JPH11500733A - 微小粒子のための表面改質剤としてのポリアルキレンブロックコポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 表面改質剤を有する微小粒子を含む組成物であって、前記表面改質剤が、１又は複数のポリオキシエチレンブロックと、１又は複数のポリオキシ（高級アルキレン）ブロックと、を含むブロックコポリマーであり、ここで前記ブロックの少くともいくつかがオキシメチレン基であることを特徴とする架橋基により一緒に連結されることを特徴とする組成物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 微小粒子のための表面改質剤としてのポリアルキレンブロックコポリマー 発明の分野 本発明は、表面改質剤として疎水性アミノ酸を有する微小粒子に関する。 発明の背景 バイオアベイラビリティーは、治療剤が投与後に標的組織に利用できるに到る 程度である。多くの因子が投与形態及び種々の特性、例えば治療剤の溶解速度を 含むバイオアベイラビリティーに影響を与え得る。少いバイオアベイラビリティ ーは、医薬組成物、特に水にほとんど溶けない活性成分を含むものの開発におい て生ずる重大な問題である。少い水溶性の治療剤、即ち約10mg/ml未満の溶解度 を有するものは、循環内に吸収される前に胃腸管から排除される傾向がある。更 に、少い水溶性の治療剤は、主に十分な可溶性の治療剤又は診断剤に関連して用 いられる静脈内投与技術に安全でない傾向がある。 米国特許第5,145,684号に記載される微小粒子は、それ上に非架橋性表面改質 剤が吸着され、そして約400ナノメーター（nm）未満の平均粒度を有する不十分 な溶解性の治療又は診断剤からなる粒子である。これらの微小粒子はより大きな サイズを有する他の材料と比較して、バイオアベイラビリティーの増加及び改良 された診断的特徴を供する。 米国特許第4,534,959号においては、エーロゾル容器内の組成物 が記載される。噴霧した時に、その組成物は生きた組織の表面上でゲル化する。 しかしながら、そのコポリマーは、高い割合で存在しなければならない。更に、 治療剤は可溶化されなければならない。米国特許第3,867,533号は、他の水性ゲ ル組成物に関し；米国特許第4,465,663号は同様のもの及び美容用ゲルに関する 。 広範囲の表面改質剤が、’684特許に、並びに本明細書に記載されるような微 小粒子に関する後の特許及び出願に記載されている。しかしながら、種々の使用 に特に有利となるレオロジー特性を有する表面改質剤についての絶え間ない必要 性がある。 発明の概要 本発明によれば、その表面上に吸着された表面改質剤を有する治療又は診断剤 を含む微小粒子からなる組成物であって、前記改質剤が、１以上のポリオキシエ チレンブロック及び１以上のポリオキシ（高級アルキレン）ブロックを含むブロ ックコポリマーであり、ここでそれらブロックの少くともいくつかが、オキシメ チレン基であることを特徴とする架橋基により一緒に連結されることを特徴とす る組成物を提供する。 好ましい実施形態によれば、前記微小粒子は、治療又は診断剤を含む。 好ましい実施形態の記載 本発明の微小粒子の表面に吸着された表面改質剤は、そのブロックの少くとも いくつかがオキシメチレン基であることを特徴とする架橋基により一緒に連結さ れている、１又は複数のポリオキシエチレンブロック及び１又は複数のポリオキ シ（高級アルキレン）ブロックを含むブロックコポリマーである。 本発明の好ましいコポリマーは、そのポリオキシ（高級アルキレン）ブロック がポリオキシプロピレン及びポリオキシブチレンブロックから選択されるコポリ マーを含む。 １つの実施形態において、次の繰り返し単位： −（〔Ｐ_n〕CH₂O−）_x（〔E_m〕CH₂O）_y− （式中、Ｐはオキシプロピレンであり； Ｅはオキシエチレンであり； ｎは２〜70、好ましくは４〜20の整数であり； ｍは２〜250、好ましくは９〜20の整数であり； ｘは１〜100、好ましくは１〜10の整数であり；そして ｙは１〜100、好ましくは１〜50の整数である） を任意の順序で有するブロックコポリマーを提供する。 特に好ましい実施形態において、次の繰り返し単位： −〔（Ｅ_rＰ_sＥ_r）CH₂O〕_z− （式中、Ｐはオキシプロピレンであり； Ｅはオキシエチレンであり； ｒは２〜160、好ましくは75〜150の整数であり； ｓは15〜65、好ましくは30〜50の整数であり；そして ｚは２〜50、好ましくは２〜10の整数である） を任意の順序で有するブロックコポリマーが用いられる。 ポリ（オキシエチレン）標準に対するゲル浸透クロマトグラフィーにより測定 される場合のブロックコポリマーの分子量は、10,000〜500,000、好ましくは50, 000〜250,000の範囲であり得る。 そのポリマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（高級アルキレングリコ ール）及びそれらのブロックコポリマーから選択される１以上のジヒドロキシで 終結したポリマーを、溶液中で塩基の存在下でジハロメタンと反応させる方法に より調製することができる 。 試薬が溶解することができる適切な溶媒の例は、ジハロメタン並びにベンゼン 、クロロベンゼン及びトルエンのような他の周知の有機溶媒又はそれらの混合物 を含む。 好ましくは、過剰量のジハロメタンの試薬が溶媒として用いられる。ジハロメ タンがポリマー反応物との結合に必要な化学量論的な量をはるかに超え得る量で 用いられる場合でさえ、高分子量の生成物をなお達成することができる。 ジクロロメタン、ジブロモメタン又はジイオドメタンのようなジハロメタン又 はそれらの混合物のいずれかを用いることができるが、好ましいジハロメタンは ジクロロメタンである。 要求されるアルカリ反応条件は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのよう な１以上の塩基を組み込むことによって、得ることができる。 ジヒドロキシ末端ポリマー開始材料の例は、市販されるポリエチレングリコー ル（PEGs）及びポリプロピレングリコール（PPGs）を含む。特定の例は、PEG400 ，PEG6000及びPPG1000を含み、ここでその名前“PEG”又は“PPG”に関連した番 号は、そのポリマーの平均分子量を示し、そのポリマー中の繰り返しのオキシエ チレン又はオキシプロピレン単位の平均数に比例する。好ましいポリアルキレン グリコールは、200〜10,000の範囲の分子量を有し、特にPEG6000である。 ジヒドロキシ末端ポリマー開始材料の更なる例は、Pluronic^TM界面活性剤の形 態で市販されるポリ（オキシエチレン）（Ｅ）及びポリ（オキシプロピレン）（ Ｐ）のジヒドロキシ末端Ｅ−Ｐ−Ｅトリブロックコポリマーを含む。これらの開 始材料は、先に定義されるブロックコポリマーの“（Ｅ_rＰ_sＥ_r）”部分を提供 する。好ま しいトリブロックコポリマーは、4,000〜15,000の範囲の分子量を有する。開始 材料として用いることができる特定のPluronic^TM界面活性剤は、Ｆ108，Ｆ68， Ｆ127及びＬ6000並びに特にF108を含む。プロピレンオキシ基のより長い鎖を有 するF108から得られるトリブロックコポリマーは、治療又は診断剤粒子とのより 優れた疎水性相互作用を提供する。