JPH11349587A - インド―ルマイシン類の製造法 - Google Patents

インド―ルマイシン類の製造法

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JPH11349587A
JPH11349587A JP10090299A JP10090299A JPH11349587A JP H11349587 A JPH11349587 A JP H11349587A JP 10090299 A JP10090299 A JP 10090299A JP 10090299 A JP10090299 A JP 10090299A JP H11349587 A JPH11349587 A JP H11349587A
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Keiji Kamiyama
圭司 神山
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豊 中山
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Abstract

(57)【要約】 【課題】光学活性体として高収率高品質で製造できる工
業的に極めて有利なインドールマイシンの製造法を提供
する。 【解決手段】式 【化１】 で表される化合物またはその塩とメチルアミンまたはそ
の塩とを反応させるインドールマイシンまたはその塩の
製造法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗菌剤、特に抗ヘリ
コバクター・ピロリ剤として有用なインドールマイシン
の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】インドールマイシンは例えばアンチバイ
オティックス・アンド・ケモセラピー［Antibiotics an
d Chemotherapy］(ワシントン・ディー・シー［Washing
ton, D.C.］), 10, 312 (1960)］、アンチバイオティッ
クス・アンド・ケモセラピー［Antibiotics and Chemot
herapy］ (ワシントン・ディー・シー ［Washington,
D.C.］), 10, 316(1960)］に記載の方法により、 生産菌
としてストレプトミセス・グリセウス（Streptomyces g
riseus） サブスペシーズ（ subsp.） グリセウス（gri
seus） ATCC12648 (アメリカン・タイプ・カルチャー・
コレクション・カタログ・オブ・バクテリア・アンド・
バクテリオファージズ［American Type Culture Collec
tion Catalogue of Bacteria & Bacteriophages］, 18t
h edition, 1992) 等を用いることによって製造するこ
とができる。しかしながら、微生物を利用する方法では
低い生産性、複雑な精製過程等の問題がある。インドー
ルマイシンは上記のように微生物を利用して製造するこ
とができるが、化学的製造法によっても製造することが
できる。例えば、１） テトラヘドロン（Tetrahedro
n）, 24, 6131(1968)および２） ケミストリー・レター
ズ（Chemistry Letters）, 163(1980)等が知られてい
る。文献1)に記載の方法ではインドールを出発原料と
し、ラセミ体として中間体のβ−インドールマイセニッ
ク アシッド （β-indolmycenic acid） を得て、 (+)-
フェニルエチルアミン[(+)-α-Phenylethylamine] で光
学分割を行った後に光学活性体としてインドールマイシ
ンを合成している。しかしながら、反応工程においてイ
ンドールマイシンに含まれる２つの不斉炭素の立体化学
を制御しておらず、全体の収率も低い。文献２）に記載
の方法は立体化学を制御しているが、全体の工程数が長
く、全体の収率も低い。また、ラセミ体の合成法として
は例えば、ジャーナル・オブ・オーガニク・ケミストリ
ー［J. Org. Chem., 51, 4920(1986)］、テトラヘドロ
ン・レターズ［Tetrahedron Letters］, 37, 6447(199
6) 等が知られおり、全体の工程数は短いが、いずれも
光学活性体としては得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記問
題点に鑑み鋭意研究を重ねた結果、インドールマイシン
が２つの不斉炭素の立体化学を制御しながら、収率よく
光学活性体として得られることを見いだし、本発明を完
成するに至った。すなわち本発明はインドールマイシン
の工業的に有利な製造法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）式：
【化８】 で表される化合物またはその塩とメチルアミンまたはそ
の塩とを反応させることを特徴とする式：
【化９】 で表される化合物またはその塩の製造法、（２）式：
【化１０】 （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を
示す。）で表される化合物またはその塩とグアニジンま
たはその塩とを第二級または第三級アルコール中で反応
させることを特徴とする式（ＩＩ）で表される化合物ま
たはその塩の製造法、および（３）式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物またはその塩とグアニジンまたはその塩とを
第二級または第三級アルコール中で反応させて得られる
式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とメチルアミ
ンまたはその塩とを反応させることを特徴とする式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製造法、に関す
る。
【０００５】上記式（ＩＩＩ）中、Ｒ1で表される「置
換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水
素基」としては脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素
基及びアリール基等が挙げられるが、なかでも脂肪族鎖
式炭化水素基が好ましい。該炭化水素基の脂肪族鎖式炭
