JPH04295420A - 表面変性薬物微小粒子 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は薬物粒子、その調製方
法およびその粒子を含有する分散体に関する。この発明
は、さらに医薬組成物におけるこのような粒子の使用お
よび哺乳類の処置方法にも関する。

【０００２】

【従来の技術】生体利用効率は、投与後に薬物が標的組
織に対して利用可能になる程度である。投与剤形および
各種の特性（例えば、薬物の溶解速度）をはじめとする
多くの因子が生体利用効率に影響を及ぼしうる。低い生
体利用効率は、医薬組成物、特に水溶性が低い活性成分
を含む組成物において遭遇する重要な問題点である。水
溶性の低い薬物（すなわち、約１０ｍｇ／ｍＬ未満の溶
解性を示すもの）　は、血流中に吸収される前に胃腸管
から排出される傾向がある。さらに、水溶性の低い薬物
は、十分に溶解する薬物が主として使用される静注にと
って安全でない可能性がある。

【０００３】粒状薬剤の溶解速度は、表面積の増大、す
なわち粒子サイズの低減につれて増加できることが知ら
れている。従って、微細薬剤の調製方法が研究されてき
たし、さらに医薬組成物中の薬剤粒子のサイズやサイズ
範囲を調節することが行われてきた。例えば、乾式粉砕
法を使用して粒子サイズを低減することにより薬物の吸
収を促進してきた。しかしながら、ラッチマン（Ｌａｃ
ｈｍａｎ）らによって、Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ
　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｙ、第２章、「Ｍｉｌｌｉｎｇ（粉砕）　
」、４５ページ、（１９８６）で検討されているような
従来の乾式粉砕方法では、材料が粉砕チャンバーに固ま
りつくとき、細末度の限界が１００ミクロン（１００，
０００ｎｍ）の範囲内に達する。ラッチマンは、さらに
粒子サイズを低減するには湿式粉砕化が有利であるが、
凝集がより小さい粒子サイズでも約１０ミクロン（１０
，０００ｎｍ）までに限定することに付言している。し
かしながら、前記文献は汚染を案ずるため、湿式粉砕法
に対して偏見が存在する可能性がある。実用化されてい
るエアージェット粉砕法は、約１〜５０μｍ（１，００
０〜５０，０００ｎｍ）程度の小さな平均粒子サイズの
範囲内の粒子を提供してきた。しかしながら、このよう
な乾式粉砕法は許容できない程度の粉塵を生ずる可能性
がある。

【０００４】医薬組成物を調製するための他の方法とし
ては、薬物をリポソームに担持する方法や、例えば乳化
重合を介してポリマー中に担持する方法が挙げられる。 しかしながら、これらの方法も問題点や限界を有する。 例えば、適当なリポソームを調製する際には油溶性薬物
が必要な場合が多いい。さらに、許容できない程多量の
リポソームやポリマーが単位薬用量の調製に必要な場合
がよくある。さらにまた、このような医薬組成物を調製
する方法は、複雑になる傾向がある。乳化重合の際に、
困難性を伴う主な方法は、製造工程の最終段階での未反
応モノマーや開始剤（毒性を示す可能性がある）のよう
な汚染物質の除去にある。

【０００５】米国特許第４，５４０，６０２号明細書〔
モトヤマ（Ｍｏｔｏｙａｍａ）　ら〕は、湿式粉砕機を
用いて水溶性高分子物質の水性溶液中で粉砕された固体
薬物を公表する。モトヤマらは、このような湿式粉砕化
の結果として、薬物が０．５μｍ（５００ｎｍ）〜５μ
ｍ（５，０００ｎｍ）の範囲内の微粒子に成形されるこ
とを教示する。しかしながら、モトヤマらによって記載
された湿式粉砕方法を再現したところ、１μｍを遙かに
超える平均粒子サイズの粒子をもたらした。

【０００６】ヨーロッパ特許出願公開第２７５，７９６
号明細書は、５００ｎｍより小さい球状粒子体を含んで
なるコロイド分散系の製造方法を記載する。しかしなが
ら、この方法はその物質とそれに対する混和性の非溶媒
との溶液を混合することによって沈殿を起こし、そして
非結晶性微小粒子の形成をもたらす必要がある。さらに
、粒子を調製するための沈殿法は、溶媒で汚染された粒
子を提供する傾向がある。このような溶媒は、毒性を示
すことが多く、医薬上実用できるレベルまで十分に除去
可能であるとしても非常に困難な可能性がある。

【０００７】米国特許第４，１０７，２８８号明細書は
、生物学的または薬力学的な活性物質を含む１０〜１，
０００ｎｍのサイズ範囲内にある粒子を記載する。しか
しながら、これらの粒子は活性物質をマトリックス上に
担持するかまたは取り込んだ高分子架橋マトリックスか
ら構成されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】容易に調製でき、そし
て粒子間引力で感知できる程凝集沈殿または凝集せず、
かつ架橋マトリックスの存在を必要としないサブミクロ
ンサイズ範囲内にある安定な分散性薬物粒子を提供する
ことが望まれるであろう。さらに、高い生体利用効率を
示す医薬組成物を提供することも強く望まれるであろう
。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、安定で分
散性の薬物微粒子および表面変性剤と共に粉砕媒体の存
在下での湿式粉砕化によるそのような粒子の調製方法を
発見した。これらの粒子は、著しく高い生体利用効率を
示す医薬組成物に製剤することができる。

【００１０】より具体的には、本発明により、有効平均
粒子サイズ約４００ｎｍ未満を維持するのに十分量で表
面に表面変性剤が吸着された結晶性薬物を必須のものと
して含んでなる粒子が提供される。

【００１１】この発明はまた、液体分散媒質とそれらに
分散された前記粒子を必須のものとして含んでなる安定
な分散体も提供する。

【００１２】この発明のもう一つの態様として、液体分
散媒質中に薬物を分散する工程、および粉砕媒体の存在
下の機械的な手段により約４００ｎｍ未満の有効平均粒
子サイズまで薬物の粒子サイズを低減する工程を含んで
なる前記粒子の調製方法が提供される。これらの粒子は
、表面変性剤の存在下で一定のサイズに低減できる。

【００１３】この発明の特に有用で重要な態様では、前
記粒子とそれらに対して薬学的に許容されるキャリアと
を含んでなる医薬組成物が提供される。

【００１４】

【具体的な態様】この発明の粒子は薬物を含んでなる。 この薬物は離散した結晶相として存在する。結晶相は非
結晶相または非晶相（上述のヨーロッパ特許出願公開第
２７５，７９６号明細書に記載されるような沈殿法から
得られる）と区別される。

