JPH1135545A - ウレタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）
受容体遺伝子発現増強作用を有するウレタン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩及び該化合物を有効成分と
してなる医薬組成物を提供するものである。 【解決手段】 低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体
遺伝子発現増強作用を有し、ウレタン骨格を有する化合
物、例えば、一般式［Ｉ−ａ］： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は（１）置換もしくは非置換複素環式基
等、Ｒ² は水素原子または置換もしくは非置換アルキル
基、Ｒ³¹ は（１）置換もしくは非置換アルキル基等を
表す。但し、Ｒ¹ が置換もしくは非置換の２−キノリル
基である場合には、Ｒ³¹ は（１）炭素数４以上の直鎖
状アルキル基、複素環式基で置換された炭素数１〜３の
直鎖状アルキル基または置換もしくは非置換の炭素数４
以上の分岐鎖状アルキル基（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基
を除く）等である。）で示されるウレタン誘導体を有効
成分としてなる医薬組成物及びウレタン誘導体［Ｉ−
ａ］。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、低比重リポタンパ
ク質（ＬＤＬ）受容体発現増強作用を有し、かつウレタ
ン骨格を有する化合物を有効成分としてなる医薬組成物
並びに新規ウレタン誘導体及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】動脈硬化症は、循環閉塞による心筋梗塞
や脳血管障害による脳卒中、脳軟化症などを引起こす。
動脈硬化はアテローム硬化によるものが多く、その成因
として脂質代謝異常、特にコレステロールの血中増加が
重要な因子として考えられている。血中コレステロール
の６０〜７５％は、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）とし
て存在している。血中のＬＤＬは、肝臓のＬＤＬ受容体
を介して取り込まれる。

【０００３】ヒトＬＤＬ受容体遺伝子を導入したトラン
スジェニックマウスにおいては、ＬＤＬ受容体発現が上
昇しており、高脂肪食餌において血中コレステロールが
ノーマルラットと比較して顕著に低下することが報告さ
れている（Ｍ．Ｙｏｋｏｄｅら，サイエンス（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ），第２５０巻，１２７３−１２７５頁，１９９
０年）。

【０００４】血中ＬＤＬを低下させる薬剤としては、コ
レステロール合成酵素の律速酵素３−ヒドロキシメチル
−３−メチルグルタリル コエンザイムＡ リダクター
ゼ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａ
ｒｙｌ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ；ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素）の阻害物質、例えばメバロチン（一般名；プ
ラバスタチン ナトリウム）とメバコール（一般名；ロ
バスタチン）等が知られている。これらの物質は、肝臓
におけるコレステロール合成を阻害することによって、
二次的にＬＤＬ受容体数を増加させ、その結果血中ＬＤ
Ｌの取込みが促進され、その血中濃度を低下させると考
えられている。しかしながら、コレステロール阻害物質
は、必須コレステロールの供給を制限する可能性があ
り、副作用が危惧される。従って、異なった作用メカニ
ズムを有するＬＤＬ低下作用を示す物質が望まれてい
る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたＬＤ
Ｌ受容体発現増強作用を有する化合物及びそれら化合物
を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、ウレタン骨格を有する一連の化合物群がＬＤＬ
受容体発現増強作用を有することを見出し本発明を完成
するに至った。

【０００７】即ち、本発明は、高脂血症、アテローム性
動脈硬化症等の予防・治療に有用なウレタン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬
組成物、並びにＬＤＬ受容体発現増強作用を有する新規
ウレタン誘導体を提供するものである。

【０００８】また、ＬＤＬ受容体発現増強薬として有用
な新規ウレタン誘導体、即ち、本発明は一般式［Ｉ−
ａ］：

【０００９】

【化１５】

【００１０】（式中、Ｒ¹ は（１）置換もしくは非置換
複素環式基、（２）置換もしくは非置換アルキル基、
（３）置換もしくは非置換アルコキシ基、（４）置換も
しくは非置換アルケニル基、（５）置換もしくは非置換
アリール基または（６）アリールスルホニル基、Ｒ² は
水素原子または置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ³¹
は（１）置換もしくは非置換アルキル基、（２）置換も
しくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複
素環式基、（４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もし
くは非置換アルケニル基または（６）置換もしくは非置
換シクロアルキル基を表す。但し、Ｒ¹ が置換もしくは
非置換の２−キノリル基である場合には、Ｒ³¹ は
（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で
置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基または置換
もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基
（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置換もし
くは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複素
環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）置換も
しくは非置換シクロアルキル基である。） またはその薬理的に許容しうる塩を提供するものであ
り、さらには、これら化合物の製法を提供するものであ
る。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の医薬組成物としては、Ｌ
ＤＬ受容体発現増強作用を有し、かつウレタン骨格を有
する化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分
としてなる医薬組成物が挙げられる。具体的には、ＬＤ
Ｌ受容体発現増強作用を有し、かつ式：

【００１２】

【化１６】

【００１３】で示される部分構造を含む化合物またはそ
の薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成
物が挙げられる。また、さらには、一般式［Ｉ］及び／
または一般式［Ｉ−ａ］で示されるウレタン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬
組成物が挙げられる。

【００１４】即ち、本発明の医薬組成物は、ＬＤＬ受容
体発現増強剤、脂質低下剤、さらには高脂血症の予防・
治療剤、アテローム性動脈硬化症の予防・治療剤の予防
・治療剤として有用である。

【００１５】また、本発明のウレタン誘導体としては、
一般式［Ｉ−ａ］で示される化合物またはその薬理的に
許容しうる塩が挙げられる。

【００１６】本発明のウレタン誘導体［Ｉ−ａ］または
その薬理的に許容しうる塩は、優れたＬＤＬ受容体発現
増強作用を有するので、ＬＤＬ受容体発現増強剤として
有用である。さらに、ウレタン誘導体［Ｉ−ａ］または
その薬理的に許容しうる塩は、優れた脂質低下剤であ
り、高脂血症の予防・治療剤、アテローム性動脈硬化症
の予防・治療剤として有用である。

【００１７】本発明のウレタン誘導体〔Ｉ〕及び／また
は〔Ｉ−ａ〕において、複素環式基としては、例えば、
単環、二環もしくは三環式の脂肪族または一部が飽和し
ていてもよい芳香族複素環式基が挙げられる。芳香族複
素環式基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
ら選ばれる１〜４個の異項原子を含む単環もしくは二環
式５〜１２員芳香族複素環式基であるものが好ましく、
例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエ
ニル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾ
リル基、オキサゾリニル基、ピラゾリル基、キナゾリニ
ル基、チエノピリミジニル基、ピリジル基、クロマニル
基、クロメニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、
ピラジニル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、キノ
リル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾチ
エニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル、
インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基また
はベンゾイミダゾリル基及びこれらの一部が飽和してい
る環等が挙げられる。

【００１８】上記芳香族複素環式基の一部が飽和してい
る環とは、例えば、イミダゾリニル基、チアゾリニル
基、オキサゾリニル基、ピロリニル基、インドリニル
基、ピラゾリニル基、イソインドリニル基、１，２，
３，４−テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。

【００１９】脂肪族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式５〜１２員脂肪族複素環式基で
あるものが好ましく、例えば、ピペラジニル基、ピロリ
ジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ホモピペリジ
ル基、チオモルホリノ基、テトラヒドロフリル基または
モルホリノ基等が挙げられる。

