JPH1135576A - ３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法 - Google Patents
３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法Info
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- JPH1135576A JPH1135576A JP9191103A JP19110397A JPH1135576A JP H1135576 A JPH1135576 A JP H1135576A JP 9191103 A JP9191103 A JP 9191103A JP 19110397 A JP19110397 A JP 19110397A JP H1135576 A JPH1135576 A JP H1135576A
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- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の一般式（２）
【化１】
（式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ
2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２の
アルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２の
アルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換し
ていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原
子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。）で表
わされる３−アルキルフラバノン誘導体に、３−アルキ
ルフラバノン誘導体に対して０．８〜１．４当量の塩基
の存在下で有機過酸化物を反応させることを特徴とす
る、次の一般式（１） 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じものを示す）で
表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方
法。 【効果】 工業的に有利な製造方法である。
2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２の
アルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２の
アルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換し
ていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原
子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。）で表
わされる３−アルキルフラバノン誘導体に、３−アルキ
ルフラバノン誘導体に対して０．８〜１．４当量の塩基
の存在下で有機過酸化物を反応させることを特徴とす
る、次の一般式（１） 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じものを示す）で
表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方
法。 【効果】 工業的に有利な製造方法である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、養毛・育毛剤とし
て有用な次の一般式（１）
て有用な次の一般式（１）
【０００２】
【化３】
【０００３】〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル
基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素
数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素
数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を
示す。〕で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導
体の製造方法に関する。
基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素
数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素
数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を
示す。〕で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導
体の製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】養毛・育毛剤として有用な化合物である
上記一般式（１）で表わされる３−アルキルフラバノノ
ール誘導体の製造方法としては、例えば特開平８−１５
７４６４号公報に記載の如く、次の反応式に従って反応
を行う方法が挙げられる。
上記一般式（１）で表わされる３−アルキルフラバノノ
ール誘導体の製造方法としては、例えば特開平８−１５
７４６４号公報に記載の如く、次の反応式に従って反応
を行う方法が挙げられる。
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じ
ものを示す〕
ものを示す〕
【０００７】すなわち、ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン
類（４）にベンズアルデヒド類（３）を反応させて、３
−アルキルフラバノン類（２）を得、次いでこれを過酸
化水素で酸化することにより、目的とする３−アルキル
フラバノノール誘導体（１）を得る方法が開示されてい
る。
類（４）にベンズアルデヒド類（３）を反応させて、３
−アルキルフラバノン類（２）を得、次いでこれを過酸
化水素で酸化することにより、目的とする３−アルキル
フラバノノール誘導体（１）を得る方法が開示されてい
る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記製造方法
では、最終工程である３−アルキルフラバノン類（２）
の酸化において、反応系（強塩基性条件下）での安定性
に難のある過酸化水素を酸化剤として用いているため
に、これを３−アルキルフラバノン類（２）に対して大
過剰用いなければならない。また、過酸化水素は、高温
で自己分解するため、酸化を比較的低温で行わなければ
ならず、反応時間が長くなるという欠点を有するととも
に、低温では３−アルキルフラバノン類の溶媒への溶解
度が低いために、反応溶媒を大量に使用しなければなら
ないという欠点も有していた。更に、上記酸化反応を工
業的に行う場合、工業的に一般に用いられているステン
レス製反応槽を反応容器として用いると、反応中に過酸
化水素が顕著に分解するとともに、ステンレス反応槽の
腐食がおこるという問題が有り、そのため反応には、強
塩基性条件に耐えうる高価な耐アルカリグラスライニン
グ反応槽等を用いなければならなかった。このように、
上記製造方法は工業的に実施するにあたり、多くの問題
点を抱えていた。
では、最終工程である３−アルキルフラバノン類（２）
の酸化において、反応系（強塩基性条件下）での安定性
に難のある過酸化水素を酸化剤として用いているため
に、これを３−アルキルフラバノン類（２）に対して大
過剰用いなければならない。また、過酸化水素は、高温
で自己分解するため、酸化を比較的低温で行わなければ
ならず、反応時間が長くなるという欠点を有するととも
に、低温では３−アルキルフラバノン類の溶媒への溶解
度が低いために、反応溶媒を大量に使用しなければなら
ないという欠点も有していた。更に、上記酸化反応を工
業的に行う場合、工業的に一般に用いられているステン
レス製反応槽を反応容器として用いると、反応中に過酸
化水素が顕著に分解するとともに、ステンレス反応槽の
腐食がおこるという問題が有り、そのため反応には、強
塩基性条件に耐えうる高価な耐アルカリグラスライニン
グ反応槽等を用いなければならなかった。このように、
上記製造方法は工業的に実施するにあたり、多くの問題
点を抱えていた。
【０００９】従って本発明の目的は、このような問題点
がなく、工業的に有利に３−アルキルフラバノノール誘
導体（１）を製造する方法を提供することにある。
がなく、工業的に有利に３−アルキルフラバノノール誘
導体（１）を製造する方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者は鋭意研究を行った結果、上記３−アルキルフラバノ
ン誘導体（２）に、３−アルキルフラバノン誘導体に対
して０．８〜１．４当量の塩基の存在下で有機過酸化物
を反応させることにより、目的とする３−アルキルフラ
バノノール誘導体（１）を工業的に有利に製造できるこ
とを見出し、本発明を完成した。
者は鋭意研究を行った結果、上記３−アルキルフラバノ
ン誘導体（２）に、３−アルキルフラバノン誘導体に対
して０．８〜１．４当量の塩基の存在下で有機過酸化物
を反応させることにより、目的とする３−アルキルフラ
