JPH11501301A

JPH11501301A - アミノ酸組成物および臨床的栄養補給におけるその使用

Info

Publication number: JPH11501301A
Application number: JP8525404A
Authority: JP
Inventors: シュナイダー，ハインツ; サーマン，ロナルド・ジー
Original assignee: ノバルティス・ニュートリション・アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1995-02-23
Filing date: 1996-02-22
Publication date: 1999-02-02
Also published as: HUP9800049A2; CN1175887A; CZ266797A3; NO973884D0; FI972744A7; EP0810829B1; MX9706140A; BR9607336A; PL182205B1; KR19980702436A; AU710527B2; CA2210499A1; DK0810829T3; DE69607750D1; EP0810829A1; HUP9800049A3; WO1996025861A1; NO973884L; ATE191615T1; AU4879596A

Abstract

(57)【要約】本発明は、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)レベルが、生理学的ホメオスタシスおよび局所炎症を媒介する範囲を越えて増加している患者の、該レベルを減少させるための医薬または栄養製剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンまたはそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸の使用を提供する。このようなＴＮＦレベルの減少は、とりわけ：(ｉ)マクロファージ型細胞による腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)産生；(ii)マクロファージ型細胞からのＴＮＦの遊離；および／または(iii)ＴＮＦ受容体によるＴＮＦの結合の阻害または減少により達成される。

