JPH1149685A

JPH1149685A - 胃炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍予防・治療剤

Info

Publication number: JPH1149685A
Application number: JP9332549A
Authority: JP
Inventors: Hiromichi Hayashi; 宏道林
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-06-03
Filing date: 1997-12-03
Publication date: 1999-02-23

Abstract

(57)【要約】【解決手段】ゲンノショウコ、イチゲフウロ及びキタ
バフウロ（セリバフウロ）から選ばれる１種又は２種以
上の植物又はその抽出物を有効成分とする胃炎、胃潰瘍
又は十二指腸潰瘍予防・治療剤及び予防治療用食品。【効果】ヘリコバクター・ピロリ菌に対して優れた抗
菌作用を有し、安全性が高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヘリコバクター・
ピロリ（Helicobacter pylori）菌に対する抗菌作用を
有し、ヘリコバクター・ピロリ菌に起因する胃炎、胃潰
瘍、十二指腸潰瘍等の予防・治療剤として有用な医薬品
並びに食品に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、ヘリコバクター・ピロリ菌が慢性
胃炎、胃・十二指腸潰瘍及び胃癌の発症における重要な
病原因子であることが明らかとなり、１９９４年２月に
開催されたNIH のDevelopment Conference on Helicoba
cter pylori in Peptic UlcerDisease では、“すべて
のヘリコバクター・ピロリ陽性の消化性潰瘍症例に対し
て初発・再発を問わず、酸分泌抑制剤に加えて抗菌薬に
よる治療を行う必要がある”と結論され、この時点から
世界的にヘリコバクター・ピロリ菌の除菌治療に関する
研究が積極的に展開されている。

【０００３】ヘリコバクター・ピロリ菌は酸性条件下に
おいて、ウレアーゼを産生し胃内部に存在する尿素を分
解しアンモニアを産生することにより、強い酸から体を
保護していると言われている。

【０００４】アンモニアが胃粘膜に直接障害を及ぼすこ
とはVisek WJによって明らかにされており（Ammonia;it
s effects on biological systems, metabolic hormone
s, and reproduction. J Dairy Sci 67:481, 1984）、
また胃粘膜細胞はアンモニアに対して濃度依存的に変化
を受けること（Renau-Piqueras J, O' Connor JE, Bagu
ena-Cervellera R, et al:Ammonium chloride-induced
alterations in growth kinetics and ultrastructure
of murine neuroblastroma cells. A flow cytometric
and sterology study. Virch Arch B50:271, 1986）、
アンモニアの長期暴露により胃粘膜は増殖傾向となりそ
れが腫瘍化の一因であること（Perona R, Serrano R:In
creased pH tumorigenicity of fibroblast expressing
a yeastproton pump. Nature 334:438, 1988 ）、胃粘
膜に浸潤している多核白血球由来のミエロペルオキシダ
ーゼと過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）とが反応して生成される次
亜塩素酸（ＨＯＣｌ）とアンモニアが反応してできるモ
ノクロラミン（ＮＨ₂Ｃｌ）は強い毒性を有しているこ
と（Grisham MB, Jeffaerson MM, Melton DF, etal:Chl
orination of endogenous ammins by isolated neutrop
hils. Ammonia-dependent bactericidal, cytotoxic, a
nd cytolytic activities of the chloramines. J Bio
Chem 259:10404, 1984）、胃粘膜層内で産生されたアン
モニアは胃酸からのバリアーともいえる粘液に変性をも
らたし、胃内腔からのＨ⁺の胃粘膜への逆拡散が促進す
るように働き（Hazell SL and Lee A:Campylobacter py
loridis, urease, hydrogen ion back diffusion, and
gastric ulcers. Lancet 2:15, 1986）、アンモニアに
よる胃粘膜上皮のpHの変化が、胃内部への酸分泌のフィ
ードバック機構に影響を与えている可能性が指摘されて
いる。

