JPH1143434A - カリウムチャンネル開口薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 新規なカリウムチャンネル開口薬を提供す
る。 【解決手段】 下記式（１）で表される化合物又はその
塩からなるカリウムチャンネル開口性医薬組成物。 〔式中、Ｒ¹は直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル基
を示し、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有し
ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいア
ミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基又はアルキルカルバモイル基を示し、Ｒ³
はニトロ基、アミノ基、複素環式基、ハロゲンが置換し
ていてもよいアルキルスルホニルアミノ基などを示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ピロロピラゾロピ
リミジン化合物又はその塩からなるカリウムチャンネル
開口薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】生体の細胞膜には種々のイオンの透過を
調整するイオンチャンネルが存在する。イオンチャンネ
ルにはナトリウムイオン（Ｎａ⁺）の透過を調整するナ
トリウムチャンネル、カルシウムイオン（Ｃａ²⁺）の透
過を調整するカルシウムチャンネル、カリウムイオン
（Ｋ⁺）の透過を調整するカリウムチャンネル等が知ら
れている。生体内の情報伝達は電位変化を介してのもの
であり、そしてこの電位変化はイオンチャンネルの作用
と大きく関連している。それ故、イオンチャンネルは、
筋収縮、分泌、記憶等の多くの生体の活動に寄与する。
すなわち、イオンチャンネルは、生体内において極めて
重要で基礎的な機能を果たしている。

【０００３】これらイオンチャンネルの中でも、カリウ
ムチャンネルに対する注目が近年大きくなっている。カ
リウムチャンネルは神経細胞の細胞膜上、平滑筋細胞の
細胞膜上のみならず、すい臓のランゲルハンス島等のよ
うに臓器内にも存在する。カリウムチャンネルにはこれ
まで知られているもので１０数種のサブタイプが存在
し、これらは種々の生体内の恒常性に関与している。近
年、カリウムチャンネル開口作用を有するクロマカリ
ム、ピナシジル等のカリウムチャンネル開口薬が開発さ
れ、高血圧症、虚血性心疾患、不整脈、痴呆症、頻尿、
尿失禁等の各種疾患への応用が試みられた。特に、高血
圧症に対しては、血管平滑筋の過分極及び弛緩を惹起
し、強力な血圧降下作用を示し、その有益性は認められ
た。しかしながら、一方で、既存のカリウムチャンネル
開口薬は、浮腫、反射性頻脈等や組織選択性の欠如によ
る副作用が認められ、臨床応用が難しくなってきてい
る。すなわち、新規なカリウムチャンネル開口薬の登場
が望まれている。

【０００４】また、例えば、次の式（Ａ）で示される化
学構造の、本発明の化合物と類似構造の化合物は血圧降
下作用や気管支拡張作用を有することは既に知られてい
る。しかしながら、本発明のカリウムチャンネル開口薬
である、式（１）で表される化合物についてカリウムチ
ャンネル開口作用は全く知られていない。

【０００５】

【化２】 式（Ａ）

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、新
規なカリウムチャンネル開口薬を提供することを課題と
する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み、本発
明者は鋭意検討を重ねた結果、下記式（１）で表される
化合物又はその塩がカリウムチャンネル開口作用を有す
ることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【０００８】すなわち、本発明は、式（１）で表される
化合物又はその塩からなるカリウムチャンネル開口薬を
提供するものである。

【０００９】

【化３】 式（１） 〔式中、Ｒ¹は直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル基
を示し、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有し
ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいア
ミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基又はアルキルカルバモイル基を示し、Ｒ³
はニトロ基、アミノ基、複素環式基、ハロゲンが置換し
ていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、Ｒ⁴ＣＯＮ
Ｈ−で表される基、又はＲ⁵ＣＯ−で表される基を示
す。そしてＲ⁴はアルキル基、ハロゲノアルキル基、カ
ルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ⁵
はアミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ
基、ハロゲノアルキル基又は複素環−アミノ基を示す〕

【００１０】さらに、本発明は、式（１）で表される化
合物又はその塩からなるカリウムチャンネル開口不全症
用医薬組成物を提供するものである。以下本発明の実施
の形態について詳細に述べる。

【００１１】

【発明の実施の形態】上記式（１）中、Ｒ¹で示される
直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル基としては、炭素
数１〜１０のものが好ましく、炭素数２〜８のものがよ
り好ましい。そして分岐鎖又は環状の炭素数３〜６のも
のが特に好ましい。当該アルキル基を具体的に例示すれ
ば、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シ
クロブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅ
ｒｔ−アミル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロヘキシ
ル基、ｎ−ヘプチル基、シクロヘプチル基、ｎ−オクチ
ル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。こ
のうち、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｓｅｃ−
ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロ
ブチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、１−エチルプロピル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好まし
い。

【００１２】Ｒ²で示されるハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。アルキ
ル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ
る。当該アルキル基としては、例えば、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチ
ル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、１−エチ
ルプロピル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イ
ソヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、シ
クロヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−
デシル基等が挙げられる。置換基を有するアルキル基と
しては、アルコキシアルキル基、アラルキルオキシアル
キル基、アリールオキシアルキル基、置換基を有してい
てもよいアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基が挙
げられる。そして、置換基を有していてもよいアミノア
ルキル基としては、例えば、アミノアルキル基、モノ若
しくはジ−アルキルアミノアルキル基、環状アルキルア
ミノアルキル基、環を構成するヘテロ原子としてさらに
酸素原子若しくは窒素原子を有していても良い４〜７員
の環状アミノ置換アルキル基等が挙げられる。このよう
な置換基を有するアルキル基として具体的には、メトキ
シメチル基、エトキシメチル基、ベンジロキシメチル
基、フェノキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミ
ノメチル基、ジメチルアミノメチル基、モルホリノメチ
ル基、ピペラジノメチル基、４−メチルピペラジノメチ
ル基、ヒドロキシメチル基等が挙げられる。また置換基
を有していてもよいアミノ基としては、アミノ基、モノ
又はジアルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基、環状
アミノ基、ハロゲン原子が置換していてもよいアルキル
スルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ア
ルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ
基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有
していてもよいチオウレイド基、置換基を有していても
よいヒドラジノ基が挙げられる。ここでハロゲン原子と
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が挙げられる。環状アミノ基としては、例えば、環を構
成するヘテロ原子として更に酸素原子又は窒素原子を有
していても良い４〜７員の環状アミノ基等が挙げられ
る。また、ウレイド基、チオウレイド基、ヒドラジノ基
の置換基としては、Ｒ¹と同様な直鎖、分岐鎖又は環状
のアルキル基等が挙げられる。置換基を有していてもよ
いアミノ基の具体例としては、アミノ基、メチルアミノ
基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ
基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペ
ラジノ基、４−メチルピペラジノ基、メタンスルホニル
アミノ基、トリフルオロメタンスルホニルアミノ基、ベ
ンゼンスルホニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾ
イルアミノ基、ウレイド基、メチルウレイド基、チオウ
レイド基、メチルチオウレイド基、ヒドラジノ基、メチ
ルヒドラジノ基等が挙げられる。またアルコキシカルボ
ニル基としては、具体的には、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル
基等が挙げられる。また、アルキルカルバモイル基とし
ては、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカル
バモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカ
ルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が挙げられ
る。