化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化
水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基などが挙げられる。なかでも低級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基などが好ましく、特に
低級アルキル基が好ましい。該低級アルキルとしては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−
メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１
−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジ
メチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチル
ブチルなどのＣ1-6アルキルが挙げられ、なかでも、メ
チル、エチル、プロピルなどのＣ1-3アルキルが好まし
く、特にメチル、エチルのＣ1-2アルキルが好ましい。
該低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテ
ニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２
−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−
メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセ
ニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニ
ル等のＣ2-6アルケニルが挙げられ、なかでも、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、２−
メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニ
ル、３−メチル−２−ブテニル等Ｃ2-5アルケニルが特
に好ましい。該低級アルキニル基としては、例えば、エ
チニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２
−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−
ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘ
キシニル、５−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニルが挙げ
られ、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル等Ｃ2-4アルキニルが特に好ましい。
【０００６】該炭化水素基の脂環式炭化水素基として
は、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル等炭素数３〜９個のシクロアルキル基
が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアル
キル基が好ましい。該シクロアルケニル基としては、例
えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペン
テン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−
シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イ
ル、１−シクロペンテン−１−イル等Ｃ3- 6シクロアル
ケニルが挙げられる。該シクロアルカジエニル基として
は、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、
２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロ
ヘキサジエン−１−イルなどＣ4-6シクロアルカジエニ
ルが挙げられる。該炭化水素基のアリール基としては、
単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、
例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナント
リル、アセナフチレニル等炭素数６−１２のものが挙げ
られ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル
等炭素数６−１０のものが特に好ましい。
【０００７】Ｒ1で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」における置換基としては、置換されてい
てもよいアリール基(例、フェニル、ナフチル、アント
リル、フェナントリル、アセナフチレニル等炭素数６−
１２のアリール基など)、置換されていてもよいシクロ
アルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル、シクロノニル等炭素数３〜９個のシクロアル
キル基など)、置換されていてもよいシクロアルケニル
基(例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペ
ンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３
−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−
イル、１−シクロペンテン−１−イル等Ｃ3-6シクロア
ルケニルなど）、置換基を有していてもよいアミノ基
（例、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノなどの炭素数１−４のアルキルアミノ、ジメチル
アミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル
プロピルアミノ、ジプロピルアミノなどの炭素数２−８
のジアルキルアミノなど）、置換基を有していてもよい
水酸基（例、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
など炭素数１−４のアルコキシ基など）、置換基を有し
ていてもよいチオール基（例、メルカプト、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオなど炭素数１−４のアル
キルチオなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基で１また
は複数個（好ましくは１〜３個）置換していてもよい。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては酸付加塩が挙げ
られ、酸付加塩を形成する酸としては塩酸、硫酸、臭化
水素、ヨウ化水素、ホスホン酸、スルファミン酸等の無
機酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、ク
エン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フ
マル酸等の有機酸を挙げることができる。式（ＩＩ）で
表される化合物の塩としては式（Ｉ）で表される化合物
と同様の酸付加塩が挙げられる。メチルアミンの塩とし
ては酸付加塩が挙げられ、酸付加塩を形成する酸として
は塩酸、硫酸、臭化水素、ヨウ化水素、ホスホン酸、ス
ルファミン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレ
イン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ケイ皮酸、フマル酸等の有機酸が挙げられる。式
（ＩＩＩ）で表される化合物の塩としてはＲ1が水素以
外の場合は、酸付加塩が挙げられ、該酸付加塩としては
式（Ｉ）で表される化合物と同様の酸付加塩が挙げられ
る。Ｒ1が水素の場合は分子内塩あるいは無機塩基塩、
有機塩基塩が挙げられ、該無機塩基塩を生成させうる無
機塩基としてはアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カ
リウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）
等が、該有機塩基塩を生成させうる有機塩基としては例
えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、ルチジン、プロカイン、２-フェニルエチル
ベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、N-
メチルグルコサミン等が挙げられる。
【０００８】グアニジンの塩としては酸付加塩が挙げら
れ、酸付加塩を形成する酸としては塩酸、硫酸、臭化水
素、ヨウ化水素、ホスホン酸、スルファミン酸等の無機
酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエ
ン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマ
ル酸等の有機酸を挙げることができる。式（ＩＩ）で表
される化合物またはその塩（以下これらを総称して化合
物（ＩＩ）ということもある）とメチルアミンまたはそ
の塩との反応は一般に無溶媒または溶媒中で行われる。
溶媒としては水、メタノール、エタノール等の炭素数１
−４のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等
炭素数３−６のケトン類、アセトニトリル、プロピオニ
トリル等炭素数２−５のニトリル類、ホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルスル
ホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド等
の極性溶媒が挙げられ、これらは単独または混合溶媒と
して用いることができる。これらの溶媒の中でも水、メ
タノールが、また水とアセトニトリルとの混合溶媒が好
ましい。該溶媒は化合物（ＩＩ）に対し通常２〜１００
倍重量用いられる。本反応を行うに際し、溶媒として水
とアセトニトリルとの混合溶媒を用いると、副生物の生
成が少なく好ましい。この場合アセトニトリルの使用量
は化合物（ＩＩ）に対し通常２〜10倍重量であるが、４
−６倍重量が好ましい。メチルアミンまたはその塩は化
合物（ＩＩ）に対して１モルから大過剰用いることがで
き、好ましくは１０−１００モル用いることができる。
反応温度は−１０〜２５℃であり、好ましくは５〜２５
℃である。反応時間はメチルアミンまたはその塩の量、
反応温度により異なるが、一般に３０分〜４８時間、好
ましくは２時間〜５時間である。メチルアミンが塩の形
で反応系に供される場合、遊離のメチルアミンにするた
めに塩基を加えてもよい。このような塩基としてはたと
えば、メチルリチウム，エチルリチウム，ｎ−ブチルリ
チウム，sec−ブチルリチウム，tert−ブチルリチウ
ム，フェニルリチウムなどのＣ1-6アルキルまたはアリ
ールリチウム類、たとえばリチウムジメチルアミド，リ
チウムジエチルアミド，リチウムジイソプロピルアミド
などの炭素数２〜６のリチウムアルキルアミド類、たと
えば水素化リチウム，水素化ナトリウムなどの金属水素
化物、たとえばリチウムエトキシド，リチウム tert−
ブトキシド，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキ
シド，カリウム tert−ブトキシド，ナトリウム tert−
ブトキシドなど炭素数１〜６のアルカリ金属アルコキシ
ド類、たとえばリチウムアミド，カリウムアミド，ナト
リウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、たとえば水
酸化リチウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウムなど
のアルカリ金属水酸化物，炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、
重炭酸塩などの無機塩基、たとえばトリエチルアミン，
トリ（ｎ−プロピル）アミン，トリ（ｎ−ブチル）アミ
ン，ジイソプロピルエチルアミン，シクロヘキシルジメ
チルアミン，ピリジン，ルチジン，γ−コリジン，Ｎ,
Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ−メ
チルピロリジン，Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミ
ン類などの有機塩基が用いられる。この場合の塩基の使
用量はメチルアミンの塩を遊離のメチルアミンにするに
充分な量、すなわちメチルアミンの塩に対し等モル以上
であるのがよい。