これは、粒子の大きさのより大きな減少を供 する。更に、Ｆ108は、低濃度において生理的温度に極めて近いゲル化点を有す る。F108は、ｒが141でｓが44である“（Ｅ_rＰ_sＥ_r）部分に対応する。 そのコポリマーは、親水性ポリオキシエチレンブロック及び疎水性ポリオキシ （高級アルキレン）ブロックの両方を含む。そのコポリマーの親水性と疎水性と の間のバランスは、要求される最適な生理的及び化学的特徴を供するための開始 材料の適切な選択によって調整することができる。 現在の好ましいブロックコポリマーは、式： （式中、ｒは141であり；ｓは44であり、そしてｚは３〜４である）を有する 。 本発明に役立つブロックコポリマーは、治療及び診断組成物に用いるために要 求されるレオロジー特性を有する。リン酸平衡塩溶液(PBS)又は水中に2.5％（ｗ ／ｖ）程度の低さの濃度において、記載されるブロックコポリマーの特定の例は 、生理的温度（37.4℃）に近いゲル化点を有する。PBS中で3.5％及び5.5％にお けるこれらのブロックコポリマーの粘度は、そのブロックコポリマーのpH及び浸 透圧重量モル濃度がPBSに匹敵することを維持しながら、室温における20cps未満 から生理温度における1500cps超に急激に変化 する。これにより、これらのブロックコポリマーを含む組成物は、室温において 低粘度組成物として（例えば皮下又は経口的に）投与することができ、それらが 生理温度に達した時にゲル化する傾向となろう。 これら及び他の特性のため、記載されるブロックコポリマーは、生物接着剤と して役立ち、及び／又は目、耳、肺の系、生体の腔及び胃腸管への治療もしくは 診断剤の送出のために放出する試薬を制御するのに役立つ。 治療又は診断剤 本表面改質剤は、目の治療のための治療剤、特にAlcon Laboratoriesから市販 されるBetoptic^TM（ベタキソロールヒドロクロライド）；Burroughs Wellcomeか ら市販されるCortisporin^TM（ポリミキシンＢスルフェート）のような緑内障の 治療のための治療剤に特に役立つ。現在の好ましい治療剤は、Merck & Coから市 販されるTimoptic^TMである。その化学名は： （Ｓ）−１−〔（１，１−ジメチル−エチル）アミノ〕−３−（〔４−（４− モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル−オキシ〕−２−プロ パノール（Ｚ）ブテンジオエート（１：１）塩 である。 その粒子は、広範囲の他の治療又は診断剤を含み得る。（治療剤は時々、薬剤 又は医薬として言及される。診断剤として言及されるのは、典型的には、Ｘ線造 影剤のような造影剤であるが、他の診断材料でもあり得る。）治療又は診断剤は 、分離した結晶相として存在する。結晶相は、EP 0 275,796に記載されるような 沈降技術から生ずる非結晶又はアモルファス相とは異なる。 本発明は、広範囲の治療又は診断剤と共に実施することができる 。治療又は診断剤は、好ましくは本質的に純粋な形態で存在する。治療又は診断 剤は少くとも１つの液状媒体中で不十分な溶解度及び分散性を有さなければなら ない。“不十分に溶解”とは、治療又は診断剤が約10mg／ml未満、好ましくは約 １mg／ml未満の液体分散媒体中の溶解度を有することを意味する。好ましい液体 分散媒体は水である。しかしながら、本発明は、例えば塩水溶液、ベニバナ油並 びにエタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサン及びグリコールのような溶媒を含む 治療剤又は診断剤が不十分に溶解及び分散する他の液体媒体と共に実施すること ができる。水性分散媒体のpHは、当該技術に周知である技術により調節すること ができる。 適切な治療又は診断剤は、例えば鎮痛薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、（ ペニシリンを含む）抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、鎮痙薬、抗ヒ スタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、 免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬（催眠薬及び神経弛緩薬 ）、収れん薬β−アドレノセプターブロッキング剤、血液産物及び基質、心臓変 力剤、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤（去痰薬及び粘液溶解剤）、診断 剤、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作用剤（抗パーキンソン病剤）、止血液、 イムリオロジカル（immuriological）剤、脂質抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経 作用薬、甲状腺傍カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン、放射 性医薬、（ステロイドを含む）性ホルモン抗アレルギン剤、刺激剤及び食欲抑制 剤、交感神経作用薬、甲状腺剤、血管拡張剤及びキサンチンを含む種々の周知の クラスの治療又は診断剤から選択することができる。好ましい治療又は診断剤は 、経口投与及び静脈内投与を意図したものを含む。これらのクラスの治療剤及び 診断剤の記載並びに各々のクラス内の種は、The Extra Pharmacopoeia、第29版 （The Pharma ceutical Press，London，1989）に見い出すことができる。治療又は診断剤は、 市販されるか、及び／又は当該技術で周知である技術によって調製することがで きる。 治療剤又は診断剤の代表的に示される種は： ５α，17α，−１’−（メチルスルホニル）−１’Ｈ−プレグニ−20−イノ〔 ３，２−Ｃ〕−ピラゾール−17−オール(Danazol)； ステロイドＡ； ピポスルファム（piposulfam）； ピポスルファン（piposulfan）； カンプトテシン（camptothecin）；及び エチル−３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリイオドベンゾエート を含む。 記載されるブロックコポリマー表面改質剤は、NSAIDsと共に用いることができ る。NSAID、例えばナプロキセンを含む表面改質微小粒子は、経口投与後の胃の 刺激の削減及び／又は作用のより迅速な開始を示す。 役立つNSAIDは、適切な酸性及び非酸性化合物から選択することができる。適 切な酸性化合物は、カルボン酸及びエノール酸を含む。適切な非酸性化合物は、 例えばナブメトン（nabumetone）、チアラミド(tiaramide)、プロクアゾン（pro quazone）、ブフェキサマック(bufexamac)、フルミゾール(flumizole)、エピラ ゾール（epirazole）、チノリジン（tinoridine）、チメガジン（timegadine） 及びダプソン(dapsone)を含む。 