【００１５】この発明は、多種多様な薬物で実施できる
。薬物は、実質的に純粋な状態で存在する有機物質が好
ましい。薬物は、少なくとも一種の液体媒質に低い溶解
性で分散可能であることが必要である。低い溶解性とは
、薬物が処理温度（例えば、室温）で液体分散媒質（例
えば、水）に約１０ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは約１ｍ
ｇ／ｍＬ未満の溶解性を有することを意味する。好まし
い液体分散媒質は水である。しかしながら、この発明は
、薬物がほとんど溶解せずそして分散可能な、例えば、
水性塩溶液、サフラワーオイルならびにエタノール、ｔ
−ブタノール、ヘキサンおよびグリコールのような溶媒
をはじめとする他の液体媒質で実施することもできる。 水性分散媒質のｐＨは、当該技術分野で既知の方法によ
って調節できる。

【００１６】適当な薬物は、例えば、鎮痛薬、抗炎症薬
、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリン類を含む
）、抗凝固薬、抗降圧薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、
抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバク
テリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウ
イルス薬、不安解消薬（催眠薬および神経弛緩薬）、ア
ストリンゼント、アドレナリン性β受容体遮断薬、血液
製剤および代用血漿、心筋変性力薬、コントラスト媒質
、コルチコステロイド、咳抑制薬（去痰薬および粘液破
壊薬）、診断薬、診断像形成薬、利尿薬、ドパーミン作
用薬（抗パーキンソ氏病薬）、止血薬、免疫薬、リピッ
ド調節薬、筋肉弛緩薬、副交感神経刺激興奮薬、副甲状
腺カルシトニンおよびビホスホネート類、プロスタグラ
ンジン、放射性医薬、性ホルモン（ステロイド類を含む
）、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲減退物質、交感
神経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張剤およびキサンチン類
を含む各種既知薬物類から選ぶことができる。好ましい
薬物としては、経口投与および静注を意図するものが挙
げられる。これらのクラスの薬物類の記載および各クラ
スに含まれるリストは、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，　Ｔｈ
ｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　，　第
２９版、Ｔｈｅ　Ｐｈａｒａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９　、に見い出すことがで
きる。これらの薬物は市販されており、そして／または
当該技術分野で既知の方法で製造できる。

【００１７】この発明を実施する上で有用な薬物の具体
例としては、１７−α−プレグノ−２，４−ジエン−２
０−イノ−〔２，３−ｄ〕−イソキサゾール−１７−オ
ール（ダナゾール）、５α，１７α，−１′−（メチル
スルホニル）−１′Ｈ−プレグノ−２０−イノ−〔３，
２−ｃ〕−ピラゾール−１７−オール（ステロイドＡ）
、〔６−メトキシ−４−（１−メチルエチル）−３−オ
キソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イ
ル〕メチル２，６−ジクロロベンゾエート１，１−ジオ
キシド（ＷＩＮ　　６３，３９４）、３−アミノ−１，
２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド（ＷＩ
Ｎ　　５９，０７５）、ピポサルファム、ピポサルファ
ン、カプトテシン、アセトミノフェン、アセチルサリチ
ル酸、アミオダロン、コレスチフミン、コレスチポール
、クロモリンナトリウム、アルブテロール、スクラルフ
ェート、スルファサラジン、ミノキシジル、テンパゼパ
ム、アルプラゾラム、プロポキシフェン、オーラノフィ
ン、エリスロマイシン、サイクロスポリン、アシクロビ
ア、ガンシクロビア、エトポサイド、メファラン、メト
トリキセート、ミノキサントロン、ダウノルビシン、ド
キソルビシン、メガステロール、タモキシフェン、メド
ロキシプロゲステロン、ナイスタチン、テルブタリン、
アンホテリシンＢ、アスピリン、イブプロフェン、ナプ
ロキセン、インドメタシン、ジクロフェナック、ケトプ
ロフェン、フルビプロフェン、ジフルミサール、エチル
−３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベ
ンゾエート（ＷＩＮ　　８８８３）、エチル（３，５−
ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベン
ゾイルオキシ）アセテート（ＷＩＮ　　１２，９０１）
およびエチル−２−（３，５−ビス（アセチルアミノ）
−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテー
ト（ＷＩＮ　　１６，３１８）が代表的なものとして挙
げられる。

【００１８】この発明の好ましい態様では、薬物がダナ
ゾール（Ｄａｎａｚｏｌ）　またはステロイド（Ｓｔｅ
ｒｏｉｄ）Ａのようなステロイド、抗炎症薬、抗新生物
薬、放射性医薬または診断像形成剤である。

【００１９】この発明の粒子は、前記のような表面に表
面変性剤を担持する薬物の離散した相を含む。有用な表
面変性剤は、薬物に化学的に結合することなく薬物表面
に物理的に付着するものが含まれると信じられている。

【００２０】好ましくは、適当な表面変性剤は、既知の
有機および無機医薬賦形剤から選ばれる。このような賦
形剤としては、各種ポリマー類、低分子オリゴマー類、
天然物および界面活性剤が挙げられる。好ましい表面変
性剤は非イオンおよび陰イオン界面活性剤を含む。賦形
剤の代表例としては、ゼラチン、カゼイン、レクチン（
ホスファチド類）、アラビアゴム、コレステロール、ト
ラガカント、ステアリン酸、ベンザルコニウムクロライ
ド、ステアリン酸カルシウムグリセロールモノステアレ
ート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳
化性ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１００
０のようなマクロゴールエーテル類）、ポリオキシエチ
レンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル（例えば、市販の　Ｔｗｅｅｎ類）、ポリ
エチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート
、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミ
ニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール
（ＰＶＡ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙
げられる。これらの賦形剤のほとんどは、「Ｈａｎｄｂ
ｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃ
ｉｐｉｅｎｔｓ　」（アメリカ薬学会およびイギリス薬
学会からの共同出版、ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ，１９８６）に詳細に記載されてい
る。これらの表面変性剤は、市販されており、そして／
または当該技術分野で既知の方法によって製造できる。 ２種以上の表面変性剤を組み合わせて使用してもよい。