【０００９】この反応によって製造される式（Ｉ）で表
される化合物はこれを前述の塩に、また式（Ｉ）で表さ
れる化合物の塩を式（Ｉ）で表される化合物に変換する
ことができる。式（Ｉ）で表される化合物またはその塩
（以下これらを総称して化合物（Ｉ）ということもあ
る）は反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃
縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることによって
単離、精製することができる。式（ＩＩＩ）で表される
化合物またはその塩（以下これらを総称して化合物（Ｉ
ＩＩ）ということもある）とグアニジンまたはその塩と
の反応は第二級または第三級アルコール中で行われる。
第三級アルコールとしては、たとえばtert-ブタノール
（２-メチル-2-プロパノール）、tert-アミルアルコー
ル（2-メチル-2-ブタノール）、2,3-ジメチル-2-ブタノ
ール、２-メチル-2-ペンタノール、3-メチル-3-ペンタ
ノール、1-メチルシクロプロパノール、１-メチルシク
ロブタノール、1-メチルシクロペンタノール、1-メチル
シクロヘキサノール等炭素数４−７のものが挙げられ
る。第二級アルコールとしては、たとえばイソプロピル
アルコール、２-ブタノール、２-ペンタノール、３-ペ
ンタノール、３-メチル-2-ブタノール、シクロプロパノ
ール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロ
ヘキサノール等炭素数３−７のものが挙げられる。これ
らは２種以上混合して用いてもよい。なかでも第三級ア
ルコールが好ましく、tert-ブタノールが最も好まし
い。溶媒の使用量は化合物（ＩＩＩ）に対し、通常１〜
１００倍重量であるが、１〜５倍重量が好ましい。グア
ニジンまたはその塩の使用量は通常化合物（ＩＩＩ）に
対し当量以上用いられ、好ましくは１〜１０モル、特に
好ましくは３〜６モル用いることができる。反応温度は
通常０−４０℃、好ましくは０〜３０℃である。反応温
度が高すぎると化合物（ＩＩ）の異性化が起こり好まし
くない。この反応は塩基の存在下に行ってもよい。この
ような塩基としてはたとえば、メチルリチウム，エチル
リチウム，ｎ−ブチルリチウム，sec−ブチルリチウ
ム，tert−ブチルリチウム，フェニルリチウムなどのＣ
1-6アルキルまたはアリールリチウム類、たとえばリチ
ウムジメチルアミド，リチウムジエチルアミド，リチウ
ムジイソプロピルアミドなどの炭素数２〜６のリチウム
アルキルアミド類、たとえば水素化リチウム，水素化ナ
トリウムなどの金属水素化物、たとえばリチウムエトキ
シド，リチウム tert−ブトキシド，ナトリウムメトキ
シド，ナトリウムエトキシド，カリウム tert−ブトキ
シド，ナトリウム tert−ブトキシドなど炭素数１〜６
のアルカリ金属アルコキシド類、たとえばリチウムアミ
ド，カリウムアミド，ナトリウムアミドなどのアルカリ
金属アミド類、たとえば水酸化リチウム，水酸化カリウ
ム，水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウムなど
のアルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、た
とえばトリエチルアミン，トリ（ｎ−プロピル）アミ
ン，トリ（ｎ−ブチル）アミン，ジイソプロピルエチル
アミン，シクロヘキシルジメチルアミン，ピリジン，ル
チジン，γ−コリジン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ
−メチルピペリジン，Ｎ−メチルピロリジン，Ｎ−メチ
ルモルホリンなどの３級アミン類などの有機塩基が用い
られる。
【００１０】グアニジンは通常塩の形で反応系に供せら
れるがこの場合、遊離のグアニジンにするために塩基が
用いられる。この塩基としては上記のものが挙げられ
る。この場合の塩基の使用量はグアニジンの塩を遊離の
グアニジンにするに充分な量、すなわちグアニジンの塩
に対し等モル以上であるのがよい。反応時間は化合物
（ＩＩＩ）の種類、グアニジンまたはその塩の種類と
量、塩基の種類と量、溶媒の種類、反応温度等により異
なるが、通常３０分〜１２０時間、好ましくは１〜２４
時間である。溶媒と塩基の組み合わせとして好ましくは
ｔｅｒｔ−ブタノールとアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキ
シド（特にカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドとナトリウ
ム−ｔｅｒｔ−ブトキシド）が挙げられる。また、この
反応においてエステルの加水分解を抑制するためにモレ
キュラーシーブス等の反応を阻害しない乾燥剤を加えて
反応系中から水分を除去することもできる。この反応に
よって製造される化合物（ＩＩ）は常法により式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物を前述の塩に、また式（ＩＩ）で
表される化合物の塩を式（ＩＩ）で表される化合物に変
換することができる。化合物（ＩＩ）は反応混合物から
自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー等の手段を用いることによって単離、精製することが
できる。また、化合物（ＩＩ）は単離、精製することな
く、次工程すなわちメチルアミンまたはその塩との反応
に供することができる。化合物（ＩＩＩ）はたとえば
式：
【化１１】 （式中Ｒ1は前記と同意義である。）で表される化合物
またはその塩（以下これらを総称して化合物（ＩＶ）と
いうこともある。）と式：
【化１２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物
（以下単に化合物（Ｖ）ということもある。）とを反応
させることによって製造することができる。
【００１１】式（Ｖ）中、Ｘで表されるハロゲンとして
は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素が挙げられ、なかでもは
塩素、臭素、ヨウ素が好ましい。化合物(ＩＶ)の塩とし
てはＲ1が水素の場合に可能であり、無機塩基塩、有機
塩基塩が挙げられる。これらの塩を生成させうる塩基と
しては前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の説明におい
