JPH11500161A

JPH11500161A - 高分子化合物

Info

Publication number: JPH11500161A
Application number: JP8524777A
Authority: JP
Inventors: ハイダー，ロバート・チャールズ; グッドウィン，ブライアン・レナード
Original assignee: ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド
Priority date: 1995-02-16
Filing date: 1996-02-16
Publication date: 1999-01-06
Also published as: GB9503061D0; WO1996025440A1; CA2210000A1; AU709065B2; EP0809660A1; US5968499A; AU4673296A

Abstract

(57)【要約】ポリマーの総重量基準で、１．５％〜８％のジビニルベンゼンによって架橋され、最小重量平均分子量１０，０００を有するポリスチレンポリマーであり、そのポリスチレンの芳香族基の５０〜１００％が、治療に使用されるための、少なくとも１つの：−（Ｒ¹）_n−ＮＨＲ²基［式中、Ｒ¹は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ｎは、０または１であり、ＮＨＲ²は、式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂で表されるグアニジノ基を表すかまたは式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂で表されるビグアニジノ基を表す。］によって置換されているポリスチレンポリマー。

Description

【発明の詳細な説明】高分子化合物発明の分野本発明は、ホスフェートと結合することができ、例えば、腎臓病を有する患者において生ずる高ホスファターゼ症を治療するのに使用されるグアニジノまたはビグアニジノ基のいずれか１つまたはそれらの混合物を含むポリマー類に関する。従来技術の説明腎臓病は、極めて、一般的であり、治療が不適切、不適当または遅れると、最終段階の腎性状態を経て進行し、患者は、続いて、透析治療が必要となる。腎臓透析患者は、ホスフェートの高血清レベルに苦しむ。また、腎不全を有する患者は、２つの極めて不溶性の塩、リン酸カルシウムおよびシュウ酸カルシウムからなりうる“腎臓結石”を発現することが多い。これら両アニオン類の高濃度は、このような患者において、非常に毒性の効果を誘発する。高いホスフェートレベルの発現は、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムもしくは水酸化カルシウム、またはこれらのいずれかの混合物を食事に添加することによってこれら患者において最小とすることができる。しかし、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウムの使用は、急性の副作用をもたらし、したがって、水酸化アルミニウムが、より一般的に使用される化合物である。患者の腸におけるアルミニウムイオンの存在は、不溶性のホスフェート塩の形成を介する食事よりのホスフェートの取り込みを少なくし、かくして、体内に吸収するためのホスフェートイオンの使用を少なくする。この結果は、血液中の高レベルより管腔中の低レベルへホスフェートの濃度勾配である。かくして、ホスフェートは、血液より外に移動し、この濃度勾配より低い低レベルの管腔に入る。水酸化アルミニウムイオンまたは関連する製剤による継続治療は、体内組織におけるアルミニウム化合物の緩やかなる集積をもたらす。これは、潜在的に、問題である。体内組織におけるアルミニウムの集積は、不可逆的な効果を有するかもしれないと広く考えられている。アルミニウムイオンは、化合物デスフェリオキサミン、鉄−キレート剤の投与によって除去する必要がある。これは、また、副作用、特に、（例えば、輸血の結果として）“鉄過剰負荷(iron-overloaded)”されていない人々において、副作用を有することが知られている。腎臓病患者は、鉄過剰負荷されておらず、したがって、アルミニウムレベルを低下させるための化合物デスフェリオキサミンの一定の使用は、これら患者において望ましくない副作用をもたらす。したがって、本発明の目的は、腎臓病患者の食事よりのホスフェートの取り込みを少なくし、腎臓病患者の血液中のホスフェートレベルを低下させるより便宜的な方法を提供することである。これは、骨格および骨格に結合したグアニジノ基を含むポリマーを薬学的組成物もしくは食品または食品との混合物に配合することを通して達成されることが見いだされた。ホスフェートイオンは、グアニジノ基と結合することが知られている。この吸引力は、非常に強く、２つの静電的な結吉および２つの立体化学的に有利な水素結合を含む。グアニジノ基の高分子構造物への組み込みは、GB-A-2276170に記載されており、この特許は、グアニジノ基に直接または間接的に結合する骨格を含み、最小分子量１０，０００を有する、生理学的に許容可能なポリマーを記載している。従来技術のさらなる説明は、そのコンテキストが不明瞭とならないように、発明の概要の後に考察する。発明の概要さて、グアニジノおよび／またはビグアニジノ置換基を２〜８％だけ含むジビニルベンゼンによって架橋されたポリスチレンポリマー類が、水酸化アルミニウム処置に付随する副作用がなく、本発明の目的に対して特に適していることが見いだされた。したがって、本発明は、ポリスチレンポリマーを製造するのに使用されるジビニルベンゼンとスチレンとの重量比基準で、１．５％〜８％のジビニルベンゼンで架橋され、最小重量平均分子量１０，０００を有するポリスチレンポリマーであり、そのポリスチレンの芳香族基の５０〜１００％が、治療に使用されるための、少なくとも１つの：−（Ｒ¹）_n−ＮＨＲ²基［式中、Ｒ¹は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ｎは、０または１であり、ＮＨＲ²は、式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂で表されるグアニジノ基を表すかまたは式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）− ＮＨ₂で表されるビグアニジノ基を表す。］によって置換されているポリスチレンポリマーを提供する。