【００１３】前記Ｒ²で示される基のうち、水素原子、
Ｃ_1-3アルキル基又はアミノ基が好ましい。具体的に
は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、シクロプロピル基、アミノ基等が挙げ
られる。これらのうち特に好ましいのは水素原子、メチ
ル基及びアミノ基である。

【００１４】Ｒ³で示される複素環式基としては、含窒
素複素環式基、例えばテトラゾリル基等が挙げられる。
ハロゲンが置換していてもよいアルキルスルホニルアミ
ノ基としては、ハロゲンが置換していてもよい炭素数１
〜１０のアルキルスルホニルアミノ基が挙げられ、具体
的には、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニル
アミノ基、プロパンスルホニルアミノ基、クロロエタン
スルホニルアミノ基、トリフルオロメタンスルホニルア
ミノ基等が挙げられる。

【００１５】Ｒ⁴で示されるアルキル基としては、炭素
数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、
具体例としては、前記Ｒ²で示されるアルキル基と同様
のものが挙げられる。Ｒ⁴で示されるハロゲノアルキル
基としては、炭素数１〜１０のハロゲノアルキル基が挙
げられ、具体例としては、クロロメチル基、クロロエチ
ル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。Ｒ⁴で示
されるアルコキシカルボニル基の具体例としては、前記
Ｒ²で示されるアルコキシカルボニル基と同様のものが
挙げられる。

【００１６】Ｒ⁵で示されるアルキル基としては、炭素
数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、
具体例としては、前記Ｒ²で示されるアルキル基と同様
のものが挙げられる。Ｒ⁵で示されるハロゲノアルキル
基としては、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のハロゲ
ノアルキル基が好ましく、具体例としては、前記Ｒ⁴で
示されるハロゲノアルキル基と同様のものが挙げられ
る。またＲ⁵で示される複素環−アミノ基としては、含
窒素複素環−アミノ基が好ましく、例えばテトラゾリル
アミノ基等が挙げられる。

【００１７】前記Ｒ³で示される基のうち、ニトロ基、
トリフルオロアセチル基が特に好ましい。

【００１８】式（１）で表される化合物について、具体
例としては、例えば、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−
ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物１）、８−ｔｅｒｔ−アミル−６，７−ジヒドロ−
５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２）、８−
シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−
ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン（化合物３）、８−シクロヘキシル−
６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（化合物４）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ
−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５）、
３−アミノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６）、３−アセチル
アミノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−
メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン（化合物７）、８−シクロペンチル−
６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−トリフルオロメタ
ンスルホニルアミノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８）、８−シク
ロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−トリ
フルオロアセチルアミノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物９）、８−
シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−メタンスルホ
ニルアミノ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１０）、Ｎ
−（８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチ
ル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−３−イル）オキサミン酸（化合物１
１）、エチル Ｎ−（８−シクロペンチル−６，７−ジ
ヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミノグリ
オキシレート（化合物１２）、８−ｔｅｒｔ−ブチル−
６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−Ｎ−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）カルボキサミド（化
合物１３）、８−ｔｅｒｔ−アミル−６，７−ジヒドロ
−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）カルボキサミド（化合物１４）、８−
シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物１５）、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ
−５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（化合物１６）、８−ｔｅｒｔ−アミル−
６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１７）、８−シク
ロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−３−カルボキサミド（化合物１８）、５−アミノ−８
−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８
Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン（化合物１９）、５−アミノ−８−ｓｅｃ−ブチ
ル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物２０）、エチル ８−シクロペンチル−６，７−ジ
ヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート
（化合物２１）、エチル ８−ｓｅｃ−ブチル−６，７
−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレ
ート（化合物２２）、８−シクロペンチル−６，７−ジ
ヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合
物２３）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３
−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物２４）、
８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル
−３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２
５）、８−ｔｅｒｔ−アミル−６，７−ジヒドロ−５−
メチル−３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物２６）、８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
５−メチル−３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物２７）、８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−
５−メチル−３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物２８）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−
５−メチル−３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物２９）、８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
３−エトキシカルボニル−５−メチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物３０）、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ
−３−エトキシカルボニル−５−メチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物３１）、８−ｔｅｒｔ−アミル−６，７−ジヒドロ
−３−エトキシカルボニル−５−メチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物３２）、３−カルボキシ−８−シクロペンチル−
６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３
３）、８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−カルボキシ−６，７
−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３４）、８
−ｔｅｒｔ−アミル−３−カルボキシ−６，７−ジヒド
ロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３５）、８−シクロ
ペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）カルボキサ
ミド（化合物３６）、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−
ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３７）、８−
シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン（化合物３８）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジ
ヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３９）、８−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−
ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン（化合物４０）、５−クロロ−８−シ
クロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン（化合物４１）、８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−
６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４
２）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メ
トキシメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４
３）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−エ
トキシメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４
４）、５−ベンジロキシメチル−８−ｓｅｃ−ブチル−
６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４
５）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニ
トロ−５−フェノキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４
６）、５−アミノメチル−８−ｓｅｃ−ブチル−６，７
−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４７）、８
−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチルアミ
ノメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４８）、８−
ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−ジメチルアミ
ノメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４９）、８−
ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−モルホリノメ
チル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５０）、８−ｓｅ
ｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−ピペ
ラジノメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５１）、８−ｓｅｃ
−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラ
ジノメチル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５
２）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５
３）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メ
チルアミノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５４）、８
−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−エチルアミ
ノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５５）、８−ｓｅｃ
−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−３
−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン（化合物５６）、８−ｓｅｃ−ブチ
ル−５−ジエチルアミノ−６，７−ジヒドロ−３−ニト
ロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン（化合物５７）、８−ｓｅｃ−ブチル−
５−シクロプロピルアミノ−６，７−ジヒドロ−３−ニ
トロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン（化合物５８）、８−ｓｅｃ−ブチル−
５−シクロブチルアミノ−６，７−ジヒドロ−３−ニト
ロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン（化合物５９）、８−ｓｅｃ−ブチル−
６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−ピロリジノ−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン（化合物６０）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジ
ヒドロ−３−ニトロ−５−ピペリジノ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物６１）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−
５−モルホリノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６
２）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニ
トロ−５−ピペラジノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６３）、８−
ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メタンスルホ
ニルアミノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６４）、８
−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５
−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物６５）、５−ベンゼンスルホニルアミノ−８−ｓｅ
ｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（化合物６６）、５−アセチルアミノ−８−ｓｅｃ−ブ
チル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物６７）、５−ベンゾイルアミノ−８−ｓｅｃ−ブチ
ル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物６８）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−
３−ニトロ−５−ウレイド−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６
９）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メ
チルウレイド−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７
０）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニ
トロ−５−チオウレイド−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７１）、８
−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチルチオ
ウレイド−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７２）、８−
ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−ヒドラジノ−
３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７３）、８−ｓｅｃ
−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチルヒドラジノ−
３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７４）、８−ｓｅｃ
−ブチル−５−カルバモイル−６，７−ジヒドロ−３−
ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン（化合物７５）、エチル ８−シクロ
プロピル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
５−カルボキシレート（化合物７６）、エチル ８−シ
クロブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−５−カルボキシレート（化合物７７）、エチル ６，
７−ジヒドロ−８−イソプロピル−３−ニトロ−８Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（化合物７８）、エチル
６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−３−
ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物７
９）、８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−３−ニ
トロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８０）、８−
シクロブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−５−カルボン酸（化合物８１）、６，７−ジヒドロ
−８−イソプロピル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，
２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カル
ボン酸（化合物８２）、６，７−ジヒドロ−８−（１−
エチルプロピル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボ
ン酸（化合物８３）、５−アミノ−８−シクロプロピル
−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，
２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８
４）、５−アミノ−８−シクロブチル−６，７−ジヒド
ロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８５）、５−アミノ
−６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−３−ニトロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン（化合物８６）、５−アミノ−６，７−ジヒド
ロ−８−（１−エチルプロピル）−３−ニトロ−８Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン（化合物８７）、８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒ
ドロ−８−（２’，４’−ジニトロベンジルオキシメチ
ル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８８）等が例示で
きる。