て述べたものが挙げられる。化合物（ＩＶ）と化合物
（Ｖ）の反応は通常溶媒中で行われ、該溶媒としてはた
とえばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、アニソール等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ｎ−
ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類等が挙げ
られ、これらは単独又は混合溶媒として用いることがで
きる。とりわけ、ジエチルエーテルとジクロロメタンの
混合溶媒およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとジク
ロロメタンの混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は化合
物（ＩＶ）に対し、５−１００重量倍、好ましくは１０
−２０重量倍である。化合物（Ｖ）の使用量は化合物
（ＩＶ）に対し、１−３モル用いられ、好ましくは１．
５−２．５モルである。反応温度は一般に−５０〜２５
℃が好ましく、特に−３０〜０℃が好ましい。反応時間
は反応温度等の条件によって異なるが、例えば−５０〜
２５℃の場合には１分−１５時間、−３０〜０℃の場合
には通常１分−３時間である。
【００１２】反応混合物から自体公知の手段、例えば抽
出、濃縮、中和、濾過、再結晶、蒸留、カラムクロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段を用いる
ことによって単離、精製することができる。この反応に
よって製造される化合物（ＩＩＩ）は常法により式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物を前述の塩に、また式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物の塩を式（ＩＩＩ）で表される化
合物に変換することができる。また、このようにして得
られた化合物（ＩＩＩ）がエステルである場合は常法に
より加水分解して遊離のカルボン酸にすることができ、
また化合物（ＩＩＩ）が遊離のカルボン酸である場合に
は常法によりエステル化して任意のエステルにすること
ができる。たとえば化合物（ＩＩＩ）がエステルである
場合、これを自体公知の方法で加水分解して、カルボン
酸に変換し、振り分け、再結晶により精製後、自体公知
の方法で再度エステルに変換することもできる。この場
合加水分解前のエステルと同じエステルであってもよ
く、異なっていてもよい。化合物（ＩＶ）は例えばテト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）,36, 20
63(1995)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（J.Org.Chem.）, 56, 2869(1991) に記載の方法ま
たはそれに準ずる方法によって合成することができる。
また、化合物（Ｖ）はジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイアティー（J.Am.Chem.Soc.）, 81,163
(1959) に記載の方法またはそれに準ずる方法によって
合成することができる。
【００１３】
【発明の実施の形態】以下に実施例を示して、本発明を
より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。なお、”室温”は約１５〜３０℃を意味
する。
【実施例】参考例１ エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−ヒドロキシ−３−
（インドール−３−イル）ブタノエートの製造 アルゴン雰囲気下、マグネシウム２．５０ｇとヨウ素１
０ｍｇの混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５ｍ
ｌを加えた。ブロモエタン１６．８ｇのｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルエーテル溶液２５ｍｌを２時間かけて滴下し
た。４０℃で１時間撹拌することにより、エチルマグネ
シウムブロミドのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液
を得た。滴定したところ、２．４Ｍであった。インドー
ル１．１５ｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、氷冷下
２．４Ｍエチルマグネシウムブロミドのｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルエーテル溶液４．２ｍｌを３０分間で滴下し
た。滴下終了後、０℃で３０分間撹拌した。−３０℃に
冷却しながら、エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−
エポキシブタノエート５００ｍｇのジクロロメタン溶液
３ｍｌを２０分間かけて滴下した。−３０〜−１０℃で
２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌを
加え、さらに１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えた。ジクロロメタ
ン２０ｍｌで２回抽出した。抽出有機層を合わせ、飽和
食塩水２０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（７０−２３０メッシュ：３４ｇ）に付し、へ
キサン：酢酸エチル＝３：１の分画を集めて減圧濃縮す
ることにより、エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−ヒド
ロキシ−３−（インドール−３−イル）ブタノエート６
２９ｍｇ（エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポ
キシブタノエートからの収率は６６％であった）を淡褐
色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3) δppm:1.27(3H,t,J=7.4Hz),1.34(3H,d,J
=7.0Hz), 2.75 (1H,d, J=5.6Hz), 3.63(1H,dq,J=7.0,3.