適切なカルボン酸NSAIDは、例えばサリチル酸及びそのエステル、例えばアス ピリン(aspirin)、ジフルニザル（diflunisal）、ベノリレート（benorylate） 及びホスホザル（fosfosal）；酢酸、例 えばフェニル酢酸、例えばジクロフェナック（diclofenac）、アルクロフェナッ ク（alclofenac）及びフェンクロフェナック（fenclofenac）、及び炭素環式及 び複素環式酢酸、例えばエトドラック（etodolac）、インドメタシン（indometh acin）、スリンダック（sulindac）、トルメチン（tolmetin）、フェンチアザッ ク（fentiazac）及びチロミゾール（tilomisole）；プロピオン酸、例えばカル プロフェン(carprofen)、フェンブフェン（fenbufen）、フルルビプロフェン（f lurbiprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、オキサプロジン(oxaprozin)、 スプロフェン（suprofen）、トリアプロフェン酸（triaprofeni acid）、イブプ ロフェン(ibuprofen)、ナプロキセン（naproxen）、フェノプロフェン（fenopro fen）、インドロフェン（indoprofen）、ピロプロフェン（piroprofen）；及び フェナミン酸（fenamic acid）、例えばフルフェナミック（flufenamic）、メフ ェナミック(mefenamic)、メクロフェナミック（meclofenamic）及びニフルミッ ク（niflumic）を包含する。 適切なエノール酸NSAIDは、例えばピラゾロン（pyrazolone）、例えばオキシ フェンブタゾン(oxyphenbutozone)、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、ア パゾン(apazone)及びフェプラゾン(feprazone）、及びオキシカム（oxicam）、 例えばピロキシカム(piroxicam）、スドキシカム(sudoxicam)、イソキシカム（i soxicam）及びテノキシカム(tenoxicam)を包含する。 好ましい診断剤は、ジアトラゾイック酸のエチルエステル（EEDA）としても知 られるＸ線像形成剤 WIN−8883（エチル３，５−ジアセタミド−２，４，６−ト リイオドベンゾエート）、WIN67722、即ち（６−エトキシ−６−オキソヘキシル −３，５−ビス（アセタミド）−２，４，６−トリイオドベンゾエート；エチル −２−（３，５−ビス（アセタミド）−２，４，６−トリイオドベンゾイロキ シ）ブチレート（WIN16318）；エチルジアトリゾキシアセテート（WIN12901）； エチル２−（３，５−ビス（アセタミド）−２，４，６−トリイオドベンゾイロ キシ）プロピオネート（WIN16923）；Ｎ−エチル２−（３，５−ビス（アセタミ ド）−２，４，６−トリイオドベンゾイロキシアセタミド（WIN65312）；イソプ ロピル２−（３，５−ビス（アセタミド）−２，４，６−トリイオドベンゾイロ キシ）アセタミド（WIN12855）；ジエチル２（３，５−ビス（アセタミド）−２ ，４，６−トリイオドベンゾイロキシマロネート（WIN67721）；及びエチル２− （３，５−ビス（アセタミド）−２，４，６−トリイオドベンゾイロキシ）フェ ニルアセテート（WIN67585）を含む。適切な診断剤は、米国特許第5,260,478号 ；米国特許第5,264,610号；米国特許第5,322,679号及び米国特許第5,300,739号 にも開示される。 本表面改質剤は、それらがGI管において優れた生物接着効果を供するので、診 断的像形成に特に役立つ。GI管中の粘度及びゲル化の増加は、その管の壁上の診 断剤の優れた平らな被覆を供し、これにより24時間超持続する優れた像形成効果 を供する。 粉砕 記載される粒子は、液体分散媒体中に治療又は診断剤を分散するステップと、 治療又は診断剤の粘度を約400nm未満の有効な平均粒度に減少させるための粉砕 媒体の存在下で機械的手段を適用するステップと、を含む方法で調製することが できる。その粒子は、表面改質剤の存在下で粒度を減少させることができる。あ るいはその粒子は、摩擦後に表面改質剤に接触させることができる。 選択された治療又は診断剤は、市販され、及び／又は慣用的な粗製形態で当該 技術で周知である技術により調製される。選択された粗製の治療又は診断剤の粒 度は、ふるい分析により測定して約100 μｍ未満であることが本質的ではないが、好ましい。治療又は診断剤の粗粒度が 約100μｍ超であるなら、エアージェット又は切断摩砕のような慣用の摩砕方法 を用いて、治療又は診断剤の粒子を100μｍ未満に大きさを減少させることが好 ましい。 次に選択された粗治療又は診断剤を、プレミックスを形成するために本質的に 不溶性である液体媒体に加えることができる。液体媒体中の治療又は診断剤の濃 度は約0.1〜60％、好ましくは５〜30％（ｗ／ｗ）で種々であり得る。表面改質 剤がプレミックス中に存在することが本質的ではないが、好ましい。表面改質剤 の濃度は治療又は診断剤及び表面改質剤の全ての組み合わされた重量に基づいて 、重量で、約0.1〜約90％、好ましくは１〜75％、更に好ましくは20〜60％で種 々であり得る。プレミックス懸濁液の見掛け粘度は好ましくは約1000センチポア ズ未満である。 前記プレミックスは、400nm未満に分散体中の平均粒度を減じるために機械的 手段にそれをゆだねることによって直接的に用いられ得る。プレミックスは、ボ ールミルが摩砕のために使用される場合、直接的に使用されることが好ましい。 他方、治療又は診断剤及び場合によっては、表面改質剤は、裸眼で見える大きな 凝集体が存在しない均質分散体が観察されるまで、適切な撹拌機、例えばローラ ーミル、又はCowlesタイプミキサーを用いて液体媒体において分散され得る。好 ましくは、プレミックスは、再循環媒体ミルが摩砕のために使用される場合、予 備微粉砕分散段階にゆだねられる。 治療又は診断剤の粒度を減じるために適用される機械的手段は便利には、分散 ミルの形を取ることができる。適切な分散ミルは、ボールミル、摩砕機ミル、振 動ミル、及び媒体ミル、例えばサンドミル、及びビーズミルを包含する。意図さ れる結果、すなわち粒度の所望する低下を供するために必要とされる比較的短い 微粉砕時間の ために、媒体ミルが好ましい。媒体ミルのためには、プレミックスの見掛け粘度 は好ましくは、約100〜約1000センチポアズである。ボールミルのためには、プ レミックスの見掛け粘度は約１〜約100センチポアズである。そのような範囲は 、有効な粒子破砕と媒体浸蝕との間に最適なバランスを付与する傾向がある。 摩砕時間は、広く異なり、そして選択される特定の機械手段及び加工条件に主 に依存する。ボールミルのためには、５日まで又はそれよりも長い加工時間が必 要とされる。他方では、１日未満の加工時間（１分〜数時間の滞留時間）が、高 い剪断媒体ミルを用いる場合、所望する結果を提供して来た。 粒子は、治療又は診断剤を実質的に分解しない温度で、サイズを減じられるべ きである。約25〜40℃未満の加工温度が通常好ましい。必要に応じて、加工装置 は従来の冷却装置により冷却され得る。その方法は、周囲温度の条件下で及び微 粉砕工程のために安全且つ効果的である加工圧力下で便利には実施される。例え ば、周囲加工圧力はボールミル、アトリッターミル、及び振動ミルに典型である 。