【００２０】但し、ウレタン誘導体［Ｉ−ａ］におい
て、Ｒ¹ が置換もしくは非置換の２−キノリル基であ
り、Ｒ³¹ が複素環式基で置換された炭素数１〜３の直
鎖状アルキル基である場合、当該複素環式基としては上
記の複素環式基が挙げられ、より具体的には、単環もし
くは二環式含窒素式５〜１２員複素環式基が好ましく、
とりわけ、ピリジル基等の含窒素単環式５〜７員複素環
式基が好ましい。

【００２１】また、アリール基としては、例えば、一部
が飽和していてもよい単環、一部または全部が飽和して
いてもよい二環もしくは三環式の炭素数１５以下の炭化
水素基が挙げられる。単環式炭化水素基としては、炭素
数５〜８のものが好ましく、より具体的には、フェニル
基の他、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が
挙げられる。

【００２２】また、二環式炭化水素基としては炭素数９
〜１１のものが好ましく、より具体的にはナフチル基、
インデニル基、アズレニル基の他、デカヒドロナフチル
基等が挙げられる。

【００２３】また、三環式炭化水素基としては、炭素数
１２〜１５のものが好ましく、より具体的にはフルオレ
ニル基、フェナントリル基、アントリル基、アセナフチ
レニル基、ビフェニレニル基等が挙げられる。

【００２４】更に、架橋環式炭化水素基としては、例え
ば、一部または全部が飽和していてもよい二環もしくは
多環式の炭素数７〜１５のものが挙げられ、とりわけ、
二もしくは三環式架橋環式飽和炭化水素基であるものが
好ましい。二環式架橋環式炭化水素基としては、炭素数
７〜１５のものが好ましく、より具体的には、ビシクロ
ヘプチル基、ビシクロオクチル基等が挙げられる。

【００２５】また、三環式架橋環式炭化水素基として
は、炭素数８〜１５のものが好ましく、より具体的に
は、アダマンチル基等が挙げられる。

【００２６】一方、ウレタン誘導体〔Ｉ〕及び／または
〔Ｉ−ａ〕において、Ｒ¹ が置換された複素環式基であ
る場合、当該複素環式基上の置換基としては、例えば、
ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロゲノ低級アルキル
基；低級アルコキシ基；保護されていてもよいアミノ
基；アリール基；シアノ基；アリールチオ基；低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基及びアミ
ノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリールオ
キシ基；低級アラルキルオキシ基；オキソ基；水酸基；
ニトロ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル
基；アルケニル基等が挙げられる。

【００２７】なお、Ｒ¹ が置換された複素環式基である
場合、当該複素環式基上の置換基が「アリール基」、
「アリールチオ基」、「アリールオキシ基」または「低
級アラルキルオキシ基」である場合、当該アリール基と
しては、フェニル基またはナフチル基等が挙げられる。

【００２８】アルキル基上の置換基としては、例えば、
フェニル基、ピリジル基、インドリル基、保護されてい
てもよいカルボキシル基置換フェニル基、フリル基、シ
クロ低級アルキル基等が挙げられる。

【００２９】アルコキシ基上の置換基としては、例え
ば、フェニル基、ピリジル基等が挙げられる。

【００３０】アルケニル基上の置換基としては、例え
ば、フェニル基置換低級アルキル基、ニトロ基置換フェ
ニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基、モノもしく
はジハロゲノフェニル基、フェニル基、ピリジル基、フ
リル基等が挙げられる。

【００３１】アリール基上の置換基としては、例えば、
水酸基、カルボキシル基、アミノ基等が挙げられる。

【００３２】また、Ｒ¹ が複素素環式基、アルキル基、
アルコキシ基、アルケニル基もしくはアリール基である
場合、これらの基は上記置換基をそれぞれ同一または異
なって１〜３個有していてもよい。

【００３３】さらに、Ｒ² がアルキル基である場合、当
該アルキル基上の置換基としては、例えば、ピリジル
基、保護されていてもよいカルボキシル基、フェニル基
等が挙げられる。

【００３４】また、Ｒ² がアルキル基である場合、当該
アルキル基は上記置換基を同一または異なって１〜３個
有していてもよい。

【００３５】ウレタン誘導体〔Ｉ〕及び／または〔Ｉ−
ａ〕において、Ｒ³ 及び／またはＲ³¹ がアルキル基で
ある場合、当該アルキル基上の置換基としては、例え
ば、シクロ低級アルキル基；フェニル基；オキソ基、ア
ミノ基及びカルボキシル基から選ばれる１〜３個の基で
置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素式５〜
１２員複素環式基等が挙げられる。

【００３６】なお、Ｒ³ 及び／またはＲ³¹ がアルキル
基である場合、当該アルキル基上の置換基が単環もしく
は二環式含窒素式５〜１２員複素環式基である場合、当
該単環もしくは二環式含窒素式５〜１２員複素環式基と
しては、含窒素単環式５〜７員複素環式基が好ましい。

【００３７】アリール基上の置換基としては、例えば、
水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ニトロ基等が挙げ
られる。

【００３８】複素環式基上の置換基としては、例えば、
低級アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、
ニトロ基、カルボキシル基等が挙げられる。

【００３９】アルケニル基上の置換基としては、例え
ば、フェニル基、ピリジル基、キノリル基等が挙げられ
る。

【００４０】シクロアルキル基上の置換基としては、例
えば、低級アルキル基、オキソ基、カルボキシル基等が
挙げられる。

【００４１】また、Ｒ³ 及び／またはＲ³¹ がアルキル
基、アリール基、複素環式基、アルケニルもしくはシク
ロアルキル基である場合、これらの基は上記置換基をそ
れぞれ同一または異なって１〜３個有していてもよい。

【００４２】ウレタン誘導体〔Ｉ〕において、好ましい
化合物としては、Ｒ¹ が（１）ハロゲン原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、アリール基、シアノ
基、アリールチオ基、置換もしくは非置換アリールオキ
シ基、低級アラルキルオキシ基、オキソ基及び水酸基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい単環もしくは二環
式５〜１２員複素環式基、（２）フェニル基、ピリジル
基、インドリル基、保護されていてもよいカルボキシル
基置換フェニル基、フリル基及びシクロ低級アルキル基
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
基、（３）低級アルコキシ基、（４）フェニル基置換低
級アルキル基、ニトロ基置換フェニル基、低級アルコキ
シ基置換フェニル基、モノもしくはジハロゲノフェニル
基、フェニル基、ピリジル基及びフリル基から選ばれる
基で置換されていてもよい低級アルケニル基、（５）水
酸基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換されてい
てもよい二環式９〜１１員アリール基または（６）ベン
ゼンスルホニル基またはトシル基であり、Ｒ² がピリジ
ル基及び保護されていてもよいカルボキシル基から選ば
れる基で置換されていてもよい低級アルキル基または水
素原子であり、Ｒ³ が（１）シクロ低級アルキル基、フ
ェニル基、１〜２個のオキソ基で置換されたイソインド
リニル基、ピリジル基、ピペリジノ基及びオキソ基置換
ピロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい
アルキル基、（２）二環式９〜１１員アリール基、
（３）低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素も
しくは含酸素単環式５〜７員複素環式基、（４）二もし
くは三環式架橋環式飽和炭化水素基、（５）低級アルケ
ニル基または（６）シクロアルキル基である化合物が挙
げられる。