バノノール誘導体（１）を工業的に有利に製造できるこ
とを見出し、本発明を完成した。
【００１１】すなわち、本発明は、次の一般式（２）
【００１２】
【化５】
【００１３】〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル
基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素
数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素
数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を
示す。〕で表わされる３−アルキルフラバノン誘導体
に、該３−アルキルフラバノン誘導体に対して０．８〜
１．４当量の塩基の存在下で有機過酸化物を反応させる
ことを特徴とする、次の一般式（１）
基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素
数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素
数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を
示す。〕で表わされる３−アルキルフラバノン誘導体
に、該３−アルキルフラバノン誘導体に対して０．８〜
１．４当量の塩基の存在下で有機過酸化物を反応させる
ことを特徴とする、次の一般式（１）
【００１４】
【化６】
【００１５】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じ
ものを示す〕で表わされる３−アルキルフラバノノール
誘導体の製造方法を提供するものである。
ものを示す〕で表わされる３−アルキルフラバノノール
誘導体の製造方法を提供するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明において原料となる３−ア
ルキルフラバノン誘導体（２）及び目的化合物である３
−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、それぞれ一
般式（２）及び（１）で表わされるものであるが、式
中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示される炭素数１〜１２のア
ルキル基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、
ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられる。中でも、炭
素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、
特にメチル基が好ましい。またＲ2 及びＲ3 で示される
基において炭素数１〜１２のアルコキシル基としては、
炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルコキシル基、例
えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、
イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチ
ルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキ
シ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチル
オキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシル
オキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基等が
挙げられる。Ｒ2 及びＲ3 において、ハロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。ハロゲン原子が置換したアルキル基として
は、トリフルオロメチル基が挙げられ、アルコキシル基
が置換したアルキル基としては、メトキシメチル基が挙
げられる。またアルコキシル基が置換したアルコキシル
基としては、メトキシメトキシ基、２−エトキシエトキ
シ基、２−メトキシエトキシ基等が挙げられる。
ルキルフラバノン誘導体（２）及び目的化合物である３
−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、それぞれ一
般式（２）及び（１）で表わされるものであるが、式
中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示される炭素数１〜１２のア
ルキル基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、
ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられる。中でも、炭
素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、
特にメチル基が好ましい。またＲ2 及びＲ3 で示される
基において炭素数１〜１２のアルコキシル基としては、
炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルコキシル基、例
えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、
イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチ
ルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキ
シ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチル
オキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシル
オキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基等が
挙げられる。Ｒ2 及びＲ3 において、ハロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。ハロゲン原子が置換したアルキル基として
は、トリフルオロメチル基が挙げられ、アルコキシル基
が置換したアルキル基としては、メトキシメチル基が挙
げられる。またアルコキシル基が置換したアルコキシル
基としては、メトキシメトキシ基、２−エトキシエトキ
シ基、２−メトキシエトキシ基等が挙げられる。
【００１７】３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び
３−アルキルフラバノノール誘導体（１）として、最も
好ましいものは、式中のＲ1 及びＲ3 がそれぞれメチル
基であり、Ｒ2 が水素原子である、３，４′−ジメチル
フラバノン、及び、３，４′−ジメチル−３−ヒドロキ
シフラバノンである。
３−アルキルフラバノノール誘導体（１）として、最も
好ましいものは、式中のＲ1 及びＲ3 がそれぞれメチル
基であり、Ｒ2 が水素原子である、３，４′−ジメチル
フラバノン、及び、３，４′−ジメチル−３−ヒドロキ
シフラバノンである。
【００１８】なお、本発明において原料となる３−アル
キルフラバノン誘導体（２）には、ｔｒａｎｓ体とｃｉ
ｓ体の立体異性体が存在し、また、ｔｒａｎｓ体とｃｉ
ｓ体のそれぞれについて光学異性体が存在するが、本発
明の製造法では、これらの異性体のいずれを用いてもよ
く、これらの混合物を用いてもよい。
キルフラバノン誘導体（２）には、ｔｒａｎｓ体とｃｉ
ｓ体の立体異性体が存在し、また、ｔｒａｎｓ体とｃｉ
ｓ体のそれぞれについて光学異性体が存在するが、本発
明の製造法では、これらの異性体のいずれを用いてもよ
く、これらの混合物を用いてもよい。
【００１９】本発明方法において、原料となる３−アル
キルフラバノン誘導体（２）の製造方法は特に限定され
ないが、例えば、前記したように、特開平８−１５７４
６４号公報又はJ. Med. Chem.（ジャーナル オブ メ
ディシナル ケミストリー）３３巻１９４８頁（１９９
０年）に記載の方法が挙げられる。すなわち、前記反応
式に従ってｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベ
ンズアルデヒド類（３）を有機酸とアミンの存在下で縮
合するか、無機塩基の存在下で縮合させる方法が挙げら
れる。
キルフラバノン誘導体（２）の製造方法は特に限定され
ないが、例えば、前記したように、特開平８−１５７４
６４号公報又はJ. Med. Chem.（ジャーナル オブ メ
ディシナル ケミストリー）３３巻１９４８頁（１９９
０年）に記載の方法が挙げられる。すなわち、前記反応
式に従ってｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベ
ンズアルデヒド類（３）を有機酸とアミンの存在下で縮
合するか、無機塩基の存在下で縮合させる方法が挙げら
れる。
【００２０】このうち、有機酸とアミンの存在下に縮合
反応を行う方法において用いる有機酸は、適当な酸性度
を持つ酸であればいずれも用いることができるが、例え
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸等のカルボン酸