2Hz),4.25(2H,q,J=7.4Hz), 4.48(1H,dd, J=5.6,3.2Hz),
7.0-7.3(3H,m),7.37(1H,d,J=7.4Hz),7.68(1H,d,J=7.4H
z),8.05(1H,bs)
【００１４】参考例２ エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−ヒドロキシ−３−
（インドール−３−イル）ブタノエートの製造 アルゴン雰囲気下、マグネシウム２３５ｍｇとヨウ素５
ｍｇの混合物にアニソール１ｍｌを加えた。ヨードエタ
ン１．５６ｇを滴下した。室温で３０分間撹拌後、５５
℃で１時間撹拌することにより、エチルマグネシウムア
イオダイドのアニソール溶液を得た。氷冷下、この溶液
にインドール５６０ｍｇのジクロロメタン溶液３ｍｌを
滴下した。滴下終了後、室温で３０分間撹拌した。−１
０℃に冷却しながら、エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−
２，３−エポキシブタノエート５０１ｍｇのジクロロメ
タン溶液２ｍｌを滴下した。−１０〜−４℃で２時間撹
拌後、１Ｎ塩酸２０ｍｌを加えた。ジクロロメタン１０
ｍｌで２回抽出した。抽出有機層を合わせ、飽和食塩水
１０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（７０−２３０メッシュ：４０ｇ）に付し、へキサ
ン：酢酸エチル＝３：１の分画を集めて減圧濃縮するこ
とにより、エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−ヒドロキ
シ−３−（インドール−３−イル）ブタノエート３８７
ｍｇ（エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ
ブタノエートからの収率は４０％であった）を淡褐色油
状物質として得た。本品は1H-NMR（ＣＤＣｌ3）におい
て参考例１の化合物と完全に一致した。
【００１５】参考例３ エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−ヒドロキシ−３−
（インドール−３−イル）ブタノエートの製造 アルゴン雰囲気下、マグネシウム２３５ｍｇとヨウ素５
ｍｇの混合物にジイソプロピルエーテル１．５ｍｌを加
えた。ヨードエタン２．３４ｇを滴下した。室温で３０
分間撹拌後、氷冷下インドール５６１ｍｇのジクロロメ
タン溶液２ｍｌを滴下した。滴下終了後、室温で３０分
間撹拌した。−１０℃に冷却しながら、エチル （２Ｒ
Ｓ，３ＳＲ）−２，３−エポキシブタノエート５００ｍ
ｇのジクロロメタン溶液２ｍｌを滴下した。−１０〜−
５℃で３時間撹拌後、１Ｎ塩酸２０ｍｌを加えた。ジク
ロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。抽出有機層を合わ
せ、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（７０−２３０メッシュ：２０ｇ）に
付し、へキサン：酢酸エチル＝２：１の分画を集めて減
圧濃縮することにより、エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−
２−ヒドロキシ−３−（インドール−３−イル）ブタノ
エート２７４ｍｇ（エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２，
３−エポキシブタノエートからの収率は２９％であっ
た）を淡褐色油状物質として得た。本品は1H-NMR（ＣＤ
Ｃｌ3）において参考例１の化合物と完全に一致した。
【００１６】参考例４ エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−ヒドロキシ−３−
（インドール−３−イル）ブタノエートの製造 インドール５．８６ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解
し、室温で２．８９Ｍメチルマグネシウムブロミドのジ
エチルエーテル溶液４０ｍｌを４５分間で滴下した。滴
下終了後、室温で４５分間撹拌した。−１０℃に冷却し
ながら、エチル（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ
ブタノエート６．５１ｇのジクロロメタン溶液５０ｍｌ
を２０分間かけて滴下した。−１０℃で１時間撹拌後、
１Ｎ塩酸１５０ｍｌを加えた。有機層を分取し、水層を
ジクロロメタン５０ｍｌで抽出した。有機層を合わせ、
減圧濃縮した。残渣にエタノール５６ｍｌと水２４ｍｌ
を加えて溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５
０ｍｌを加えた。氷冷下３．５時間撹拌後、室温で１２
時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを
追加し、室温で１時間撹拌した。エタノールを減圧留去
し、水層を酢酸エチル７０ｍｌで２回洗浄した。水層に
濃塩酸１０ｍｌを加えて酸性にした後、酢酸エチル１０
０ｍｌで２回抽出した。抽出酢酸エチル層を合わせ、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭１ｇを加え撹拌し
た。濾過後、濾液を減圧濃縮、残渣を水から再結晶する
ことにより、（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−ヒドロキシ−３
−（インドール−３−イル）酪酸７．２７ｇを薄褐色の
固体として得た。氷冷下、塩化アセチル２３．６ｍｌを
エタノール１２２ｍｌにゆっくりと加えた。氷冷下１時
間撹拌した後、（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−ヒドロキシ−
３−（インドール−３−イル）酪酸７．２７ｇを加え
た。室温で１６時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に酢酸
エチル２００ｍｌを加え、飽和重曹水５０ｍｌで２回、
水３５ｍｌで１回、飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮することに
より、エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−ヒドロキシ−
３−（インドール−３−イル）ブタノエート７．９６ｇ
（エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシブタ
ノエートからの収率は６４％であった）を褐色油状物質
として得た。本品は1H-NMR（ＣＤＣｌ3）において参考
例１の化合物と完全に一致した。
【００１７】参考例５ １−（３−クロロ−２−ヒドロキシブタノイル）−イン
ドール（テトラヒドロフランを溶媒として用いた場合の
エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシブタノ
エートとインドールマグネシウムクロリドの反応） インドール１．００ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに
溶解し、室温で３．０Ｍメチルマグネシウムクロリドの
テトラヒドロフラン溶液５．０ｍｌを３０分間で滴下し
た。滴下終了後、１．５時間加熱還流した。−７８℃に
冷却しながら、エチル （２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−
エポキシブタノエート１．１ｇのテトラヒドロフラン溶
液１０ｍｌを２０分間かけて滴下した。−７８℃で１時
間、０℃で１．５時間、室温で１９時間撹拌後、１Ｎ塩
酸３０ｍｌを加えた。酢酸エチル６０ｍｌで２回抽出し
た。抽出有機層を合わせ、水３０ｍｌ、飽和重曹水３０
ｍｌ、水３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（７０−２３０メッシ
ュ：４２ｇ）に付し、へキサン：酢酸エチル＝９：１の
分画を集めて減圧濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗
い、減圧下乾燥することにより上記化合物１５６ｍｇを
白色固体として得た。 融点：98-99℃ 元素分析：C12H12NO2Clに対する 計算値; C:60.64, H:5.09, N:5.89, O:13.46, Cl:14.92 実測値; C:60.60, H:4.80, N:5.98 1 H-NMR(CDCl3)δppm:1.56(3H,d,J=6.6Hz), 3.55(1H,d,J
=8.4Hz), 4.35(1H,dq, J=6.6,4.6Hz), 5.03(1H,dd,J=8.