例えば氷水中の粉砕チャンバーの被覆又は浸漬による温度の制御が与えられる 。約１psi(0.07kg／cm²)〜約50psi(3.5kg／cm²)の処理圧が考えられる。約10psi (0.7kg／cm²)〜約20psi(1.4kg／cm²)の処理圧が典型的である。 表面改質剤は、プレミックスに存在しない場合、上記プレミックスに関して記 載されるような量で、摩砕の後、分散体に添加されなければならない。その後、 分散体は、例えば激しく振盪することによって混合することができる。必要に応 じて、分散体は、例えば超音波電力供給を用いて、音波処理段階にゆだねられ得 る。例えば、分散体は、約１〜120秒間、20〜80KHzの振動数を有する超音波エネ ルギーにゆだねられ得る。 摩砕が完了した後、粉砕媒体を、ろ過及びメッシュスクリーンを通したふるい がけ等のような慣用的な分離技術を用いて（乾燥又は液体分散形態のいずれかに おける）摩砕された粒状生成物から分離する。 粉砕媒体 粒度削減ステップのための粉砕媒体は、剛性媒体、好ましくは約３mm未満、更 に好ましくは約１mm未満の平均粒度を有する形態における球状体又は粒状体から 選択することができる。このような媒体は、必要に応じてより短い処理時間で粒 子を供し、摩砕装置あまりすり減らさない。粉砕媒体のための材料の選択は、重 大でないと確信される。我々は、マグネシア、ジルコニウムシリケート及びガラ ス粉砕媒体で安定化された95％ ZrOのような酸化ジルコニウムが、医薬組成物の 調製のために許容され得ると確信される汚染のレベルを有する粒子を供すること を見い出した。しかしながら、ステンレススチール、チタニア、アルミナ、及び イットリウムで安定化された95％ ZrOのような他の媒体が役立つと予想される。 好ましい媒体は、約３ｇ／cm³超の密度を有する。 ポリマー粉砕媒体 粉砕媒体は、粒子、好ましくはポリマー樹脂から本質的になる実質的に球状の 粒子、例えばビーズを含み得る。あるいは、粉砕媒体は、それ上に接着されたポ リマー樹脂の被覆を有するコアを含む粒子を含むことができる。 一般に、本明細書に用いるのに適したポリマー樹脂は、化学的及び物理的に不 活性で、実質的に金属を含まず、溶媒及びモノマーで、粉砕の間に削られ、又は 破砕されることを避けることを可能にするのに十分な硬度及び破砕性のものであ る。適切なポリマー樹脂は、架橋ポリスチレン、例えばジビニルベンゼンで架橋 されたポリス チレン、スチレンコポリマー、ポリカーボネート、ポリアセタール、例えばDelr in^TM、ビニルクロライドポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、 ポリ（テトラフルオロエチレン）、例えばTeflon^TM、及び他のフルオロポリマー 、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースエーテル及びエステル、例 えばセルロースアセテート、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリヒドロキシエ チルアセテート、シリコーン含有ポリマー、例えばポリシロキサン等を含む。ポ リマーは生分解性であり得る。典型的な生分解性ポリマーは、ラクチド及びグリ コリドのポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）コポリマー、ポリアンヒドリド 、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポ リ（Ｎ−アシルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロ キシプロリン）エステル、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリ（オル トエステル）、ポリ（カプロラクトン）、及びポリ（ホスファゼン）を含む。生 分解性ポリマーの場合、媒体自体からの汚染は、有利には、体から排除され得る 生物学的に許容される産物に生体内で代謝され得る。 ポリマー樹脂は、0.8〜3.0ｇ／cm³の密度を有することができる。より高密度 の樹脂はより有効な粒度の削減を供すると確信されるので、好ましい。 その媒体は、約0.1〜３mmの範囲の大きさであり得る。細かく粉砕するために 、粒子は、好ましくは0.2〜２mm、更に好ましくは0.25〜１mmの大きさである。 特に好ましい方法において、治療又は診断剤は、約75ミクロン未満の平均粒度 を有する粉砕媒体の存在下でその薬剤を粉砕することにより、サブミクロン粒子 の形態で調製される。 粉砕媒体のコア材料は、好ましくは球体又は粒子として作製され る場合に粉砕媒体として役立つことが知られている材料から選択することができ る。適切なコア材料は、（マグネシア又はイットリウムで安定化された95％酸化 ジルコニウムのような）酸化ジルコニウム、ジルコニウムシリケート、ガラス、 ステンレススチール、チタニア、アルミナ、及びフェライト等を含む。好ましい コア材料は、約2.5ｇ／cm³より大きい密度を有する。高密度コア材料の選択は、 有効な粒度の削減を容易にすると確信される。 コア上のポリマー被覆の役立つ厚さは、この範囲以外の他の厚さもいくつかの 適用において役立つが、約１〜約500ミクロンの範囲であると確信される。ポリ マー被覆の厚さは、好ましくはコアの径より小さい。 コアは、当該技術で周知である技術によって、ポリマー樹脂で被覆することが できる。適切な技術は、噴霧被覆、流動床被覆、及び溶融被覆を含む。コア材料 と樹脂被覆との間の接着を改良するために、接着促進又は結合層が必要に応じて 供され得る。コア材料へのポリマー被覆の接着は、コア表面を粗くすること及び コロナ放電処理等のような接着促進方法でコア材料を処理することにより増強す ることができる。 連続粉砕 好ましい粉砕方法において、粒子は、バッチモードよりむしろ連続的に作られ る。連続的方法は、治療又は診断剤及び剛性粉砕媒体を摩砕チャンバー内に連続 的に導入し、チャンバー内で前記製剤の粒度を減少させるために粉砕媒体に前記 製剤を接触させ、前記摩砕チャンバーから製剤及び粉砕媒体を連続的に除去し、 そしてその後に粉砕媒体から製剤を分離するステップを含む。 治療及び診断剤並びに粉砕媒体は摩砕チャンバーから連続的に除去される。そ の後、粉砕媒体は、単純なろ過、メッシュフィルター 又はスクリーンを通してのふるい分け等によるような第２の方法において、慣用 的分離技術を用いて（乾燥又は液体分散形態のいずれかにおける）摩砕された粒 化剤から分離される。遠心のような他の分離技術も用いることができる。 好ましい実施形態において、製剤及び粉砕媒体は摩砕チャンバーを通して再循 環される。このような再循環を行うための適切な手段の例は、ぜん動ポンプ、隔 膜ポンプ、ピストンポンプ、遠心ポンプ及び粉砕媒体に損傷を与えるのに十分な 密着した許容量を用いない他のポジティブ置換のような慣用的ポンプを含む。ぜ ん動ポンプが一般に好ましい。 連続方法の他のバリエーションは、混合される媒体のサイズの使用を含む。例 えば、より大きな媒体は、このような媒体が摩砕チャンバーに制限される場合に 慣用的方法で用いることができる。より小さな粉砕媒体は、その系を通して連続 的に再循環され、より大きな粉砕媒体の撹拌ベッドを通過され得る。