従来技術のさらなる説明グアニジン基体のアニオン交換樹脂は、それらを製造するための種々の方法として周知である。架橋ポリスチレン樹脂を基体とし、グアニジノ基またはアルキルグアニジノ基を含有するアニオン交換樹脂もまた公知である。例えば、英国特許 1 374 381は、このようなアニオン交換樹脂の新規製造方法を記載している。具体的な例としては、ジビニルベンゼン８重量％、２重量％および４重量％で架橋されたポリスチレンよりグアンド(guand)含有樹脂の製造方法が挙げられる。英国特許 1 374 381のポリマー類を製造する目的は、肥料としての使用である。英国特許 1 068 543もまたグアニジノ基を含むアニオン交換樹脂を記載しており、ポリスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーについての例を含む。これらポリマー類の示唆されている使用は、水のコンデイショニングにおいてである。したがって、グアニジノ含有ポリスチレンポリマー類は比較的周知であるが、治療におけるそれらの使用は、以前には知られておらず、治療学的目的についての架橋の好ましい度合いも、特定されていない。好ましい実施態様の説明本発明は、本発明の高分子化合物の治療、例えば、薬学的組成物および食品または以降に記載する食品への添加物としての使用に係る。本発明は、食事よりのホスフェートの取り込みの調節の提供およびこのような個体の血液よりの過剰のホスフェートの除去の促進において腎臓病患者の治療に特に重要である。実際問題としては、ポリマーの最大可能な分子量は、経口投与することのできないもの、または、例えば、あまりに大きすぎて、かくして、ホスフェート結合のためのグアニジノまたはビグアニジノの使用可能性が少なくすることによって実際的でないもののみに限られる。最大実用分子量については、分了量１０²⁰が予想される。本発明のポリマー類は、上記したように、ポリマーの芳香環に直接置換するかまたはこれらの環に結合するアルキレン“スペーサーアーム(specer arms)”上に保持されてもよいグアニジノまたはビグアニジノ基を組み込むことが可能である。解説すると、基（Ｒ¹）_n−ＮＨＲ²は、式中、基Ｒ²に依存し、ｎが１である場合、グアニジノアルキルまたはビグアニジノアルキル、および、ｎが０である場合、グアニジノまたはビグアニジノであることを意味する。かくして、（Ｒ¹）_n 基は、グアニジノまたはビグアニジノ基とポリスチレンポリマーとの間の“スぺーサ”として機能する。ポリスチレンポリマー鎖のジビニルベンゼンによる架橋の量は、１．５〜８％、好ましくは、２〜６％、さらに好ましくは、２〜５．５％である。本明細書において、全ての％架橋は、スチレンおよびジビニルベンゼンの重量に関する。架橋は、ポリマー骨格を介し、グアニジノ、ビグアニジノまたはアミノ基を介さない。ポリマー中のスチレンの架橋量は、ポリスチレンの製造によって決定される。当業者であれば、ポリスチレンのジビニルベンゼンによるパーセンテージ架橋を参考とする時、一般的に意味するのは、反応混合物中のジビニルベンゼンのスチレンに対するパーセンテージであり、必ずしも、ポリマーの実際のパーセンテージ架橋ではないことが理解されるであろう。例えば、２％の架橋は、重量で、２％のジビニルベンゼンと９８％のスチレンとを含有する反応混合物をいう。好ましくは、ポリスチレンポリマーの架橋は、ジビニルベンゼンによるが、本発明は、８％以下のジビニルベンゼンによって架橋されたポリスチレンにより製造されると同じ多孔度を有するいずれかのパーセンテージの架橋されたポリスチレンポリマーに拡張する。ポリスチレンの本発明の−（Ｒ¹）_n−ＮＨＲ²基による芳香族基への置換は、ポリスチレンポリマーを構成するスチレンモノマーの芳香核上で発生する。最小レベルは、使用可能な芳香核の５０％のみが１個の置換基のみで置換される場合である。環への実際の置換位置および環における置換基の数は、種々のパラメータ、例えば、試薬の濃度および反応条件に依存する。例えば、ある種の反応条件は、オルト／パラ置換を有利とし、ある種の反応条件は、メタ置換を有利にする。当業者であれば、必要とされる置換のタイプに応じて、適当な反応条件を選択することができるであろう。好ましくは、ポリスチレンポリマーの芳香核の７０〜１００％は、少なくとも１個の本発明の−（Ｒ¹）_n−ＮＨＲ²基で置換されているのがよく、さらに好ましくは、８０〜１００％、なおさらに好ましくは、９０〜１００％が、置換されているのがよい。架橋されたポリスチレンポリマーの芳香環当たりのグアニジノまたはビグアニジノ基の平均数は、例によって異なるが、概して、スチレンモノマー単位当たり置換基の平均数に関して、１よりわずか下回る〜２をほんの上回る範囲である。当業者であれば明らかなように、その正確な値は、ポリマーの架橋度、マクロポロシテイ(macroporosity)の度合いおよびその物質の製造に使用される合成および反応条件の特定のルートのようなファクタに依存するであろう。各芳香核上の置換基の数は、スチレンモノマー単位当たり、平均で１個〜３個の置換基であり、好ましくは、平均で、１個〜２個の置換基であり、さらに好ましくは、平均で、１個のみの置換基である。好ましくは、８０〜１００％、さらに好ましくは、９０〜１００％の置換基がパラ位にある。置換基の基（Ｒ¹）_nに関しては、ｎは、好ましくは、１であり、１〜６個の炭素原子を有する、アルキレン鎖、直鎖、分岐鎖、または環である。（Ｒ¹）_nの機能は、グアニジノまたはビグアニジノ基と、ポリスチレンポリマー骨格との間の “スペーサアーム”として機能することである。最良の結果は、短いスペーサアームで得られる。好ましくは、（Ｒ¹）_nは、メチレンまたはエチレン基を表し、さらに好ましくは、メチレンを表す。本発明の好ましい置換基は、グアニジノアルキル、好ましくは、グアニジノメチルである。好ましくは、５０％以上の置換芳香核が、グアニジノアルキルを含み、さらに好ましくは、８０％以上、なおさらに９０〜１００％が、グアニジノアルキルを含む。非置換芳香核は、非置換のままであるか、または、場合によっては、それらは、生理学的に不活性な置換基または置換基の混合物、あるいは、アミノ基またはアミノアルキル基によって、芳香核当たり３個以下置換されていてもよい。また、生理学的に不活性な置換基が存在してもよく、本発明の置換基によって既に置換されている芳香核であってもよい。もう１つの生理学的に不活性な置換基としては、置換されたアルキルアミノ基が存在してもよい。アミノ基に対する置換は、第１級または第２級であってもよいが、第３級であってはならない。本発明に有用なポリマー類を製造する方法は、当分野において、十分に文献が存在する。