【００２１】特に好ましい表面変性剤としては、ポリビ
ニルピロリドン、チロキサポール、プルロニック（Ｐｌ
ｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８およびＦ１０８（これらは、ＢＡ
ＳＦから入手できるエチレンオキシドとプロピレンオキ
シドのブロックコポリマーである）、テトロニック（Ｔ
ｅｔｒｏｎｉｃ）９０８（Ｔ９０８）（これは、ＢＡＳ
Ｆから入手できる、エチレンジアミンへのエチレンオキ
シドおよびプロピレンオキシドの連続付加物由来の４官
能性ブロックコポリマーである）、デキストラン、レク
チン、エーロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌ）ＯＴ（これは、Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　から入手できる、
スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである
）　、デュポノール（Ｄｕｐｏｎｏｌ）Ｐ（これは、Ｄ
ｕＰｏｎｔから入手できる、ラウリル硫酸ナトリウムで
ある）　、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−２００（これ
は、Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ　から入手できる、ア
ルキルアリールスルホネートである）　、ツウィーン（
Ｔｗｅｅｎ）２０およびツウィーン８０（これらは、Ｉ
ＣＩ　Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　から
入手できる、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類である）　、カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ
）３３５０および９３４（これらは、Ｕｎｉｏｎ　Ｃａ
ｒｂｉｄｅ　から入手できる、ポリエチレングリコール
類である）　、クロデスタ（Ｃｒｏｄｅｓｔａ）Ｆ−１
１０（これは、Ｃｒｏｄａ　Ｉｎｃ．から入手できる、
シュークロースステアレートおよびシュークロースジス
テアレートの混合物である）　、クロデスタ５Ｌ−４０
（これはＣｒｏｄａ　Ｉｎｃ．から入手できる）　、な
らびにＳＡ９０ＨＣＯ〔これは、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２　
−（ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４　ＣＨ２　
ＯＨ）２である〕が挙げられる。特に、有用であること
が見い出された表面変性剤としては、ポリビニルピロリ
ドン、プルロニックＦ−６８およびレクチンが挙げられ
る。

【００２２】表面変性剤は、約４００ｎｍ未満の有効平
均粒子サイズを維持するのに十分量で薬物表面に吸着さ
れる。この表面変性剤は薬物またはそれ自体とは化学反
応しない。さらに、表面変性剤の個々に吸着された分子
は、実質的に分子内架橋を伴わない。

【００２３】本明細書で使用する「粒子サイズ」とは、
当該技術分野で周知の通常の粒子サイズ測定法、例えば
、沈降フィールド・フロー・フラクショネーション、光
子相関分光法（ｐｈｏｔｏｎ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ
　ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）　またはディスク遠心分
離のような常用されている粒子サイズ測定法によって測
定されるような数平均粒子サイズをいう。「約４００ｎ
ｍ未満の有効平均粒子サイズまたは有効平均粒子サイズ
約４００ｎｍ未満」とは、前記方法で測定した場合に、
粒子の少なくとも９０％が約４００ｎｍ未満の重量平均
粒子サイズを持つことを意味する。この発明の好ましい
態様では、有効平均粒子サイズが約２５０ｎｍ未満であ
る。この発明のある態様では、約１００ｎｍ未満の有効
平均粒子サイズが達成された。有効平均粒子サイズに関
して、好ましくは粒子の少なくとも９５％、より好まし
くは少なくとも９９％が有効平均値、例えば、４００ｎ
ｍより小さい粒子サイズを持つことが好ましい。 特に好ましい態様では、実質的に全部の粒子が４００ｎ
ｍより小さいサイズを持つ。ある態様では、実質的に全
部の粒子が２５０ｎｍより小さいサイズを持つ。

【００２４】この発明の粒子は、液体分散媒質に薬物を
分散する工程および約４００ｎｍ未満の有効平均粒子サ
イズまで薬物の粒子サイズを低減するように粉砕媒体の
存在下で機械的手段にかける工程を含んでなる方法で調
製できる。これらの粒子は表面変性剤の存在下でサイズ
を低減できる。別法として、これらの粒子は、摩砕後に
表面変性剤と接触することもできる。

【００２５】この発明の粒子の一般的な調製方法は、下
記に示す。選ばれる薬物は、通常の粗い状態で市販され
ており、そして／または当該技術分野で既知の方法によ
って調製される。必須でないが、選ばれる粗い薬物の粒
子サイズは、篩い分け分析により測定した場合に約１０
０μｍ未満であることが好ましい。薬物の粒子サイズが
約１００μｍより大きい場合には、通常の粉砕方法、例
えばエアージェットミルまたはフラグメンテーションミ
ル法で１００μｍ未満に薬物粒子のサイズを低減するこ
とが好ましい。

【００２６】次に、選ばれた粗い薬物を実質的に不溶性
でプレミックスを形成する液体媒質に添加することがで
きる。液体媒質中の医薬濃度は、約０．１〜６０重量％
、好ましくは５〜３０重量％に変動することができる。 必須でないが、表面変性剤はプレミックス中に存在する
ことが好ましい。表面変性剤の濃度は、薬物と表面変性
剤とを合わせた総重量に基づいて約０．１〜約９０重量
％、好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは２０〜
６０重量％で変動できる。このプレミックスの見掛粘度
は約１００センチポアズ未満が好ましい。

【００２７】プレミックスを機械的手段に直接かけるこ
とによって、分散体中の平均粒子サイズを４００ｎｍ未
満まで低減することができる。摩砕にボールミルが使用
される場合には、プレミックスを直接使用することが好
ましい。別法としては、場合によって、薬物および表面
変性剤を適当な攪拌機、例えばローラーミルまたはカウ
レス（Ｃｏｗｌｅｓ）タイプミキサーを用い、大きな凝
集体が肉眼で見られない均質な分散体が観察されるまで
液体分散媒質に分散できる。摩砕に再循環媒体ミルが使
用される場合には、このようなプレミル分散工程にプレ
ミックスを用いることが好ましい。

【００２８】薬物の粒子サイズを低減するのに使用する
機械的手段は、都合よくは、分散ミルの形式をとること
ができる。適当な分散ミルとしては、ボールミル、アト
リッターミル、バイブレーターミル、ならびにサイドミ
ルおよびビーズミルのような媒体ミルが挙げられる。意
図する結果、すなわち所望の粒子サイズへの低減を得る
には比較的短時間であることが必要であるため、媒体ミ
ルが好ましい。媒体ミルではプレミックスの見掛粘度が
約１００〜約１０００センチポアズであることが好まし
い。ボールミルではプレミックスの見掛粘度が約１〜約
１００センチポアズであることが好ましい。このような
範囲が粒子破砕と媒体浸触との間の最適なバランスを与
える傾向にある。

【００２９】粒子サイズ低減工程の粉砕媒体は、好まし
くは球形または粒状で、平均粒子サイズ約３ｍｍ未満、
より好ましくは約１ｍｍ未満を有する硬質媒体から選ぶ
ことができる。このような媒体は、短い処理時間で、か
つミル装置に摩損をほとんどもたらさないで本発明の粒
子を提供できるものが好ましい。粉砕媒体用の材質の選
択は、限定されないものと思われている。本発明者らは
、マグネシアで安定化した９５％ＺｒＯのような酸化ジ
ルコニウム、ケイ酸ジルコニウムおよびガラス粉砕媒体
が医薬組成物の調製に許容できるものと思われる汚染レ
ベルの粒子を提供することを見い出した。しかしながら
、ステンレス鋼、チタニア、アルミナおよびイットリウ
ムで安定化した９５％ＺｒＯのような他の媒体も有用で
あるものと予想されている。好ましい媒体は、約３ｇ／
ｃｍ３　より大きい密度を有する。