【００４３】また、ウレタン誘導体〔Ｉ−ａ〕におい
て、好ましい化合物としては、Ｒ¹が（１）オキソ基及
び水酸基から選ばれる基で置換されていてもよい単環も
しくは二環式５〜１２員複素環式基、（２）フェニル
基、ピリジル基、インドリル基、保護されていてもよい
カルボキシル基置換フェニル基、フリル基及びシクロ低
級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい低
級アルキル基、（３）低級アルコキシ基、（４）フェニ
ル基置換低級アルキル基、ニトロ基置換フェニル基、低
級アルコキシ基置換フェニル基、モノもしくはジハロゲ
ノフェニル基、フェニル基、ピリジル基及びフリル基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルケニル
基、（５）水酸基及びカルボキシル基から選ばれる基で
置換されていてもよい二環式９〜１１員アリール基また
は（６）ベンゼンスルホニル基またはトシル基であり、
Ｒ² がピリジル基及び保護されていてもよいカルボキシ
ル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基または水素原子であり、Ｒ³¹が（１）シクロ低級ア
ルキル基、フェニル基、１〜２個のオキソ基で置換され
たイソインドリニル基、ピリジル基、ピペリジノ基及び
オキソ基置換ピロリジニル基から選ばれる基で置換され
ていてもよいアルキル基、（２）二環式９〜１１員アリ
ール基、（３）低級アルキル基で置換されていてもよい
含窒素もしくは含酸素単環式５〜７員複素環式基、
（４）二もしくは三環式架橋環式飽和炭化水素基、
（５）低級アルケニル基または（６）シクロアルキル基
である化合物が挙げられる。

【００４４】これらのうち、好ましい化合物としては、
単環もしくは二環式５〜１２員複素環式基もしくは二環
式９〜１１員アリール基が式：

【００４５】

【化１７】

【００４６】で示される化合物が挙げられる。

【００４７】とりわけ好ましい化合物としては、単環も
しくは二環式５〜１２員複素環式基がキノリル基、ベン
ゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリジル基、
クロメニル基、キノキサリニル基またはインダゾリル基
であり、二環式９〜１１員アリール基がインダニル基、
ナフチル基またはデカヒドロナフチル基であり、含窒素
もしくは含酸素単環式５〜７員複素環式基がピペリジル
基またはテトラヒドロフリル基であり、二もしくは三環
式架橋環式飽和炭化水素基がアダマンチル基である化合
物が挙げられる。

【００４８】更に、ウレタン誘導体［Ｉ］及び／または
［Ｉ−ａ］で示される化合物において、他の好ましい化
合物としては、Ｒ¹が複素環式基またはアリール基であ
り、Ｒ³ 及び／またはＲ³¹ がアリール基である化合物
が挙げられる。

【００４９】また、他の好ましい化合物のうち、とりわ
け好ましい化合物としては、Ｒ¹が二環式複素環式基も
しくは二環式アリール基であり、Ｒ³ 及び／またはＲ
³¹ が二環式アリール基である化合物が挙げられ、より
具体的には、二環式複素環式基または二環式アリール基
が式：

【００５０】

【化１８】

【００５１】で示される基であり、Ｒ³ 及び／またはＲ
³¹ が二環式飽和アリール基である化合物が挙げられ
る。

【００５２】さらに、ウレタン誘導体［Ｉ］及び／また
は〔Ｉ−ａ〕において、薬効上好ましい化合物として
は、Ｒ¹がニトロ基置換フェニル及びピリジル基から選
ばれる基で置換された低級アルケニル基、キノリル基、
ピリジル基置換低級アルキル基またはオキソ基置換クロ
メニル基、Ｒ³ 及び／またはＲ³¹ が低級アルキル基、
シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基置換低級
アルキル基またはデカヒドロナフチル基である化合物が
挙げられる。

【００５３】また、これらのうち、薬効上とりわけ好ま
しい化合物としては、Ｒ¹が式：

【００５４】

【化１９】

【００５５】で示される基である化合物が挙げられる。

【００５６】アミノ基の保護基としては、アミノ基の保
護基となりうる慣用の保護基を用いることができ、例え
ば、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル基、
低級アルカノイル基等が挙げられ、具体的には、ベンジ
ルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２，−
トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられ
る。

【００５７】カルボキシル基の保護基としては、カルボ
キシル基の保護基となりうる慣用の保護基を用いること
ができ、例えば、低級アルキル基、アリール基置換低級
アルキル基等が挙げられ、具体的には、メチル基、エチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられ
る。

【００５８】また、カルボキシル基の保護基は公知の方
法、例えば、接触還元等の常法に従い容易に除去するこ
とができる。

【００５９】本発明のウレタン誘導体［Ｉ］及び／また
は［Ｉ−ａ］は、基Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及び／またはＲ
³¹ 中に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素に基
づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの
光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものであ
る。

【００６０】本発明のウレタン誘導体［Ｉ］及び／また
は［Ｉ−ａ］は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し
得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。かか
る薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル
酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、
トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げ
られる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合
には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類
金属塩）が挙げられる。

【００６１】また、本発明のウレタン誘導体［Ｉ］及び
／または［Ｉ−ａ］またはその薬理的に許容しうる塩
は、その分子内塩、付加物、溶媒和物あるいは水和物等
をいずれも含むものである。

【００６２】本発明のウレタン誘導体［Ｉ］及び／また
は［Ｉ−ａ］もしくはその薬理的に許容しうる塩は、経
口的にも非経口的にも投与することができ、また常法に
より例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射
剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用いることが
できる。

【００６３】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であってもよく、溶
液、懸濁剤の如き液剤であってもよく、経口投与に適し
た医薬担体と共に医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイ
ショデンプン等）または湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）等慣用のものをいずれも使用できる。

【００６４】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。

【００６５】本発明のウレタン誘導体［Ｉ］及び／また
は［Ｉ−ａ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量
は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異な
るが、注射剤とすれば、通常、１日当り約１〜５０ｍｇ
／ｋｇ、とりわけ約５〜２０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤と
すれば、通常、１日当り約１０〜３００ｍｇ／ｋｇ、と
りわけ約１０〜２００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好まし
い。

【００６６】本発明によれば、ウレタン誘導体［Ｉ］及
び／または［Ｉ−ａ］は、下記（Ａ法）、（Ｂ法）及び
（Ｃ法）に従って製造することができる。

【００６７】（Ａ法）；化合物［Ｉ］のうち、一般式
［Ｉ−ａ］：

【００６８】

【化２０】

【００６９】（式中、Ｒ¹ は（１）置換もしくは非置換
複素環式基、（２）置換もしくは非置換アルキル基、
（３）置換もしくは非置換アルコキシ基、（４）置換も
しくは非置換アルケニル基、（５）置換もしくは非置換
アリール基または（６）アリールスルホニル基、Ｒ² は
水素原子または置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ³¹
は（１）置換もしくは非置換アルキル基、（２）置換も
しくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複
素環式基、（４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もし
くは非置換アルケニル基または（６）置換もしくは非置
換シクロアルキル基を表す。但し、Ｒ¹ が置換もしくは
非置換の２−キノリル基である場合には、Ｒ³¹ は
（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で
置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基または置換
もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基
（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置換もし
くは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複素
環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）置換も
しくは非置換シクロアルキル基である。）で示される化
合物は、一般式［ＩＩ］：

【００７０】

【化２１】

【００７１】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩と一般式［ＩＩ
Ｉ］：

【００７２】

【化２２】

【００７３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のカルボキシル基における反応
性誘導体またはその塩とを反応させることにより製造す
ることができる。