グアニジノまたはビグアニジノ基がポリマーの芳香環に直接結合している場合、すなわち、式（Ｒ¹）_nにおけるｎが０である場合、ポリマー類の合成は、例えば、GB 616 453またはドイツ国特許 1 049 583に記載の処理法に従うかまたは適合させることによって達成することができる。ジビニルベンゼンで架橋したポリスチレンのニトロ化、および、続く、還元は、“The Syntheis of Iron Exchange Resins"，Kunin & Myers，John Wiley，19 50と題する章の特に５０頁に考察されており、この引用は、ニトロ化が硫酸の存在における硝酸および塩化第１錫およびハイドラウリック酸による還元によって達成されるD'Aleioの方法(US 2 366 007)を参考とする。概して、好ましい合成ルートにおいては、アミノアルキレン基に付随するジビニルベンゼン−架橋ポリスチレン類（“コポリスチレン類”）が、中間体として製造される。これらは、例えば、クロロメチル化合物をフタルイミド化剤、例えば、カリウムフタルイミドによって、フタルイミドメチル化合物に最初に転化し、対応するクロロメチレンコポリマー類より転化することができる。クロロメチル置換基を有するコポリスチレン類は、ビニルベンゼジルクロライドおよびジビニルベンゼン他との予備形成されたコポリスチレンのWalton（“En cyclopedia of Analytical Science"，Volume 4，Townshend(Ed.),Academic Pre ss 1995；の特に2274頁参照．）によって考察された適当な条件下での適当なコポリメリゼーションによって製造することができる。その他のハロメチル置換基は、対応して、製造することができる。ハロアルキルを有するコポリスチレン類は、また、Warth and Fritz(J．Chrom atographic Sci．26，630-635(1988))の方法によって製造することができ、これは、スペーサ基が１個より多い炭索原子を有するポリスチレン類の製造において特に有効である。本質的に、予備形成されてコポリマー(col Polymer)は、ω− ブロモアルケ−１−エン（または考えられる他のω−ハロアルケ−１−エン）およびトリフルオロメチルスルホン酸と反応させる。得られるω−ハロアルケ−α −メチルアルキル置換ポリマーは、ついで、上記したように、フタルイミド化することができる。これとは別に、好ましくは、アミノアルキレンを有するコポリマー類は、例えば、Ｎ−（ω−ハロアルキル）フタルイミド、例えば、Ｎ−クロロメチルフタルイミドによって非官能性コポリマーを直接フタルイミドアルキル化することによって、多くの著者、例えば、Zikos and Ferdergos(Tetrahedron letters 36，37 41-3744(1995))およびMitchell et al(Tetrahedron Letters 42，3795-3798(197 6))によって記載されているようにして、製造することができる。より高級なＮ −（ω−ハロアルキル）フタルイミドは、当分野において使用可能であり、製造することができるが、より高級なＮ−（ω−ハロアルキル）フタルイミド基を製造するために使用することができる。フタルイミドアルキル基の加水分解および／またはヒドラジンノリシスは、対応するアミノアルキル置換基を与える。製造のルートは、各モノマー単位についての芳香環上のアルキルアミノ基の位置決めを決定する。しかし、アミノ置換ポリマーを製造すると、それは、容易に、対応するグアニジノまたはビグアニジノポリマーに転換することができる。グアニジノポリマーは、例えば、GB 1 068 543およびGB 1 374 381に記載されたものまたは（適当な適合による）方法によって、Yamamoto 案 Kojimaの“The Cghemistry off the A midines and Imidates"，Patai and Rappoport，EdS.，John Wiley，1991，Chap ter(10)にまとめられたものより選択される方法によって製造することができる。ビグアニジノを有するポリマー類は、対応するモノグアニジノポリマー類より、それらをシアナミドと反応させるか、または、アミノを有するポリマー類より、ジシアンジアミドと反応させることによって製造することができる。好ましい製造ルートの例は、以下に説明する。例えば、中間体、アミノアルキルアミノメチルを介して、ポリスチレンよりポリマーを製造するためには、第１工程は、フタルイミドメチル化工程である。これは、例えば、以下のようにして、達成することができる。最初に、トリフルオロ酢酸およびジクロロエタンを適当な触媒、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸触媒、塩化第２錫または塩化第２鉄を使用して、（ポリマー中のスチレン単位の芳香環をＮ−クロロメチルフタルイミドによってフタルイミド化する。）この工程は、以下に示すようなフタリドメチルポリスチレン：を生成する。上記考察したように、芳香核は、示したように、パラ位のみを置換されていてもよいが、反応条件に応じ、また、ベンゼン環のオルトおよびメタ位を置換されていてもよい。可能な場合には、パラ置換が好ましいか、または、オルトおよびパラ置換の混合物が好ましい。芳香環に平均１個のみの置換基が存在する場合、これは、好ましくは、実質的に全てパラ位であり、好ましくは、少なくとも７０％がパラ位であり、さらに好ましくは、９０％がパラ位である。アミノメチルポリスチレンを製造するためには、驚くべきことに、通常の次の工程のヒドラジンノリシスが、概して、十分ではないことが見いだされた。かくして、ヒドラジンノリシス反応に加えて、好ましくは、ＨＣｌで十分に加水分解工程を実施することが一般に必要である。かくして製造されたアミノメチルポリスチレンは、例えば、シアナミドとの反応によるかもしくはピラゾール中間体を経て、グアニジノメチルポリスチレンに転化されるか、あるいは、ジシアンジアミドとの反応によってビグアニジノメチルポリスチレンに転化される。本発明のグアニジノまたはビグアニジノポリマーに転化する前に、アミノメチル基への置換を行うこともできる。この場合、置換は、第１級または第２級のいずれかであり、第３級ではない。アミノメチル基が置換されている場合、好ましくは、その置換基は、アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄）のような単純な基である。しかし、当業者であれば、グアニジノまたはビグアニジノ樹脂への最終転化が立体的に阻害されていないか、ホスフェート結合性が妨害されていない限り、適当な置換を行うことができると考えるであろう。