【００３０】摩砕時間は、主として特定の機械的手段や
選ばれた処理条件に応じて広範に変動できる。ボールミ
ルについては、５日までまたはそれより長い処理時間が
必要となろう。他方、１日未満の処理時間（１分〜数時
間滞留時間）では、より強い剪断媒体ミルを用いて所望
の結果が得られた。

【００３１】粒子は、薬物を著しく失活させない温度で
サイズを低減しなければならない。処理温度は、約３０
〜４０℃未満が一般的に好ましい。場合によって、処理
装置を通常の冷却装置で冷却することができる。この方
法は、周囲温度条件下に粉砕工程にとって安全で有効な
処理圧力下で実施することが簡便である。例えば、ボー
ルミル、アトリッターミルおよびバイブレーターミルの
周囲処理圧力が典型である。約２０ｐｓｉ（１．４ｋｇ
／ｃｍ２）までの処理圧力が媒体ミルの典型である。

【００３２】表面変性剤は、それがプレミックス中に存
在しない場合には、摩砕後に前記プレミックスについて
記載したような量で分散体に添加する必要がある。その
後、分散体を、例えば激しく振盪することによって混合
することができる。場合によっては、分散体を、例えば
超音波出力源を用いて音波処理にかけることもできる。 例えば、２０〜８０ｋＨｚ　の振動数を有する超音波エ
ネルギーに約１〜１２０秒間かけることができる。

【００３３】薬物と表面変性剤の相対量は、広範に変え
ることができ、そして表面変性剤の最適量は、例えば、
選ばれる特定の薬物と表面変性剤に依存し、表面変性剤
がミセルを形成する場合には臨界ミセル濃度、などに依
存する。表面変性剤は薬物の表面積（１ｍ２　）当り約
０．１〜１０ｍｇの量で存在することが好ましい。表面
変性剤は、乾燥粒子の総重量に基づき、０．１〜９０重
量％、好ましくは２０〜６０重量％の量で存在できる。

【００３４】後述する例のように、表面変性剤と薬物の
どの組み合わせも所望の結果を提供するとは限らない。 従って、本発明者らは所望の粒子の安定な分散体を提供
するのに適する表面変性剤と薬物を選択できる簡単なス
クリーニング方法を開発した。まず最初に、目的とする
選ばれた薬物の粗粒子を薬物が実質的に不溶性の液体（
例えば、水）に５重量／重量％で分散させ、次いで下記
例１に示す標準的なミル条件下のＤＹＮＯ−ＭＩＬＬで
６０分間粉砕した。次に、粉砕された物質を既知小量ず
つ分割し、薬物と表面変性剤の合わせた総量に基づき、
２重量％、１０重量％および５０重量％の濃度で表面変
性剤を添加した。次に、これらの分散体を音波処理（１
分、２０ｋＨｚ）して凝集体を分散させ、そして光学顕
微鏡（１０００倍）下での試験で粒子サイズを分析した
。安定な分散体が観察できる場合には、次に、上述に従
って特定の薬物表面変性組み合わせ体を調製するための
工程を最適化できる。「安定」とは、分散体が調製後少
なくとも１５分、好ましくは２日以上裸眼で観察できる
凝集沈殿または粒子の凝集を示さないことを意味する。

【００３５】この発明で得られた分散体は安定であり、
そして液体分散媒質と前記粒子からなる。この表面変性
薬物微小粒子の分散体は、当該技術分野で周知の方法に
よりフライド・ベッドスプレーコーターで糖球上または
医薬賦形剤上に噴霧塗布できる。

【００３６】この発明の医薬組成物は、前記粒子とそれ
らに対する薬学的に許容される賦形剤とを含む。適当な
薬学的に許容される賦形剤は当業者に周知である。これ
らとしては、非経口用、固体状もしくは液状の経口投与
用、直腸投与用などの無毒性の生理学上許容されるキャ
リア、アジュバントまたはベヒクルが挙げられる。この
発明による哺乳類の処置方法は、処置を要する哺乳類に
有効量の前記医薬組成物を投与する工程を含んでなる。

【００３７】処置用薬物の薬物の有効用量レベルは、投
与する特定の組成物および方法に対する所望の治療応答
を得るための有効量である。従って、選ばれた用量レベ
ルは、特定の薬物、所望の治療効果、投与経路、所望の
処置持続時間および他の因子に依存する。記載したよう
に、この発明の医薬組成物は下記例で具体的に説明する
ような驚くべき高い生体利用効率を示すことが、特に有
益な特徴である。さらに、この発明の薬物粒子は経口投
与で薬物作用のより迅速な開始を示し、低い胃刺激性を
示す。

【００３８】この発明の医薬組成物は、経口および静注
をはじめとする非経口投与法において特に有用であるも
のと考えられる。この発明前には静注できなかった低い
水溶性の薬物も、この発明によって安全に投与できるこ
とが期待される。さらに、生体利用効率が乏しいため経
口投与できなかった薬物もこの発明により有効に投与可
能である。

【００３９】本発明者らは理論的な機構に拘束されるこ
とを欲しないが、表面変性剤は粒子間の機械的または立
体的障壁として作用することにより粒子の凝集沈殿およ
び／または凝集を妨げ、粒子間が凝集や凝集沈殿に必要
な近くまで接近することを最小限に止めるものと信じら
れる。また、表面変性剤がイオン性基である場合には、
静電斥力によって安定化がもたらされるのかも知れない
。このように小さな有効平均粒子サイズと許容できない
汚染を伴なわない安定な薬物粒子がこの発明の方法によ
って調製できることは予想外のことであった。

【００４０】

【実施例】以下の例により、この発明をさらに具体的に
説明する。

【００４１】例１　　ＰＶＰ変性ダナゾール粒子のボー
ルミルでの調製 ダナゾールの微粒子分散体を、ＤＹＮＯ−ＭＩＬＬ（Ｋ
ＤＬ型、Ｗｉｌｌｙ　Ａ．Ｂａｃｈｏｆｆｅｎ　ＡＧ　
Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋで製造）　を用いて調
製した。以下の成分をガラス容器に加え、次いで２４時
間ローラーで攪拌してポリビニルピロリドン表面変性剤
を溶解した。 ポリビニルピロリドンＫ−１５（ＧＡＦ製）−９８ｇ高
純水−６６４ｇ

【００４２】次に、乾燥粉末ダナゾール３２７ｇを前記
溶液に加え、次いで１週間粉砕した。この工程は表面変
性剤溶液にダナゾールを均質に分散させるのに役立つの
で、媒体ミルで必要な処理時間を短縮する。ダナゾール
は、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｃ．より超微粉
砕した状態のもの（平均粒子サイズ約１０ミクロン）を
購入した。これらの粒子は、通常のエアージェットミル
法で調製されたものである。このプレミックスを収容容
器に加え、低速で通常の羽根ミキサーで攪拌して媒体ミ
ル処理用の均質混合物を保持した。次に、媒体ミル工程
用の媒体ミルを用意した。ミル粉砕容器をシリカガラス
球体を部分的に充填し、以下の条件で操作される媒体ミ
ルによりプレミックスを連続的に再循環させた。