この実施形 態において、より小さな媒体は、好ましくは約１〜300mmの間の平均粒度であり 、より大きな粉砕媒体は、約300〜1000mmの間の平均粒度である。 沈殿法 要求される微小粒子分散物を形成する他の方法は、微量沈殿による。これは、 次のステップによるいずれの微量の毒性溶媒も含まない表面改質剤及びコロイド 安定性増強性表面活性剤又は可溶化された重金属含有物の存在下で治療及び診断 剤の安定な分散物を調製する方法である： １．撹拌しながら塩基水溶液中に治療又は診断剤を溶解し、 ２．先の＃１製剤を撹拌しながら表面活性界面活性剤（又は表面改質剤）溶液 に加えて透明な溶液を形成し、そして ３．先の製剤＃２を撹拌しながら適切な酸溶液で中和する。その 手順は次の通りである： ４．形成された塩を透析又はフィルターを通すことにより除去し、そして ５．慣用的手段により分散物を濃縮する。 この微量沈殿方法は、室温又は冷却条件下に維持することで粒度において安定 である（光子相関分光分析により測定して）400nm未満のＺ−平均粒径を有する 治療又は診断剤の分散物を形成する。このような分散物は、普通の血液プール医 薬剤に用いられるオートクレーブ汚染除去条件に基づく限定された粒径の成長も 示す。 ステップ３は、反応pHがpHスタッドシステムを用いて一定に維持され得るコン ピューター制御反応器又は管状反応器内で反応構成物の一定の流速での半連続、 連続バッチ、又は連続法で行うことができる。このような改質剤の利点は、それ らが微小粒状分散システムの大規模生産のための安価な製造手順を供することで ある。 沈殿後に分散物の更なる表面改質剤を加えることができる。その後、分散物を 、例えば激しく振盪することにより混合することができる。必要に応じて、分散 物は、例えば超音波電力供給器を用いる音波処理ステップが行われ得る。例えば 、分散物は、約１〜120秒間：20〜80kHzの周波数を有する超音波エネルギーにゆ だねられ得る。 好ましい実施形態において、先の手順の後に、フィルターを通すこと又は透析 により形成された塩を除去することを含むステップ４が行われる。これは、透析 の場合、普通の透析装置により、及び当該技術で周知である普通のろ過装置を用 いるろ過により、行われる。好ましくは、最後のステップは、薬剤分散物の要求 される濃度への濃縮である。これは、当該技術で周知である普通の装置を用いる ろ過又はエバポレーションのいずれかによって行われる。 微量沈殿の利点は、摩砕分散と違い、その最終生成物が製剤化される前にそれ らの毒性のために除去されなければならない摩砕媒体から生ずる重金属汚染がな いことである。 微量沈殿法の更なる利点は、溶媒沈殿と違い、その最終生成物が毒性であり得 、最終生成物製剤化の前に高価な処理により除去されなければならない微量溶媒 のいずれの微量も含まないことである。 その微量沈殿法の他の好ましい実施形態において、結晶成長改良剤が用いられ る。結晶成長改良剤は、同時沈殿法において、医薬剤の微量沈殿した結晶の結晶 構造内に組み込まれ、それによりいわゆるオストワルド熟成法による微小結晶状 沈殿の成長又は拡大を妨害する化合物として定義される。結晶成長改良剤（又は （GM）は、医薬剤に対して化学構造において少くとも75％同一である化学物質で ある。“同一”とは、その構造が原子及びそれらの結合性について同一であるこ とを意味する、構造の同一性は、治療又は診断剤と同一である分子量に基づく化 学構造の75％を有するものとして特徴づけられる。その構造の残りの25％は欠損 しているが、又はCGMにおける異なる化学構造により置換され得る。結晶成長改 良剤は、治療又は診断剤と共にステップ＃１において溶解される。 粒度 本明細書に用いる場合、粒度とは、沈降場流動分画、光子相関分光法、又はデ ィスク遠心のような当業者に公知である慣用的粒度測定技術により測定される数 平均粒度をいう。光子相関分光法(PCS)は、粒子を、当業者に周知であるＺ−平 均粒径である平均粒径にする方法として用いられる。“約400nm未満の有効な平 均粒度”とは、その粒子の少くとも90％が、上述の技術により測定した場合、約 400nm未満の重量平均粒度を有することを意味する。好ましい実施形態において 、有効な平均粒度は約300nm未満、好ましくは約250 nm未満である。いくつかの実施形態において約100nm未満の有効な平均粒度が達 成された。有効な平均粒度を用いて、好ましくは少くとも95％、更に好ましくは 少くとも99％の粒子が有効な平均値、例えば400nm未満の粒度を有する。特に好 ましい実施形態において、本質的に全ての粒子が400nm未満の大きさを有する。 いくつかの実施形態において、本質的に全ての粒子が250nm未満の大きさを有す る。 滅菌 滅菌は、いくつかの慣用的方法によって行うことができる。例えば、約15分間 、約121℃の温度における水蒸気加熱滅菌を用いることができる。海面レベルに 近い標高においては、このような条件は、大気圧を超えて15の平方インチ当りの ポンド(psi)の圧力での水蒸気を用いることにより得られる。 乾燥加熱滅菌も行うことができるが、乾燥加熱滅菌のために用いられる温度は 、典型的には、１〜２時間で160℃である。 滅菌は、電荷リン脂質及び特定の非イオン又はイオン性化合物のような曇り点 改良剤の存在下で行うことができる。 曇り点改良剤 曇り点は、表面改質剤（界面活性剤）が溶液から沈殿する温度である。“曇り 点改良剤”という句は、表面改質剤の曇り点に影響を与える化合物を意味する。 特に、曇り点改良剤は、その組成物中の表面改質剤の曇り点を上昇させる。この 方法において、表面改質剤は、オートクレーブに用いられる温度において微小粒 子の表面から解離しない。それゆえ、これによって改良された微小粒子は、滅菌 過程の間に塊りにならず、これにより滅菌後に約400nm未満の有効平均粒度を保 持する。 曇り点改良剤の例は荷電したリン脂質を含む。電荷脂質は、実効 電荷を有するいずれかの脂質、即ち正味の正又は負電荷を有するいずれかのイオ ン性リン脂質を含む。例としては、合成リン脂質ジミリストイルホスファチジル グリセロール（DMPG）、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジル−セ リン、DL−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン−ジパルミトイル、及びカルジオリ ピン（ジホスファチジルグリセロール）のようなリン脂質を含む。合成リン脂質 は、典型的には、高純度で利用でき、比較的安定で生理的に許容できるものであ る。好ましいリン脂質は、負電荷リン脂質である。好ましい負電荷リン脂質はジ ミリストイルホスファチジルグリセロールである。 荷電リン脂質は、微小粒子懸濁液の総重量に基づいて、0.005〜20％、好まし くは0.01〜15％、更に好ましくは0.05〜10％の量で存在し得る。 役立つリン脂質 曇り点改良剤として用いることができる役立つ荷電リン脂質は次のものを含む 。 （ａ）POPS：１−パルミトイル−２−オレオイル−ホスアチジルセリン （ｂ）DPPS：ジルパルミトイルホスファチジルセリン （ｃ）DPPE：ジパルミトイルホスファチジルモノメチルエタノールアミン （ｄ）DMPG：ジミリストイルホスファチジルグリセロール （ｅ）カルジオリピン（Cardiolipin） 非イオン性及びイオン性曇り点改良剤 非イオン性曇り点改良剤の存在下で滅菌を行うことができる。