が好んで用いられ、特に酢酸が好ましい。またアミンと
しては、アルキルアミン類であればいずれも用いること
ができるが、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ジ
エチルアミン等の２級アミンが好んで用いられ、特にピ
ペリジンが好ましい。ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類
（４）とベンズアルデヒド類（３）の仕込比は、ｏ−ヒ
ドロキシアシルベンゼン類（４）１モルに対して、ベン
ズアルデヒド類（３）を０．１〜１０モル程度とするこ
とが好ましく、特に１．０〜１．１モル程度用いるのが
好ましい。カルボン酸及びアミンの量は、ｏ−ヒドロキ
シアシルベンゼン類（４）１モルに対して、それぞれ、
０．０１〜２０モル程度用いることが好ましく、特に
０．９〜１．１モル程度用いるのが好ましい。反応溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定され
ないが、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水、及びこれらの混合溶媒が好んで用い
られ、また、無溶媒でも反応を行うことができるが、特
にエタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール
系溶媒を用いるのが好ましい。反応温度は０〜２００
℃、好ましくは６０〜１００℃程度で、反応時間は１〜
４８時間程度である。
反応を行う方法において用いる有機酸は、適当な酸性度
を持つ酸であればいずれも用いることができるが、例え
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸等のカルボン酸
が好んで用いられ、特に酢酸が好ましい。またアミンと
しては、アルキルアミン類であればいずれも用いること
ができるが、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ジ
エチルアミン等の２級アミンが好んで用いられ、特にピ
ペリジンが好ましい。ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類
（４）とベンズアルデヒド類（３）の仕込比は、ｏ−ヒ
ドロキシアシルベンゼン類（４）１モルに対して、ベン
ズアルデヒド類（３）を０．１〜１０モル程度とするこ
とが好ましく、特に１．０〜１．１モル程度用いるのが
好ましい。カルボン酸及びアミンの量は、ｏ−ヒドロキ
シアシルベンゼン類（４）１モルに対して、それぞれ、
０．０１〜２０モル程度用いることが好ましく、特に
０．９〜１．１モル程度用いるのが好ましい。反応溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定され
ないが、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水、及びこれらの混合溶媒が好んで用い
られ、また、無溶媒でも反応を行うことができるが、特
にエタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール
系溶媒を用いるのが好ましい。反応温度は０〜２００
℃、好ましくは６０〜１００℃程度で、反応時間は１〜
４８時間程度である。
【００２１】一方、上記縮合反応を無機塩基存在下にお
いて行う場合は、無機塩基として、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリ
ウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物
等をｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）に対して
０．０１〜２０モル程度用い、その他は有機酸とアミン
存在下の反応と同様に行えばよい。
いて行う場合は、無機塩基として、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリ
ウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物
等をｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）に対して
０．０１〜２０モル程度用い、その他は有機酸とアミン
存在下の反応と同様に行えばよい。
【００２２】このようにして、得られた３−アルキルフ
ラバノン誘導体（２）は、晶析、蒸留等の通常の精製方
法により精製した後、又は、精製することなく本発明の
製造方法に用いることができる。
ラバノン誘導体（２）は、晶析、蒸留等の通常の精製方
法により精製した後、又は、精製することなく本発明の
製造方法に用いることができる。
【００２３】本発明の製造方法は、３−アルキルフラバ
ノン誘導体（２）に、３−アルキルフラバノン誘導体に
対して０．８〜１．４当量の塩基の存在下で有機過酸化
物を反応させることに特徴がある。ここで用いる有機過
酸化物としては、ヒドロパーオキシド類、ジオキシラン
類が好ましいものとして挙げられる。ここでヒドロパー
オキシド類としては、ヒドロパーオキシド結合を有する
化合物であれば、いずれも用いることができるが、ｔ−
ブチルヒドロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシ
ド、ジイソプロピルベンゼンヒドロパーオキシド、ｐ−
メンタンヒドロパーオキシド、２，５−ジメチルヘキサ
ン−２，５−ジヒドロパーオキシド、１，１，３，３−
テトラメチルブチルヒドロパーオキシド等が好ましく、
特にｔ−ブチルヒドロパーオキシドが好ましい。ｔ−ブ
チルヒドロパーオキシド等のヒドロパーオキシド類は、
無水物及び含水物（ｔ−ブチルヒドロパーオキシドの場
合は、６０〜８０％程度の水溶液）の何れの形態のもの
でも使用できる。
ノン誘導体（２）に、３−アルキルフラバノン誘導体に
対して０．８〜１．４当量の塩基の存在下で有機過酸化
物を反応させることに特徴がある。ここで用いる有機過
酸化物としては、ヒドロパーオキシド類、ジオキシラン
類が好ましいものとして挙げられる。ここでヒドロパー
オキシド類としては、ヒドロパーオキシド結合を有する
化合物であれば、いずれも用いることができるが、ｔ−
ブチルヒドロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシ
ド、ジイソプロピルベンゼンヒドロパーオキシド、ｐ−
メンタンヒドロパーオキシド、２，５−ジメチルヘキサ
ン−２，５−ジヒドロパーオキシド、１，１，３，３−
テトラメチルブチルヒドロパーオキシド等が好ましく、
特にｔ−ブチルヒドロパーオキシドが好ましい。ｔ−ブ
チルヒドロパーオキシド等のヒドロパーオキシド類は、
無水物及び含水物（ｔ−ブチルヒドロパーオキシドの場
合は、６０〜８０％程度の水溶液）の何れの形態のもの
でも使用できる。
【００２４】一方、ジオキシラン類としては、ジメチル
ジオキシラン、１，１，１−トリフルオロジメチルジオ
キシラン等が好ましく、また、アセトン、トリフルオロ
アセトン等のケトンとKHSO5 等の酸化剤との反応により
反応系内で発生させたものでも良い。
ジオキシラン、１，１，１−トリフルオロジメチルジオ
キシラン等が好ましく、また、アセトン、トリフルオロ
アセトン等のケトンとKHSO5 等の酸化剤との反応により
反応系内で発生させたものでも良い。
【００２５】有機過酸化物の使用量は、３−アルキルフ
ラバノン誘導体（２）１モルに対して、好ましくは０．
１〜１０当量、より好ましくは１〜３当量である。
ラバノン誘導体（２）１モルに対して、好ましくは０．
１〜１０当量、より好ましくは１〜３当量である。
【００２６】本発明の製造方法では、反応系に塩基を存
在させることが必須である。ここで用いる塩基として
は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素
を引き抜くことができる塩基であれば特に限定されず、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム、水酸
化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金
属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；
水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリ
メチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリブチルアンモ
ニウム等の水酸化テトラアルキルアンモニウム；水素化
ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金
属水素化物；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアル
カリ金属等、及びこれらの混合物を反応に用いることが
できる。これらの中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましく、特に水酸
化カリウムを用いた場合には、３−アルキルフラバノン
誘導体（２）の反応溶媒中での溶解度が向上して、溶媒
の使用量を少なくできることから、最も好ましい。な
お、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物は、フレーク、ペレット等の固形物の形態で