【００４３】粉砕容器：水ジャケットを備えたステンレ
ス鋼容器 プレミックスの流速：１分当り２５０ｍＬ粉砕容器の有
効容積：５５５ｍＬ 媒体容量：ガラスビーズ４７２ｍＬ 媒体タイプ：サイズ範囲０．５〜０．７５ｍｍのシリカ
ガラスビーズ（無鉛）（Ｇｌｅｎ　Ｍｉｌｌｓ，Ｉｎｃ
．から入手）再循環時間：２４０分 滞留時間：６０分 羽根の速度：３０００ＲＰＭ　、接線速度１９５２ｆｔ
／ｍｉｎ（５９５　ｍ／ｍｉｎ） 粉砕容器の冷却液：水 冷却液温度：５０°Ｆ（１０℃）

【００４４】２４０分間スラリーを再循環後、分散体試
料を採取し、沈降フィールド・フロー・フラクショネー
ター　（ＤｕＰｏｎｔ製）で粒子サイズ分布を評価した
。これらの粒子は、数平均直径７７．５ｎｍを有し、そ
して重量平均直径１３９．６ｎｍを有することが決定さ
れた。この分散体の粒子サイズは、３〜３２０ｎｍの範
囲であった。

【００４５】例２　　ＰＶＰ変性ダナゾール粒子のロー
ソリッド（ｌｏｗ　ｓｏｌｉｄ）　ボールミルによる調
製ダナゾールの微粒子分散体をボールミル法で調製した
。 シリンダー様ガラス容器６００ｍＬ（内径＝３．０イン
チ（７．６ｃｍ））を、下記粉砕媒体でほぼ半分程充填
した。

【００４６】粉砕媒体：酸化ジルコニウム粉砕球体（Ｚ
ｉｒｃｏａ，Ｉｎｃ．製） 媒体サイズ：０．８５〜１．１８ｍｍ径媒体容積：３０
０ｍＬ このガラス容器に下記の乾燥成分を直接加えた。ダナゾ
ール（超微粉砕されたもの）：１０．８ｇポリビニルピ
ロリドンＫ−１５：３．２４ｇ高純水：２０１．９６ｇ

【００４７】ダナゾールはＳｔｅｒｌｉｎｇ　Ｄｒｕｇ
　Ｉｎｃ．から超微粉砕された状態（平均粒子サイズ１
０ミクロン）のものを購入した。そしてポリビニルピロ
リドンはＧＡＦ製のＫ−１５グレードであった。シリン
ダー様の容器を、「臨界回転速度」の５７％でその軸線
に対して水平方向に回転させた。「臨界回転速度」は、
粉砕媒体の遠心力が生じるときの粉砕容器の回転速度と
定義される。この速度において、粉砕球体に作用する遠
心力が容器の内壁にそれらを押し付けそしてしっかりと
保持する。好ましくない遠心をもたらす条件は、簡単な
物理の原理から算出できる。

【００４８】ボールミルの５日後、粉砕媒体からスラリ
ーをスクリーンを通して分離し、沈降フィールド・フロ
ー・フラクショネーターで粒子サイズについて評価した
。測定された数平均粒子径は８４．９ｎｍであり、重量
平均粒子径は１６９．１ｎｍであった。これらの粒子は
粒子サイズ２６〜３４０ｎｍの範囲にあった。表面変性
剤の量は、凝集に対するコロイド安定性を提供し、そし
て次の段階で正確な物質の供給を保証する均質な成分の
ブレンドを維持するのに十分であった。

【００４９】生体利用効率試験 絶食した雄のビーグル犬で上述の微小粒子に由来するダ
ナゾールの生体利用効率を、未粉砕ダナゾールの懸濁物
に由来するものと比較した。この懸濁物は、ボールミル
処理工程を除いて前記分散体と同様な方法により懸濁物
として調製した。両製剤を経口ガバージュにより５匹の
犬それぞれに投与し、次いで橈側皮静脈中のカニューレ
を介して血漿を得た。２４時間中、血漿ダナゾールレベ
ルをモニターした。

【００５０】微小粒子分散体に由来するダナゾールの相
対生体利用効率は、通常のエアージェットミル処理によ
って調製された約１０ミクロンの平均粒子サイズを有す
るダナゾール粒子を含むダナゾール懸濁物より１５．９
倍高かった。経口血漿レベルをダナゾール静注後の用量
補正血漿レベルにたとえると、平均絶対生体利用効率（
±ＳＥＭ）は微小粒子分散体について８２．３±１０．
１％を与え、そして未粉砕物について５．１±１．９％
を与えた。

【００５１】例３　　ＰＶＰ変性ダナゾール粒子のハイ
ソリッド（ｈｉｇｈ　ｓｏｌｉｄ）ボールミルによる調
製ダナゾールの微小粒子分散体を、径１ｍｍのガラス粉
砕媒体（Ｐｏｔｔｅｒｓ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓより入
手、０．８５〜１．１８ｍｍ）を用いて調製した。容積
４００ｍＬで径２．７５インチ（７．０ｃｍ）のシリン
ダー様ガラス容器に無鉛ガラス粉砕媒体２１２ｍＬを充
填した。以下の成分をこの容器に加えた。

【００５２】超微粉砕されたダナゾール−３０．４ｇポ
リビニルピロリドンＫ−１５−９．１２ｇ高純水−１１
２．４８ｇ

【００５３】この容器を５日間１分当りの回転数（ＲＰ
Ｍ）８０．４（臨界回転速度の５０％）に制御された回
転速度でその軸線に対して水平方向に回転させた。スラ
リーをすぐさま粉砕媒体から分離し、誘導結合高周波プ
ラズマ発光分光分析（ＩＣＰ）を用いて粒子サイズおよ
び粉砕媒体アトリッションについて評価した。沈降フィ
ールド・フロー・フラクショネーターで測定された粒子
サイズは、数平均径が１１２．７ｎｍであり、そして重
量平均径が１７９．３ｎｍであった。媒体アトリッショ
ンの程度を誘導結合プラズマ原子発光分光法により測定
して、最終分散体の純度を確定した。最終分散体におけ
るケイ素レベルは、スラリー１００万部当り元素ケイ素
１０部未満であった。

【００５４】例４　　ＰＶＰ変性ダナゾール粒子ボール
ミル分散法でダナゾールの微小粒子分散体を調製して臨
床評価した。この分散体はガラス粉砕媒体でミル処理す
ることにより調製した。使用した粉砕媒体は、媒体タイ
プが０．８５〜１．１８ｍｍの無鉛ガラス球体であり、
媒体量は６１００ｍＬであった。この媒体を３ガロン（
１１．３６ｌ）の磁器ジャーに加えた。次に以下の成分
をこのジャーに加えた。