適切な非イオン 性曇り点改良剤の例は、滅菌の間の粒子の成長を最小にするポリエチレングリコ ール、例えばＪ−Ｔ−Baker Chemical C o.から利用できるPEG300，PEG400，PEG-1000及びPEG2000、プロピレングリコー ル、エタノール、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、及び／又はグリセロ ールを含む。好ましい非イオン性「曇り点改良剤はPEG400である。 滅菌の間の粒度の成長を最小にする陰イオン性界面活性剤、例えばドデシル硫 酸ナトリウム(SDS)、カプロン酸、カプリル酸、ジオクチルスルホスクシネート （DOSS）、及びオレイン酸ナトリウム、又はドデシルトリメチルアンモニウムブ ロミド（DTAB）及びセトリミド（TTAB）としても知られるテトラデシルトリメチ ルアンモニウムブロミドのような陽イオン性界面活性剤のようなイオン性曇り点 改良剤の存在下で滅菌を行うことができる。 滅菌後添加物 本組成物には（オートクレーブによるような）滅菌の後に更に非イオン性界面 活性剤を供することができる。この更なる非イオン性界面活性剤の目的は、リン 脂質を含む微小粒子の表面上の電荷のマスキングを助けることである。これらの 電荷のマスキングは、静脈内の適用に用いられる微小粒子のためにより長い循環 時間を供する。 本組成物は、凍結乾燥の過程によって乾燥させることができる。凍結乾燥は、 過剰な水を除去するために組成物を凍結乾燥する方法である。その過程は、通常 減圧条件下での凍った水の昇華に関連する。 凍結保護物質 凍結保護物質（凍結保護剤又は化合物）は、凍結乾燥に伴い得る凍結の有害な 効果から、化学化合物、細胞、又は組織を保護する薬剤である。微小粒子の場合 、凍結保護物質は、凍結乾燥の過程によって引きおこされる凝塊形成から保護す る。 典型的な凍結保護物質は、サッカリドスクロースのような炭水化物、マンニト ールのような糖アルコール、Tweens^TMのような表面活性剤、並びにグリセロール 及びジメチルスルホキシドを含む。好ましい凍結保護物質は炭水化物である。好 ましい炭水化物は、サッカリド又はジサッカリドである。好ましいジサッカリド はスクロースである。 凍結保護物質は、微小粒子が凍結乾燥されるのを許容するのに十分な量で存在 し得る。凍結保護物質は、微小粒子懸濁液の総重量に基づいて、0.5％〜90％、 好ましくは１〜50％、そして最も好ましくは約２％〜約25％の量で存在し得る。 本微小粒子組成物は、凍結乾燥の前に凍結保護物質に接触させることができる 。接触は、微小粒子の懸濁液を凍結保護剤の溶液と混合し、次に微小粒子懸濁液 の凍結乾燥を行うのに十分な温度及び時間で凍結乾燥を行うことにより行うこと ができる。 投与形態 結果として生ずる分散物は安全で、液体分散媒体及び記載される粒子からなる 。微小粒子を含む表面改質された治療又は診断剤の分散物は、当該技術で公知で ある技術により流動床噴霧被覆機内で糖球体上又は医薬賦形剤上に噴霧被覆する ことができる。 固体形態 経口投与のための固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、粉体及び粒状体を 含む。このような固体投与形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又 はリン酸二カルシウムのような少くとも１つの不活性な慣用的賦形剤（又は担体 ）、又は（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロー ス、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｂ）バインダー、例えばカルボキ シメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリ ドン、スクロース及びアカシア、（ｃ）湿潤剤（humectants）、例えばグリセロ ール、（ｄ）分解剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトもしくはタピ オカスターチ、アルギン酸、特定の複合シリケート及び炭酸ナトリウム、（ｅ） 溶液遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収加速剤、例えば第４アンモニウム化 合物、（ｇ）湿潤剤（wetting agents）、例えばセチルアルコール及びグリセロ ールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト、並び に（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ シウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はそれらの混 合物と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、その投与形態は緩衝剤も含 み得る。 同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレ ングリコール等のような賦形剤を用いる軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の 充填剤としても用いることができる。 錠剤、糖剤、丸剤及び顆粒のような固体投与形態は、腸の被覆及び当該技術で 公知である他の方法のようなコーティング及びシェルで調製することができる。 それらは不透明化剤を含み得、遅延された様式で腸管の特定の部分内に活性化合 物又は化合物を放出するような組成物でもあり得る。用いることができる埋め込 む組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。 活性化合物は、適当であれば１以上の上述の賦形剤と一緒の微小カプセル化形 態でもあり得る。 液体形態 経口投与のための液体形態は、医薬として許容されるエマルション、溶液、懸 濁液、シロップ又はエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は、 水もしくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロ ピルアルコール、炭酸エチ ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリ コール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿種子 油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油及びゴマ油、グ リセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び ソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物等のような当該技術で一 般に用いられる不活性希釈剤を含み得る。 