【００７４】（Ｂ法）：化合物［Ｉ］のうち、一般式
［Ｉ−ａ−１］：

【００７５】

【化２３】

【００７６】（式中、Ｒ¹ は（１）置換もしくは非置換
複素環式基、（２）置換もしくは非置換アルキル基、
（３）置換もしくは非置換アルコキシ基、（４）置換も
しくは非置換アルケニル基、（５）置換もしくは非置換
アリール基または（６）アリールスルホニル基、Ｒ³¹
は（１）置換もしくは非置換アルキル基、（２）置換も
しくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複
素環式基、（４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もし
くは非置換アルケニル基または（６）置換もしくは非置
換シクロアルキル基を表す。但し、Ｒ¹ が置換もしくは
非置換の２−キノリル基である場合には、Ｒ³¹ は
（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で
置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基または置換
もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基
（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置換もし
くは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複素
環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）置換も
しくは非置換シクロアルキル基である。）で示される化
合物は、一般式［ＩＶ］：

【００７７】

【化２４】

【００７８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩と一般式［ｉｉ
ｉ］：

【００７９】

【化２５】

【００８０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩とを反応させるこ
とにより製造することができる。

【００８１】（Ｃ法）：化合物［Ｉ］のうち、一般式
［Ｉ−ａ］：

【００８２】

【化２６】

【００８３】（式中、Ｒ¹ は（１）置換もしくは非置換
複素環式基、（２）置換もしくは非置換アルキル基、
（３）置換もしくは非置換アルコキシ基、（４）置換も
しくは非置換アルケニル基、（５）置換もしくは非置換
アリール基または（６）アリールスルホニル基、Ｒ² は
水素原子または置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ³¹
は（１）置換もしくは非置換アルキル基、（２）置換も
しくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複
素環式基、（４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もし
くは非置換アルケニル基または（６）置換もしくは非置
換シクロアルキル基を表す。但し、Ｒ¹ が置換もしくは
非置換の２−キノリル基である場合には、Ｒ³¹ は
（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で
置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基または置換
もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基
（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置換もし
くは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複素
環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）置換も
しくは非置換シクロアルキル基である。）で示される化
合物は、一般式［Ｖ］：

【００８４】

【化２７】

【００８５】（式中、Ｘは脱離基を表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物またはその
塩と一般式［ｉｉｉ］：

【００８６】

【化２８】

【００８７】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩とを反応させるこ
とにより製造することができる。

【００８８】以下、上記（Ａ法）、（Ｂ法）及び（Ｃ
法）について詳述する。

【００８９】（Ａ法）：化合物［ＩＩ］またはその塩と
化合物［ＩＩＩ］の反応性誘導体との反応は、脱酸剤の
存在または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で実施
することができる。脱酸剤としては、例えば、トリエチ
ルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げら
れ、溶媒としては、反応に関与しない不活性溶媒であれ
ばよく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
フォキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ−メチル
ピロリドン等を用いることができる。本反応は、例え
ば、−５０〜５０℃、とりわけ、−１０〜２０℃で進行
する。

【００９０】また、化合物［ＩＩＩ］の反応性誘導体と
しては、式：

【００９１】

【化２９】

【００９２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるクロロホルメート体または酸無水物が
挙げられる。更に、化合物［ＩＩＩ］のクロロホルメー
ト体としては、一般式〔ｉｉｉ〕

【００９３】

【化３０】

【００９４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物にホスゲンまたはトリホスゲン
を反応させ得ることができる。

【００９５】（Ｂ法）：化合物［ＩＶ］またはその塩と
化合物［ｉｉｉ］またはその塩との反応は、脱酸剤の存
在または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で実施す
ることができる。脱酸剤としては、例えば、トリエチル
アミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ
リジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、
溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホラミド、スルホラン、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル等を用いること
ができる。本反応は、例えば、−５０〜５０℃、とりわ
け、−１０〜３０℃で進行する。

【００９６】更に、化合物［ＩＶ］は、一般式〔ｉｖ〕

【００９７】

【化３１】

【００９８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物に脱酸剤（例えば、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、ジ
フェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を反応させて製する
ことができる。

【００９９】（Ｃ法）：化合物［Ｖ］またはその塩と化
合物［ｉｉｉ］またはその塩との反応は、脱酸剤の存在
または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で実施する
ことができる。脱酸剤としては、例えば、トリエチルア
ミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の水酸化アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、
溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホラミド、スルホラン、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル等を用いること
ができる。本反応は、例えば、−５０〜５０℃、とりわ
け、−１０〜３０℃で進行する。

【０１００】更に、化合物［Ｖ］は、一般式［ＩＩ］

【０１０１】

【化３２】

【０１０２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式［ＶＩ］

【０１０３】

【化３３】

【０１０４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩とを反応させるこ
とにより製することができる。

【０１０５】但し、化合物［ＶＩ］としては、化合物
［Ｖ］を製することが可能であり、かつ、基Ｘが、化合
物［Ｖ］と、化合物［ｉｉｉ］との反応に際し、実質的
に進行する脱離基であればよく、例えば、Ｎ，Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール、トリホスゲン等を好適に用い
ることができる。

【０１０６】前記本発明に係る化合物〔Ｉ−ａ〕及び／
または化合物〔Ｉ−ａ−１〕の製造に際しては、化合物
〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔ｉｉｉ〕及び
〔Ｖ〕は塩の形でも使用することができ、このような塩
としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムの
如きアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン等の有機塩基との塩、塩化水素、臭
化水素、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、ギ酸、シュウ
酸、クエン酸、マロン酸等の有機酸との塩等が挙げられ
る。

【０１０７】本発明の化合物〔Ｉ−ａ〕は、上記の如く
して得られる化合物の置換基Ｒ¹ 、Ｒ² 及び／またはＲ
³¹ を目的とする他の置換基へ変換することによっても
製造することができる。このような置換基の変換方法
は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよ
いが、例えば次の（ａ法）〜（ｃ法）の如く実施するこ
とができる。

【０１０８】（ａ法）：一般式〔Ｉ−ａ〕で示される基
Ｒ¹ がオキソ基で置換された複素環式基を含有する基
（例えば、オキソ基で置換された含窒素複素環式基等、
より具体的には、オキソ基で置換されたキノリル基等）
である目的物〔Ｉ−ａ〕は、基Ｒ¹ が複素環式基を含有
する基である対応化合物〔Ｉ−ａ〕を酸化することによ
り製することができる。本酸化反応は酸化剤を用いて実
施でき、このような酸化剤としては、３−クロロ過安息
香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルオロ酢酸等の過
酸化物、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化オスミウム、亜
臭素酸ナトリウム等が挙げられる。本反応は、例えば、
−５０〜２０℃、とりわけ、−１０〜３０℃で進行す
る。

【０１０９】（ｂ法）：一般式〔Ｉ−ａ〕で示される基
Ｒ² が置換もしくは非置換アルキル基である目的物
〔Ｉ〕は、基Ｒ² が水素原子である対応化合物〔Ｉ−
ａ〕を脱酸剤の存在下または非存在下、アルキル部分が
置換されていてもよいアルキルハライドまたはアルキル
部分が置換されていてもよいアルキル低級アルカンスル
ホネート（例えば、アルキルメタンスルホネート等）、
アルキルアリールスルホネート（アルキルｐ−トルエン
スルホネート等）等のアルキル化剤と反応させることに
より製することができる。脱酸剤としては、水酸化ナト
リウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等
の炭酸水素アルカリ金属、炭酸ナトリウム等の炭酸アル
カリ金属、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等
が挙げられる。本反応は、例えば、−２０〜１００℃、
とりわけ、−１０〜５０℃で進行する。