【００１９】これらのうち好ましいものとして、８−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−
ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン（化合物１）、８−ｔｅｒｔ−アミル
−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン（化合物２）、８−シクロペンチル−６，７−ジヒド
ロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３）、
８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−
３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４）、８−ｓｅｃ−
ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン（化合物５）、５−アミノ−８−ｓｅｃ−ブチ
ル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物２０）、８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
５−メチル−３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化
合物２７）、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ
−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３７）、８−シクロ
ペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（化合物３８）が挙げられる。

【００２０】本発明において式（１）で表される化合物
の塩としては、生理的に許容しうるものであれば特段の
限定をされないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等
の鉱酸塩、クエン酸、蓚酸、フマール酸、マレイン酸、
蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
パラトルエンスルホン酸等の有機酸塩、炭酸塩等が好ま
しく例示できる。

【００２１】また本発明において、式（１）で表される
化合物は水和物等の溶媒和物も包含する。

【００２２】式（１）で表される化合物は、例えば、次
の反応式に従って製造することが出来る。

【００２３】

【化４】

【００２４】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じものを示
し、Ｒ³は前記と同じもの又は水素原子を示し、Ｘはハ
ロゲン原子を示す〕

【００２５】すなわち、あらかじめ置換基（Ｒ²、Ｒ³）
を導入した式（３）で表される化合物又はその互変異体
に、塩化ホスホリル等のハロゲン化剤を反応させてジハ
ロゲン体である式（２）で表される化合物と為し、これ
にアミン類（Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹）を反応させて閉環せしめれば
式（１）で表される化合物を製造することが出来る。さ
らに式（１）中のＲ²及びＲ³の基を常法により種々の置
換基に変換することもできる。また、式（３）で表され
る化合物を式（２）で表される化合物に変換した後に、
Ｒ²やＲ³の置換基を他の置換基に変換し、その後式
（１）で表される化合物としてもよい。

【００２６】ここで式（３）で表される化合物の互変異
体としては、次の構造のものが挙げられる。

【００２７】

【化５】 式（３’） 〔式中、Ｒ²及びＲ³は前記と同じものを示す〕

【００２８】ここで式（３）で表される化合物は、次の
（方法Ｉ）又は（方法ＩＩ）により製造することが出来
る。

【００２９】（方法Ｉ）：

【００３０】

【化６】

【００３１】〔式中、Ｒ²及びＲ³は前記と同じものを示
す〕 すなわち、アミノピラゾール誘導体（４）とカルボニル
ラクトン誘導体（５）とをルイス酸等を触媒として縮合
させ、必要に応じてアルカリ処理することにより閉環す
れば式（３）で表される化合物を得ることが出来る。

【００３２】（方法ＩＩ）：式（３）で表される化合物
のうち、Ｒ²が水酸基である化合物は次の反応式に従っ
て製造することが出来る。

【００３３】

【化７】

【００３４】〔式中、Ｒ³は前記と同じものを示し、Ｔ
ＢＤＭＳｉはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示
す〕

【００３５】すなわち、ブロモエタノールをｔｅｒｔ−
ブチルジメチルクロロシランでｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル化した後、ナトリウムエトキシド等のアルカリ
存在下、マロン酸ジエチルを縮合させ、次いでこれをア
ミノピラゾールと反応させれば、式（３）で表される化
合物のうち、Ｒ²が水酸基である化合物を得ることが出
来る。