【０００５】しかし、その後開発されたヘリコバクター
・ピロリ菌の除菌治療は多剤併用治療が主流であり、欧
米ではビスマス、メトロニダゾール、テトラサイクリン
を併用する古典的３剤併用治療が行われ、９０％以上の
除菌率が得られるものの、高頻度の副作用と煩雑な服用
方法のためにコンプライアンスが悪く、わが国では普及
していない。

【０００６】その後、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）
と抗菌薬（アモオキシシリン又はクラリスロマイシン）
を併用する２剤併用療法が普及したが、除菌率にバラツ
キがあり、満足すべき成績が得られなかった。

【０００７】次いでオメプラゾール、クラリスロマイシ
ン及びニトロイミダゾールの常用量を１週間併用する短
期でしかも低用量の３剤併用療法が開発されたが、除菌
効果は高いもののコストや副作用のほかクラリスロマイ
シン、アモキシシリンに対する耐性菌の出現が問題とな
っている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して優れた抗菌作用
を有し、ヘリコバクター・ピロリ菌に起因する胃炎、胃
潰瘍、十二指腸潰瘍の予防・治療剤として有用な医薬品
及び食品を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】かかる実情に鑑み本発明
者は鋭意研究を行った結果、フクロソウ科フクロソウ属
の特定の植物又はその抽出物がヘリコバクター・ピロリ
菌に対する高い抗菌活性を有し、胃炎、胃潰瘍及び十二
指腸潰瘍予防・治療剤として有用であることを見出し、
本発明を完成した。

【００１０】すなわち、本発明は、ゲンノショウコ、イ
チゲフウロ及びキタバフウロ（セリバフウロ）から選ば
れる１種又は２種以上の植物又はその抽出物を有効成分
とする胃炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍予防・治療剤及び
予防・治療用食品を提供するものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明において用いられる植物は
フウロソウ科フウロソウ属（Geranium sp.）に属するも
のであり、例えばゲンノショウコ（Geranium Thunbergi
i Siebold etZuccarini(Geraniaceae)(＝G. nepalense,
Sweet, var. Thunberg. Kudo)）、イチゲフウロ（G. s
ibiricum, L. horm glabrius, Hara）及びキタバフウロ
（セリバフウロ）（Erodium stephanianum, Willd.）等
が挙げられるが、ゲンノショウコが特に好ましい。ま
た、これらの植物又はその抽出物は１種を単独で又は２
種以上を組合せて用いることができる。

【００１２】なお、ゲンノショウコは整腸薬、止しゃ薬
として効能を有することが日本薬局方に記載され、また
１９３７年日本薬学会において岡本実らにより赤痢菌、
腸チフス菌、大腸菌、ブレスロウ腸炎菌、ゲルトネル腸
炎菌に対する殺菌効果を有することが報告されている
が、ヘリコバクター・ピロリ菌が発見された１９８４年
以降、ヘリコバクター・ピロリ菌に対するゲンノショウ
コの抗菌活性については全く知られていない。

【００１３】本発明で用いる植物とは、全草又は根、
茎、葉、果実のうち１種若しくは２種以上の箇所の乾燥
粉砕物をいい、これらの微粉末も含まれる。また、植物
抽出物とは、上記植物の溶剤抽出物のほか、煎液等をい
い、これらは適宜濃縮、滅菌、精製、乾燥等を行ってか
ら用いてもよい。

【００１４】溶剤抽出物としては、水又は低級アルコー
ル等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒で抽出したも
のが用いられるが、水又は水−低級アルコール混合溶媒
で抽出したものが好ましい。

【００１５】上記植物又はその抽出物は、ヘリコバクタ
ー・ピロリ菌に対する優れた抗菌活性を示し、ヘリコバ
クター・ピロリ菌に起因する胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰
瘍等の予防・治療剤又は予防・治療用食品として有用で
ある。