【０１１０】（ｃ法）：一般式〔Ｉ−ａ〕で示される基
Ｒ¹ が置換もしくは非置換アルキル基（例えば、置換も
しくは非置換エチル基）である目的物〔Ｉ−ａ〕は、基
Ｒ¹ が置換もしくは非置換アルケニル基（例えば、置換
もしくは非置換エチレン基）である対応化合物〔Ｉ−
ａ〕を接触還元することにより製することができる。接
触還元は常法に従い、触媒を用いて水素添加することに
より行われる。触媒としては、従来公知のものを広く使
用でき、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒等のパ
ラジウム触媒、白金線等の白金触媒等が挙げられる、本
反応は、例えば、１〜１０気圧とりわけ、１〜３気圧で
進行し、温度としては、１０〜５０℃、とりわけ、２０
〜３０℃で進行する。

【０１１１】なお、本発明において、アルキル基、アル
コキシ基及びアルケニル基としては、炭素数１〜１６、
とりわけ炭素数１〜８の直鎖状または分岐鎖状のものが
挙げられ、低級アルキル基及び低級アルコキシ基として
は炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが挙げられる。
また、低級アルケニル基及び低級アルカノイル基として
は炭素数２〜７、とりわけ２〜５の直鎖状または分岐鎖
状のものが挙げられる。更に、シクロアルキル基として
は炭素数３〜８、とりわけ３〜６のものが挙げられる。
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ
素が挙げられる。

【０１１２】

【実施例】本発明を以下の実験例及び実施例によってさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

【０１１３】実験例 １ ＬＤＬ受容体遺伝子発現増強活性（ルシフェラーゼ ア
ッセイ） 反応は、ｄｅ Ｗｈｅｔらの方法（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７
２５−７３７，１９８７）に従って定量する。即ち、Ｌ
ＤＬ受容体遺伝子の翻訳開始点から５’上流の４７２塩
基対のプロモーター領域をホタルのルシフェラーゼ遺伝
子と連結したプラスミッドを作製し、これをチャイニー
ズ ハムスター卵巣由来のＣＨＯ細胞に遺伝子導入装置
（バイオラッド社製）を用いて導入する。得られた組換
え細胞のＬＤＬ受容体遺伝子の発現量は、ルシフェラー
ゼ活性として測定可能である。

【０１１４】上記組換え細胞を１０％ ＦＣＳ（ウシ胎
児血清）を含むＨａｍ’ｓ（ハムの） Ｆ１２培地（ギ
ブコ社製）に懸濁し、９６穴プレートに適当数播く。２
日間培養した後、培地を１０％ ＬＰＤＳ（リポプロテ
イン デフィシエント セラム）を含むＨａｍ’ｓ Ｆ
１２培地に交換し、後記実施例４２で得た化合物を添加
する。さらに、２日間培養した後、ピッカジーン ルシ
フェラーゼ アッセイキット（東洋インキ株式会社製）
を用いて、細胞抽出液を調製し、そのルシフェラーゼ活
性を測定した。後記実施例４２で得た化合物を培地中に
１００μＭ及び１０μＭ添加すると、検体無添加の対照
と比較してそれぞれ約２０倍および約５倍ルシフェラー
ゼ活性が上昇した。

【０１１５】なお、検体無添加の対照と比較してルシフ
ェラーゼ活性を５倍増強する濃度を第１表に示す。

【０１１６】

【表１】

【０１１７】実験例 ２ ＬＤＬ受容体発現増強活性（ＬＤＬバインディング ア
ッセイ） ヒト肝臓由来ＨｅｐＧ２細胞を１０％ＦＣＳ（ウシ胎児
血清）を含むＭＥＭ−Ｅ培地（ギブコ社製）に懸濁し、
適当数を２４穴プレートに播く。１日培養した後、１０
％ＬＰＤＳを含むＭＥＭ−Ｅ培地に交換し、後記実施例
４２で得た化合物を添加する。４８時間培養した後、Ｌ
ＤＬバインディング アッセイに供する。

【０１１８】上記操作によって調製した培養液に¹²⁵Ｉ
−ＬＤＬを２μｇ／ｗｅｌｌ添加する。なお、非特異的
結合を測定するためには、さらに非標識ＬＤＬを１００
μｇ／ｍｌ添加する。その後、３７℃にて３時間培養す
る。細胞を２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミ
ン）を含む洗浄液（５０ｍＭ トリス−塩酸 ［ｐＨ
７．５］、０．１５Ｍ ＮａＣｌ）で３回、ＢＳＡを含
まない洗浄液で２回洗浄した後、１Ｎ ＮａＯＨ ０．
５ｍｌで細胞を溶解させ、溶解液の放射活性と蛋白濃度
を測定する。蛋白量当たりの¹²⁵Ｉ−ＬＤＬの結合数を
ＬＤＬ結合活性として求める。その結果、後記実施例４
２で得た化合物は２μＭの添加において、検体無添加の
対照と比較してＬＤＬ結合を約２倍に上昇させた。

【０１１９】実験例 ３ コレステロール低下作用 高コレステロール食（１０％ココナッツ オイル、０．
１２％コレステロール添加ハムスター通常飼育飼料）で
ハムスターを２週間飼育した後、検体化合物を０．１％
添加した高コレステロール食で１週間飼育した。１日絶
食した後、エーテル麻酔下で大動脈血を採取した。採取
血から分離した血清中のコレステロール量をコレステロ
ールオキシダーゼ法（和光純薬（株）製 コレステロー
ル Ｅ−テストワコー）によって測定した。その結果、
後記実施例４２で得た化合物は、血清コレステロールの
上昇を約４０％抑制した。

【０１２０】実施例 １ ３−アミノキノリン６．０ｇのテトラヒドロフラン１０
０ｍｌ溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール８．
０ｇ、トリエチルアミン６．３ｍｌを順次加え、１４時
間加熱還流する。反応液にシクロペンタノール３．６ｇ
のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加え、更に３時間
加熱環流する。反応終了後、溶媒を留去し、残さに酢酸
エチルを加えた後、当該有機層を５％硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水に
て順次洗浄し乾燥する。溶媒を留去することにより無色
固形物９．１１ｇを得た後、当該固形物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）にて精製し、更にイソプロピルエーテル
で再結晶化することにより、無色プリズム晶状の（キノ
リン−３−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル
８．０ｇを得る。 ｍ．ｐ：１１４−１１６℃ 実施例 ２−１３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することによ
り、第２表記載の化合物を得る。