状況によっては、アミノメチルポリスチレン中間体のグアニジノメチルポリスチレンまたはビグアニジノメチルポリスチレンへの転化は、１００％未満であると理解されるであろう。これは、アミノメチルポリスチレンがホスフェートと結合可能であるので不利である。しかし、好ましくは、転化率は、５０〜１００％であり、さらに好ましくは、８０〜１００％であり、なおさらに好ましくは、９０〜１００％である。グアニジノまたはビグアニジノ基は、グアニジノ基［ＮＨ₂−Ｃ（＝ＮＨ）− ＮＨ−］またはビグアニジノ基［ＮＨ₂−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）− ＮＨ−］基の末端ＮＨ基を介する化学結合によって、ポリマー骨格（この骨格は、アルキレン基を含む。）に結合される。グアニジノまたはビグアニジノは、ポリマー骨格のアルキレンスペーサ基に結合される。本発明のポリマー類は、生理学的に重要な他のアニオンよりもむしろインビトロでホスフェートアニオンと、好ましくは、結合しうることが見いだされた。かくして、本発明のポリマー類は、食事よりのホスフェートの取り込みを予防し、および／または、欠陥のある腎臓で、患者の血液より過剰のホスフェートを除去する特別の用途を有する。何故ならば、食事による腸内のホスフェートの結合が身体の平衡を妨げ、血流より腸内へのホスフェートの移動に影響を及ぼすからである。本発明のポリマー類は、食品として、もしくは、食品に対する添加物として、または、薬学的組成物として、患者に経口投与することができる。本発明のさらなる態様に従えば、本発明のポリマーを含む食品または食品添加物が提供される。このような食品は、種々の形態を取ることができ、例えば、従来のヒト食物の形態を取ることができる。本発明のさらなる態様に従えば、本発明のポリマーと、付随する薬学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む経口投与に適した薬学的組成物が提供される。本発明のグアニジノアミノまたはビグアニジノ基含有ポリマーは、種々の方法によって薬学的組成物に配合することができる。薬学的組成物は、それが患者の腸内に存在する必要があるので、通常、経口投与される。液体希釈剤を配合した組成物は、経口投与のために使用することができるが、固体の担体物質、例えば、でん粉、ラクトースまたはデキストリンを配合した組成物を使用することもできる。このような固体組成物は、便宜的には、例えば、錠剤、カプセル等の形成されたタイプであってもよい。薬学的組成物、食品、食品用添加物は、単位剤形、すなわち、単位用量、または、単位用量の倍数または約数単位を含有する個々の部分の形態に配合することができる。ポリマーの日投薬量は、当然のことながら、個々の状況、および患者の腎臓の重度、および、アルキルグアニジノ、アルキルアミノまたはアルキルビグアニジノ基含有ポリマーの化学構造に依存する。ガイダンスとしては、グアニジンに関する日投薬量は、５g〜５０g、好ましくは、５g〜２５g、さらに好ましくは、１０〜２０gの範囲であり、かくして、ポリマーの量は、それに従い、計算することができる。本発明のさらなる態様に従えば、食事によるホスフェートの取り込みを調節し、および／または、血流より過剰のホスフェートを除去するために、患者に前記したポリマーを投与することを含む患者の治療法が提供される。本発明のさらなる態様に従えば、食事によるホスフェートの取り込みを調節し、および／または、血流より過剰のホスフェートを除去するために患者を治療するための薬剤の製造用の前記したポリマーの使用が提供される。本発明のポリマー類の使用別法は、腎不全の患者の透析ルーチンの一部にそれらを含ませることである。透析において、血液は、患者に戻される前に不純物を必然的に濾過する必要がある。このルーチンの一部として、血液は、過剰のホスフェートが血液より除去されるように、例えば、本発明のポリマー類を予め負荷したカートリッジを通過させることができる。本発明のさらなる態様に従えば、血液より過剰のホスフェートを除去する方法であって、患者より血液を取り出し、その血液を前記したポリマーにさらす各工程を含む方法が提供される。また、本発明のポリマーを含む適当な寸法のコンテナで血液を処理して過剰のホスフェートを除去する、血液処理における使用も提供される。コンテナは、直接または間接的に、患者と接続する手段、好ましくは、例えば、可撓性のチューブであってもよい、血液の入口および出口手段を含む。さて、実施例によって、本発明を例示する。実施例１：ジクロロメタン中でのポリスチレンの膨潤架橋樹脂によるワーキングコンセプトは、ホスフェート用の補捉剤として機能する時、消化管内に不溶性物質として樹脂を残すことができることである。架橋度は、ホスフェートの補捉プロセスおよび製造プロセスの両方において、樹脂の適合性についての制約となる。架橋度が小さすぎれば、樹脂は、許容できない程、膨潤し、少量であってさえも架橋することはなく、かくして、グアニジノ樹脂は、一部水溶性である非架橋部分より製造される。架橋度が大きすぎれば、樹脂は、製造プロセスの間に試薬の適当な接近を許容する程、十分には膨潤せず、それより製造されるグアニジノ樹脂は、ホスフェートイオン類の適当な接近を許すのに十分な程に水中で膨潤する。許容可能な架橋度の範囲に接近させるために、種々のポリスチレン樹脂の膨潤量を測定した。樹脂を平底チューブに入れ、深さを測定した。過剰のジクロロメタンを加え、樹脂を１時間放置して膨潤させ、撹拌しつつ、補捉されたバブルをレリースし、浮かんだ樹脂床を沈降可能とした。溶剤を加える前と後の樹脂の深さを測定した。膨張する樹脂の度合いは、架橋度に反比例することが見いだされた。結果は、以下、表１に示す：本実験の目的は、低架橋で取り扱う時の問題点および高％架橋で膨潤を欠くことにより合成反応を実施することの困難性を示すことであった。実施例２：グアニジノメチルポリスチレンの一般的な製法１．フタルイミド化以下の出発物質を使用して、グアニジノ含有樹脂を製造した：１．Fluka Chemicals Ltd.よりポリスチレン（１％、２％、４％および２０％架橋）を得た。ビーズ寸法は、２００〜４００メッシュであった。２．Purolite International Ltd.よりポリスチレン（２％架橋）を得た。メジアン径は、ほぼ０．５mmであった。３．Puroliteよりポリスチレン（５．３％架橋）を得た。粒了寸法は、平均径０．２８〜０．３５mmで０．２〜０．４２５mmの範囲であった。それを寸法ＢＳＳ標準メッシュ４４〜１５０の篩にかけた。フタルイミドメチルポリスチレンへの転化は、３つの方法のうちの１つで行った。