【００３６】式（３）で表される化合物にハロゲン化剤
を作用させれば、ジハロゲン体である式（２）で表され
る化合物を得ることが出来る。ここで用いるハロゲン化
剤として特に限定されないが、例えばオキシ塩化リン等
が挙げられる。ハロゲン化剤は式（３）で表される化合
物に対して通常１．０〜１０．０モル、好ましくは２．
０〜５．０モル用いられる。反応に用いる溶媒は非水溶
媒であれば、特に限定されず、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン等
が挙げられる。また、ハロゲン化試薬が液体の場合、無
溶媒で反応を行うことも可能である。反応の進行を促進
するために塩基性触媒の使用が可能である。また、窒素
気流下反応させて行っても良い。反応温度については溶
媒、ハロゲン化試薬、触媒の物性によって異なるが、加
熱還流が好ましい。反応の後処理及び精製については一
般的な方法に従って行えば良い。ただし、場合によりＲ
²、Ｒ³の分解に留意する必要がある。なお、Ｒ²が水酸
基である式（３）で表される化合物にオキシハロゲン化
リンを作用させると、Ｒ²がハロゲン原子である式
（２）で表される化合物を得ることが出来る。そしてＲ
²及び／又はＲ³を種々の置換基に変換することも出来
る。

【００３７】式（１）で表される化合物は、ジハロゲン
体である式（２）で表される化合物にアミン類（Ｈ₂Ｎ
−Ｒ¹）を反応させ閉環せしめた後、所望によりＲ²及び
／又はＲ³を種々の置換基に変換することにより製造す
ることが出来る。

【００３８】ここでアミン類（Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹）は、式
（２）で表される化合物に対して通常１．０〜１０．０
モル、好ましくは１．０〜２．５モル用いられる。反応
の触媒としては３級有機アミン、無機塩基が用いられ、
具体的に例示すればトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナ
トリウム等が挙げられる。これらの触媒は式（２）で表
される化合物に対して通常０．５〜３０．０モル、好ま
しくは２．０〜５．０モル用いられる。また、原料アミ
ンであるＨ₂Ｎ−Ｒ¹を大過剰用いることにより触媒を不
要とすることもできる。反応に用いる溶媒は２つの原料
を溶解させることの出来る非水溶媒であれば、特に限定
されず、具体的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ク
ロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。溶媒の使
用量は、具体的には、これら原料化合物に対して５〜１
００倍量あればよい。またこれらの溶媒は単独で用いる
ことも可能であるし、２種以上を組み合わせて用いるこ
とも可能である。溶媒の選択は、原料化合物及び触媒の
物性に適合させて行えば良い。本製造法の反応温度につ
いては室温〜沸点付近の温度まで何れの温度でも良い
が、好ましいのは室温である。本製造法の反応時間は種
々の条件により異なるが、３０分〜３０日間を要する。
反応の後処理と精製法については一般的な方法、例示す
れば水によるクエンチ、溶媒抽出、カラムクロマトグラ
フィー、再結晶等を適切に組み合わせてやれば良い。式
（１）で表される化合物が得られた後に置換基Ｒ²、Ｒ³
に関しては様々な化学変換を行うことが可能である。

【００３９】式（１）で表される化合物は、極性又は非
極性溶媒中で酸と混合する等の常法により塩とすること
が出来る。かくして得られた式（１）で表される化合物
又はその塩は、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の
通常の方法により、精製することができる。次に式
（１）で表される化合物の合成例を示す。

【００４０】＜化合物の合成例＞

【００４１】（１） ３−｛［１−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリ
ル）エチリデン］アミノ｝ピラゾールの製造：３−アミ
ノピラゾール０．８３ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）、２−
アセチル−ガンマ−ブチロラクトン１．９２ｇ（１５．
００ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール１２ｍｌに溶解し、こ
れに室温で撹拌しながら、ボロントリフルオライドメタ
ノールコンプレックス０．１ｍｌを加え、続いて同条件
下で４時間撹拌した。析出してきた固体を濾取し、エタ
ノールで洗い、風乾し、目的物を１．３４ｇ（収率６
９．４％）得た。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ） ２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ），
１２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００４３】（２） ６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの製造：
３−｛［１−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリ
ル）エチリデン］アミノ｝ピラゾール１．１７ｇ（６．
０４ｍｍｏｌ）を水７．５ｍｌに懸濁し、これにトリエ
チルアミン０．７３ｇ（７．２３ｍｍｏｌ）を加え、油
浴温１００℃にて２時間撹拌した。その後、氷−水で冷
却し、撹拌しながら濃塩酸を加え、ｐＨ２付近とし（固
体析出）、更に飽和重曹水を加えてｐＨ４付近とした。
不溶固体を濾取し、水で数回洗い、風乾し、目的物を
１．０６ｇ（収率９０．６％）得た。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ，ｐ
ｐｍ） ２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）

【００４５】（３） ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：６−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−７（４Ｈ）−オン５．３０ｇ（２７．４６
ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン８．５ｍｌ（ｄ＝０．７
２６，６１．１０ｍｍｏｌ）を加え、これに氷冷、窒素
雰囲気下撹拌しながらオキシ塩化リン８．５ｍｌ（ｄ＝
１．６４５，９１．１９ｍｍｏｌ）を２分要し滴下し、
続いて油浴温１００℃にて１時間撹拌した。その後氷−
水で冷却し、反応液をクロロホルム１００ｍｌに溶か
し、氷−水５００ｍｌに注いだ。よく振とう後、クロロ
ホルム層を分離し、水層は更にクロロホルムで抽出し
（１００ｍｌ×２）、全クロロホルム層を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
に付し、目的物を３．７８ｇ（収率５９．８％）得た。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） ２．７１（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

【００４７】（４） ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−
３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
濃硫酸４６ｍｌに氷−水−塩系で冷却下、窒素雰囲気下
撹拌しながら９０％硝酸２３ｍｌを３分３０秒要して滴
下し、続いて−５℃付近で撹拌しながら７−クロロ−６
−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン５．０ｇ（２１．７４ｍｍｏｌ）を固
体のまま少しずつ１０分３０秒要して加え、−５〜５℃
で５時間撹拌した。その後、氷−水８００ｍｌに反応液
を注ぎ、約４５分間撹拌し、析出してきた固体を濾取
し、水で数回洗い、風乾し、目的物を５．６５ｇ（収率
９４．５％）得た。