【０１２１】

【表２】

【０１２２】

【表３】

【０１２３】実施例 １４ 実施例１の目的化合物（キノリン−３−イル）カルバミ
ン酸シクロペンチルエステル）１８８ｍｇのジクロロメ
タン溶液に、氷冷下メタクロロ過安息香酸２００ｍｇを
加え４時間撹拌する。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム
水溶液を加えて反応終了後、酢酸エチル抽出する。抽出
層を炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去することにより、淡黄色粉末２
２３ｍｇを得た後、当該粉末をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：
３）にて精製することにより、（１−オキシ−キノリン
−３−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステルの淡
黄色粉末１８８ｍｇを得る。 ｍ．ｐ：１６８−１７０℃（分解） 実施例 １５ 実施例８の目的化合物（キノリン−３−イル−カルバミ
ン酸シクロヘプチルエステル）１．２２ｇのジメチルホ
ルムアミド１５ｍｌ溶液に、室温にてブロモ酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル１．０ｇ、炭酸カリウム３．０ｇを順次加
え、更に室温で３時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを
加え、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を乾燥後、溶
媒を留去することにより淡黄色粉末を得た後、当該粉末
をｎ−ヘキサンで再結晶化することにより、Ｎ−（シク
ロヘプチルオキシカルボニル）−Ｎ−（キノリン−３−
イル）グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステルの無色針状
晶１．３１ｇを得る。 ｍ．ｐ：１１３−１１５℃ 実施例 １６ 実施例１５の目的化合物（Ｎ−（シクロヘプチルオキシ
カルボニル）−Ｎ−キノリン−３−イル）グリシン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル）９９０ｍｇのジクロロメタン
５ｍｌにトリフルオロ酢酸２．４ｇを加え、室温にて
４．５時間撹拌する。反応液を留去し、残渣にクロロホ
ルムを加え、１０％クエン酸水溶液で洗浄、乾燥後、溶
媒を留去することにより無色アモルファス状物質を得
る。更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１９：１，９：１，５：
１）にて精製することにより、Ｎ−（シクロヘプチルオ
キシカルボニル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）グリシ
ンの無色無定形物８３０ｍｇを得る。 ｍ．ｐ：７７−８０℃ 実施例 １７ 実施例８の目的化合物（（キノリン−３−イル）カルバ
ミン酸シクロヘプチルエステル）と対応原料化合物を実
施例１５と同様に処理することにより、Ｎ−（２−ピリ
ジルメチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）カルバミン
酸シクロヘプチルエステルを得る。 ｍ．ｐ：９２−９４℃ 実施例 １８−４１ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することによ
り、第３、４及び５表記載の化合物を得る。

【０１２４】

【表４】

【０１２５】

【表５】

【０１２６】

【表６】

【０１２７】実施例 ４２ ジヒドロ桂皮酸２．５ｇのトルエン溶液にジフェニルリ
ン酸アジド３．８ｍｌ、トリエチルアミン２．９ｍｌを
順次加え、８０℃加熱下２．５時間撹拌する。反応液を
放冷後、ｎ−ブタノール３．１ｍｌ、トリエチルアミン
２．９ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌し、更に５０℃
にて４．５時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、
５％硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸ナトリウム
水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄する。
有機層を乾燥後、溶媒留去することにより淡橙色油状物
を得る。当該油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製する
ことにより、フェネチルカルバミン酸 ｎ−ブチルエス
テルの性状：無色油状物３．６ｇを得る。 実施例 ４３−７９ 対応原料化合物を実施例４２と同様に処理することによ
り、第６、７、８及び９表記載の化合物を得る。

【０１２８】

【表７】

【０１２９】

【表８】

【０１３０】

【表９】

【０１３１】

【表１０】

【０１３２】

【表１１】

【０１３３】

【表１２】

【０１３４】実施例 ８０ 実施例５１の目的化合物（（キノリン−２−イル）カル
バミン酸 ２−（ピリジン−２−イル）エチルエステ
ル）０．２３ｇのジクロロメタン３ｍｌ溶液に氷冷下４
規定塩酸−ジオキサン溶液１．５ｍｌを加え、室温まで
昇温後、１時間撹拌する。反応液にジエチルエーテルを
加え、析出晶を炉取、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥
することにより、（キノリン−２−イル）カルバミン酸
２−（ピリジン−２−イル）エチルエステル・塩酸塩
０．２２ｇを得る。

【０１３５】ｍ．ｐ：１５４−１５６℃ 実施例 ８１ 実施例６６の目的化合物（［２−（フラン−２−イル）
ビニル］カルバミン酸ブチルエステル）８９ｍｇのテト
ラヒドロン２ｍｌ溶液に、１０％パラジウム−炭素４５
ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌する。反応
液中の不溶物を炉去し炉液を減圧留去する。残渣を分取
薄層クロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）にて精製することにより、［２−（フラン−
２−イル）エチル］カルバミン酸ブチルエステルの無色
油状物１６ｍｇを得る。 実施例 ８２ ｍ−カルボキシメチルジヒドロ桂皮酸５３５ｍｇと対応
原料化合物を実施例４２と同様に処理することにより、
２−［２−（イソブトキシカルボニルアミノ）エチル］
安息香酸メチル４８６ｍｇ）を得る。本品のメタノール
溶液５ｍｌに室温にて２規定水酸化ナトリウム水溶液
２．５ｍｌを加え、更に室温にて終夜撹拌する。反応液
に塩酸を加えた後、酢酸エチル抽出する。抽出層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去することにより無色結晶を得
る。当該結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；酢酸エチル：クロロホルム＝３：１）にて精製
することにより、２−［２−（イソブトキシカルボニル
アミノ）エチル］安息香酸の無色結晶１１３ｍｇを得
る。 ｍ．ｐ：１０３−１０５℃ 実施例 ８３ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート４４０ｍｇのテトラ
ヒドロフラン６ｍｌ溶液に３−アミノキノリン２８８ｍ
ｇを加え、室温で２時間撹拌する。反応液に４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１４ｍｇを加え、室温で
６時間撹拌後、更に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネー
ト２７０ｍｇ及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン２４４ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌する。反応終了
後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
にて精製することにより、無色固形物３５０ｍｇを得た
後、更に、当該固形物をヘキサン−酢酸エチル混液にて
再結晶化することにより、（キノリン−３−イル）カル
バミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの無色針状晶２９
６ｍｇを得る。 ｍ．ｐ：１５４−１５６℃ 実施例 ８４−９１ 対応原料化合物を実施例８３と同様に処理することによ
り、第１０表記載の化合物を得る。

【０１３６】

【表１３】

【０１３７】実施例 ９２ 実施例８５の目的化合物（フェネチルカルバミン酸 ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル）と対応原料化合物を実施例１
５と同様に処理することにより、Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ネチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの油状
物を得る。 実施例 ９３ イソブトキシカルボニルクロライド２７３ｍｇのジクロ
ロメタン溶液５ｍｌ、２規定水酸化ナトリウム水溶液
１．５ｍｌの混液を氷冷下に付し、フェネチルアミン２
５１μｌを加え室温まで昇温しながら２時間撹拌する。
反応終了後、クロロホルム及び水を加えて抽出する。抽
出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去することにより、フェ
ネチルカルバミン酸イソブチルエステルの無色油状物の
３４１ｍｇを得る。

【０１３８】実施例 ９４−９７ 対応原料化合物を実施例９３と同様に処理することによ
り、第１１表記載の化合物を得る。

【０１３９】

【表１４】

【０１４０】実施例 ９８ ｎ−ブタノール５５０μｌ、トリエチルアミン４１８μ
ｌのトルエン（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、ベンゼンスル
ホニルイソシアネート４０μｌを加え、室温にて１時間
撹拌する。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）にて精製することにより、Ｎ−（ｎ−ブ
トキシカルボニル）−ベンゼンスルホンアミドの淡黄色
油状物１０４ｍｇを得る。 参考例 １ （１）ジエチルホスホノ酢酸エチル２２．４ｇのテトラ
ヒドロフラン１００ｍｌ溶液を激しく撹拌し、氷冷下に
付し、水素化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ−ｓｕｓｐｅ
ｎｓｉｏｎ）３．８７ｇを徐々に加え１時間撹拌する。
反応溶液に４−ピリジンアルデヒド１０．０ｇのテトラ
ヒドロフラン溶液７０ｍｌをゆっくりと加え、室温にて
３時間撹拌する。さらに反応溶液に酢酸エチルを加え、
有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をｎ−ヘキサンにて洗浄後、風乾する
ことにより、３−（ピリジン−４−イル）アクリル酸
エチルエステルの無色固形物１５．２ｇを得る。