ルートＡ Mitchell et al.，Tetrahedron Letters，1976，3795-3798に記載の１つの処理法ポリスチレンビーズ５．３％架橋をＮ−クロロメチルフタルイミドとジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１v/v混合物中（典型的には、１０g樹脂および５０ml溶剤）、触媒としての１．２mlのトリフルオロメタンスルホン酸と撹拌した。過剰の試薬等は、ジクロロメタン−トリフルオロ酢酸混合物、ジクロロメタン、エタノール、ついで、メタノールで洗浄した。フタルイミド部分の取り込みは、専ら、重量変化に基づいた。種々のインキュベーション時間、温度および試薬の量の結果は、表２に示す。この処理法は、明らかに、取り込みが非常に遅い場合の高架橋樹脂を除いて、フタルイミド部分の良好な取り込みを示す。ルートＢ Mitchell et al.，Tetrahedron Letters，1976，3795-3798に記載の処理法の１つの改良法は、標準法（上記Ａに記載）と、無水の塩化第２錫を触媒として使用した点で異なる。１０gのポリスチレンを使用する典型的な反応は、４０mlのジクロロメタン中で、３０gのクロロメチルフタルイミドで、１．２mlの塩化第２錫を触媒として使用し、一晩、還流させて行った。フタルイミド化は、直ちに、ＨＣｌを発生して迅速に進行し、定量および定性（ＩＲ）結果は、それが標準反応と同一の経路に従うことを示した。この処理法は、標準法よりも樹脂の化学的損傷が少ない。フタルイミドメチル化後、ビーズは、深紅（標準法においては、赤黒色）となり、ビーズによって取り込まれる溶剤の量は、増大し、間隔がさらに広いことを示唆する。樹脂を１００°以上に加熱する場合、それは、かなり暗くなる。反応混合物を水と撹拌する場合、ビーズは、オパール色のピンクに変わる。この処理法は、それがより安価な試薬を使用し、毒性の高い試薬を使用しない点で、ルートＡに勝る利点を有する。ルートＣ塩化第２鉄を触媒として使用する以外は、上記（Ｂ）と同じ処理法を行った。これは、Zikos and Ferderigos，Tetrahedron Letters，1995，36，3741 3744に記載された処理法の１つに基づく。２％架橋ポリスチレンの１０gを２５gのクロロメチルフタルイミド、３．０g の塩化第２鉄および６０mlのジクロロメタンとともに２６時間加熱還流した。ＨＣｌが発生したが、塩化第２錫ほど早くはなかった。ビーズは、深紅、ほとんど黒に変わった。反応は、２００mlの水と撹拌することによって終了した。樹脂は、水およびメタノールでさらに洗浄し、ついで、乾燥させた。褐色の樹脂の収率２７．１g。ＩＲスペクトルは、ルートＢによって製造した樹脂のそれとほとんど同一であった。この処理法は、樹脂によって保持される場合、塩化第２錫触媒よりも塩化第２鉄触媒が安価であり、非毒性である点で、上記（Ｂ）より勝る利点を有する。２．フタルイミド部分の除去−アミノメチル化された樹脂の製造この方法は、あらゆる架橋度の樹脂に適用可能である。これは、２工程で実施される。フタルイミドメチルポリスチレンは、２０％のヒドラジンのジメチルホルムアミド溶液と１１０°に一晩加熱した。これは、約８０％の保護フタル酸を除去した。一部溶解した樹脂は、ついで、濃ＨＣｌと、約１００°に一晩加熱した。アミノメチル樹脂は、かくして、それより本質的に全てのフタルイミド基が除去されて生成する。３．グアニジノ化反応この処理法は、基本的に、アミノ基のシアナミドとの縮合によるグアニジノ基の形成を含む。この方法は、あらゆる架橋度の樹脂に適用可能である。アミノメチルポリスチレン（ＨＣｌ塩）を１００°に一晩２部の５０％シアナミド溶液および３部の水と加熱した。生成物は、ホスフェート取り込み約２．５ mmol/g（リン酸との平衡および続く水洗による）を有する。グアニジノ化の別法は、グアニジノ化試薬として、１−グアニジノ−３，５− ジメチルピラゾールを使用することである。１−グアニジノ−３，５−ジメチルピラゾールを製造するためには、５０gの２，４−ペンタンジオンの１４０ml５０％エタノール溶液を還流し、６８．０g の硝酸アミノグアニジンを少量ずつ１．７５時間かけて加え、還流をさらに２．２５時間継続した。冷却すると、生成物の大部分は、白色の針状結晶として分離し、母液を蒸発させることによってさらに若干が得られ、残渣を５０％エタノールより結晶化させた。１−グアニジノ−３，５−ジメチルピラゾールをグアニジノ化に使用するために、以下の処理を行った。アミノメチル樹脂ＨＣｌ塩０．９４gおよび１．９６gの１−グアニジノ−３，５−ジメチルピラゾール（約３倍過剰）の２０ml水溶液部分をＮａＯＨでｐＨ８．７５に調整し、一晩還流した。（アルカリ洗浄を含む）清浄化および乾燥後、０．９４gを生成した。この重量は、反応が不完全であってもよいことを示唆する。赤外スペクトルは、シアナミドを使用して製造したグアニジノ化された樹脂に対し、この処理がシアナミドより少ない副反応を生ずることを示唆する点で若干異なるだけで非常に類似していた。実施例３：ビグアニジノメチルポリスチレンの一般的製法実施例２の方法に従い、工程２を含む。ついで、以下のビグアニレーション化反応を行った。ビグアニレーションこの反応は、十分に飽和された酢酸塩、および、ｐＨ９．３（ベンジルアミンのｐＫ）に酢酸塩で樹脂を平衡にすることによって製造される部分酢酸塩とを使用して行い、ジシアンジアミドの水溶液で一晩還流させた。十分な酢酸塩よりの生成物の赤外スペクトルは、ｐＨ９．３の樹脂よりも出発物質のｐＨより大きな変化を示し、樹脂の十分な酢酸塩で反応度が大きいことを示唆した。反応の終了時において、ｐＨは、７．３であった。微細に粉末化した樹脂の使用は、これら樹脂で観測されるよりもＩＲスペクトルにおいて大きな変化を示すが、ホスフェート取り込みプロフィルは、反応がなお不完全であることを示唆した。この製法において、４．９９gのアミノメチル樹脂ＨＣｌおよび２．３０gのジシアンジアミドを住用して、３．５１gのビグアニジノメチル樹脂遊離塩基を生成させた。可能な新しい処理法において、アミノメチル樹脂のその酢酸塩としての一部（１g）は、１０mlのｎ−ブタノール中１．５２gのジシアンジアミドと一晩還流した。清浄化後、樹脂は、先の方法に従い得られるものとは著しく異なる赤外スペクトルを与え、これは、反応が完結に達したことを示唆する。この処理法の利点は、水に対抗するｎ−ブタノールの使用が反応温度を高くする点である。これは、反応が完結に達するのを確実に保証する。