
ことができる。

【００１６】混合溶媒中の水は、混合溶媒を調製する際
に第三級アミンオキシドの水和物を用いる場合には、該
水和物に由来するものであってもよいし、さらに別途添
加してもよい。

【００１７】混合溶媒中の尿素系溶媒は、特に限定され
ず、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレン尿素、テトラ
メチレン尿素、Ｎ，Ｎ′−ジエチルエチレン尿素、テト
ラエチレン尿素、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素、
Ｎ，Ｎ′−ジエチルプロピレン尿素、Ｎ，Ｎ′−ジメチ
ル尿素、Ｎ，Ｎ′−ジエチル尿素を用いることができ
る。なかでも、入手の容易なＮ，Ｎ′−ジメチルエチレ
ン尿素が好ましい。

【００１８】混合溶媒の組成は、第三級アミンオキシド
４９〜９８ｗｔ％、水１〜２０ｗｔ％、尿素系溶媒１〜
５０ｗｔ％であるのが好ましい。この範囲であると、セ
ルロースとセルロース誘導体とをどちらも溶解すること
ができ、均一な溶液が得られるからである。

【００１９】セルロースは、一般に人工腎臓用再生セル
ロール膜の製造に使用されている公知のものを使用でき
る。なかでも、長期にわたる臨床実験により安全性が確
認されている精製コットンリンター（α−セルロースが
９７％以上）であって、特開平４−１１００８号公報に
おいて提案されている、ＴＡＰＰＩ標準法Ｔ２３０に準
拠して測定された粘度が５〜２０ｃｐ、粘度平均重合度
が５００〜１，５００のものが好ましい。

【００２０】セルロース誘導体は、特に限定されず、セ
ルロースエーテル、セルロースエステル等を用いること
ができる。エーテル基およびエステル基中のＲは炭素数
に限定されず、場合により置換されたアルキル基および
／またはアルケニル基および／またはシクロアルキル基
および／またはシクロアルケニル基および／またはアリ
ールアルキル基および／またはアリールアルケニル基で
ある。なかでもアルキルセルロースエーテル（以下、ア
ルキルセルロースということがある。）、特に安全性が
高いことが確認されている低級アルキルセルロースであ
るのが好ましい。低級アルキルセルロースは、例えば、
メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロ
ースが挙げられ、これらからなる群から選択される少な
くとも１つを好適に使用できる。これらは、置換度によ
り溶解性が異なるが、非水溶性であるものが製膜性がよ
いので好ましい。例えば、置換度２〜３であるのが好ま
しく、メチルセルロースの場合には、置換度２．４〜
２．８であるのが好ましく、エチルセルロースの場合に
は、置換度２．２〜２．６であるのが好ましい。

【００２１】前記混合溶媒に前記セルロースおよびセル
ロース誘導体を溶解してなる製膜用組成物におけるセル
ロースおよびセルロース誘導体の割合は、両者合計で４
〜２０ｗｔ％であるのが好ましい。また、セルロースと
セルロース誘導体の割合は、セルロース誘導体の置換度
にも依存するが、重量比でセルロース／セルロース誘導
体＝９９．５／０．５〜８０／２０であるのが、コスト
の面で好ましい。

【００２２】前記製膜用組成物には、必要に応じて、そ
の製膜用組成物の熱安定性を得るために安定剤を混合す
ることができる。安定剤は、没食子酸エステル等；没食
子酸およびｍ−ジ没食子酸のグルコシドの混合物等が挙
げられる。なかでも、没食子酸ｎ−プロピルとｎ−ドデ
シル硫酸ナトリウムを組み合わせたものが好ましく、こ
の場合の好適な配合割合はセルロースに対してそれぞれ
１ｗｔ％以下である。

【００２３】混合溶媒にセルロースおよびセルロース誘
導体を溶解して製膜用組成物を得る方法は、特に限定さ
れない。例えば、前記混合溶媒にセルロースおよびセル
ロース誘導体を加え、加熱下に大きなせん断力を加える
方法を用いることができる。