用いても、また、水溶液の形態（水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムの場合は２０〜５０％程度の水溶液が市販
されている）で用いてもよい。
在させることが必須である。ここで用いる塩基として
は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素
を引き抜くことができる塩基であれば特に限定されず、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム、水酸
化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金
属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；
水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリ
メチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリブチルアンモ
ニウム等の水酸化テトラアルキルアンモニウム；水素化
ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金
属水素化物；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアル
カリ金属等、及びこれらの混合物を反応に用いることが
できる。これらの中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましく、特に水酸
化カリウムを用いた場合には、３−アルキルフラバノン
誘導体（２）の反応溶媒中での溶解度が向上して、溶媒
の使用量を少なくできることから、最も好ましい。な
お、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物は、フレーク、ペレット等の固形物の形態で
用いても、また、水溶液の形態（水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムの場合は２０〜５０％程度の水溶液が市販
されている）で用いてもよい。
【００２７】塩基の使用量としては、３−アルキルフラ
バノン誘導体（２）１モルに対して、好ましくは０．８
〜１．４当量、より好ましくは１．０〜１．２当量であ
る。塩基の使用量が１．４当量より多いと、目的化合物
の３−アルキルフラバノノール誘導体（１）が反応系内
で有機過酸化物及び塩基により過剰酸化反応を受けやす
くなり、更に酸化・分解されてしまい、目的物の収率が
低下する。一方、塩基の使用量が０．８当量より少ない
と、反応は完結せず、原料の３−アルキルフラバノン誘
導体（２）が多く残存し、やはり目的物の収率が低下す
る。
バノン誘導体（２）１モルに対して、好ましくは０．８
〜１．４当量、より好ましくは１．０〜１．２当量であ
る。塩基の使用量が１．４当量より多いと、目的化合物
の３−アルキルフラバノノール誘導体（１）が反応系内
で有機過酸化物及び塩基により過剰酸化反応を受けやす
くなり、更に酸化・分解されてしまい、目的物の収率が
低下する。一方、塩基の使用量が０．８当量より少ない
と、反応は完結せず、原料の３−アルキルフラバノン誘
導体（２）が多く残存し、やはり目的物の収率が低下す
る。
【００２８】本発明の製造方法に用いられる反応溶媒と
しては、酸化反応に悪影響を及ぼさない限り、いずれの
溶媒も使用できるが、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノー
ル、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコー
ル、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、１，
３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等のア
ルコール系溶媒；トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキ
サン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２
−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、
水、及びこれらの混合溶媒が用いられ、また、無溶媒で
も反応を行うことができる。これらのうち、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアル
コール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅ
ｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアル
コール系溶媒及びこれらのアルコール系溶媒と水との混
合溶媒が好ましく、特にイソプロピルアルコール又はイ
ソプロピルアルコールと水の混合溶媒を用いた場合に
は、原料の３−アルキルフラバノン誘導体（２）の反応
系中での溶解度が良好で、かつ、反応速度が大きいこと
から最も好ましい。
しては、酸化反応に悪影響を及ぼさない限り、いずれの
溶媒も使用できるが、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノー
ル、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコー
ル、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、１，
３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等のア
ルコール系溶媒；トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキ
サン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２
−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、
水、及びこれらの混合溶媒が用いられ、また、無溶媒で
も反応を行うことができる。これらのうち、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアル
コール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅ
ｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアル
コール系溶媒及びこれらのアルコール系溶媒と水との混
合溶媒が好ましく、特にイソプロピルアルコール又はイ
ソプロピルアルコールと水の混合溶媒を用いた場合に
は、原料の３−アルキルフラバノン誘導体（２）の反応
系中での溶解度が良好で、かつ、反応速度が大きいこと
から最も好ましい。
【００２９】上記溶媒を用いた場合、反応系が固体相を
含めて２相又は３相となる場合があるが、何れの場合で
も反応を行うことができる。また、本反応では、鉄等の
遷移金属イオンが存在すると、反応に悪影響を及ぼす場
合があるので、水等の溶媒は、イオン交換水などの混入
遷移金属イオン濃度が低いものを使用することが好まし
い。本反応に添加する溶媒量は、特に制限はないが、３
−アルキルフラバノン誘導体（２）に対して、０．１〜
２０重量倍程度が好ましい。なお、最も好ましい溶媒種
であるイソプロピルアルコール又はイソプロピルアルコ
ールと水の混合溶媒を用いる場合には、３−アルキルフ
ラバノン誘導体（２）に対して、溶媒は１〜８重量倍程
度が好ましい。イソプロピルアルコールと水の混合溶媒
を用いる場合のイソプロピルアルコールと水の比率は、
２：１〜１０：１程度が好ましい。
含めて２相又は３相となる場合があるが、何れの場合で
も反応を行うことができる。また、本反応では、鉄等の
遷移金属イオンが存在すると、反応に悪影響を及ぼす場
合があるので、水等の溶媒は、イオン交換水などの混入
遷移金属イオン濃度が低いものを使用することが好まし
い。本反応に添加する溶媒量は、特に制限はないが、３
−アルキルフラバノン誘導体（２）に対して、０．１〜
２０重量倍程度が好ましい。なお、最も好ましい溶媒種
であるイソプロピルアルコール又はイソプロピルアルコ
ールと水の混合溶媒を用いる場合には、３−アルキルフ
ラバノン誘導体（２）に対して、溶媒は１〜８重量倍程
度が好ましい。イソプロピルアルコールと水の混合溶媒
を用いる場合のイソプロピルアルコールと水の比率は、
２：１〜１０：１程度が好ましい。
【００３０】本反応において、反応系が２相以上となる
場合、相間移動触媒を添加剤として加えても良い。相間
移動触媒としては硫酸水素テトラブチルアンモニウム、
臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアン
モニウム、フッ化ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブ
チルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、
塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジル
トリメチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩が好ま