直腸又は膣投与 直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは通常の温度で固体であるが体温 で液体であり、それゆえ直腸又は膣腔内で溶けて活性化合物を放出するココアバ ター、ポリエチレングリコール又は坐剤ろうのような適切な非刺激性賦形剤又は 担体に本化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。 局所形態 化合物の局所的投与のための投与形態は、軟骨、粉体、スプレー及び吸入剤を 含む。活性化合物は、要求され得る生理的に許容される担体及びいずれかの防腐 剤、緩衝液又は推進剤と滅菌条件下で混合される。眼の製剤、目の軟骨、粉体及 び溶液も本発明の範囲内であると考えられる。 投与レベル 組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の組成物及び投与の方法のた めの要求される治療又は診断応答を得るのに有効である特定量の活性成分を得る ために、種々であり得る。それゆえ選択された投与レベルは、要求される治療も しくは診断効果に、投与の経路に、そして治療及び他の因子の要求される持続期 間による。 単一又は分割された投与でホストに投与される全体の毎日の投与量は、例えば 体重のキログラム当り約１ナノモル〜約５マイクロモ ルの量であり得る。投与単位組成物は、毎日の投与量を作るのに用いられ得るそ の約数の量を含み得る。しかしながら、いずれかの特定の患者のための特定の投 与レベルは、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間及び経路、吸収 及び排出の速度、他の治療剤との組合せ、並びに治療されるべき特定の病気の激 しさを含む種々の要因によるであろうことが理解されよう。 治療又は診断剤と表面改質剤との相対量は広範囲で種々であり、表面改質剤の 最適量は、選択される特定の治療及び診断剤及び表面改質剤、それがミセルを形 成する場合表面改質剤の臨界ミセル濃度、安定剤の親水性疎水性バランス(HLB) 、安定剤の融点、その水溶性、安定剤の水溶液の表面張力等に依存し得る。表面 改質剤は、好ましくは治療又は診断剤の表面領域の平方メーター当り約0.1〜10m gの量で存在する。表面改質剤は、乾燥粒子の総重量に基づいて0.1〜90重量％、 好ましくは20〜60重量％の量で存在し得る。 等張性 等張性とは、溶液の浸透圧という。個体の血流内に投与されるであろう溶液は 、典型的に、その溶液の浸透圧が血液の浸透圧と同じであるように調製される。 このような溶液は等張液と呼ばれる。 等張性を維持する化合物は、その溶液の等張性を作るために、溶液の持続又は 変換を供する化合物である。このような等張性を維持する化合物は、等張溶液を 供し、又は維持するために、組成物を含む溶液の浸透圧を調節するだろう。 典型的な等張性を維持する化合物は、マンニトール、デキストロース、塩化ナ トリウム、塩化カリウム、及びリンガーのラクテートを含む。好ましい等張性を 維持する化合物は、マンニトール及びデキストロースを含む。 pHの考慮 患者の体に送り出されるべき溶液のpH値も重要な因子である。典型的には、pH 値は、極めて酸性又は極めて塩基性のいずれかでないべきである。溶液の適切な pH値を維持するために、pH値を維持する化合物を供することが好ましい。これら の化合物は、保存又は後の操作に基づく溶液の極度のpH値を防ぐために、溶液に 対する緩衝能力を提供する。 典型的なpH値を維持する化合物は、トリスベース、HEPES、炭酸、リン酸、ク エン酸及び酢酸塩のような公知の緩衝液を含む。好ましい緩衝液は、（モノ−も しくはジ−塩基、又は両方の）リン酸ナトリウムである。 添加物 このような不活性な希釈剤の他に、本組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、 甘味料、芳香剤及び香料のようなアジュバントも含むことができる。 懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルア ルコール、ポリオキシエチレンソルビタン及びソルビタンエステル、微結晶性セ ルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天及びトラ ガカント、又はこれらの物質の混合物等を含むことができる。 これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分配剤のようなアジュバン トも含むことができる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例 えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸等により確実に することができる。等張剤、例えば糖、及び塩化ナトリウム等を含むことも要求 され得る。注入可能医薬形態の長期の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノ ステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを用いることによってもたらされ得る。 哺乳動物を治療又は診断する方法は、上述の治療又は診断剤組成物の有効量を 治療の必要な哺乳動物に投与するステップを含む。治療のための治療又は診断剤 の選択された投与レベルは、特定の組成物及び投与の方法のための要求される治 療又は診断応答を得るのに有効である。それゆえ選択された投与レベルは、特定 の治療もしくは診断剤に、要求される治療又は診断に、投与の経路に、治療の要 求される持続期間に、そして他の要因に依存する。 治療又は診断組成物は、経口、皮下、局所及び鼻の投与の適用に特に役立つで あろうことが考えられる。本発明以前には皮下に投与され得なかった不十分な水 溶性の治療又は診断剤が安全に投与することができると予想される。更に、不十 分なバイオアベイラビリティーのため経口投与できなかった治療又は診断剤は効 果的に投与することができる。本発明による医薬手順に用いるために診断用に像 形成するための診断Ａ方法は、有効なコントラストを形成する量の診断造影剤組 成物を、診断の像の必要なテスト患者の体に投与することを含む。ヒト患者に加 えて、テスト患者は、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ動 物等のような哺乳動物種を含むことができる。その後、投与された造影剤を含む 体の少くとも一部分が、造影剤の存在に対応するＸ線又は磁気共鳴像パターンを 形成するために、Ｘ線又は磁場にさらされる。次にその像パターンを視覚化する ことができる。 Ｘ線視覚化技術、好ましくはコンピューター断層撮影のような高度なコントラ スト技術を慣用的な方法で適用することができる。あるいは、像パターンは、Ｘ 線感受性蛍光スクリーン−ハロゲン化銀写真フィルムの組合せ上で直接、又は貯 蔵蛍光スクリーンの使用により観察することができる。 磁気共鳴像形成システムでの視覚化は、General Electric 1.5 T Sigma imaging system〔１Ｈ共鳴周波数63.9メガヘツル(MH₂)〕のような市販の 磁気像形成システムで行うことができる。市販の磁気共鳴像形成システムは、典 型的には、最大電流として2.0 Tesla及び最小電流として0.2 Teslaの場の強度で 用いられる磁場強度を特徴とする。所定の場の強度のために、各々の検出される 核は特徴的な振動数を有する。