【００５５】ダナゾール（超微粉砕された）−１０００
ｇ ポリビニルピロリドンＫ−１５−３００ｇ高純水−３７
００ｇ

【００５６】容器を３９．５ＲＰＭ　（臨界回転速度の
５０％）の回転速度で５日間ロールした。液体スラリー
を、スクリーンにより粉砕媒体から分離し、それを使用
して臨床試験用固体経口用量剤を調製した。この分散体
を、沈降フィールド・フロー・フラクトメーターにより
評価したところ、数平均径１３４．９ｎｍで重量平均径
２２２．２ｎｍと測定された。粉砕媒体に由来する汚染
度を測定（ＩＣＰにより）ところ、分散体１００万部当
りケイ素３６部であった。５ｐｐｍ　未満のアルミニウ
ムが検出された。出発粉末のＸ線粉末回折データを分散
ダナゾールと比較したところ、固体分散粒子の結晶構造
形態は分散処理によって変化しないことを示した。

【００５７】例５　　ＰＶＰ変性ダナゾール粒子ダナゾ
ールの微小粒子分散体を、実験室媒体ミル（粉砕機）と
ガラス粉砕媒体を用いて調製した。媒体ミルは５０ｍｌ
粉砕チャンバーを備えていて、このミルはＥｉｇｅｒ　
Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ　Ｉｎｃ製の「Ｍｉｎｉ」Ｍｏｔｏ
ｒｍｉｌｌ　であった。

【００５８】媒体ミルは、以下の処理条件で操作した。 充填ビーズ：ガラス球体４２．５ｍＬ ローター速度：５０００ＲＰＭ　〔１分当り２６１７フ
ィート（７９８　ｍ／ｍｉｎ　）接線速度〕粉砕媒体：
無鉛ガラスビーズ　　０．７５〜１．０ｍｍ（Ｇｌｅｎ
ｓ　Ｍｉｌｌｓより市販）

【００５９】分散体製品は、５０ｍｍ「Ｃｏｗｌｅｓ」
タイプ羽根を備えたスチール容器中、水１８３ｇにポリ
ビニルピロリドン２７ｇを溶解して、未溶解ＰＶＰポリ
マーがなくなりそして溶液が透明になるまで攪拌した。 最大回転速度を５０００ＲＰＭ　に維持した。このブレ
ンドを３０分間混合しながらそれに超微粉砕ダナゾール
９０ｇをゆっくり添加した。このプレミックス２００ｃ
ｃをミルの貯蔵タンクに加え、次いで５時間５１分再循
環させた。粉砕ゾーンにおける最終滞留時間は４０分で
あった。

【００６０】最終平均粒子サイズを測定したところ、数
平均径７９．９ｎｍで重量平均径１６１．２ｎｍを有す
ることが測定された。粉砕媒体と粉砕容器の浸触に由来
するアトリッションレベルを測定（ＩＣＰにより）した
ところ、鉄１７０ｐｐｍ　およびケイ素７１ｐｐｍ　で
あった。結晶構造をＸ線回折により測定したところ、そ
れは分散処理によって変化しなかった。

【００６１】例６　　レクチン変性ステロイドＡ粒子ス
テロイドＡの微小粒子分散体を、酸化ジルコニウム粉砕
ビーズを備えたボールミルで調製した。表面変性剤の不
存在下で分散体を調製したところ、ステロイドＡの分散
相を安定化し、そして凝集および急な沈降を防ぐにはレ
クチンの後添加と音波処理工程が必要であった。ステロ
イドＡの微小粒子分散体を、以下の成分のボールミル処
理により調製した。

【００６２】ステロイドＡ−５ｇ 高純水−９５ｇ ステロイドＡは約１００μｍの粒子サイズで約４００μ
ｍまでの範囲内にある未粉砕粗粉末状であった。

【００６３】以下の処理条件を使用した。 媒体：１３５ｍＬ 容器容積：２４０ｍＬ 媒体タイプ：０．８５〜１．１８ｍｍのジルビーズ（Ｚ
ｉｒｂｅａｄ）（Ｚｉｒｃｏａ　Ｉｎｃ．　製）粉砕時
間：４日 粉砕速度：８６ＲＰＭ（臨界回転速度の５０％）

【００
６４】ボールミル処理４日後、スラリーを粉砕媒体から
スクリーンを介して分離した。この未安定化スラリーを
レクチンの水性溶液（高純水中１重量％のＣｅｎｔｒｏ
ｌｅｘ「Ｐ」，Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｓｏｙａ　Ｃｏｍｐａ
ｎｙ製のレクチン）１０ｇに加え、激しく攪拌して混合
し、次いで超音波ホーン（モデル３５０、Ｂｒａｎｓｏ
ｎ　Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ　Ｐｏｗｅｒ　Ｓｕｐｐｌｙ
、ホーン径＝０．５インチ（１．２７ｃｍ）、パワー設
定＝２）を用いて２０秒間音波処理した。このスラリー
顕微鏡下でサイズを測定した。位相差イルミネーション
を伴うオリンパス（Ｏｌｙｍｐｕｓ）ＢＨ−２光学顕微
鏡を使用して分散体のサイズと状態を観察した。

【００６５】前記希釈スラリー１滴を顕微鏡スライドと
カバーグラススリットとの間に置き、高倍率（１，００
０倍）で顕微鏡観察し、水単独（表面変性剤を含まない
）で同様に希釈したスラリーと比較した。未変性分散体
は、強い粒子凝集を示した。未変性分散体の粒子サイズ
は１０ミクロンを越え、そしてこの未変性分散体はブラ
ウン運動を示さなかった。ブラウン運動は、約１ミクロ
ン未満のサイズ範囲内にある粒子が液体中で示す振動ま
たは不規則運動である。レクチン変性粒子は、激しいブ
ラウン運動を示した。このように観察された分散体は、
数平均粒子サイズ４００ｎｍ未満に一致する特性と特徴
を有していた。さらに、追加のミル処理はさらなる粒子
サイズの低減をもたらすであろうと予期される。

【００６６】例７　　アルキルアリールポリエーテルス
ルホネート変性ステロイドＡ レクチンをトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−２００（Ｒｏ
ｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ　製）　で置き換えたこと以外
は、例６を繰り返した。同様の結果が観察された。

【００６７】例８　　アラビアゴム変性ステロイドＡレ
クチンをアラビアゴム（Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　
Ｃｏ　より入手可）で置き換えたこと以外は、例６を繰
り返した。同様の結果が観察された。

【００６８】例９　　ラウリル硫酸ナトリウム変性ステ
ロイドＡ レクチンをラウリル硫酸ナトリウム（ＤｕＰｏｎｔ，Ｉ
ｎｃ．よりＤｕｐｏｎｏｌ　ＭＥとして入手可）で置き
換えたこと以外は例６を繰り返した。同様の結果が観察
された。