Description

【発明の詳細な説明】アミノ酸組成物および臨床的栄養補給におけるその使用本発明は、種々の疾病および病気的状態をかかえている患者に治療的に投与するための医薬または栄養製剤の製造における特異的アミノ酸の使用に関する。本発明により、とりわけ、グリシンが、増加したＴＮＦレベルにより誘発される広範囲の疾病および外傷性疾病または病気の代謝効果を減少および／または防止するのに適していることが判明した。上記効果の点から、グリシンを含む医薬組成物、製剤および食飼ならびにグリシンの使用法が提供される。本発明の組成物、製剤および食飼および方法で使用するために、グリシンは簡便には遊離アミノ酸、同様に遊離アミノ酸のグリシン前駆体、特に、アラニンまたはセリン、該アミノ酸の生理学的に許容される塩、または該アミノ酸および／またはそれらの生理学的に許容可能な酸の混合物の形で使用する。グリシンは好ましくは、遊離アミノ酸、生理学的に許容される塩または遊離アミノ酸のグリシンと生理学的に許容されるグリシン塩の混合物で使用する；最も好ましくは、グリシンは遊離アミノ酸である。以後使用する“本発明のアミノ酸”なる用語は、遊離アミノ酸の形および／または生理学的に許容される塩の形のグリシン、アラニンおよび／またはセリンを意味する。従って、本発明は、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)レベルが生理学的ホメオスタシスおよび局所炎症を媒介する範囲を越えて増加している患者の、該レベルを減少させるための医薬または栄養製剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンまたはそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸の使用を提供する。このようなＴＮＦレベルの減少は、とりわけ： (ｉ)マクロファージ型細胞による腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生； (ii)マクロファージ型細胞からのＴＮＦの遊離；および／または (iii)ＴＮＦ受容体によるＴＮＦの結合の阻害または減少により達成できる。 “生理学的ホメオスタシスおよび局所炎症を媒介する範囲を越えて増加している”は、体温、睡眠および食欲のサーカディアンリズムの制御に必要な最小量、または、このような細胞から離れた全身的炎症性効果なしに、ＴＮＦが製造または分泌されるものの近くの細胞にオートクリンおよびパラクリンを及ぼすのに必要な最小量以上のＴＮＦの量を意味する。本発明は、更にまた、インターロイキン１、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン８、インターロイキン１０、内皮、血小板および白血球セレクチン、抗原１に関する白血球機能、超遅延活性化抗原４、細胞間粘着分子、血小板因子４、好中級誘引／活性化タンパク質、Ｓｉalyl−Ｌewis−Ｘガンマインターフェロン誘発タンパク質、マクロファージ炎症タンパク質アルファおよびベータ、上皮由来好中球誘因因子、顆粒球走化タンパク質２、単核球走化タンパク質１、血管細胞粘着分子１およびリンパ球機能抗原３からなる群から選択される少なくとも一つのタンパク質の、マクロファージ型細胞誘発−ＴＮＦ媒介−製造を防止または減少する医薬または栄養製剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンまたはこれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸の使用を提供する。本発明の使用は特に血液（単核球または単核貪食細胞）、肝臓(クッパー細胞) 、神経系(小膠細胞)、消化系(腸間膜／腸)、心臓、腎臓および骨(骨細胞由来マクロファージ)に位置するマクロファージ型細胞に関連するが、ＴＮＦを製造、結合または遊離するすべての細胞マクロファージ型細胞が本発明のアミノ酸の標的である。特に、ＴＮＦの肺由来または肺に位置するマクロファージによる製造、そこからの遊離またはそこへの結合は、本発明の医薬または製剤の患者への投与により影響を受ける。本発明はまた、本発明のアミノ酸の有効量を投与することを含む、特に外傷( 多重外傷、熱傷および手術後の患者および敗血症患者)における、内毒素ショックおよび／または低酸素症再環流傷害による死の危険性を減少させる方法を提供する。内毒素ショックおよび低酸素再環流傷害の両方とも患者の死をもたらし得る病気であり、上昇したＴＮＦレベルを含む。本発明は、更に、処置が必要な患者における、過剰なアルコール摂取による肝臓疾患およびそこからもたらされる腸および膵臓障害の危険性を防止または減少するための医薬または栄養製剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンまたはこれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸の使用に関する。この適用において、グリシンおよび／またはセリンまたはこれらの生理学的に許容される塩の使用が好ましく、グリシンまたはその生理学的に許容される塩の使用が特に好ましい。本発明は更にまた、処置を必要とする患者における、エタノール毒性を防止または減少するための医薬または栄養製剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンまたはこれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸の使用に関する。この適用において、グリシンおよび／またはセリンまたはこれらの生理学的に許容される塩の使用が好ましく、グリシンまたはその生理学的に許容される塩の使用が特に好ましい。本発明は、また、処置が必要な患者における、全身血液循環に入る前に胃からエタノールを除去するための医薬または栄養製剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンまたはこれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸の使用に関する。本発明は、エタノール毒性を処置するための食飼、ソフトドリンク、ビタミンまたは医薬製剤の添加物としての本発明のアミノ酸の使用および本発明のアミノ酸の有効量を使用したエタノール毒性を防止する方法も提供する。医薬または製剤を、特に、敗血症の明白な臨床的徴候なく、細菌性内毒素が一般的循環系に浸潤することがあるような重度(２度または３度)熱傷を有している外傷患者の時、本発明のアミノ酸が循環系のＴＦＮレベルを２５０pg／ml(±１０％)以下まで減少させる量で患者に投与することが好ましい。