【０１４１】ｍ．ｐ：６４−６５℃ （２）本品７．５０ｇのエタノール１２０ｍｌ溶液に、
室温にて２規定水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加え
３時間撹拌する。反応終了後、溶媒を留去し残渣に飽和
クエン酸水溶液を加え液性を中性に調製し析出晶を炉取
する。析出晶を少量の冷水により洗浄し乾燥することに
より、（３−ピリジン−４−イル）アクリル酸の無色粉
末５．９１ｇを得る。

【０１４２】ｍ．ｐ：２６３−２６８℃（分解）

【０１４３】

【発明の効果】本発明のウレタン誘導体は、低比重リポ
タンパク質（ＬＤＬ）受容体発現増強作用を有し、脂質
代謝障害による高コレステロール血症等の高脂血症、ア
テローム性動脈硬化症等の予防・治療剤として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/415 31/415 31/425 31/425 31/44 31/44 31/445 31/445 31/47 ＡＤＮ 31/47 ＡＤＮ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/505 31/505 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 209/16 209/16 209/48 213/36 213/36 213/40 213/40 215/54 215/54 231/56 Ｚ 231/56 235/30 235/30 241/20 241/20 277/82 277/82 295/08 Ｚ 295/08 307/20 307/20 307/52 307/52 333/66 333/66 335/06 335/06 339/06 339/06 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ ２１１ ２１１ ２１３ ２１３ 209/48 Ｚ (72)発明者 大森 謙司 大阪府高槻市宮が谷町33番１号 (72)発明者 大貫 哲男 埼玉県幸手市香日向３丁目８番３号 (72)発明者 小口 泰 埼玉県大宮市北袋２−385田辺製薬大宮寮 (72)発明者 淺井 康行 埼玉県浦和市三室2250グランパレス弥生 103号室