【００６９】例１０　　スルホコハク酸ナトリウムのジ
オクチルエステルで変性したステロイドＡレクチンをエ
ーロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌ）ＯＴ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　
Ｃｙａｎａｍｉｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ，Ｉｎｃ．より入手可）で置き換えたこと以外は例６
を繰り返した。同様の結果が観察された。

【００７０】例１１　　エチレンオキシドとプロピレン
オキシドのブロックコポリマーで変性したステロイドＡ
レクチンをプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８（
ＢＡＳＦ　Ｃｏｒｐ．より入手可）で置き換えたこと以
外は例６を繰り返した。同様の結果が観察された。

【００７１】例１２　　エチレンオキシドとプロピレン
オキシドのブロックコポリマーで変性したステロイドＡ
ステロイドＡの微小粒子分散体を、５日間酸化ジルコニ
ウム粉砕媒体でボールミル処理して調製した。粉砕媒体
７０ｃｃを１１５ｃｃの容器に加え、次いでステロイド
Ａ２．５ｇ、プルロニックＦ６８　　０．７５ｇおよび
高純水４６．７５ｇを加えた。

【００７２】得られた混合物を、臨界回転速度の５０％
で５日間ボールミル処理した。最終分散体を、粉砕媒体
から分離し、例６のように粒子サイズについて顕微鏡で
評価した。この分散体は激しいブラウン運動を示し、１
ミクロンを越える粒子は存在しなかった。ほとんどの粒
子が４００ｎｍ未満であった。

【００７３】例１３　　レクチン変性ステロイドＡ粒子
プルロニックＦ６８をセントロレックス（Ｃｅｎｔｒｏ
ｌｅｘ）Ｐで置き換えたこと以外は例１２を繰り返した
。１ミクロンを越える粒子は顕微鏡で観察されず、そし
てほとんどが４００ｎｍ未満であった。

【００７４】例１４　　エチレンオキシドとプロピレン
オキシドのブロックコポリマーで変性したステロイドＡ
粒子 ステロイドＡの微小粒子分散体をボールミル処理により
調製した。以下の成分をシリンダー様０．９５Ｌ容器に
加えた。この容器を以下の粉砕媒体で約半分まで満たし
た。

【００７５】粉砕媒体：径０．８５〜１．１８ｍｍの酸
化ジルコニウム球体（Ｚｉｒｃｏａ製） 以下の分散体成分を前記ガラス容器に直接添加した。 ステロイドＡ：１８ｇ プルロニックＦ６８（ＢＡＳＦ　Ｃｏｒｐより購入）：
４．５ｇ高純水：３３６．６ｇ ステロイドＡはＳｔｅｒｌｉｎｇ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｃ．
から平均粒子サイズ約１００μｍを有する超微粉砕され
た平板状結晶の形状のものを購入した。

【００７６】この容器を、５日間臨界回転速度の５０％
で軸線を中心に回転させた。その後、プルロニックＦ６
８　　４．４５ｇをスラリーに加え、同一条件でさらに
５日間回転させた。次に、スラリーを取り出して粉砕媒
体と分離し、沈降フィールド・フロー・フラクショネー
ターで粒子サイズについて評価した。測定された数平均
粒子サイズは２０４．６ｎｍで、重量平均粒子サイズは
３１０．６ｎｍであった。この粒子サイズ分布は、約６
８〜５２０ｎｍの範囲内にあった。分散体を光学顕微鏡
で試験した。このものは、優れた粒子保全性を示し、凝
集沈殿も凝集も存在しなかった。この分散粒子は激しい
ブラウン運動を示した。

【００７７】生体利用効率試験 雄ビーグル犬における上述の微小粒子分散体に由来する
ステロイドＡの生体利用効率を、未粉砕ステロイドＡ（
約１００μｍの平均粒子サイズを有する）の懸濁物のそ
れとを比較した。この未粉砕物は、ボールミル処理を除
く以外は前記分散体と同様な方法により懸濁物として調
製した。両製剤を経口ガバージュにより５匹の犬それぞ
れに投与し、次いで橈側皮静脈中のカニューレを介して
血漿を得た。２４時間中、血漿ステロイドＡレベルをモ
ニターした。微小粒子分散体に由来するステロイドＡの
相対生体利用効率は、未粉砕ステロイドＡ懸濁物のもの
よりも７．１倍高かった。経口血漿レベルをステロイド
Ａ静注後の用量補正血漿レベルにたとえると、平均絶体
生体利用効率（±ＳＥＭ）は微小粒子分散体について１
４．８±３．５％を示し、未粉砕物について２．１±１
．０％を示した。

【００７８】比較例Ａ 酸化ジルコニウム粉砕ビーズを用いるボールミル処理に
よりステロイドＡの分散体を調製した。この分散体は表
面変性剤の不存在下で調製し、次いで凝集沈殿および凝
集を最小化する目的で後音波処理工程を使用した。

【００７９】微小粒子分散体は以下の成分のボールミル
処理によって調製した。 ステロイドＡ：５ｇ 高純水：９５ｇ 以下の処理条件を使用した。粉砕媒体：１３５ｍＬ容器
容積：２４０ｍＬ 粉砕媒体：０．８５〜１．１８ｍｍのジルビーズ（Ｚｉ
ｒｂｅａｄ）ＸＲ 粉砕時間：４日 粉砕速度：８６ＲＰＭ（臨界回転速度の５０％）

【００
８０】ボールミル処理４日後、スクリーンを介してスラ
リーを粉砕媒体から分離した。未安定化スラリー１ｇを
高純水１０ｇを混合して激しく振盪させ、次いで超音波
ホーン（モデル３５０、Ｂｒａｎｓｏｎ　Ｕｌｔｒａｓ
ｏｎｉｃＰｏｗｅｒ　Ｓｕｐｐｌｙ　、ホーン径＝０．
５インチ（１．２７ｃｍ）、パワー設定＝２）を用いて
２０秒間音波処理を行った。 スラリーを顕微鏡下でサイズ測定した。位相差イルミネ
ーションを備えた光学顕微鏡を用いて分散状態を観察し
た。

【００８１】希釈スラリー１滴を、顕微鏡スライドとカ
バーグラススリップとの間に置き、高倍率（４００倍）
で観察した。この分散体はひどい粒子凝集を示した。凝
集体サイズは１０ミクロンを越え、このものはブラウン
運動を示さなかった。

【００８２】例１５〜４９ 表１にこの発明の追加の例をまとめる。表１の例のそれ
ぞれは、４００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する
粒子をもたらした。

【００８３】

【表１】

【００８４】

【表２】

【００８５】これらの例は、この発明の湿式粉砕方法が
、基が相違する化学構造を有する、ステロイド類、抗炎
症薬、抗新生物薬、放射性医薬および診断像形成薬をは
じめとする多種多様の水溶性に乏しい薬物に広範に適用
できることを示す。その上、これらの例は、この発明が
各種表面変性剤と一緒に、そして多様な表面変性剤濃度
で実施できる。