【００４８】ｍ．ｐ． １７２．１〜１７４．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1） １６２０，１５０２，１４８１，１４０３，１３８３，
１３１５，１２１３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） ２．９１（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
８．８０（１Ｈ，ｓ）

【００４９】（５） ８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル
−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１）の製造：７−ク
ロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニ
トロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．７５ｇ
（６．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド１８
ｍｌに溶解し、これにｔｅｒｔ−ブチルアミン０．９３
ｇ（１２．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．６１
ｇ（１５．９４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で６時間撹
拌した。その後反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た（１５０ｍｌ×２）。全酢酸エチル層を合わせて飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル）に付し、エタノールから再結晶
し、目的物を０．７８ｇ（収率４４．６％）得た。

【００５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．７１（９Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．０
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）

【００５１】（６） ８−ｔｅｒｔ−アミル−６，７−ジヒドロ−５−メチル
−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２）の製造：７−ク
ロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニ
トロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとｔｅｒｔ−ア
ミルアミンより合成例５と同様に化合物２を収率３７．
８％で得た。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６４（６
Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
２．４７（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
８．５９（１Ｈ，ｓ）

【００５３】（７） ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−
３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３）の製造：７−ク
ロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニ
トロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとシクロペンチ
ルアミンより合成例５と同様に化合物３を収率８２．９
％で得た。

【００５４】ｍ．ｐ． ２２８〜２３４℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1） １６２６，１６１７，１４９２，１３９４，１２３４，
１１９６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．６０〜１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９０〜２．１０
（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．１６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｍ），８．５６（１
Ｈ，ｓ）

【００５５】（８） ８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−
３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４）の製造：７−ク
ロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニ
トロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとシクロヘキシ
ルアミンより合成例５と同様に化合物４を収率７６．６
％で得た。

【００５６】ｍ．ｐ． ２５６．８〜２５８．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1） １６２２，１６１３，１４９１，１４５４，１４４１，
１３９７，１２４５，１２３１，１１９９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．００〜１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３５〜２．００
（９Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．１４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），５．１５〜５．３５（１Ｈ，ｍ），８．
５７（１Ｈ，ｓ）

【００５７】（９） ８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−
３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５）の製造：７−ク
ロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニ
トロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとｓｅｃ−ブチ
ルアミンより合成例５と同様に化合物５を収率７４．３
％で得た。

【００５８】ｍ．ｐ． ２５７．９〜２６０．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1） １６２６，１６１４，１４８８，１４４３，１３９７，
１２２９，１２００，１１８０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５５〜１．７５（２
Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７３〜３．９５（２Ｈ，
ｍ），５．５０〜５．６８（１Ｈ，ｍ），８．５８（１
Ｈ，ｓ）

【００５９】（１０） エチル （テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）グ
リオキシレートの製造：モレキュラーシーブス乾燥済エ
タノール５００ｍｌに金属ナトリウム２５．８０ｇを加
えて溶解させた。次いで、シュウ酸ジエチル１４８．２
１ｇを加え、反応系を−１５〜−１０℃に冷却した。こ
の温度を保ちながらγ−ブチロラクトン８８．７９ｇの
エタノール６０ｍｌ溶液を滴下し、２時間撹拌した後、
室温で１６時間撹拌した。反応液を氷水１ｌ中にあけ、
濃塩酸でｐＨ＝４〜５に調整し、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。粗生成物を減圧蒸留し、１５０〜１
６０℃（５〜６ｍｍＨｇ）の留分を目的物として得た。
微黄色液体１５６．２１ｇ。収率８３．１％。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒ）

【００６１】（１１） エチル ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−
ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カル
ボキシレートの製造：３−アミノピラゾール８．１２ｇ
（９７．７８ｍｍｏｌ）の４０ｍｌ酢酸溶液を２分要し
滴下し、続いて室温で４時間撹拌した。その後、不溶物
を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム１
５０ｍｌに溶解し、水７００ｍｌに注ぎ、よく振とう後
クロロホルム層を分離し、水層は更にクロロホルムで抽
出し（１５０ｍｌ×２）、全クロロホルム層を合わせて
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製し、ジオール体を５．３６ｇ得た。これにオキシ
塩化リン７ｍｌ（ｄ＝１．６４５，７５．１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、窒素雰囲気下、油浴温１００℃で４０分撹
拌し続いて室温付近まで冷却し、これにトリエチルアミ
ン７ｍｌ（ｄ＝０．７２６，５０．３２ｍｍｏｌ）を加
えて油浴温１００℃で３０分撹拌した。その後氷−水で
冷却し、クロロホルム１００ｍｌを加えて、氷−水６０
０ｍｌに注ぎ、よく振とうした後、クロロホルム層を分
離し、水層は更にクロロホルムで抽出し（１００ｍｌ×
２）、全クロロホルム層を合わせて硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、エチル
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートを
３．６０ｇ得た。無水酢酸１４．２ｍｌに氷冷撹拌下９
０％硝酸１．６０ｍｌ、濃硫酸１滴を順次加え、続いて
−１０℃に冷却した。これにエチル ７−クロロ−６−
（２−クロロエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−５−カルボキシレート ３．６０ｇの４．３０ｍ
ｌ無水酢酸溶液を−５〜０℃に保ちながら滴下した。同
条件下で２０分撹拌した後、氷−水３００ｍｌに注ぎ、
酢酸エチル４００ｍｌで抽出した。有機層を飽和重曹水
で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
５、クロロホルム）で精製し、目的物を２．４９ｇ（収
率７．６％）得た。

【００６２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ）

【００６３】（１２） エチル ８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−
ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２
２）の製造：エチル ７−クロロ−６−（２−クロロエ
チル）−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−５−カルボキシレート７．０７ｇ（２１．２２ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド３．５ｍｌに溶解
し、ｓｅｃ−ブチルアミン１４．２ｍｌ（ｄ＝０．７２
５，１４０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌
した。その後、反応液を氷−水に注ぎ、不溶固体を濾
取、水洗し、風乾して、目的物を６．３７ｇ（収率９
０．１％）得た。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．６４〜１．８０（２Ｈ，ｍ），３．
５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８２〜４．０
４（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），５．７３（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．６
７（１Ｈ，ｓ）