【００１６】本発明の医薬は上記植物又はその抽出物を
有効成分とするが、必要に応じて他の活性成分、例えば
他の抗菌剤、胃酸分泌抑制剤、胃粘膜保護剤、制酸剤、
健胃剤、消化剤、健胃消化剤、整腸剤、抗ウレアーゼ酵
素等の酵素製剤、抗ヘリコバクター・ピロリ抗体製剤等
を配合することができる。また、薬学的に許容される担
体、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、
矯味剤、安定剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、粘ちょう剤
等を加えてもよい。

【００１７】本発明の医薬を製剤とする際には、その形
態は特に制限されず、例えばエキス剤（軟エキス剤、乾
燥エキス剤）、液剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、懸濁
剤、乳剤、散剤、錠剤、シロップ剤、煎剤等とすること
ができる。

【００１８】本発明の医薬における有効成分の投与量は
患者の年齢、性別、体重、症状等により異なるが、微粉
末（乾燥重量）とした場合１００mg〜５ｇ、特に１００
mg〜３ｇを１日１回〜数回に分けて投与することが好ま
しい。

【００１９】上記植物又はその抽出物は、食品あるいは
飲料に配合すると、胃腸での有効成分の滞留時間が長く
なるため好ましい。かかる食品としては、例えば飴、ド
ロップ、キャラメル、チューインガム、ガムキャンデ
ー、アイスクリーム、プリン等の菓子類、お茶、フリカ
ケ、ウドン、ソバ等が挙げられる。

【００２０】

【発明の効果】本発明の胃炎、胃潰瘍又は十二指腸予防
・治療剤は、ヘリコバクター・ピロリ菌に対する優れた
抗菌作用を有し、安全性が高く、ヘリコバクター・ピロ
リ菌に起因する胃炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍等の予防
・治療に有用である。

【００２１】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。なお、以下の実施例においてヘリコバクター・ピロ
リは、ＡＴＣＣ４３５０４株又は臨床分離株を使用し
た。本菌は高湿度の微好気性環境下（Ｏ₂：５％、Ｃ
Ｏ₂：１０％、Ｎ₂：８５％）、３７℃において培養し
た。培養の際には０．０３％相当量の尿素を添加した。

【００２２】試験例１ヘリコバクター・ピロリ菌の発育可能なpHの確認を行っ
た。すなわち、培養スタート時におけるpHを、２．０、
３．０、４．０、７．２とし、２時間、６時間並びに２
４時間培養し、その最終pHでの発育条件を検討した。そ
の結果、何れの培地においても程度の差はあるものの、
培地のpHはアルカリ側に上昇した。

【００２３】培養開始時のpHが２．０の条件において
は、ヘリコバクター・ピロリ菌は２時間後には死滅して
おり、pHも最大２．３７までしか上昇しなかった。ウレ
アーゼ活性の標準品としてタチナタ豆由来のウレアーゼ
を用いた比較実験の結果から、菌から放出されたウレア
ーゼはタチナタ豆のウレアーゼに換算して５ＩＵ以下で
あったと推察される。

【００２４】ヘリコバクター・ピロリ菌が生育していた
条件でのpHは２４時間後でpH４．４２〜８．９４であっ
たことから、胃内部での強酸性条件と言えどもヘリコバ
クター・ピロリ菌が通常生育している粘膜でのpHはpH４
〜５近辺であろうと推測される。

【００２５】またヘリコバクター・ピロリ菌自体は死滅
してしまっていたが、培養液のpHが９．５以上にも上昇
することから、一度菌体が放出したウレアーゼは酵素活
性を持続的に発揮し、尿素を分解してどんどんアンモニ
アを産生していくものと判断される。ちなみに本菌が産
生するウレアーゼの至適pHは８．２又は５．０である。

【００２６】これらの検討結果から、ヘリコバクター・
ピロリ菌は胃内に分泌される胃酸を中和することによっ
て生育環境を保っていると言われているが、粘膜上皮の
粘液層の深部はアンモニアで中和するまでもなくpH４〜
中性に近い環境にあると考えられているので、ヘリコバ
クター・ピロリ菌から放出されるウレアーゼ活性に基づ
き、産生されたアンモニアによる胃粘膜障害は相当なも
のであると想像される。