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体
   発現増強作用を有し、かつ式： 【化１】 で示されるウレタン骨格を含む化合物またはその薬理的
   に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 一般式［Ｉ］： 【化２】 （式中、Ｒ¹ は（１）置換もしくは非置換複素環式基、
   （２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
   くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
   ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
   は（６）アリールスルホニル基、Ｒ² は水素原子または
   置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ³ は（１）置換もし
   くは非置換アルキル基、（２）置換もしくは非置換アリ
   ール基、（３）置換もしくは非置換複素環式基、（４）
   架橋環式炭化水素基、（５）置換もしくは非置換アルケ
   ニル基または（６）置換もしくは非置換シクロアルキル
   基を表す。）で示されるウレタン誘導体またはその薬理
   的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
3. 【請求項３】 一般式［Ｉ−ａ］： 【化３】 （式中、Ｒ¹ は（１）置換もしくは非置換複素環式基、
   （２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
   くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
   ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
   は（６）アリールスルホニル基、Ｒ² は水素原子または
   置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ³¹ は（１）置換も
   しくは非置換アルキル基、（２）置換もしくは非置換ア
   リール基、（３）置換もしくは非置換複素環式基、
   （４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もしくは非置換
   アルケニル基または（６）置換もしくは非置換シクロア
   ルキル基を表す。但し、Ｒ¹ が置換もしくは非置換の２
   −キノリル基である場合には、Ｒ³¹ は（１）炭素数４
   以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で置換された炭素
   数１〜３の直鎖状アルキル基または置換もしくは非置換
   の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基（但し、ｔｅｒｔ
   −ブチル基を除く）、（２）置換もしくは非置換アリー
   ル基、（３）置換もしくは非置換複素環式基、（４）架
   橋環式炭化水素基または（５）置換もしくは非置換シク
   ロアルキル基である。）で示されるウレタン誘導体また
   はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬
   組成物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ が（１）ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、保
   護されていてもよいアミノ基、アリール基、シアノ基、
   アリールチオ基、置換もしくは非置換アリールオキシ
   基、低級アラルキルオキシ基、オキソ基及び水酸基から
   選ばれる基で置換されていてもよい単環もしくは二環式
   ５〜１２員複素環式基、（２）フェニル基、ピリジル
   基、インドリル基、保護されていてもよいカルボキシル
   基置換フェニル基、フリル基及びシクロ低級アルキル基
   から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
   基、（３）低級アルコキシ基、（４）フェニル基置換低
   級アルキル基、ニトロ基置換フェニル基、低級アルコキ
   シ基置換フェニル基、モノもしくはジハロゲノフェニル
   基、フェニル基、ピリジル基及びフリル基から選ばれる
   基で置換されていてもよい低級アルケニル基、（５）水
   酸基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換されてい
   てもよい二環式９〜１１員アリール基または（６）ベン
   ゼンスルホニル基またはトシル基であり、Ｒ² がピリジ
   ル基及び保護されていてもよいカルボキシル基から選ば
   れる基で置換されていてもよい低級アルキル基または水
   素原子であり、Ｒ³ が（１）シクロ低級アルキル基、フ
   ェニル基、１〜２個のオキソ基で置換されたイソインド
   リニル基、ピリジル基、ピペリジノ基及びオキソ基置換
   ピロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい
   アルキル基、（２）二環式９〜１１員アリール基、
   （３）低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素も
   しくは含酸素単環式５〜７員複素環式基、（４）二もし
   くは三環式架橋環式飽和炭化水素基、（５）低級アルケ
   ニル基または（６）シクロアルキル基である請求項２記
   載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ が（１）オキソ基及び水酸基から選
   ばれる基で置換されていてもよい単環もしくは二環式５
   〜１２員複素環式基、（２）フェニル基、ピリジル基、
   インドリル基、保護されていてもよいカルボキシル基置
   換フェニル基、フリル基及びシクロ低級アルキル基から
   選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
   （３）低級アルコキシ基、（４）フェニル基置換低級ア
   ルキル基、ニトロ基置換フェニル基、低級アルコキシ基
   置換フェニル基、モノもしくはジハロゲノフェニル基、
   フェニル基、ピリジル基及びフリル基から選ばれる基で
   置換されていてもよい低級アルケニル基、（５）水酸基
   及びカルボキシル基から選ばれる基で置換されていても
   よい二環式９〜１１員アリール基または（６）ベンゼン
   スルホニル基またはトシル基であり、Ｒ² がピリジル基
   及び保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる
   基で置換されていてもよい低級アルキル基または水素原
   子であり、Ｒ³¹ が（１）シクロ低級アルキル基、フェ
   ニル基、１〜２個のオキソ基で置換されたイソインドリ
   ニル基、ピリジル基、ピペリジノ基及びオキソ基置換ピ
   ロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいア
   ルキル基、（２）二環式９〜１１員アリール基、（３）
   低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素もしくは
   含酸素単環式５〜７員複素環式基、（４）二もしくは三
   環式架橋環式飽和炭化水素基、（５）低級アルケニル基
   または（６）シクロアルキル基である請求項３記載の医
   薬組成物。
6. 【請求項６】 単環もしくは二環式５〜１２員複素環式
   基がキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾ
   リル基、ピリジル基、クロメニル基、キノキサリニル基
   またはインダゾリル基であり、二環式９〜１１員アリー
   ル基がインダニル基、ナフチル基またはデカヒドロナフ
   チル基であり、含窒素もしくは含酸素単環式５〜７員複
   素環式基がピペリジル基またはテトラヒドロフリル基で
   あり、二もしくは三環式架橋環式飽和炭化水素基がアダ
   マンチル基である請求項４もしくは５記載の医薬組成
   物。
7. 【請求項７】 低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体
   発現増強剤である請求項２、３、４、５または６記載の
   医薬組成物。
8. 【請求項８】 脂質低下剤である請求項１、２、３、
   ４、５または６記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 高脂血症の予防・治療剤である請求項
   １、２、３、４、５または６記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 アテローム性動脈硬化症の予防・治療
    剤である請求項１、２、３、４、５または６記載の医薬
    組成物。
11. 【請求項１１】 一般式［Ｉ−ａ］： 【化４】 （式中、Ｒ¹ は（１）置換もしくは非置換複素環式基、
    （２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
    くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
    ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
    は（６）アリールスルホニル基、Ｒ² は水素原子または
    置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ³¹ は（１）置換も
    しくは非置換アルキル基、（２）置換もしくは非置換ア
    リール基、（３）置換もしくは非置換複素環式基、
    （４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もしくは非置換
    アルケニル基または（６）置換もしくは非置換シクロア
    ルキル基を表す。但し、Ｒ¹ が置換もしくは非置換の２
    −キノリル基である場合には、Ｒ³¹ は（１）炭素数４
    以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で置換された炭素
    数１〜３の直鎖状アルキル基または置換もしくは非置換
    の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基（但し、ｔｅｒｔ
    −ブチル基を除く）、（２）置換もしくは非置換アリー
    ル基、（３）置換もしくは非置換複素環式基、（４）架
    橋環式炭化水素基または（５）置換もしくは非置換シク
    ロアルキル基である。）で示されるウレタン誘導体また
    はその薬理的に許容しうる塩。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹ が（１）オキソ基及び水酸基から
    選ばれる基で置換されていてもよい単環もしくは二環式
    ５〜１２員複素環式基、（２）フェニル基、ピリジル
    基、インドリル基、保護されていてもよいカルボキシル
    基置換フェニル基、フリル基及びシクロ低級アルキル基
    から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
    基、（３）低級アルコキシ基、（４）フェニル基置換低
    級アルキル基、ニトロ基置換フェニル基、低級アルコキ
    シ基置換フェニル基、モノもしくはジハロゲノフェニル
    基、フェニル基、ピリジル基及びフリル基から選ばれる
    基で置換されていてもよい低級アルケニル基、（５）水
    酸基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換されてい
    てもよい二環式９〜１１員アリール基または（６）ベン
    ゼンスルホニル基またはトシル基であり、Ｒ² がピリジ
    ル基及び保護されていてもよいカルボキシル基から選ば
    れる基で置換されていてもよい低級アルキル基または水
    素原子であり、Ｒ³¹ が（１）シクロ低級アルキル基、
    フェニル基、１〜２個のオキソ基で置換されたイソイン
    ドリニル基、ピリジル基、ピペリジノ基及びオキソ基置
    換ピロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよ
    いアルキル基、（２）二環式９〜１１員アリール基、
    （３）低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素も
    しくは含酸素単環式５〜７員複素環式基、（４）二もし
    くは三環式架橋環式飽和炭化水素基、（５）低級アルケ
    ニル基または（６）シクロアルキル基である請求項１１
    記載の化合物。
13. 【請求項１３】 単環もしくは二環式５〜１２員複素環
    式基もしくは二環式９〜１２員アリール基が式： 【化５】 で示される基である請求項１２記載の化合物。
14. 【請求項１４】 単環もしくは二環式５〜１２員複素環
    式基がキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチア
    ゾリル基、ピリジル基、クロメニル基、キノキサリニル
    基またはインダゾリル基であり、二環式９〜１１員アリ
    ール基がインダニル基、ナフチル基またはデカヒドロナ
    フチル基であり、含窒素もしくは含酸素単環式５〜７員
    複素環式基がピペリジル基またはテトラヒドロフリル基
    であり、二もしくは三環式架橋環式飽和炭化水素基がア
    ダマンチル基である請求項１２記載の化合物。
15. 【請求項１５】 一般式［ＩＩ］： 【化６】 （式中、Ｒ¹ は（１）置換もしくは非置換複素環式基、
    （２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
    くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
    ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
    は（６）アリールスルホニル基、Ｒ² は水素原子または
    置換もしくは非置換アルキル基を表す。）で示される化
    合物またはその塩と一般式［ＩＩＩ］： 【化７】 （式中、Ｒ³¹ は（１）置換もしくは非置換アルキル
    基、（２）置換もしくは非置換アリール基、（３）置換
    もしくは非置換複素環式基、（４）架橋環式炭化水素
    基、（５）置換もしくは非置換アルケニル基または
    （６）置換もしくは非置換シクロアルキル基を表す。）
    で示される化合物のカルボキシル基における反応性誘導
    体とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許容する
    塩とすることを特徴とする一般式［Ｉ−ａ］： 【化８】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。但し、Ｒ¹ が
    置換もしくは非置換の２−キノリル基である場合には、
    Ｒ³¹ は（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素
    環式基で置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基ま
    たは置換もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アル
    キル基（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置
    換もしくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置
    換複素環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）
    置換もしくは非置換シクロアルキル基である。）で示さ
    れる化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
16. 【請求項１６】 一般式［ＩＶ］： 【化９】 （式中、Ｒ¹ は（１）置換もしくは非置換複素環式基、
    （２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
    くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
    ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
    は（６）アリールスルホニル基を表す。）で示される化
    合物またはその塩と一般式［ｉｉｉ］： 【化１０】 （式中、Ｒ³¹ は（１）置換もしくは非置換アルキル
    基、（２）置換もしくは非置換アリール基、（３）置換
    もしくは非置換複素環式基、（４）架橋環式炭化水素
    基、（５）置換もしくは非置換アルケニル基または
    （６）置換もしくは非置換シクロアルキル基を表す。）
    で示される化合物またはその塩とを反応させ、所望によ
    り生成物を薬理的に許容する塩とすることを特徴とする
    一般式［Ｉ−ａ−１］： 【化１１】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。但し、Ｒ¹ が
    置換もしくは非置換の２−キノリル基である場合には、
    Ｒ³¹ は（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素
    環式基で置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基ま
    たは置換もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アル
    キル基（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置
    換もしくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置
    換複素環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）
    置換もしくは非置換シクロアルキル基である。）で示さ
    れる化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
17. 【請求項１７】 一般式［Ｖ］： 【化１２】 （式中、Ｒ¹ は（１）置換もしくは非置換複素環式基、
    （２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
    くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
    ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
    は（６）アリールスルホニル基、Ｒ² は水素原子または
    置換もしくは非置換アルキル基、Ｘは脱離基を表す。）
    で示される化合物またはその塩と一般式［ｉｉｉ］： 【化１３】 （式中、Ｒ³¹ は（１）置換もしくは非置換アルキル
    基、（２）置換もしくは非置換アリール基、（３）置換
    もしくは非置換複素環式基、（４）架橋環式炭化水素
    基、（５）置換もしくは非置換アルケニル基または
    （６）置換もしくは非置換シクロアルキル基を表す。）
    で示される化合物またはその塩とを反応させ、所望によ
    り生成物を薬理的に許容する塩とすることを特徴とする
    一般式［Ｉ−ａ］： 【化１４】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。但し、Ｒ¹ が
    置換もしくは非置換の２−キノリル基である場合には、
    Ｒ³¹ は（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素
    環式基で置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基ま
    たは置換もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アル
    キル基（ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置換もし
    くは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複素
    環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）置換も
    しくは非置換シクロアルキル基である。）で示される化
    合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。