【００６５】（１３） ８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−５−カルボン酸（化合物２４）の製造：化合
物２２ ２．０ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌ、メタ
ノール１０ｍｌの混液に懸濁し、氷水冷下、０．５規定
水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを滴下し、１５分間撹
拌した。続いて、溶液となるまで撹拌しながら水を少し
ずつ加え、さらに水１５０ｍｌを加えた後、濃塩酸によ
ってｐＨ３とした。析出してきた固体を濾取し、水洗、
乾燥し、目的物を１．５７ｇ（収率８５．７％）得た。

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ） ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５０〜１．８０（２
Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
３．８０〜４．０４（２Ｈ，ｍ），５．４５〜５．６５
（１Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１３．５６（１
Ｈ，ｂｒｓ）

【００６７】（１４） ５−アミノ−８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−
３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２０）の製造：化合
物２４ １．５７ｇを２３ｍｌ乾燥アセトンに懸濁し、
氷冷窒素雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン０．８
６ｍｌを加えた。続いてクロロ蟻酸エチル０．６１５ｇ
を２ｍｌの乾燥アセトンに溶解させ、滴下し、１時間撹
拌した。このままの条件下でアジ化ナトリウム０．７３
５ｇを水４ｍｌに溶かして滴下し、１時間撹拌した後、
１時間放置した。この反応物を水１００ｍｌに注ぎ、不
溶物を濾取し、水洗した。これをトルエン４０ｍｌに懸
濁させ１３０℃で３．５時間加熱撹拌した。冷却後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１００：０→１００：１）に付し、目的物のフ
ラクションを集め濃縮した。残渣を酢酸エチル１２０ｍ
ｌに溶解し、１規定塩酸にて抽出した（１００ｍｌ×
１、５０ｍｌ×３）。全抽出層を合わせて、炭酸水素ナ
トリウムにてアルカリ性とし、クロロホルム１２０ｍｌ
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去し、得られた結晶をクロロホルム−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶して、目的物を０．６５ｇ（収率４５．８％）
得た。

【００６８】ｍ．ｐ． ２０１．５〜２０３．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1） １６４０，１６２５，１５８０，１３９９，１２５６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４５〜１．７５（２
Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
３．７９（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．４１（１
Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．１４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）

【００６９】（１５） ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−
３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２７）
の製造：７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−
メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３．０６ｇ
（１３．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド３
５ｍｌに溶解し、これに室温で撹拌しながら、トリエチ
ルアミン５．５ｍｌ（３９．６２ｍｍｏｌ）、シクロペ
ンチルアミン１．８１ｇ（２１．２６ｍｍｏｌ）を順次
加え、同温で１４時間撹拌した。その後、水２３０ｍｌ
に注ぎ、酢酸エチルにて抽出（１００ｍｌ×２）し、全
酢酸エチル層を合わせて、水及び飽和食塩水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝１００：０→１００：１）で精製し、８−
シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジンを０．７９ｇ（収率７４．５％）得た。

【００７０】８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン２．４０ｇを乾燥塩化メチレ
ン２４ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物３．０ｍ
ｌを加え５．５時間撹拌した。その後、クロロホルム５
０ｍｌを加え、飽和重曹水で洗った。水層はさらにクロ
ロホルム３０ｍｌで抽出し、全有機層は合わせて、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付
し、さらに酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、目
的物を２．６４ｇ（収率７８．８％）得た。

【００７１】ｍ．ｐ． １６０．１〜１６３．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1） １６７８，１６２６，１１９３，１１２７，８８５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．５８〜１．８８（６Ｈ，ｍ），１．８８〜２．１０
（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．１５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ），５．７３〜５．９５（１Ｈ，ｍ），８．
３９（１Ｈ，ｓ）

【００７２】（１６） １−ブロモ−２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエタン
の製造：モレキュラーシーブス乾燥済みアセトニトリル
４０ｍｌにｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３．
５０ｇ、イミダゾール４．００ｇを加え、室温にて１０
分間撹拌した。ここに、２−ブロモエタノール２．６４
ｇを加え、室温で更に６時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層は飽和重
曹水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、ここで得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
に付し、目的物を４．４０ｇ（収率８７．０％）得た。

【００７３】無職液体¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） −０．１０（６Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），３．
３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）

【００７４】（１７） ２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）マロ
ン酸ジエチルの製造：モレキュラーシーブス乾燥済みエ
タノール１．７０ｌに金属ナトリウム２２．９０ｇを溶
解させ、マロン酸ジエチル１３１．０ｇ、１−ブロモ−
２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエタン２３０ｇを加
え、加熱還流下１晩撹拌を行った。溶媒をあらかた減圧
留去した後、少々エーテルを加え、析出している結晶を
濾別、濾液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン，ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に付
し、目的物を２３４．４２ｇ（収率８９．９％）得た。

【００７５】無職液体¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） ０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２
５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５４〜３．６６（３Ｈ，
ｍ），４．１７（４Ｈ，ｍ）

【００７６】（１８） ５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの製
造：モレキュラーシーブス乾燥済エタノール１．２０ｌ
に金属ナトリウム６．７２ｇを溶解した後、２−（２−
ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）マロン酸ジエチ
ル６４．０ｇ、３−アミノピラゾール１２．１２ｇを加
え、加熱還流下３日間撹拌を行った。溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え溶解させた。水層はエーテルで３回
洗浄を行った。水層を０℃に冷やし、１Ｎ−塩酸にてｐ
Ｈ＝５に調整し、ここで析出した結晶を濾取した。この
結晶にメタノール２００ｍｌ、濃塩酸３滴を加え、溶媒
を水分と共に減圧留去、メタノール／エーテル系より結
晶を析出させ、目的物を２１．３８ｇ（収率７６．８
％）得た。

【００７７】淡褐色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ） ２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）

【００７８】（１９） ６−（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジンの製造：５−ヒドロキシ−６
−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７（４Ｈ）−オン１２．４５ｇにオキシ塩化
リン１００ｍｌ、トリエチルアミン１３．００ｇを加
え、加熱還流下２時間撹拌を行った。過剰のオキシ塩化
リンを減圧留去後、残渣を氷−水に注ぎ、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水洗した後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目
的物を１０．８６ｇ（収率６８．０％）得た。

【００７９】淡褐色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） ３．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