しい。相間移動触媒の添加量は、３−アルキルフラバノ
ン誘導体（２）に対して、好ましくは０．０１〜１００
モル％程度である。
場合、相間移動触媒を添加剤として加えても良い。相間
移動触媒としては硫酸水素テトラブチルアンモニウム、
臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアン
モニウム、フッ化ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブ
チルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、
塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジル
トリメチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩が好ま
しい。相間移動触媒の添加量は、３−アルキルフラバノ
ン誘導体（２）に対して、好ましくは０．０１〜１００
モル％程度である。
【００３１】本発明の製造方法では、上記相間移動触媒
の他、有機過酸化物の安定化剤、鉄等の遷移金属イオン
を捕捉するための金属キレート剤等を添加しても良い。
有機過酸化物の安定化剤としては、アセトアニリド、尿
素、尿酸、リン酸等が用いられる。金属キレート剤とし
ては、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）及びそのア
ルカリ金属塩等が用いられる。これらの添加量は、３−
アルキルフラバノン誘導体（２）に対して、０．０１〜
５００モル％程度が好ましい。
の他、有機過酸化物の安定化剤、鉄等の遷移金属イオン
を捕捉するための金属キレート剤等を添加しても良い。
有機過酸化物の安定化剤としては、アセトアニリド、尿
素、尿酸、リン酸等が用いられる。金属キレート剤とし
ては、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）及びそのア
ルカリ金属塩等が用いられる。これらの添加量は、３−
アルキルフラバノン誘導体（２）に対して、０．０１〜
５００モル％程度が好ましい。
【００３２】本反応における、３−アルキルフラバノン
誘導体（２）、有機過酸化物、塩基及び溶媒の添加順序
・方法は、特に制限はないが、一般に３−アルキルフラ
バノン誘導体（２）、溶媒の混合物中に、塩基及び有機
過酸化物を添加していくことで反応を行う。なお、本反
応の進行に伴う発熱を制御するため、塩基及び有機過酸
化物の添加を０．５〜６時間程度かけてゆっくり行う、
それぞれを数回に分けて添加する、塩基及び有機過酸化
物を交互に添加する等の方法を取ることができるが、
（ｉ）原料の３−アルキルフラバノン誘導体及び反応溶
媒を反応容器に仕込んだ後、（ii）全添加量の６０〜９
０％の塩基を仕込み、（iii）有機過酸化物を滴下した
後、更に（iv）残りの塩基を添加する工程が特に好まし
い。
誘導体（２）、有機過酸化物、塩基及び溶媒の添加順序
・方法は、特に制限はないが、一般に３−アルキルフラ
バノン誘導体（２）、溶媒の混合物中に、塩基及び有機
過酸化物を添加していくことで反応を行う。なお、本反
応の進行に伴う発熱を制御するため、塩基及び有機過酸
化物の添加を０．５〜６時間程度かけてゆっくり行う、
それぞれを数回に分けて添加する、塩基及び有機過酸化
物を交互に添加する等の方法を取ることができるが、
（ｉ）原料の３−アルキルフラバノン誘導体及び反応溶
媒を反応容器に仕込んだ後、（ii）全添加量の６０〜９
０％の塩基を仕込み、（iii）有機過酸化物を滴下した
後、更に（iv）残りの塩基を添加する工程が特に好まし
い。
【００３３】本発明の反応では、過酸化水素を酸化剤と
して用いる場合と異なり、ステンレス製反応槽を用いて
も酸化剤の顕著な分解やステンレス反応槽の腐食が起こ
らないため、工業的に一般に用いられているステンレス
製反応槽を用いることができる。用いうるステンレスの
種類に特に制限はないが、一般的に用いられるＳＵＳ３
１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ３０４等を使用できる。
して用いる場合と異なり、ステンレス製反応槽を用いて
も酸化剤の顕著な分解やステンレス反応槽の腐食が起こ
らないため、工業的に一般に用いられているステンレス
製反応槽を用いることができる。用いうるステンレスの
種類に特に制限はないが、一般的に用いられるＳＵＳ３
１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ３０４等を使用できる。
【００３４】上記酸化反応終了後の後処理方法は、通常
の過酸化物を用いた反応の後処理方法に準じて行う。す
なわち、残存する有機過酸化物を水洗除去、又は、必要
に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で分解したの
ち、晶析、クロマト等の適当な精製を行うことにより、
３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を得ることが
できる。
の過酸化物を用いた反応の後処理方法に準じて行う。す
なわち、残存する有機過酸化物を水洗除去、又は、必要
に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で分解したの
ち、晶析、クロマト等の適当な精製を行うことにより、
３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を得ることが
できる。
【００３５】本発明の製造方法により製造された３−ア
ルキルフラバノール誘導体（１）は養毛・育毛料として
有用であり、高純度であるため、皮膚外用剤として、医
薬品、医薬部外品、化粧品等に有利に用いることができ
る。
ルキルフラバノール誘導体（１）は養毛・育毛料として
有用であり、高純度であるため、皮膚外用剤として、医
薬品、医薬部外品、化粧品等に有利に用いることができ
る。
【００３６】３−アルキルフラバノノール誘導体（１）
は単独で用いてもよいが、更に育毛効果を増強する目的
で血行促進剤、抗菌剤、角質溶解剤、抗脂漏剤、局所刺
激剤、抗炎症剤、保湿剤、抗男性ホルモン剤、毛包賦活
剤等を併用してもよい。これらは毛に直接的に作用する
ものではなく、フラバノノール誘導体（１）とは異なる
機作を有するものであるから、併用により育毛作用がよ
り強く発現される。例えば血行促進剤は毛母細胞への栄
養補給や毛母細胞からの代謝物の輸送を促進することに
より、また抗菌剤は頭皮に対する菌の作用を抑制するこ
とにより、それぞれ間接的に毛の成長を促すものであ
る。
は単独で用いてもよいが、更に育毛効果を増強する目的
で血行促進剤、抗菌剤、角質溶解剤、抗脂漏剤、局所刺
激剤、抗炎症剤、保湿剤、抗男性ホルモン剤、毛包賦活
剤等を併用してもよい。これらは毛に直接的に作用する
ものではなく、フラバノノール誘導体（１）とは異なる
機作を有するものであるから、併用により育毛作用がよ
り強く発現される。例えば血行促進剤は毛母細胞への栄
養補給や毛母細胞からの代謝物の輸送を促進することに
より、また抗菌剤は頭皮に対する菌の作用を抑制するこ
とにより、それぞれ間接的に毛の成長を促すものであ
る。
【００３７】上記３−アルキルフラバノノール誘導体
（１）以外の有効成分は一種又は二種以上を混合して用
いるのが好ましく、また、水又は水−低級アルコール等
の溶媒に溶解して使用することが好ましい。これらの成
分は、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）との相
乗効果及び頭皮に対する刺激感の観点から本発明の皮膚
外用剤中に０．００１〜５重量％、特に０．０１〜３重
量％配合するのが好ましい。
（１）以外の有効成分は一種又は二種以上を混合して用
いるのが好ましく、また、水又は水−低級アルコール等
の溶媒に溶解して使用することが好ましい。これらの成
分は、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）との相
乗効果及び頭皮に対する刺激感の観点から本発明の皮膚
外用剤中に０．００１〜５重量％、特に０．０１〜３重
量％配合するのが好ましい。
【００３８】本発明の皮膚外用剤の剤型は液剤を主と
し、ローションが代表的なものであるがクリームやジェ
ルとすることもできる。液剤には更に炭酸ガスを含有せ
しめることが特に好ましい。炭酸ガスは、これが溶解し
ている溶液のpHが酸性の場合にはＣＯ2分子として存在
し、血管拡張作用を示すことが知られている。従って、
炭酸ガスを配合した本発明の皮膚外用剤の液性はpH７以
下、特にpH４．５〜６．５に調整するのが好ましい。な
お、皮膚外用剤のpHは炭酸ガスが圧入され、これが皮膚
外用剤中に溶け込むと更に酸性度が強くなるが、最終pH
が上記範囲になるように調節すればよい。このpH調節剤
としては、例えばクエン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸又
はこれらの塩、あるいはリン酸又はその塩が好適に使用
される。
し、ローションが代表的なものであるがクリームやジェ
ルとすることもできる。液剤には更に炭酸ガスを含有せ
しめることが特に好ましい。炭酸ガスは、これが溶解し
ている溶液のpHが酸性の場合にはＣＯ2分子として存在
し、血管拡張作用を示すことが知られている。従って、
炭酸ガスを配合した本発明の皮膚外用剤の液性はpH７以
下、特にpH４．５〜６．５に調整するのが好ましい。な