実施例４：グアニジノ含有１％架橋樹脂の製法 Flukaより入手した１％架橋ポリスチレン樹脂ビーズ（１０g）、２００〜４００メッシュを、１０gのＮ−クロロメチルフタルイミドの５０ml各ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸と１．２mlのトリフルオロスルホン酸の溶液と撹拌した。一晩で、全ての溶剤が樹脂ビーズに取り込まれ、この樹脂は、淡黄色に着色した。２２時間後、ジクロロメタンを加え、濾過し、ジクロロメタン、エタノールおよびメタノールで逐次緩やかに洗浄した。乾燥重量１６．４g。これは、フタルイミド含有樹脂であった。この樹脂５．１gを４０mlの３０％水性メチルアミンと還流した。７時間後、赤外スペクトルは、カルボニルバンドがはっきりと消えた。それを濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、３．３gを与えた。ＨＣｌ加水分解工程は、この樹脂に最小の影響を及ぼすのみであるようであり、樹脂は、なお、少量のフタルイミド基を含有していた。樹脂を希ＨＣｌに２時間懸濁させ、水で完全に洗浄し、１５mlの１５％シアナミドの水に懸濁させ、一晩還流し、濾過し、沸騰水で洗浄し、乾燥させた。収率４．０５g。生成物は、かなり吸湿性であり、ケーキとなりやすかった。これは、中程度に良好な処理法であった。実施例５：ホスフェート結合実験−フタルイミドメチル中間体を経て製造される５．３％架橋グアニジノ含有樹脂（ａ）アニオン競争研究これら実験の目的は、アニオンがグアニジノ基体樹脂によって取り込まれることに対するｐＨ８でのホスフェートと競争するさまを測定することであった。５．３％架橋ポリスチレンより製造される樹脂ビーズは、浅い床を通過させた緩衝液と容易に平衡させるには大きすぎることが立証された。しかし、粉砕した樹脂（２００メッシュ以上微細であると評価された）は、満足であった；これは、流速約１cm/分で約１cm深さの床を通過させた１ｍＭ濃度でのホスフェートの完全な取り込みによって示された。２５ｍＭのアニオンを含有するｐＨ８の緩衝液中で３つの実験を行った。第１に、アニオン溶液をホスフェート負荷粉砕グアニジノメチル樹脂のカラムに通し、第２に、同じ樹脂を平衡に達するまでこれらアニオンの溶液と撹拌し、第３の恐らく最も有意な実験において、アニオンを含有する１ｍＭのホスフェート溶液を遊離のグアニジノメチル樹脂塩基の床に通した。３つのアプローチ全てにおいて、同様の状況が得られた。酢酸塩がホスフェートの取り込みを最も妨害せず、クロライドもまた比較的有効ではないことが判明した。炭酸水素塩は、幾分多く妨害するが、予想されるように、硫酸塩がホスフェートの取り込みと有効に競争する。（ｂ）ホスフェート溶離プロフィル粉砕したグアニジノ樹脂（遊離塩基）を過剰のホスフェート緩衝液中で撹拌することによって、グアニジノ含有樹脂を製造し、撹拌し、平衡に達するまでｐＨ８に調整し、濾過し、洗浄し、乾燥し、０．３g（±約１％）部分をカラム（１c m口径）中に入れ、約１０μl／秒で溶離した。６．７ｍＭのクロライドを含有するトリス緩衝液１０ｍＭ、ｐＨ８を全溶離溶液に使用し、クロライド溶離以外に、各場合におけるイオン濃度２５ｍＭをトリス中のクロライドに追加し；クロライド実験用に、最終濃度が２５ｍＭであった。これらアニオンの３×３０mlアリコートを収集し、ホスフェートについて分析した。炭酸水素塩および酢酸塩緩衝液を使用前にｐＨ８に調整した（これには、痕跡量の酸のみを必要とした。）。樹脂は、１．３７mmol/gのホスフェートを含有していた。結果は、逐次溶離液中に存在する合計ホスフェートの％として表し、以下、表３に示す：結果は、効率の増大の順序において、硫酸塩、炭酸水素塩、クロライドおよび酢酸塩がホスフェートを置換することを示す。（ｃ）緩衝液での平衡試験５．３％架橋グアニジノメチル樹脂ビーズ（遊離塩基）を過剰の希リン酸中でソーキングし、過剰の酸をデカンテーションし、水を加え、ＮａＯＨでｐＨ８に調整し、完全に平衡に達するまで撹拌することによって樹脂を製造した。ついで、樹脂を濾過し、洗浄し、乾燥させた。それは、１，８２０μmolホスフェート/ gを含有した。この一部（１g/１００ml、すなわち、溶液のモルイオン含量より幾分少ないホスフェート含量で）を、５ｍＭＣｌ^-を含有する２５ｍＭアニオン１０ｍＭトリス，ｐＨ８．０中で一晩撹拌した。溶液のホスフェート濃度を測定した。結果は、以下、表４に示す。（ｄ）無機塩類の存在における粉砕グアニジノメチル樹脂ビーズによるホスフェートの取り込み２５ｍＭの添加無機塩、ｐＨ８を含有する１．０４７ｍＭのホスフェート緩衝液を１cm口径のカラム内の樹脂に通した（約１０μl/秒）。樹脂の深さは、約１ cmであった。溶離液を６個の１００ml画分に収集した。結果は、以下、表５に示す。各画分についての取り込みを測定するために、各画分のホスフェート濃度を初期濃度より差し引き、その結果に画分の体積を掛けた。場合によっては、ホスフェートの濃度は、実験の終わりに向かって溶離する溶液中より溶離液で大きかった；試験下のアニオンは、樹脂によって既に取り込まれた溶離ホスフェートであった。（ｅ）ホスフェート取り込み実験：５．３％架橋グアニジノメチルポリスチレン１バッチのグアニジノメチルポリスチレン、５．３％架橋は、実施例２に記載したようにして製造し、２つの部分に分割した。各部分を過剰のホスフェートでｐＨ２および６で平衡とした。ｐＨ２樹脂のホスフェート含量は、２．１０mmol であり、ｐＨ６樹脂は、１．５９mmolであった。それぞれｐＨ２および６におけるグアニジノ化した樹脂よりのホスフェート溶離上記樹脂の０．５g（±２mg）でカラムを調製した。ｐＨ２および６で２５ｍＭのクロライドまたは硫酸塩でカラムを溶離し、８０mlの画分を収集した。その結果は、以下、表６に示す。レリースされたホスフェートの累積％であるこれら結果は、ホスフェートがｐＨ６よりも酸性のｐＨでより容易に溶離することを示す。これら条件下においてさえ、溶離することの困難な少量の残留ホスフェートが存在する。実施例６：２％架橋グアニジン含有樹脂の製法（ｉ）フタルイミド化 Flukaより入手した２％架橋ポリスチレンを使用し、上記実施例１に記載したルートＢに続き、フタルイミド化を行った。第１の実験は、樹脂とＮ−クロロメチルフタルイミドとの間の反応の度合いを試験した。各々、２gのポリスチレン、１５mlのジクロロエタン、０．２５mlの塩化第２錫を使用し、Ｎ−クロロメチルフタルイミドの量を２〜６gの範囲で変えて、５回反復実験を行った。一晩還流後、各反応混合物を２５mlのジクロロメタンで洗浄し、約３時間撹拌して、樹脂より残留試薬を抽出し、濾過し、逐次、ジクロロメタン、アセトン、水およびアセトンで洗浄し、最終的に、約８０°で乾燥した。