【００２７】実施例１市販されている日本薬局方ゲンノショウコ（栃木天海堂
製、大阪市福島区、ロット番号２３０１９５）１０ｇを
耐圧瓶に入れ蒸留水を１００ml加えた。オートクレーブ
にて１２０℃中、１５分間加熱滅菌して得られた煎液を
原液とした。更に原液を蒸発乾固して１．０５ｇの濃縮
物を得た。

【００２８】試験例２実施例１で得られたゲンノショウコの煎液の原液を用い
て、ヘリコバクター・ピロリ菌に対する抗菌活性を調べ
た。すなわち５％非動化牛胎児血清添加ブレイン・ハー
ト・インヒュージョンブイヨン培地（ＤＩＦＣＯ社
製、Lot No. 68143JE）のpHを２．０、３．０、４．
０、５．０、６．０、７．２に１．０規定塩酸で調整
し、培地１０ml当り１０⁶の菌を接種した。その後、微
好気性環境下（Ｏ₂：５％、ＣＯ₂：１０％、Ｎ₂：８５
％）、３７℃において振とう培養した。この時、ゲンノ
ショウコ煎液の原液を濃度１００％とした場合、０．０
０５％〜５％の濃度範囲になるように培地に煎液を加
え、菌の発育状況を検討した。その結果、培養開始pHが
３．０では、煎液を添加しない場合にはヘリコバクター
・ピロリ菌は盛んにウレアーゼを放出するが、濃度１．
０％でヘリコバクター・ピロリ菌を２時間後に殺菌し
た。培地のpHは、２４時間後には９．３３迄上昇した。
培養開始pH４．０の場合は、濃度０．２５％で菌は２時
間後には死滅した。この添加濃度での培地の２４時間後
のpHはヘリコバクター・ピロリ菌の生存が可能なpH７．
４０であった。また培養開始pH７．２においては、濃度
０．０１％で２時間後に菌は死滅し２４時間後のpHは
７．３９であった。これらの結果から、培養開始pH３．
０〜７．２の範囲においては、ゲンノショウコ原液１０
０％に対して添加濃度１．０％で、ヘリコバクター・ピ
ロリ菌は２時間以内に死滅した。

【００２９】試験例３ゲンノショウコのヘリコバクター・ピロリ菌の殺菌効果
を確認する目的で感染モデル実験を行った。すなわち７
週齢のスナネズミ（ＭＧＳ／Ｓｅａ）、体重５０〜５５
ｇのＳＰＦの雄を使用した。菌株はＡＴＣＣ４３５０４
を使用した。まず１０％非動化牛胎児血清添加ブレイン
・ハート・インフュージョン液体培地に種菌を接種した
後、３７℃の条件下、８％炭酸ガス濃度のインキュベー
ター中２４時間振とう培養することにより感染菌液を調
整した。本培養液０．５ml（約２×１０⁸ＣＦＵ）を、
一夜絶食させたスナネズミに経口ゾンデを用いて１回経
口接種した。感染後、経時的にスナネズミを屠殺し、胃
を摘出して胃内生菌数を測定して、菌の生着状況を調べ
た。その結果感染の翌日から６週間で１０⁵ＣＦＵ／胃
前後の菌が生着することを確認した。その後、２０匹の
スナネズミを１０匹ずつ２群（Ａ群とＢ群）に分け、ゲ
ンノショウコによる殺菌効果を確かめた。すなわち、Ａ
群に対しては、感染６週間後にゲンノショウコ原液の１
％液０．５mlを、Ｂ群には生理食塩水０．５mlを毎日１
回、６日間経口ゾンデで投与した。その後、７日目に屠
殺して、胃を摘出し、胃内生菌数を測定した。Ａ群には
何れもヘリコバクター・ピロリ菌は認められなかった
が、Ｂ群の全てにおいて、１０⁵〜１０⁶ＣＦＵの菌が生
着していた。またＢ群の６匹には幽門部に明かな出血斑
が認められたが、Ａ群には認められなかった。