【００２４】また、セルロースを第三級アミンオキシド
および水からなる溶液に溶解し、別にセルロース誘導体
を尿素系溶媒に溶解し、これらを混合する方法を用いる
こともできる。この方法は、それぞれの溶解が容易であ
り、特に大きなせん断力を加える必要もない点で好まし
い。この場合には、好適な混合方法として、第三級アミ
ンオキシド７０〜９５ｗｔ％、水１〜２０ｗｔ％および
セルロース４〜２５ｗｔ％とからなるセルロース溶液５
０〜９０重量部、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレン尿素９
９．５〜２０ｗｔ％およびセルロース誘導体０．５〜８
０ｗｔ％とからなるセルロース誘導体溶液１０〜５０重
量部、ならびに、第三級アミンオキシド水和物１０〜３
０重量部を混合する方法を例示することができる。ここ
で、前記セルロース溶液中のセルロースの濃度は、４〜
２５ｗｔ％であるが、より好ましくは５〜２０ｗｔ％、
さらに好ましくは６〜１０ｗｔ％である。４ｗｔ％未満
であると、人工腎臓用の膜として使用するために必要な
機械的強度を有するセルロース系透析膜が得られない場
合がある。２５ｗｔ％を超えると、溶液の粘度が非常に
高くなり、均一な溶液調製および製膜が困難となる。具
体的には、一般に第三級アミンオキシドを用いた再生セ
ルロース繊維または再生セルロース膜の製造に使用され
ている公知の方法を使用できる。例えば、必要に応じ
て、加熱ヒーター、減圧脱泡装置を具備したスクリュー
式押出機、ニーダー等を用いることができる。また、そ
の好適な溶解温度は、８０〜１２０℃である。８０℃未
満であると、短時間でのセルロースの溶解が不十分とな
りやすく、均一溶液の調製が困難となる。１２０℃を超
えると、セルロースの重合度が低下する場合がある。

【００２５】本発明の製膜用組成物を用いてセルロース
系透析膜を製膜する方法は、例えば、所定形状のダイか
らこの組成物を凝固浴中に押し出してセルロースを再生
し成形する方法があり、製膜用組成物を凝固再生浴に浸
漬する凝固再生工程を経ることによって膜状物を得る。
膜状物としては、平膜状物、中空糸膜状物等を例示する
ことができる。以下に、中空糸膜状物を得る場合を例に
挙げて説明するが、平膜状物等も同様の方法により得る
ことができる。本発明の製膜用組成物から中空糸膜状物
を得る方法としては、湿式紡糸法がある。湿式紡糸法
は、紡糸口金が凝固再生浴中に設置されていてもよい
し、紡糸口金が凝固再生浴の溶液面の上方に空間を隔て
て設置されていてもよい。中空を形成するための方法と
しては、一般的な中空糸の製法を用いることができ、例
えば、切欠き部をもった紡糸口金孔から製膜用組成物を
押し出す方法、紡糸口金孔の中央部に毛管を挿入し、空
気、不活性ガス、水、塩溶液等の不活性流体を製膜用組
成物の流れと同時に連続的に注入する方法等が挙げられ
る。

【００２６】凝固再生浴は、水；第三級アミンオキシド
および水の混合溶液；水、第三級アミンオキシドおよび
尿素系溶剤の混合溶液等を好適に用いることができる。
なかでも、水、第三級アミンオキシドおよび尿素系溶剤
の混合溶液である場合には、前記製膜用組成物に用いら
れる混合溶媒と組成が同じであるため、凝固再生浴の溶
液を回収して再利用することが容易となるので好まし
い。この場合、水が９９〜４０ｗｔ％であることが好ま
しく、９０〜７０ｗｔ％であることがより好ましい。ま
た、第三級アミンオキシドと尿素系溶媒の割合は、溶液
回収を考慮すると、製膜用組成物に用いられる混合溶媒
と同じ割合であることが好ましい。また、凝固再生浴温
度は、エネルギー効率の点から、５〜４０℃であること
が好ましく、１０〜３０℃であることがより好ましい。

【００２７】

【実施例】以下に実施例を示して本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限られるものではない。セルロース系透析膜の調製以下に示される原料を用いて、以下のようにして、第１
表に示される各セルロース系透析膜を得た。（実施例１）予め９０℃に加熱して溶解させたＮ−メチ
ルモルフォリン−Ｎ−オキシド−１水和物（日本乳化剤
社製）１８４ｇに、セルロース２８．８ｇならびに安定
剤として没食子酸ｎ−プロピル０．０８ｇおよびｎ−ド
デシル酸ナトリウム０．０８ｇを添加し、９０℃で十分
かくはん混合してセルロースを溶解させた。別に、Ｎ，
Ｎ′−ジメチルエチレン尿素１８４ｇにエチルセルロー
ス３．２ｇを加え、室温で溶解させた。次に、上記セル
ロース溶液および上記エチルセルロース溶液を混合し、
セルロース／エチルセルロースの濃度８ｗｔ％の溶液を
調製し、製膜用組成物とした。得られた製膜用組成物を
減圧脱泡した後、予め９０℃に温調したガラス板に、ク
リアランス１５０μｍのアプリケーターを用いて、ガラ
ス板上に塗工した。塗工後直ちにそのガラス板を凝固再
生浴である２０℃の逆浸透水（ＲＯ水）に１時間浸漬し
た後、室温のＲＯ水で十分に洗浄し、セルロース系透析
膜（セルロース誘導体ブレンド膜）を得た。（実施例２）エチルセルロース３．２ｇの代わりにメチ
ルセルロース３．２ｇを用いた以外は、実施例１と同様
の方法により、セルロース系透析膜（セルロース誘導体
ブレンド膜）を得た。（実施例３）セルロースの添加量を３１．６８ｇとし、
エチルセルロースの添加量を０．３２ｇとした以外は、
実施例１と同様の方法により、セルロース系透析膜（セ
ルロース誘導体ブレンド膜）を得た。（実施例４）エチルセルロース０．３２ｇの代わりにメ
チルセルロース０．３２ｇを用いた以外は、実施例３と
同様の方法により、セルロース系透析膜（セルロース誘
導体ブレンド膜）を得た。（比較例１）予め９０℃に加熱して溶解させたＮ−メチ
ルモルフォリン−Ｎ−オキシド−１水和物（日本乳化剤
社製）３６８ｇに、セルロース３２ｇならびに安定剤と
して没食子酸ｎ−プロピル０．０８ｇおよびｎ−ドデシ
ル酸ナトリウム０．０８ｇを添加し、９０℃で１５時間
かくはん混合してセルロースを溶解させて、セルロース
の濃度８ｗｔ％の溶液を調製し、製膜用組成物とした。
得られた製膜用組成物を減圧脱泡した後、予め９０℃に
温調したガラス板に、クリアランス１５０μｍのアプリ
ケーターを用いて、ガラス板上に塗工した。塗工後直ち
にそのガラス板を凝固再生浴である２０℃のＲＯ水に１
時間浸漬した後、室温のＲＯ水で十分に洗浄し、セルロ
ース系透析膜（セルロース単独膜）を得た。（１）セルロース：ＴＡＰＰＩＴ２３０法による粘度
が７．０〜８．０であるコットンリンター（α−セルロ
ース９７．５％以上）、大平製紙社製（２）セルロース誘導体エチルセルロース：置換度２．５、ＨＥＲＣＵＬＥＳ
社製メチルセルロース：置換度２．５、メトローズ、信越
化学工業社製