ついで、秤量した部分を１００°以上で一晩乾燥すると；それらは、ほぼ黒色となり、その重量より、精製された樹脂の乾燥総重量を計算した。長時間掛けた温和な加熱で発現する顔料は、ジクロロメタンで浸出により取り除くことができる。この実験は、誘導されたグアニジノメチル樹脂についてホスフェート取り込みを測定可能とするために行った。これら両実験に対する重量インジケータは、置換比率約１．５／芳香核以下（これは、５．３％架橋ポリスチレンを使用すると、幾分低い取り込み８５〜９１％および実施例２のルートＡを使用する後者の樹脂で約７０％と対照的である。）のＮ−クロロメチルフタルイミドのほぼ定量的な取り込みと一致した。錫取り込みにより重量増加にわずかに寄与した。樹脂を約８０°で最終的に乾燥する時、溶媒和は、無視可能であった。取り込みは、クロロメチルフタルイミド対ポリスチレンの比が小さい時、定量的よりかなり少なかった。フタルイミド化は、約１．１５mol／芳香核のクロロメチルフタルイミドを取り込もうとする時に、便宜的には、６体積のジクロロエタン対１（重量）部のポリスチレンで行うことができる。これは、約１体積の溶剤を残し、反応の終了時に、デカンテーションすることができ、樹脂を容易に撹拌するのに十分である。重量の増加は、ほとんど定量的な反応と一致する。（ｉｉ）アミノメチルポリスチレンへの転化ヒドラジンノリシスに続き、濃ＨＣｌでの４８時間の加水分解後、赤外スペクトルは、非常に軽い負荷の樹脂を除いて可能なように、１６００cm^-1のアミノ吸収が現れ、負荷１．０〜１．２mol／核を有する樹脂に対する指紋領域におけるその他の吸収に比較して極めて強い。（ｉｉｉ）さらなる合成工程グアニジノメチル誘導体は、実施例２に記載したように、上記樹脂より製造したる。ホスフェート取り込みは、これら樹脂について測定した。リン酸による処理で、樹脂は、かなり膨潤することに注目した；大部分の膨潤は、過剰のリン酸を洗浄する時、可逆的であり、これは、高いリン酸濃度で、大量のホスフェートが樹脂に緩く結合していることを示唆する。結果は、表７に示す。表７の結果は、ルートＢにおけるポリスチレンによって取り込まれるＮ−クロロメチルフタルイミド（ＣＭＰ）の量と最終グアニジノメチルポリスチレンのホスフェート容量との間の関係を示す。取り込まれるホスフェートは、ポリスチレンと反応するＣＭＰの量に比例し、これは、グアニジネーションに使用可能なアミノメチル基の尺度である。実施例７：フタルイミド中間体を経て製造される２％グアニジノおよびビグアニジノ含有樹脂のｐＨホスフェート取り込みプロフィル各粉末化した樹脂１gを２％リン酸５０mlで最初に平衡とした。ついで、ＮａＯＨを添加することによってｐＨを段階的に４〜１１に上昇させ、各段階で、平衡を確実とするために、最低１５分間撹拌した。各ＰＨでアリコートを取り出し、濾過し、樹脂を水で洗浄して、未結合のホスフェートを除去し、ついで、乾燥させた。各バッチの秤量した部分を２ｍＭのＮａＯＨ１０mlに懸濁させ、分析用にホスフェートを溶解した。結果は、以下、表８、表９および表１０に示す。試験したポリマー類は、２％架橋されており、フタルイミド化処理を経て製造されるアミノメチルポリスチレン中間体は、上記実施例２および実施例３に記載したようにして製造される２％架橋グアニジノメチルポリスチレンおよびビグアニジノメチルポリスチレンであった。ビグアニル樹脂Ａは、アミノメチル樹脂、酢酸塩よりジシアンジアミドと１００°一晩で製造した。ビグアニレーションの度合いは、恐らく低かった。樹脂Ｂは、ｎ−ブタノール中還流温度一晩で製造した。実施例８：グアニジノおよびビグアニジノ基を含有する２％架橋ポリスチレンに結合したホスフェートのクロライドによるホスフェートとクロライド完全溶離との間の競争実施例２に記載した２％架橋グアニジノメチルおよびビグアニジノメチル含有ポリスチレンポリマー類の一部をホスフェートでｐＨ８．０で飽和させた。１g の粉末化した樹脂を５０mlのリン酸でｐＨ８．０で平衡とした。樹脂を洗浄し、乾燥して、未結合のホスフェートを除去し、約０．６０〜０．６５mmolのホスフェートを含有する一部を１cm口径のカラムに入れた。ついで、２×３０mlの２５ｍＭＮａＣｌ（溶離液Λ−Ｂ）、４×５０mlの１００ｍＭ（溶離液Ｃ−Ｆ）および４×２５０ｍＭＮａＣｌ以下（溶離液Ｇ−Ｊ）で樹脂を溶離し、溶離されるホスフェートが少量になった時、溶離を終了した。残留ホスフェートは、１ＭのＮａＯＨで溶離した（溶離液Ｘ）。クロライドの効果を評価するために、関数Ｚを計算した。Ｚ＝［Ｃｌ^-］×Ｐ_res／［ＰＩ₄ ^3-］×Ｐ_tot 式中、［Ｃｌ^-］＝ホスフェートを溶離するために使用したクロライド濃度［ＰＯ₄ ^3-］＝溶離液中のホスフェート、濃度（ともにモル濃度として表す）Ｐ_res＝樹脂上のホスフェートの平均量Ｐ_tot＝溶離前の樹脂上のホスフェートの合計量後者の２つの条件は、先の溶離工程の間のホスフェートの損失に対する近似補償を行う。Ｚの値が大きい程、クロライドの存在で、樹脂上により堅固にホスフェートが保持されている。結果は、以下、表１１および表１２に示す。実施例９：ホスフェート取り込み実験グアニジノ化試薬として１−グアニジノ−３，５−ジメチルピラゾールを有するシアナミドの市販入手可能なマクロ多孔質のアミノメチルポリスチレンとの比較（ａ）樹脂の製造グアニジノおよびビグアニジノ基を含有する２％架橋ポリスチレンをPurolite International Ltdより購入した２％架橋アミノメチルポリスチレンから製造した。 Purolite International Ltdより入手した２％架橋アミノメチルポリスチレンは、クロロメチル中間体を経て製造されたと考えた。グアニジネ−ションは、シアナミドまたはピラゾールルートを経る。（ｂ）ホスフェートｐＨ取り込みプロフィル処理法は、実施例７に記載した通りである。結果は、以下、表１３および表１４に示す。（ｃ）ホスフェートとクロライドとの間の競争−クロライドによるホスフェートの完全溶離処理法およびその他詳細は、実施例８に記載した通りである。結果は、以下、表１５および表１６に示す。実施例１０：ホスフェート取り込み実験−高度に架橋されたアミノメチルポリスチレンより製造されるグアニジノメチル基含有ポリマー類（ａ）樹脂高度に架橋された（架橋度は特定できない）アミノメチルポリスチレンをPuro lite International Ltdより入手し、シアナミドまたはピラゾールルートを経てグアニジノ樹脂を製造するために使用した。（ｂ）ｐＨホスフェート取り込みプロフィルこれは、実施例７に記載したようにして行った。結果は、以下、表１７および表１８に示す。プロフィルは、２％架橋ポリスチレンより製造される比較可能な樹脂のそれらと非常に類似している。