【００８０】（２０） ８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジンの製造：６−（２−クロロエチル）−５，７
−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１２．５
０ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミン９．５５ｇ、トリエチルアミン１
１．４７ｇを加え、室温にて４時間撹拌を行った。過剰
のアミン及び溶媒を減圧留去し残渣をクロロホルムに溶
解した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、クロロホルム／
エーテル系より結晶を析出させた。この結晶を濾取し、
エタノールを用いて再結晶し、目的物を１１．３４ｇ
（収率９０．６％）得た。

【００８１】白色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．７９（９Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

【００８２】（２１） ５−クロロ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジンの製造：６−（２−クロロエチル）−５，７−
ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１１．０ｇ
にシクロペンチルアミン４．５４ｇ、トリエチルアミン
８．８７ｇを作用させ、合成例２０と同様の方法で目的
物を１０．４２ｇ（収率９０．４％）得た。

【００８３】白色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．７０（６Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），３．１
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｍ），６．３
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

【００８４】（２２） ８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの
製造：８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジ
ヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン１１．３０ｇをテトラヒドロフラン３
００ｍｌ、メタノール１５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、
反応系を０℃に冷却した。ここに塩化パラジウム３．７
５ｇ、水素化ホウ素ナトリウム７．８３ｇを徐々に加
え、０℃にて３０分間撹拌した。更に塩化パラジウム
７．５０ｇ、水素化ホウ素ナトリウム５．６６ｇを徐々
に加え、０℃にて３０分間、室温にて２時間撹拌した。
反応溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノー
ル＝１０：１）に付し、目的物を３．９４ｇ（収率４
０．４％）得た。

【００８５】白色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．７４（９Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９４（１
Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

【００８６】（２３） ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製
造：８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒ
ドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン１０．４２ｇを用い、合成例２２と同様
の方法で目的物を３．４４ｇ（収率３８．０％）得た。

【００８７】白色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．７５（６Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），３．１
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｍ），６．３
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，
ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

【００８８】（２４） ８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（化合物３７）の製造：酢酸２５ｍｌに徐々
に９０％硝酸を３．３０ｍｌ加えた後、濃硫酸を３滴加
え、室温にてしばらく撹拌を行った。ここに８−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３．９０ｇの
酢酸８．０ｍｌ溶液を徐々に加えていった。薄層クロマ
トグラフィー上で原料が消失したため撹拌を止め、反応
溶液を氷水の中にあけ、クロロホルム抽出を行った。ク
ロロホルム層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。クロロホルム／エー
テル系より結晶を析出させ、濾取した結晶をエタノール
より再結晶し、目的物を２．３２ｇ（収率４９．０％）
得た。

【００８９】黄色結晶 ｍ．ｐ． ２０９℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ^-1） １６２０，１５９０，１４９０，１４００¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．７３（９Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
８．１７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）

【００９０】（２５） ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン（化合物３８）の製造：８−シクロペンチル−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン３．４０ｇを用い、合成例
２４と同様の方法で目的物を２．５７ｇ（収率５６．０
％）得た。

【００９１】黄色結晶 ｍ．ｐ． １８１℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ^-1） １６２０，１６１０，１４８０，１２４５，１２２０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） １．７５（６Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．２
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｍ），８．１
４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）

【００９２】このようにして得られた式（１）で表され
る化合物又はその塩は、実施例において示すように優れ
たカリウムチャンネル開口作用を有する。

【００９３】この様にして得られた化合物（１）又はそ
の塩は、実施例において示すように優れたカリウムチャ
ンネル開口作用を有する。従って、中枢神経系、末梢神
経系、免疫系、循環器系のカリウムチャンネル開口薬と
して、免疫系の疾患、中枢神経疾患、筋疾患、循環器系
疾患等の処置に使用することが出来る。

【００９４】特に、化合物（１）又はその塩は実施例に
おいて示すように高電導率のカルシウム依存性カリウム
チャンネルに対する開口作用が強いので、片頭痛、睡眠
障害、ニューロパシー、筋ジストロフィー、神経原性炎
症等の処置に用いるのが好ましい。

【００９５】ここでいう中枢神経系疾患としては例えば
中枢神経系変性疾患、例えば痴呆の出現の場合の疾患：
多発脳梗塞性痴呆（ＭＩＤ）、一次性変性痴呆（ＰＤ
Ｄ）、初老期及び老年アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆及
び他の形態の痴呆、更にパーキンソン病又は筋萎縮性側
索硬化症、並びに多発性硬化症等が挙げられる。

【００９６】更に本発明のカリウムチャンネル開口薬は
老齢における脳機能疾患、器質性脳症候群（ｏｒｇａｎ
ｉｃ ｂｒａｉｎｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＯＢＳ）及び年
齢−関連記憶障害（年齢付随記憶障害、ＡＡＭＩ）の処
置に適している。

【００９７】そして本発明のカリウムチャンネル開口薬
は脳循環障害、例えば脳虚血、卒中及び頭部外傷、並び
にクモ膜下出血の予防及び処置、並びにその予後の抑制
に適している。

【００９８】ここでいう免疫系の障害としては、Ｔ−リ
ンパ球、白血球、肥満細胞等の増殖、又、白血球、肥満
細胞の活性上昇による炎症等が挙げられる。

【００９９】本発明のカリウムチャンネル開口薬は虚血
性心疾患、不整脈、血清脂質代謝異常等の処置にも適し
ている。

【０１００】本発明のカリウムチャンネル開口薬は頻
尿、尿失禁等の処置、更には、疼痛抑制、育毛等にも適
している。

【０１０１】式（１）で表される化合物又はその塩はそ
れ自体でカリウムチャンネル開口薬として用いることも
できるが、通常医薬として用いられている種々の剤型
（組成物）とすることもできる。この様な剤型として
は、インハレーション剤、注射剤、経口投与剤、経直腸
投与剤及び経皮吸収剤等が挙げられる。

【０１０２】これらの剤型には、式（１）で表される化
合物又はその塩以外に通常製剤化のために用いられてい
る任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分
としては、例えば、賦形剤、結合剤、被覆剤、潤沢剤、
糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・
分散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が例示できる。

【０１０３】本発明の医薬の好ましい投与量は、症状、
疾病の種類、性別、年齢、体格等によって異なるが、式
（１）で表される化合物又はその塩として一般的に成人
１日あたり１〜１０００ｍｇが好ましく、これを１日一
回〜数回に分けて投与することが好ましい。