【００２８】生体適合性の評価実施例１〜４および比較例１で得られた各セルロース透
析膜を生理食塩水へ浸漬した後、ヘパリン（２０ｕ／ｍ
ｌ血液）で抗凝固処理したヒト血液から遠心分離により
得た血漿（膜面積１０ｃｍ²当たり１ｍｌ）に接触さ
せ、３７℃で１時間インキュベーションし、ＲＩＡ２
抗体法により、活性化補体（Ｃ３ａ）の量を測定した。

【００２９】結果を第１表に示す。本発明の製造方法に
より製造されたセルロース系透析膜（セルロース誘導体
ブレンド膜）（実施例１〜４）は、セルロース単独膜
（比較例１）と比べて、活性化補体（Ｃ３ａ）の量の値
が小さいことが分かる。即ち、本発明により生体適合性
の顕著な改善が達成できることが分かる。

【００３０】（比較例２〜５）Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチ
レン尿素１８４ｇの代わりに、欧州特許出願公開明細書
（ＥＰ０８０７４６０Ａ１）に開示されている各有機溶
媒（ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセ
トアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭ
ＳＯ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ））１８４
ｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法により、製膜
用組成物を得た。製膜用組成物は、実施例１〜４および
比較例１においては均一溶液であったが、比較例２〜５
においては相分離を起こしていずれも均一溶液となら
ず、従って、膜を得ることはできなかった（第１表）。

【００３１】

【表１】

【００３２】

【発明の効果】本発明の製造方法により製造されたセル
ロース系浸透膜は、生体適合性および膜透過性能に優れ
ており、高い安全性を有するため、医療用透析膜として
好適に用いることができる。また、本発明のセルロース
系浸透膜の製造方法は、工業的に容易に入手できる原料
を用いるため、有効に利用されることが期待される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】第三級アミンオキシド、水および尿素系溶
媒からなる混合溶媒にセルロースおよびセルロース誘導
体を溶解してなる製膜用組成物を用いて製膜するセルロ
ース系透析膜の製造方法。
【請求項２】前記尿素系溶媒がＮ，Ｎ′−ジメチルエチ
レン尿素である請求項１に記載のセルロース系透析膜の
製造方法。
【請求項３】前記混合溶媒の組成が、第三級アミンオキ
シド４９〜９８ｗｔ％、水１〜２０ｗｔ％、尿素系溶媒
１〜５０ｗｔ％である請求項１または２に記載のセルロ
ース系透析膜の製造方法。
【請求項４】前記セルロース誘導体がメチルセルロー
ス、エチルセルロースおよびプロピルセルロースからな
る群から選択される少なくとも１つである請求項１〜３
のいずれかに記載のセルロース系透析膜の製造方法。
【請求項５】前記製膜用組成物が、第三級アミンオキシ
ドおよび水からなる溶液にセルロースを溶解したセルロ
ース溶液と、セルロース誘導体のＮ，Ｎ′−ジメチルエ
チレン尿素溶液とを混合して得られるものである請求項
２〜４のいずれかに記載のセルロース系透析膜の製造方
法。
【請求項６】請求項１〜５のいずれかに記載の製膜用組
成物。
【請求項７】請求項６に記載の製膜用組成物を製膜して
得られるセルロース系透析膜。