【００３０】実施例２日本薬局方ゲンノショウコ１０ｇを耐圧瓶に入れ蒸留水
を１００ml加えた。オートクレーブにて１２０℃中、１
５分間加熱滅菌して得られた煎液を濃縮して約２０mlの
濃縮原液を得た。これにコーンスターチ５０ｇと着色剤
として食用黄色４号を２．５mg加えて均一とした後、噴
霧乾燥した。１８号ふるいを通過し、３０号ふるいを通
過しない粉末を集めて散剤とした。

【００３１】実施例３日本薬局方ゲンノショウコ１００ｇを耐圧瓶に入れ蒸留
水を１０００ml加えた。オートクレーブにて１２０℃
中、１５分間加熱滅菌して得られた煎液を濃縮して約５
０mlの濃縮原液を得た。これに結晶セルロース１５０ｇ
を加えて均一にした後、１５０号（１０５μｍ）ふるい
を通過した粉末を直接圧縮法にて打錠し、３００mgの錠
剤を得た。

【００３２】実施例４日本薬局方ゲンノショウコ１００ｇを粉砕器にて粉砕
し、１５０号（１０５μｍ）を通過した微粉末を集め、
このうちの１０ｇとグラニュー糖１００ｇ、水飴シロッ
プ１００ｇを均一に混ぜ合わせ、温度１５０〜１６０℃
で水分が１〜３％になるまで煮つめた。その後、冷却盤
に移し、酸味料としてクエン酸１ｇ、香料としてレモン
香料０．２ｇ、着色料としてアトナー色素０．２ｇを加
えて均一に混合し、７５〜８０℃で成形して重量約３ｇ
のドロップ飴を製造した。

【００３３】実施例５日本薬局方ゲンノショウコ１００ｇを粉砕器にて粉砕
し、１５０号（１０５μｍ）を通過した微粉末を集め、
このうちの１０ｇとチクル１００ｇ、ジェルトン６０
ｇ、ぶどう糖２０ｇ、Ｄ−ソルビトール２０ｇ、オレン
ジ香料０．５ｇ、炭酸カルシウム５ｇを均一に混ぜ合わ
せ圧縮切断することによってゲンノショウコ入りチュウ
インガムを製造した。

【００３４】実施例６無洗米（東洋精米機製作所株式会社製）１００ｇにゲン
ノショウコ末１ｇを均一に加えて、通常より少しやわら
かめに炊飯して胃潰瘍食を製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ２３Ｇ 3/30 Ａ２３Ｇ 3/30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ゲンノショウコ（Geranium Thunbergii
Siebold et Zuccarini(Geraniaceae)(＝G. nepalense,
Sweet, var. Thunberg. Kudo)）、イチゲフウロ（G. si
biricum, L. horm glabrius, Hara）及びキタバフウロ
（セリバフウロ）（Erodium stephanianum, Willd.）か
ら選ばれる１種又は２種以上の植物又はその抽出物を有
効成分とする胃炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍予防・治療
剤。
【請求項２】胃炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍が、ヘリ
コバクター・ピロリ菌に起因するものである請求項１記
載の予防・治療剤。
【請求項３】ゲンノショウコ（Geranium Thunbergii
Siebold et Zuccarini(Geraniaceae)(＝G. nepalense,
Sweet, var. Thunberg. Kudo)）、イチゲフウロ（G. si
biricum, L. horm glabrius, Hara）及びキタバフウロ
（セリバフウロ）（Erodium stephanianum, Willd.）か
ら選ばれる１種又は２種以上の植物又はその抽出物を有
効成分とする胃炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の予防・治
療用食品。
【請求項４】胃炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍が、ヘリ
コバクター・ピロリ菌に起因するものである請求項３記
載の予防・治療用食品。