お、皮膚外用剤のpHは炭酸ガスが圧入され、これが皮膚
外用剤中に溶け込むと更に酸性度が強くなるが、最終pH
が上記範囲になるように調節すればよい。このpH調節剤
としては、例えばクエン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸又
はこれらの塩、あるいはリン酸又はその塩が好適に使用
される。
【００３９】炭酸ガスを本発明の皮膚外用剤に配合する
には、炭酸ガスを除く他の成分を耐圧容器に入れ、これ
に高圧炭酸ガスを封入する方法、耐圧容器に炭酸水素ナ
トリウム等の炭酸塩を含ませた炭酸ガスを発生する成分
を入れ、これにpH調節剤を加えて炭酸ガスを発生させ、
直ちに密封する方法、あるいはドライアイスペレットを
容器内に入れて密封する方法等が採用されるが、特に高
圧炭酸ガスを封入する方法が好ましい。
には、炭酸ガスを除く他の成分を耐圧容器に入れ、これ
に高圧炭酸ガスを封入する方法、耐圧容器に炭酸水素ナ
トリウム等の炭酸塩を含ませた炭酸ガスを発生する成分
を入れ、これにpH調節剤を加えて炭酸ガスを発生させ、
直ちに密封する方法、あるいはドライアイスペレットを
容器内に入れて密封する方法等が採用されるが、特に高
圧炭酸ガスを封入する方法が好ましい。
【００４０】このようにするとき、炭酸ガスの一部は本
発明の皮膚外用剤中に溶解して配合され、また一部は容
器中に気体として存在する。本発明においては炭酸ガス
が皮膚外用剤中に溶けて配合されていることが重要であ
り、この配合量は炭酸ガス濃度が６０ppm以上であるこ
とが好ましく、これより少ないと十分な炭酸ガスの添加
効果は得られない。炭酸ガスの配合量の調節は、炭酸ガ
スの注入（圧入）量によって行なうことができ、一般に
は容器中の圧力が３５℃の温度で１．２〜８kg／cm
2（ゲージ圧）になるようにするのが好ましい。
発明の皮膚外用剤中に溶解して配合され、また一部は容
器中に気体として存在する。本発明においては炭酸ガス
が皮膚外用剤中に溶けて配合されていることが重要であ
り、この配合量は炭酸ガス濃度が６０ppm以上であるこ
とが好ましく、これより少ないと十分な炭酸ガスの添加
効果は得られない。炭酸ガスの配合量の調節は、炭酸ガ
スの注入（圧入）量によって行なうことができ、一般に
は容器中の圧力が３５℃の温度で１．２〜８kg／cm
2（ゲージ圧）になるようにするのが好ましい。
【００４１】本発明の皮膚外用剤には上記成分のほか
に、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で、通
常の化粧料に使用される油性基剤、ゲル化剤、各種乳化
剤、香料、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の酸化防
止剤、染料等の着色剤を添加配合することができる。
に、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で、通
常の化粧料に使用される油性基剤、ゲル化剤、各種乳化
剤、香料、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の酸化防
止剤、染料等の着色剤を添加配合することができる。
【００４２】本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分及び
任意成分を、常法に従い、混合等の操作を施すことによ
り製造することができる。
任意成分を、常法に従い、混合等の操作を施すことによ
り製造することができる。
【００４３】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが本発明は、これらに限定されるものではない。
明するが本発明は、これらに限定されるものではない。
【００４４】参考例 トランス−３，４′−ジメチル
フラバノンの製造 窒素雰囲気下、１０Ｌフラスコに２′−ヒドロキシプロ
ピオフェノン１６８２ｇ（１１．２mol）、４−メチル
ベンズアルデヒド１４１３ｇ（１１．７６mol）、イソ
プロピルアルコール３３６４ｇ、ピペリジン９５４ｇ
（１１．２mol）を仕込み、ここに酢酸６７３ｇ（１
１．２mol）を約１０分間かけて滴下した。滴下終了
後、更に８０〜９０℃で２４時間攪拌した。次に、得ら
れた反応混合物を７０〜７５℃まで冷却してトランス−
３，４′−ジメチルフラバノンの種晶０．２５ｇを添加
し、３０〜４０℃まで冷却してイオン交換水１４００ｇ
を加え、更に０〜１０℃まで冷却した。析出してきた結
晶をろ取し、得られた結晶を５０％イソプロピルアルコ
ール水溶液及び水で洗浄し、減圧乾燥することにより、
トランス−３，４′−ジメチルフラバノン２５０６ｇ
（収率８８．７％）を得た。
フラバノンの製造 窒素雰囲気下、１０Ｌフラスコに２′−ヒドロキシプロ
ピオフェノン１６８２ｇ（１１．２mol）、４−メチル
ベンズアルデヒド１４１３ｇ（１１．７６mol）、イソ
プロピルアルコール３３６４ｇ、ピペリジン９５４ｇ
（１１．２mol）を仕込み、ここに酢酸６７３ｇ（１
１．２mol）を約１０分間かけて滴下した。滴下終了
後、更に８０〜９０℃で２４時間攪拌した。次に、得ら
れた反応混合物を７０〜７５℃まで冷却してトランス−
３，４′−ジメチルフラバノンの種晶０．２５ｇを添加
し、３０〜４０℃まで冷却してイオン交換水１４００ｇ
を加え、更に０〜１０℃まで冷却した。析出してきた結
晶をろ取し、得られた結晶を５０％イソプロピルアルコ
ール水溶液及び水で洗浄し、減圧乾燥することにより、
トランス−３，４′−ジメチルフラバノン２５０６ｇ
（収率８８．７％）を得た。
【００４５】実施例１ トランス−３，４′−ジメチ
ル−３−ヒドロキシフラバノンの製造 １ＬＳＵＳ３１６製反応槽に、トランス−３，４′−ジ
メチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５mol）及びイ
ソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕込み、次いで
５０％水酸化カリウム水溶液４４．８８ｇ（ＫＯＨ：
０．４mol）を添加した。次にこの混合物に、３５〜５
０℃で攪拌しながら７０％ｔ−ブチルヒドロパーオキシ
ド水溶液１２８．７４ｇ（１．０mol）を約４時間かけ
て滴下した。４０〜５０℃で１時間攪拌した後、５０％
水酸化カリウム水溶液８．４２ｇ（ＫＯＨ：０．１５mo
l；初期添加分と合わせてＫＯＨ：０．５５mol）を約１
時間かけて滴下した。滴下終了後、更に４０〜５０℃で
８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約１５℃ま
で冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更に約５℃まで
冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を
水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、トランス−
３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物
８６．３ｇ（収率６４．３％；ＨＰＬＣ純度８２．０
％）を得た。次いで、このトランス−３，４′−ジメチ
ル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇをイソ
プロピルアルコール、水、水酸化カリウムの混合溶媒か
ら再結晶することにより、精製トランス−３，４′−ジ
メチル−３−ヒドロキシフラバノン６２．０ｇ（収率７
２．３％；ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。なお、反応
に用いたＳＵＳ３１６製反応槽の表面には、腐食はまっ
たく見られず、また、反応中のｔ−ブチルヒドロパーオ
キシドの発泡を伴う分解も見られなかった。
ル−３−ヒドロキシフラバノンの製造 １ＬＳＵＳ３１６製反応槽に、トランス−３，４′−ジ
メチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５mol）及びイ
ソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕込み、次いで
５０％水酸化カリウム水溶液４４．８８ｇ（ＫＯＨ：
０．４mol）を添加した。次にこの混合物に、３５〜５
０℃で攪拌しながら７０％ｔ−ブチルヒドロパーオキシ
ド水溶液１２８．７４ｇ（１．０mol）を約４時間かけ
て滴下した。４０〜５０℃で１時間攪拌した後、５０％
水酸化カリウム水溶液８．４２ｇ（ＫＯＨ：０．１５mo
l；初期添加分と合わせてＫＯＨ：０．５５mol）を約１
時間かけて滴下した。滴下終了後、更に４０〜５０℃で
８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約１５℃ま
で冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更に約５℃まで
冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を
水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、トランス−
３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物
８６．３ｇ（収率６４．３％；ＨＰＬＣ純度８２．０
％）を得た。次いで、このトランス−３，４′−ジメチ