しかし、絶対ホスフェート取り込みは、２％架橋樹脂で得られるそれよりもかなり低い。これら発見は、この樹脂における官能基が２％架橋と同様であるという期待と適合する。（ｃ）ホスフェートとクロライドとの間の競争ホスフェートのクロライドによる完全な溶離この処理法は、実施例８に記載した通りであった。結果は、以下、表１９および表２０に示す。この実験の目的は、そのホスフェート取り込み特性が乏しいので、本発明における高度に架橋されたポリマー類の不適合性を示すことである。高度に架橋された樹脂は、全て、クロライドと比較して、ホスフェートに対する親和性が低い。高度の架橋は、恐らくは、ホスフェートが樹脂へ入ることを阻害する。実施例１１アニオン競争実験これら研究の目的は、硫酸塩を除いて、グアニジノメチルポリスチレン、２％架橋がその他のアニオンの存在において、ホスフェートを有効に保持することを示すことである。したがって、これは、本発明のポリマーの予想される臨床上の有効性を示すものである。この研究に使用される樹脂は、Purolite International Ltdより微細な粉末として入手されるグアニジノメチルポリスチレン、２％架橋より製造した。アニオンによっては、遊離酸の不溶性またはアニオンの不安定性ゆえに、ｐＨ７で使用することが困難だったりまたは不可能だったりするので、それは、代わりに、ｐＨ８で着手することとした。かくして、１０mlのリン酸を含有し、ＮａＯＨを使用してｐＨ８．００で平衡とした水に２０gバッチの樹脂を懸濁させた。これらを濾過し、水で完全に洗浄し、約７０°で一晩乾燥させた。炭酸水素塩は、このｐＨで取り扱うことが困難であるので、ｐＨ８．６でこれら実験用の樹脂を製造した（以下参照）。結果は、酢酸塩および炭酸水素塩では、酢酸塩がクロライド程良好ではなく、炭酸水素塩がクロライドよりホスフェートの置換に対してより良好であることを示す。先の結果と同様に、硫酸塩は、効率よくホスフェートを置換し；事実、それは、樹脂に対して、ホスフェートよりも堅く結合する。しかし、硫酸塩は、生理学的に重要なアニオンではなく、かくして、本発明に該当しない。クロラートは、樹脂よりの総ホスフェートの４０％を置換するが；しかし、それは、樹脂よりのさらなるホスフェートを置換するのには全体として有効ではなかった。

Claims

【特許請求の範囲】１．ポリマーの総重量基準で、１．５％〜８％のジビニルベンゼンによって架橋され、最小重量平均分子量１０，０００を有するポリスチレンポリマーであり、そのポリスチレンの芳香族基の５０〜１００％が、治療に使用されるための、少なくとも１つの：−（Ｒ¹）_n−ＮＨＲ²基［式中、Ｒ¹は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキレンまたはシクロアルキレンであり、ｎは、０または１であり、ＮＨＲ²は、式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂で表されるグアニジノ基を表すかまたは式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂ で表されるビグアニジノ基を表す。］によって置換されているポリスチレンポリマー。２．２〜６％のジビニルベンゼンによって架橋されている、請求の範囲第１項に記載のポリマー。３．２〜５．５％のジビニルベンゼンによって架橋されている、請求の範囲第２項に記載のポリマー。４．ポリマー中のスチレンモノマーの少なくとも７０％が置換されている、請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載のポリマー。５．ポリマー中のスチレンモノマーの少なくとも８０％が置換されている、請求の範囲第４項に記載のポリマー。６．ポリマー中のスチレンモノマーの少なくとも９０％が置換されている、請求の範囲第５項に記載のポリマー。７．ポリスチレンポリマーに対する置換基の量比がスチレンモノマー単位当たり平均で１〜３個の置換基の範囲である、請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載のポリマー。８．置換スチレンモノマーが、平均で、１個または２個の置換基のみによって置換されている、請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載のポリマー。９．置換スチレンモノマーが、平均で、１個のみの置換基によって置換されている、請求の範囲第８項に記載のポリマー。１０．５０％を上回る置換芳香核が、グアニジノアルキル基を合む、請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載のポリマー。１１．８０％を上回る置換芳香核が、グアニジノアルキル基を含む、請求の範囲第１０項に記載のポリマー。１２．９５％を上回り１００％以下の置換芳香核が、グアニジノ基を含む、請求の範囲第１１項に記載のポリマー。１３．置換基の残りが、グアニジノアルキルおよびアミノアルキルの混合物を合む、請求の範囲第１０項〜第１２項のいずれかに記載のポリマー。１４．置換基の残りが、アミノアルキルを含む、請求の範囲第１０項〜第１２項のいずれかに記載のポリマー。１５．アルキル基が、Ｃ₁ _〜4アルキレン基である、請求の範囲第１項〜第１４項のいずれかに記載のポリマー。１６．アルキレン基が、メチレンまたはエチレンである、請求の範囲第１７項に記載のポリマー。１７．アルキレン基が、メチレンである、請求の範囲第１８項に記載のポリマー。１８．いずれかの未置換芳香核または芳香核上の未置換部位が、生理学的に不活性な置換基、生理学的に不活性な置換基または置換アミノアルキル基の混合物によって置換されている、請求の範囲第１項〜第１７項のいずれかの記載のポリマー。１９．請求の範囲の第１項〜第１８のいずれかに記載のポリマーを含む食品または食品添加物。２０．請求の範囲の第１項〜第１８のいずれかに記載のポリマーおよび薬学的に許容可能な希釈剤もしくは担体を含む経口投与に適した薬学的組成物。２１．単位剤形に配合された請求の範囲第２０項に記載の薬学的組成物または請求の範囲第２０項に記載の食品あるいは食品添加物。２２．食事によるホスフェート取り込みを調節し、および／または、血流より過剰のホスフェートを除去するために、請求の範囲第１項〜第１８項のいずれかに記載のポリマーを患者に投与することを含む患者の治療方法。２３．食事によるホスフェート取り込みを調節し、および／または、血流より過剰のホスフェートを除去するために、患者を治療するための医薬品の製造用の請求の範囲第１項〜第１８項のいずれかに記載のポリマーの使用。