例えば、1.0 Teslaの場の強度において、水素に ついての共鳴振動数は42.57MH₂であり；リン−31については17.24MH₂であり；そ してナトリウム−23については11.26MH₂である。 診断剤を含む組成物のコントラストに有効な量は、例えば磁気共鳴像形成又は Ｘ線像形成での組織視覚化を供するのに必要な量である。特定の患者においてコ ントラストに有効な量を決定するための手段は、当該技術で公知であるように、 用いられる機械的に反応性の材料の性質、像形成される患者の重量、磁気共鳴の センシティビティー又はＸ線像形成システム等に依存するであろう。 本組成物の投与の後、被検体哺乳動物は、投与される組成物が被検体全体を通 して分布されるのに十分な期間、維持され、哺乳動物の組織に入る。典型的には 、十分な時間は、約20分〜約90分、好ましくは約20分〜約60分である。 以下の調製は、本発明に役立つブロックコポリマーの調製を示す。 調製 水酸化カリウムの存在下での、平均分子量14,500を有するポリ（オキシエチレ ン）（Ｅ₁₄₁）及びポリ（オキシプロピレン）（Ｐ₄₄）のＥ₁₄₁ Ｐ₄₄Ｅ₁₄₁ トリ ブロックコポリマー(Pluronic^TM 108)の、ジクロロメタンとの反応により、オキ シメチレン結合したマルチブロックコポリマーを調製した。 細かく粉砕した水酸化カリウム（66ｇ）を、コンデンサー及び機 械撹拌機を備えた１リッター樹脂ケトル中で室温で窒素雰囲気下でジクロロメタ ン(300ml)と混合した。これにジクロロメタン(700ml)中に分散されたトリブロッ クコポリマー(100ｇ)を加えた。 その全体を約２時間、撹拌し、次にポリマー溶液の粘度を減少させるために、 更なるジクロロメタン(500ml)を加えた。その溶液をCelite^TM（Kieselguhr）の パッドを通してろ過し、次に真空下でロータリーエバポレートに供してポリマー を供した。 そのポリマーは、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)によりキャラクタライズ した。ジメチルホルムアミド(DME)溶出液及びスチラゲル（Styragel）カラムを 用い、ポリ（オキシエチレン）標準で較正した。分子量及び分子量分布を、この 較正を引用することにより、GPC曲線から得た。その調製を、50,824〜68,092の 範囲の平均分子量で３回繰り返した。４％濃度におけるゲル化点は33〜36℃の範 囲である。 第２の調製 第１の調製において用いられるようなPluronic^TMＦ108及びポリエチレングリ コール（50ｇ）をジクロロメタンに溶かし、ジクロロメタン(275ml)中に粉体化 された水酸化ナトリウム(100ｇ)の撹拌した懸濁液に迅速に加え、15〜18時間、 窒素下で撹拌した。その混合物をジクロロメタン（1200ml）で希釈し、沈降させ て、そして無機物を除去するためにCeliteパッドを通してろ過した。次にその溶 媒をエバポレートした。 生成物ポリマーは89,267の平均分子量と、46℃のゲル化点（脱イオン水中４％ 濃縮）を有する。 実施例１及び２： ラットにおける口の像形成のための診断剤での微小粒子の調製 次の製剤を、20％（EEDA）及び４％界面活性剤（ｗ／ｖ）で調製 した。６％保存液を、第１の調製において調製された表面改質剤（以後SM108）6 00ml又は第２の調製に従って調製された表面改質剤（以後 SM108／6000）600ml を10mlの脱イオン水に溶かすことにより、調製した。 ２つの20mlのボトルの各々に、1.1mmの大きさのZrSiO₄ビース10ml，EEDA１ｇ ，６％保存液４ml及び脱イオン水1.26mlを加えた。そのサンプルボトルを密封し 、温度を30℃未満に維持して、３日間、165rpmで稼動するプラネタリミル内に入 れた。３日目に、各々のサンプルのアリコートを、PCSによる粒度測定のために 脱イオン水で300倍に希釈した。 SM108 微小粒子は230nmの平均粒度を有し、SM108／6000微小粒子は312nmの平 均粒度を有していた。 このデータは、ポリアルキレンブロックコポリマーが造影剤の平均粒度を400n m未満に有効に削減することができたことを示す。デジタルロータリー粘度計で のこれらの２つの製剤への温度効果の測定は、ゲル形成の結果として、30〜37℃ の温度における粘度の急激な変化（20cps未満から1000cps超）を示した。 SM108及びSM108／6000中の疎水性領域の増加された領域によるこの粘弾性の変 化は、10ml／kgの製剤及び10mlの空気の麻酔したラットへの経口的挿管の後、Si emans Ｘ線機械を用いる繰り返しのＸ線平担フィルムにより示されるように24時 間超、持続する優れたGI像を生じた。 本発明は、特にその好ましい実施形態を特に引用して記載されるが、本発明の 要旨及び範囲内に変化及び改良が行われ得ることが理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ， ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シュイ，シュギアン アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19341, エクストン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．その表面上に吸着された表面改質剤を有する治療又は診断剤を含む微小粒 子を含む組成物であって、前記表面改質剤が、１又は複数のポリオキシエチレン ブロックと、１又は複数のポリオキシ（高級アルキレン）ブロックと、を含むブ ロックコポリマーであり、ここで前記ブロックの少くともいくつかがオキシメチ レン基であることを特徴とする架橋基により一緒に連結される改良を特徴とする 組成物。 ２．前記ブロックコポリマーが、次の繰り返し単位： −〔（Ｅ_rＰ_sＥ_r）CH₂O〕_z− （式中、Ｐはオキシプロピレンであり； Ｅはオキシエチレンであり； ｒは２〜160、好ましくは75〜150の整数であり； ｓは15〜65、好ましくは30〜50の整数であり；そして ｚは２〜50、好ましくは２〜10の整数である） を任意の順序で有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ３．前記ブロックコポリマーが、式： （式中、ｒは141であり；ｓは44であり；そしてｚは３〜４である）を有するこ とを特徴とする請求項２に記載の組成物。 ４．前記治療剤が緑内障を治療するための薬剤であることを特徴とする請求項 １に記載の組成物。 ５．前記治療剤が、（Ｓ）−１−〔（１，１−ジメチル−エチル）アミノ〕− ３−〔（４−４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル−オ キシ〕−２−プロパノール（Ｚ）ブテン ジオエート（１：１）塩であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。 ６．前記診断剤がラジオグラフィーの造影剤であることを特徴とする請求項１ に記載の組成物。 ７．前記造影剤がエチル３，５−ジアセタミド−２，４，６−トリイオドベン ゾエートであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。