ル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇをイソ
プロピルアルコール、水、水酸化カリウムの混合溶媒か
ら再結晶することにより、精製トランス−３，４′−ジ
メチル−３−ヒドロキシフラバノン６２．０ｇ（収率７
２．３％；ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。なお、反応
に用いたＳＵＳ３１６製反応槽の表面には、腐食はまっ
たく見られず、また、反応中のｔ−ブチルヒドロパーオ
キシドの発泡を伴う分解も見られなかった。
【００４６】比較例１ 過酸化水素を用いたトランス
−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの製
造 ＳＵＳ３１６製テストピース（長さ５０mm、幅１０mm、
厚さ１mm）を備えた０．３Ｌガラス製反応槽に、トラン
ス−３，４′−ジメチルフラバノン２．５２ｇ（１０mm
ol）、エタノール２５ｇ、及びイオン交換水６０ｇを仕
込み、次いでこの混合物に、攪拌しながら３０％過酸化
水素水６．８ｇ（６０mmol）を滴下し、４０℃で４８時
間攪拌した。ここで反応混合物を分析したところ、原料
が６０％残存し、かつ、ＫＩの過酸化物定性試験では過
酸化水素が残存していなかった。そこで、この反応混合
物に３０％過酸化水素水２２．７ｇ（１４０mmol）を追
加滴下したところ、滴下後０．５〜２時間で、ＳＵＳ３
１６製テストピースの表面付近より、発泡を伴う過酸化
水素の分解が観測された。４０℃で２４時間攪拌した
後、反応混合物を再度分析したところ、原料が５２％残
存し、かつ、ＫＩの過酸化物定性試験では過酸化水素が
残存していなかった。また、反応系に共存させたＳＵＳ
３１６製テストピースの表面は腐食が起こり、黒褐色に
変色していた。
−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの製
造 ＳＵＳ３１６製テストピース（長さ５０mm、幅１０mm、
厚さ１mm）を備えた０．３Ｌガラス製反応槽に、トラン
ス−３，４′−ジメチルフラバノン２．５２ｇ（１０mm
ol）、エタノール２５ｇ、及びイオン交換水６０ｇを仕
込み、次いでこの混合物に、攪拌しながら３０％過酸化
水素水６．８ｇ（６０mmol）を滴下し、４０℃で４８時
間攪拌した。ここで反応混合物を分析したところ、原料
が６０％残存し、かつ、ＫＩの過酸化物定性試験では過
酸化水素が残存していなかった。そこで、この反応混合
物に３０％過酸化水素水２２．７ｇ（１４０mmol）を追
加滴下したところ、滴下後０．５〜２時間で、ＳＵＳ３
１６製テストピースの表面付近より、発泡を伴う過酸化
水素の分解が観測された。４０℃で２４時間攪拌した
後、反応混合物を再度分析したところ、原料が５２％残
存し、かつ、ＫＩの過酸化物定性試験では過酸化水素が
残存していなかった。また、反応系に共存させたＳＵＳ
３１６製テストピースの表面は腐食が起こり、黒褐色に
変色していた。
【００４７】実施例２ トランス−３，４′−ジメチ
ル−３−ヒドロキシフラバノンの製造 ＳＵＳ３１６製テストピース（長さ５０mm、幅１０mm、
厚さ１mm）を備えた１Ｌガラス製反応槽に、トランス−
３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５
mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕
込み、次いで５０％水酸化カリウム水溶液５３．３ｇ
（ＫＯＨ：０．５５mol）を添加した。次にこの混合物
に、３５〜５０℃で攪拌しながら７０％ｔ−ブチルヒド
ロパーオキシド水溶液１２８．７４ｇ（１．０mol）を
４分の１量ずつ約５時間で滴下し、滴下終了後、更に４
０〜５０℃で７時間攪拌した。次いで、この反応混合物
を約１５℃まで冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更
に約５℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得
られた結晶を水で洗浄した後、減圧乾燥することによ
り、トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフ
ラバノン粗製物８６．３ｇ（収率６３．７％；ＨＰＬＣ
純度８０．３％）を得た。以下、実施例１と同様に精製
して精製トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキ
シフラバノンを得た。なお、反応系に共存させたＳＵＳ
３１６製テストピースの表面には、腐食はまったく見ら
れず、また、反応中のｔ−ブチルヒドロパーオキシドの
発泡を伴う分解も見られなかった。
ル−３−ヒドロキシフラバノンの製造 ＳＵＳ３１６製テストピース（長さ５０mm、幅１０mm、
厚さ１mm）を備えた１Ｌガラス製反応槽に、トランス−
３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５
mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕
込み、次いで５０％水酸化カリウム水溶液５３．３ｇ
（ＫＯＨ：０．５５mol）を添加した。次にこの混合物
に、３５〜５０℃で攪拌しながら７０％ｔ−ブチルヒド
ロパーオキシド水溶液１２８．７４ｇ（１．０mol）を
４分の１量ずつ約５時間で滴下し、滴下終了後、更に４
０〜５０℃で７時間攪拌した。次いで、この反応混合物
を約１５℃まで冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更
に約５℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得
られた結晶を水で洗浄した後、減圧乾燥することによ
り、トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフ
ラバノン粗製物８６．３ｇ（収率６３．７％；ＨＰＬＣ
純度８０．３％）を得た。以下、実施例１と同様に精製
して精製トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキ
シフラバノンを得た。なお、反応系に共存させたＳＵＳ
３１６製テストピースの表面には、腐食はまったく見ら
れず、また、反応中のｔ−ブチルヒドロパーオキシドの
発泡を伴う分解も見られなかった。
【００４８】実施例３ トランス−３，４′−ジメチ
ル−３−ヒドロキシフラバノンの製造 ＳＵＳ３１６製テストピース（長さ５０mm、幅１０mm、
厚さ１mm）を備えた１Ｌガラス製反応槽に、トランス−
３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５
mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕
込み、次いで７０％ｔ−ブチルヒドロパーオキシド水溶
液１２８．７４ｇ（１．０mol）を添加した。次にこの
混合物に、３５〜５０℃で攪拌しながら、５０％水酸化
カリウム水溶液５３．３ｇ（ＫＯＨ：０．５５mol）を
約７時間で滴下し、滴下終了後、更に４０〜５０℃で１
７時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約１５℃ま
で冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更に約５℃まで
冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を
水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、トランス−
３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物
８６．３ｇ（収率６６．５％；ＨＰＬＣ純度７９．９
％）を得た。以下、実施例１と同様に精製して精製トラ
ンス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン
を得た。なお、反応系に共存させたＳＵＳ３１６製テス
トピースの表面には、腐食はまったく見られず、また、
反応中のｔ−ブチルヒドロパーオキシドの発泡を伴う分
解も見られなかった。
ル−３−ヒドロキシフラバノンの製造 ＳＵＳ３１６製テストピース（長さ５０mm、幅１０mm、
厚さ１mm）を備えた１Ｌガラス製反応槽に、トランス−
３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５
mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕
込み、次いで７０％ｔ−ブチルヒドロパーオキシド水溶
液１２８．７４ｇ（１．０mol）を添加した。次にこの
混合物に、３５〜５０℃で攪拌しながら、５０％水酸化
カリウム水溶液５３．３ｇ（ＫＯＨ：０．５５mol）を
約７時間で滴下し、滴下終了後、更に４０〜５０℃で１
７時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約１５℃ま
で冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更に約５℃まで
冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を