4,4.6Hz), 6.76(1H,d,J=4.0Hz), 7.26-7.46 (2H,m), 7.
60(1H,d,J=7.3Hz), 8.46(1H,d,J=7.8Hz) IR(KBr)νcm-1：3476,1705,1541,1456,1377,1346,1321,
1209,1146
【００１８】参考例６ エチル （２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシブタノエー
トの製造 ＡＤ−ｍｉｘ−β［アルドリッチ（ALDRICH）社製］２
１３ｇをｔｅｒｔ−ブタノール７６０ｍｌと水７６０ｍ
ｌの混合物に加え、さらにメタンスルホン酸アミド１
４．５ｇを加えた。氷冷下、クロトン酸エチル１７．４
ｇを加え、０〜６℃で５時間、室温で２５時間撹拌し
た。亜硫酸ナトリウム２２５ｇを加え、１時間撹拌し
た。連続抽出器を用いて酢酸エチル１ｌで２２時間抽出
した。酢酸エチル層を分取し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル３００
ｍｌを加え、不溶物 を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
残渣に３０％臭化水素の酢酸溶液１２５ｍｌを加え、４
５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、エタノール２
８０ｍｌを加え、４５℃で２１時間撹拌した。氷冷下、
炭酸水素ナトリウム１６８ｇと水５００ｍｌの混合物に
注意深く注ぎ、ジエチルエーテル２００ｍｌで５回抽出
した。抽出有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン２００ｍｌ
に溶解し、ＤＢＵ２３．４ｇを加え、室温で１時間撹拌
した。ジクロロメタン３００ｍｌで薄め、水１００ｍ
ｌ、０．５Ｎ塩酸２００ｍｌで洗浄した。水層をジクロ
ロメタン５０ｍｌで２回抽出し、ジクロロメタン層を合
わせ、トリエチルアミン１ｍｌを加えた。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留する
ことによりエチル （２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ
ブタノエート１０．０ｇ（収率５０％）を無色液体とし
て得た。光学純度はＨＰＬＣによる分析から９５％ｅｅ
であった。 沸点：68-70℃/15mmHg
【００１９】参考例７ エチル （２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イン
ドール−３−イル）ブタノエートの製造 インドール１．０ｇをジクロロメタン４ｍｌに溶解し、
氷冷下３．３５Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチ
ルエーテル溶液６．４ｍｌを３０分間で滴下した。滴下
終了後、室温で４０分間撹拌した。−３０℃に冷却しな
がら、エチル （２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシブタ
ノエート２．２２ｇのジクロロメタン溶液８ｍｌを１．
５時間かけて滴下した。−２５〜３０℃で３０分間撹拌
後、飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍｌを加え、さら
に１Ｎ塩酸２５ｍｌを加えた。ジクロロメタン２０ｍｌ
で３回抽出した。抽出有機層を合わせ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（７０−２３０メッシュ：６０
ｇ）に付し、へキサン：酢酸エチル＝３：１の分画を集
めて減圧濃縮することにより、エチル （２Ｓ，３Ｒ）
−２−ヒドロキシ−３−（インドール−３−イル）ブタ
ノエート１．５３ｇ（インドールからの収率は７２％で
あった）を淡褐色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δｐｐｍ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ）， １．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）， ２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
３．６３（１Ｈ，ｄｑ， Ｊ＝７．０，３．２Ｈｚ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ４．４８
（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ）， ７．０
−７．３（３Ｈ，ｍ）， ７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ）， ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）， ８．０５（１Ｈ，ｂｓ）
【００２０】実施例１ （５Ｓ）−２−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−（インド
ール−３−イル）エチル］−４−オキサゾロンの製造 グアニジン塩酸塩３．３４ｇをｔｅｒｔ−ブタノール１