【００８６】さらに、実験結果は、この発明に従って調
製した粒子が、各種の予期できない、特に高い生体利用
効率に関する特性を示したことを明らかにした。例えば
、上述のように、この発明によるステロイドＡおよびダ
ナゾールを含有する医薬組成物は、驚くべきことに、常
法により調製された分散体に比し、７倍および１６倍高
い生体利用効率を示した。この発明により調製されたＷ
ＩＮ　　６３，３９４の水性分散体はＷＩＮ　　６３，
３９４の通常の分散体に比べた場合、３７倍も高い生体
利用効率をもたらした。

【００８７】これらの分散体は、２方法の交差試験とし
て、絶食状態にある３匹の犬に体重１ｋｇ当り５ｍｇの
ＷＩＮ　　６３，３９４用量で投与した。連続的に血液
試料を採取し、ＷＩＮ　　６３，３９４についてＨＰＬ
Ｃで分析した。相対生体利用効率は、時間に対する濃度
についてプロットした曲線の下部面積から算出した。こ
の発明の粒状薬物は従来法で調製したより多量の薬物用
量と同等の治療効果を達成できるので、前記のように高
い生体利用効率が特に有益である。

【００８８】それに加え、この発明の粒子を含有する医
薬組成物は、改良された用量比と低い変動性（食事をと
った場合と絶食の場合の）を示した。さらに、ナプロキ
センまたはインドメタシンを含んでなるこの発明の粒子
は、経口投与した場合に、従来のナプロキセン製剤およ
びインドメタシン製剤に比べ遙かに迅速に作用が開始さ
れた。さらにまた、この発明の粒子のあるものは、Ｘ線
コントラスト組成物として著しく有用であることがわか
った。

【００８９】

【発明の効果】許容できない汚染を伴なわない多種多様
の表面変性薬物微小粒子がこの発明によって調製できる
ことが有益な特徴である。従来の乾式粉砕法のような許
容できない粉塵レベルをもたらすことなく、表面変性剤
と共に湿式粉砕することによる簡便な薬物微小粒子の調
製方法が提供されることも、もう一つのこの発明の利点
である。

【００９０】この発明の他の特に有益な特徴は、予期で
きない程高い生体利用効率を示す医薬組成物が提供され
ることにある。さらにまた、この発明の他の有益な特徴
は、低い水溶性の薬物を含有し、静注に適する医薬組成
物が提供されることにある。

【００９１】この発明は、非常に小さな有効平均粒子サ
イズを有する薬物粒子が、表面変性剤と共に粉砕媒体の
存在下で湿式粉砕することにより調製でき、ならびにこ
のような粒子が安定であり、そし粒子間引力に起因する
フロキュレート（または凝集体）をほとんど生じず、さ
らに予期できないほど高い生体利用効率を示す医薬組成
物として製剤できる発見に一部基づく。この発明は、本
明細書において、主としてその好ましい用途、すなわち
医薬組成物で使用する微小粒子薬物に関して記載してき
たが、粒子化粧組成物の調製ならびに画像および磁気記
録要素で使用する粒子分散体の調製のような他の用途に
も有用である。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　有効平均粒子サイズ約４００ｎｍ未満
   を維持するのに十分量で表面に表面変性剤が吸着された
   結晶性薬物を必須のものとして含んでなる粒子。
2. 【請求項２】　　有効平均粒子サイズが、約２５０ｎｍ
   未満である請求項１記載の粒子。
3. 【請求項３】　　有効平均粒子サイズが、約１００ｎｍ
   未満である請求項１記載の粒子。
4. 【請求項４】　　前記薬物が、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫
   薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗降圧薬、抗糖
   尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗ム
   スカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑
   制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、不安解消薬、アスト
   リンゼント、アドレナリン性β受容体遮断薬、コントラ
   スト媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診
   断像形成薬、利尿薬、ドパーミン作用薬、止血薬、免疫
   薬、リピッド調節薬、筋肉弛緩薬、副交感神経刺激興奮
   薬、副甲状腺カルシトニン、プロスタグランジン、放射
   性医薬、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、交感神
   経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張剤およびキサンチン類か
   らなる群より選ばれる請求項１記載の粒子。
5. 【請求項５】　　前記薬物が、ダナゾール、５α，１７
   α，−１′−（メチルスルホニル）−１′Ｈ−プレグノ
   −２０−イノ−〔３，２−ｃ〕−ピラゾール−１７−オ
   ール、ピポサルファム、ピポサルファン、カプトテシン
   およびエチル−３，５−ジアセタミド−２，４，６−ト
   リヨードベンゾエートからなる群より選ばれる請求項１
   記載の粒子。
6. 【請求項６】　　前記表面変性剤が、ゼラチン、カゼイ
   ン、レクチン、アラビアゴム、コレステロール、トラガ
   カント、ステアリン酸、ベンザルコニウムクロライド、
   ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレー
   ト、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化
   性ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン
   アルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体
   、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
   エチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート
   、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナ
   トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
   ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
   ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
   セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
   レート、非結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアル
   ミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコー
   ル、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド−プロピ
   レンオキシドブロックコポリマー、アルキルアリールポ
   リエーテルスルホネートおよびスルホコハク酸ナトリウ
   ムのジオクチルエステルからなる群より選ばれる請求項
   １記載の粒子。
7. 【請求項７】　　前記表面変性剤が、乾燥粒子の総重量
   当り０．１〜９０重量％の量で存在する請求項１記載の
   粒子。
8. 【請求項８】　　請求項１〜７のいずれかに記載の粒子
   とさらに薬学的に許容されるキャリアを含んでなる医薬
   組成物。
9. 【請求項９】　　請求項８記載の医薬組成物の有効量を
   哺乳類に投与することを含んでなる哺乳類の処置方法。
10. 【請求項１０】　　液体分散媒質に薬物を分散する工程
    、ならびに平均粒子サイズ３ｍｍ未満の硬質粉砕媒体お
    よび有効平均粒子サイズ約４００ｎｍ未満まで前記薬物
    の粒子サイズを低減するように表面変性剤の存在下で前
    記薬物を湿式粉砕する工程、を含んでなる請求項１〜７
    のいずれかに記載の粒子の調製方法。
11. 【請求項１１】　　液体分散媒質に薬物を分散する工程
    、平均粒子サイズ３ｍｍ未満の硬質粉砕媒体の存在下で
    前記薬物を湿式粉砕する工程、ならびに、それに続く前
    記分散媒質と表面変性剤を混合することにより前記薬物
    を前記表面変性剤と接触させて有効平均粒子サイズ約４
    ００ｎｍ未満の粒子を形成する工程、を含んでなる請求
    項１〜７のいずれかに記載の粒子の調製方法。