水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、トランス−
３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物
８６．３ｇ（収率６６．５％；ＨＰＬＣ純度７９．９
％）を得た。以下、実施例１と同様に精製して精製トラ
ンス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン
を得た。なお、反応系に共存させたＳＵＳ３１６製テス
トピースの表面には、腐食はまったく見られず、また、
反応中のｔ−ブチルヒドロパーオキシドの発泡を伴う分
解も見られなかった。
【００４９】実施例４〜１７ 表１に示す反応条件以外は、実施例３と同様の方法で、
トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバ
ノンを製造した。
トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバ
ノンを製造した。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【発明の効果】本発明方法によれば、養毛・育毛剤とし
て有用な化合物である３−アルキルフラバノノール誘導
体（１）を工業的に有利に製造することができる。
て有用な化合物である３−アルキルフラバノノール誘導
体（１）を工業的に有利に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤倉 芳明 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内
Claims (17)
- 【請求項１】 次の一般式（２） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ
2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２の
アルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２の
アルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換し
ていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原
子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕で表
わされる３−アルキルフラバノン誘導体に、該３−アル
キルフラバノン誘導体に対して０．８〜１．４当量の塩
基の存在下で有機過酸化物を反応させることを特徴とす
る、次の一般式（１） 【化２】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じものを示す〕
で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の製造
方法。 - 【請求項２】 ３−アルキルフラバノン誘導体が３，
４′−ジメチルフラバノン（一般式（２）中、Ｒ1 及び
Ｒ3 がメチル基であり、Ｒ2 が水素原子である３−アル
キルフラバノン誘導体）である請求項１記載の３−アル
キルフラバノノール誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 有機過酸化物がヒドロパーオキシド類で
ある請求項１又は２記載の３−アルキルフラバノノール
誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 有機過酸化物がｔ−ブチルヒドロパーオ
キシドである請求項１又は２記載の３−アルキルフラバ
ノノール誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 有機過酸化物が、６０〜８０％ｔ−ブチ
ルヒドロパーオキシド水溶液である請求項１又は２記載
の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 有機過酸化物の使用量が、３−アルキル
フラバノン誘導体に対して１〜３当量である請求項１〜
５のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘
導体の製造方法。 - 【請求項７】 塩基がアルカリ金属水酸化物である請求
項１〜６のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノ
ール誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 塩基が水酸化カリウムである請求項１〜
６のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘
導体の製造方法。 - 【請求項９】 塩基が水酸化カリウム水溶液である請求
項１〜６のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノ
ール誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】 塩基が２０〜５０％水酸化カリウム水
溶液である請求項１〜６のいずれか１項記載の３−アル
キルフラバノノール誘導体の製造方法。 - 【請求項１１】 反応溶媒としてアルコール類を用いる
請求項１〜１０のいずれか１項記載の３−アルキルフラ
バノノール誘導体の製造方法。 - 【請求項１２】 反応溶媒としてイソプロピルアルコー
ルを用いる請求項１〜１０のいずれか１項記載の３−ア
ルキルフラバノノール誘導体の製造方法。 - 【請求項１３】 反応溶媒の使用量が、３−アルキルフ
ラバノン誘導体に対して１〜８重量倍である請求項１〜
１２のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール
誘導体の製造方法。 - 【請求項１４】 反応を３０〜６０℃の温度範囲で行う
請求項１〜１３のいずれか１項記載の３−アルキルフラ
バノノール誘導体の製造方法。 - 【請求項１５】 製造工程が、（ｉ）原料の３−アルキ
ルフラバノン誘導体及び反応溶媒を反応容器に仕込んだ
後、（ii）全添加量の６０〜９０％の塩基を仕込み、
（iii）有機過酸化物を滴下した後、更に（iv）残りの
塩基を添加するものである請求項１〜１４のいずれか１
項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方
法。 - 【請求項１６】 反応をステンレス製反応槽内で行う請
求項１〜１５のいずれか１項記載の３−アルキルフラバ
ノノール誘導体の製造方法。 - 【請求項１７】 請求項１〜１６のいずれか１項記載の
製造方法で製造した３−アルキルフラバノノール誘導体
を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19110397A JP4179649B2 (ja) | 1997-07-16 | 1997-07-16 | ３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19110397A JP4179649B2 (ja) | 1997-07-16 | 1997-07-16 | ３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1135576A true JPH1135576A (ja) | 1999-02-09 |
| JP4179649B2 JP4179649B2 (ja) | 2008-11-12 |
Family
ID=16268915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19110397A Expired - Fee Related JP4179649B2 (ja) | 1997-07-16 | 1997-07-16 | ３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4179649B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013022003A1 (ja) * | 2011-08-09 | 2013-02-14 | 花王株式会社 | まゆ毛又はまつ毛用乳化化粧料 |
| CN108409630A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-08-17 | 宁波大学 | 一种水相中3-羟基-2-吲哚酮衍生物的制备方法 |
-
1997
- 1997-07-16 JP JP19110397A patent/JP4179649B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013022003A1 (ja) * | 2011-08-09 | 2013-02-14 | 花王株式会社 | まゆ毛又はまつ毛用乳化化粧料 |
| JP2013053143A (ja) * | 2011-08-09 | 2013-03-21 | Kao Corp | まゆ毛又はまつ毛用乳化化粧料 |
| CN108409630A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-08-17 | 宁波大学 | 一种水相中3-羟基-2-吲哚酮衍生物的制备方法 |
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