６ｍｌに懸濁し、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド４．
２１ｇとモレキュラーシーブス４Å１２ｇを加え室温で
３日間撹拌した。エチル （２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−３−（インドール−３−イル）ブタノエート１．
５２ｇのｔｅｒｔ−ブタノール溶液１４ｍｌを加えた。
室温で６時間撹拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水
溶液１００ｍｌに注ぎ、不溶物を濾去した。不溶物を酢
酸エチル：テトラヒドロフラン＝８：１の混合溶媒９０
ｍｌで２回洗浄した。濾液と洗液を合わせ、飽和重曹水
２０ｍｌ、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残
渣に酢酸エチル３ｍｌを加え、固体を濾取した。酢酸エ
チル２ｍｌで２回洗浄後、乾燥することにより（５Ｓ）
−２−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−（インドール−３
−イル）エチル］−４−オキサゾロン１．２３ｇ（収率
８２％）を白色結晶として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm：1.20(3H,d,J=
7.4Hz), 3.57(1H,dq,J=7.4,2.6Hz), 4.91(1H,d,J=2.6H
z), 6.94-7.16(3H,m), 7.35(1H,d,J=7.2Hz), 7.58(1H,
d,J=7.4Hz),8.25(1H,bs), 8.30(1H,s), 8.41(1H,bs)
【００２１】実施例２ インドールマイシンの製造 （５Ｓ）−２−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−（インド
ール−３−イル）エチル］−４−オキサゾロン１．２２
ｇを４０％メチルアミン水溶液９ｍｌに溶解し、密栓を
して５℃で３時間放置した。反応液を約半量まで減圧濃
縮し、室温で放置した。析出した固体を濾取し、水２０
ｍｌで洗浄した。この固体をメタノール−水より再結晶
することによりインドールマイシン０．７７７ｇ（収率
は６０％）を白色結晶として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.19&1.25(total 3H,d,J=7.0H
z), 2.7-2.82(3H,m), 3.59 (1H,m), 4.90&4.94(1H,d,J=
2.4Hz), 6.95-7.19(3H,m), 7.35(1H,d,J=7.8Hz),7.58
(1H,d,J=7.8Hz), 8.30(1H,s), 8.64(1H,bs) IR(KBr)νcm-1：3266,1730,1604
【００２２】
【発明の効果】本発明によれば、公知の方法に比べ高い
収率で品質の高いインドールマイシンを光学活性体とし
て合成することができる。また、本発明の製造法は安全
性が高く、操作性もよいことから工業的に極めて有利な
ものである。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 【化１】 で表される化合物またはその塩とメチルアミンまたはそ
    の塩とを反応させることを特徴とする式： 【化２】 で表される化合物またはその塩の製造法。
  2. 【請求項２】式： 【化３】 （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を
    示す。）で表される化合物またはその塩とグアニジンま
    たはその塩とを第二級または第三級アルコール中で反応
    させることを特徴とする式： 【化４】 で表される化合物またはその塩の製造法。
  3. 【請求項３】式： 【化５】 （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を
    示す。）で表される化合物またはその塩とグアニジンま
    たはその塩とを第二級または第三級アルコール中で反応
    させて得られる式： 【化６】 で表される化合物またはその塩とメチルアミンまたはそ
    の塩とを反応させることを特徴とする式： 【化７】 で表される化合物またはその塩の製造法。
  4. 【請求項４】Ｒ1が炭素数１〜４のアルキル基である請
    求項２または３記載の製造法。
  5. 【請求項５】Ｒ1がエチル基である請求項２または３記
    載の製造法。
  6. 【請求項６】式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその
    塩とグアニジンまたはその塩との反応を０〜４０℃で行
    う請求項２または３記載の製造法。
  7. 【請求項７】第二級または第三級アルコールが第三級ブ
    タノールである請求項２または３記載の製造法。
  8. 【請求項８】式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩
    とメチルアミンまたはその塩との反応を水とアセトニト
    リルとの混合溶媒中で行う請求項１または３記載の製造
    法。
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