【０１０４】

【実施例】

１．カリウムチャンネル開口作用の評価

【０１０５】グリベンクラマイドやトルブタミン等のス
ルフォニルウレア系抗糖尿病薬はランゲルハンス島内の
β細胞においてＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを特異
的に遮断する。そしてグリベンクラマイドは他の臓器に
おいてもＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを特異的に遮
断する。従って、グリベンクラマイドを前処置薬として
用いてＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを遮断してお
き、評価化合物を投与すると、評価化合物のＡＴＰ感受
性カリウムチャンネル開口作用を測定することが出来
る。

【０１０６】イベリオトキシンやキャリブドトキシンは
カルシウム依存性カリウムチャンネルを特異的に遮断す
る。従って、キャリブドトキシンを前処置薬として用い
てカルシウム依存性カリウムチャンネルを遮断してお
き、評価化合物を投与すると、評価化合物のカルシウム
依存性カリウムチャンネル開口作用が測定できる。

【０１０７】化合物１〜５、２０、２７、３７、３８の
９化合物について、カリウムチャンネル開口作用をマグ
ヌス法によって調べた。すなわち、ハートレー系白色種
雄性モルモット（２５０〜３００ｇ）を打撲・放血死さ
せてから気管を摘出した。この気管から短冊状の標本を
作成し、混合ガス（９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）を通気して
３７℃に保温したクレブス−ヘンゼライト液を満たした
マグヌス管に懸垂した。静止張力１．０ｇを付加して等
尺性張力を記録した。試験化合物は、予め３×１０^-6Ｍ
のグリベンクラマイド又は１×１０^-7Ｍのキャリブドト
キシンを投与し、１×１０^-6Ｍのカルバコールで収縮さ
せた標本に累積的に投与して弛緩作用を検討した。累積
投与後、１０^-4Ｍのパパベリンを投与して気管標本の最
大弛緩作用を確認した。最大弛緩を１００％とし、５０
％弛緩させる試験化合物の濃度の負の対数値を算出しｐ
ＩＣ５０値とした。グリベンクラマイドを投与したもの
について化合物１〜５、２０、２７、３７、３８の順に
実施例１〜９、キャリブドトキシンを投与したものにつ
いてもグリベンクラマイドを投与した場合と同様の順に
実施例１０〜１８とする。結果を表１に示す。

【０１０８】

【表１】

【０１０９】評価結果から、式（１）で表される化合物
又はその塩は、何れもカリウムチャンネル開口作用を示
すことが判る。そして、カルシウム依存性カリウムチャ
ンネルに対する開口作用が特に高いことが判る。

【０１１０】 実施例１９（錠剤） 組成：化合物３ ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロース ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 １００ｍｌ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ

【０１１１】製法：化合物３に、乳糖、結晶セルロース
及びとうもろこし澱粉を６０メッシュふるいで篩過し
て、均一に混合した後、練合機に入れ、３％ヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液を注加して練合した。次いで
１６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥し
た。乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行い、
ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径８ｍ
ｍ、重量２００ｍｇの錠剤にした。

【０１１２】 実施例２０（カプセル剤） 組成：化合物５ ２５ｇ 乳糖 １２５ｇ コーンスターチ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ

【０１１３】製法：上記成分を細かく粉末にし、均一な
混合物になるよう充分撹拌したのち、これを０．２ｇず
つゼラチンカプセルに充填し、経口投与用のカプセル剤
を得た。

【０１１４】 実施例２１（皮膚外用剤） 組成：化合物２０ １ｇ ワセリン ９９ｇ

【０１１５】製法：上記成分をニーダーに秤込み、混練
りして、皮膚外用剤を製造した。

【０１１６】 実施例２２（液剤） 組成：化合物２０ １ｇ エタノール ９２ｇ メタクリル酸アルキルエステルコポリマー ２ｇ プロリレングリコール ５ｇ

【０１１７】組成：上記成分を撹拌可溶化して液剤を製
造した。

【０１１８】

【発明の効果】本発明によれば、新規なカリウムチャン
ネル開口薬を提供することが出来る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ // Ｃ０７Ｄ 487/14 Ｃ０７Ｄ 487/14 (72)発明者 一ノ宮 聡 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 玉井 将志 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 河津 幸雄 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 岸井 兼一 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 船山 宣男 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 檜山 直樹 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 種田 恭子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 八尋 知朗 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 杉尾 真由美 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式（１） 【化１】 式（１） 〔式中、Ｒ¹は直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル基
   を示し、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有し
   ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいア
   ミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カ
   ルバモイル基又はアルキルカルバモイル基を示し、Ｒ³
   はニトロ基、アミノ基、複素環式基、ハロゲンが置換し
   ていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、Ｒ⁴ＣＯＮ
   Ｈ−で表される基、又はＲ⁵ＣＯ−で表される基を示
   す。そしてＲ⁴はアルキル基、ハロゲノアルキル基、カ
   ルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ⁵
   はアミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ
   基、ハロゲノアルキル基又は複素環−アミノ基を示す〕
   で表されるピロロピラゾロピリミジン化合物又はその塩
   からなるカリウムチャンネル開口薬。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が分岐鎖若しくは環状のＣ_3-6アルキ
   ル基であり；Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はアミ
   ノ基であり；Ｒ³がニトロ基又はトリフルオロアセチル
   基である請求項１記載のカリウムチャンネル開口薬。
3. 【請求項３】 式（１）で表される化合物が、８−ｔｅ
   ｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニ
   トロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
   ａ］ピリミジン、８−ｔｅｒｔ−アミル−６，７−ジヒ
   ドロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２
   −ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、８−シクロ
   ペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ
   −８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
   ピリミジン、８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−
   ５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
   ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、８−ｓｅｃ−ブチ
   ル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ
   −ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
   ジン、５−アミノ−８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒ
   ドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
   ロ［１，５−ａ］ピリミジン、８−シクロペンチル−
   ６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−トリフルオロアセ
   チル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
   ａ］ピリミジン、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒ
   ドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
   ロ［１，５−ａ］ピリミジン、８−シクロペンチル−
   ６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２
   −ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから選ばれる
   ことを特徴とする、請求項１又は２に記載のカリウムチ
   ャンネル開口薬。
4. 【請求項４】 請求項１〜３何れか１項に記載のカリウ
   ムチャンネル開口薬を有効成分として含有する、カリウ
   ムチャンネル開口性医薬組成物。