本発明のアミノ酸が、循環系のＴＮＦレベルを８０pg／ml(±１０％)以下まで減少させるのが好ましく、ＴＮＦレベルを２０pg／ml(±１０％)以下まで減少させるのがより更に好ましい。当業者は、このようなレベルが特に既知の酵素結合免疫吸着または放射免疫測定によりいかにして検出し得るか知っている。本発明は、またＴＮＦ誘発(作動性(acturial))移植片拒絶反応の防止または減少のための医薬または栄養製剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンまたはこれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸の使用も提供する。移植片は任意の器官に関連し得るが、患者に最も重要な利点は、肺、心臓、肝臓、腸／腸間膜および腎臓に関連する移植または注入手術の時に見られる。医薬または製剤を移植患者に投与する時、更に、以下の化合物の少なくとも一つを有利に含み得る：ＴＮＦに対して発生する中和抗体、ＴＮＦ可溶性受容体またはその誘導体もしくは一部および環状ポリペプチド免疫抑制剤。医薬に含むのに適している既知の環状ポリペプチド免疫抑制剤の例は、シクロスポリンまたはその有効な誘導体である。特に好適なＴＮＦ可溶性受容体は、二つのｐ６０ＴＮＦ受容体をＩｇＧ分子のＦｃ部分と組み合わせた合成二量体可溶性融合タンパク質構築物を含む。本融合タンパク質構築物は高い親和性を有し、天然−量体ＴＮＦ受容体(ｐ８０またはｐ６０)または抗ＴＮＦ抗体よりも優れたＴＮＦ生理活性阻害剤である。栄養製剤または医薬は、予防的に、例えば手術前に、急性相の時、例えば、手術後に、または両方に投与し得る。栄養製剤または医薬は、患者に経口的または非経口的に投与し得る。経口投与経路が、特に、後のまたは予防的処置に好ましい；特に考えられる経口投与経路は、内服投与、経鼻投与および／または経管摂取である。医薬または製剤は、簡便には水性液体の形で投与する。経口投与に適した形の医薬または製剤は、従って、好ましくは、溶液または粉末形であり、簡便には粉末を使用前に水に添加する。経管摂取使用のために、添加すべき水量は、とりわけ、患者の必要な水分および状態に依存する。急性処置のために非経口投与が好ましいことは認められる。非経口投与経路は、例えば、また、慢性内毒素血症の作用を制御する目的も示される。医薬または製剤は、患者に、本発明のアミノ酸が２４時間当たり１から８０ｇ送達されるように調剤する。投与すべき医薬または製剤の量は、患者の具体的要求に非常に依存する。本発明のアミノ酸のこのような一日量は、所望の効果の処置および予防的／前処理的に適している。医薬または製剤が本発明のアミノ酸一つ(Ｌ−立体配置で)を含む時、患者の血漿中のそのアミノ酸濃度が０.５から２. ０mＭの間、好ましくは１.０から２.０mＭの間まで上昇するように患者に投与し得る。これより高い濃度が予測されるが、明白な治療効果が、製剤または医薬の投与により、１.２から１.５mＭの間になるように増加した時に得られる。外傷、異化亢進患者において、血漿グリシン、セリンまたはアラニンレベルを、健康個体の血漿グリシンレベルに対応する、約０.２から０.３mＭに増加させることでさえ有利であり得る。本発明の使用のための医薬または製剤に包含させる最も好ましい本発明のアミノ酸は、グリシンまたはその生理学的に許容される塩である。一般に、本発明のアミノ酸を、１個またはそれ以上の以下の成分と組み合わせて使用することが示される： (ｉ)オメガ−６多価不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)との混合物が望まれる時、オメガ− ３ＰＵＦＡ； (ii)Ｌ−アルギニンまたはポリアミンの合成に付随する他の生理学的に許容される化合物またはそれらの混合物；および (iii)核塩基源。アルギニンまたは、オルニチンのようなポリアミンの合成に付随する他の生理学的に許容される化合物と組み合わせた本発明のアミノ酸を含む医薬または栄養製剤の使用が好ましい。本発明のアミノ酸、アルギニンまたはオルニチンおよびオメガ−３多価不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)を含む医薬または栄養製剤の使用もまた好ましい。本発明のアミノ酸と組み合わせて使用するのに適した核塩基源は、天然核塩基源、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、それらの相当物および／またはこれらの化合物を１個またはそれ以上含む混合物から構成され、またはこれらから成る。天然核塩基はプリン類、アデニンおよびグアニンならびにピリミジン類、シトシン、チミンおよびウラシルを含む。核塩基源が遊離核塩基である時、好ましくはウラシルである。天然ヌクレオシドは、リボースヌクレオシド類、アデノシン、グアノシン、ウリジンおよびシチジンならびにデオキシリボースヌクレオシド類、デオキシアデノシ、デオキシグアノシン、デオキシチミジンおよびデオキシシチジンを含む。天然ヌクレオチオは、アデニル酸一リン酸(ＡＭＰ)、グアニル酸一リン酸(ＧＭＰ)、ウリジル酸一リン酸(ＵＭＰ)、シチジル酸一リン酸(ＣＭＰ)、デオキシチミジル酸一リン酸(ｄＴＭＰ)、デオキシシチジル酸一リン酸(ｄＣＭＰ)のような天然ヌクレオシドのリン酸エステルならびにＡＤＰおよびＡＴＰのような天然ヌクレオシドの二リン酸および三リン酸エステルを含む。酵母のような精製核塩基源が好ましい。しかしながら、肉等のような他の源も使用し得る。好ましくは、核塩基源はＲＮＡである。従って、本発明は、有効量の： (ａ)本発明のアミノ酸(成分(ａ))を、 (ｂ)オメガ−６ＰＵＦＡとの混合物が望ましい時、オメガ−３ＰＵＦＡ(成分(ｂ ))； (ｃ)Ｌ−アルギニンまたはポリアミンの合成に付随する他の生理学的に許容される化合物またはこれらの混合物(成分(ｃ))；および (ｄ)核塩基源(成分(ｄ)) から選択された１個またはそれ以上の成分と共に含む医薬または栄養製剤を提供する。該医薬および栄養製剤は、以後、“本発明の食飼”と呼ぶ。投与量は、医薬または栄養製剤が、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)レベルを、該レベルが、生理学的ホメオスタシスおよび局所炎症を媒介する範囲を越えて増加している患者において減少させるのに有効でなければならない。このような医薬または栄養製剤の一単位量は、好ましくは、以下の量の(ｂ)から(ｄ)までの群から選択された１個またはそれ以上の成分と共に、１.５から８０重量部の成分(ａ)を含む：０.１から２０重量部の成分(ｂ)、３から４０重量部の成分(ｃ)および０.１から４.０重量部の成分(ｄ)。特に好ましい一単位量は、以下の量の(ｂ)から(ｄ)までの群から選択された１個またはそれ以上の成分と共に、１.５から８０重量部の成分(ａ)を含む：２から５重量部の成分(ｂ)、７.５から２０重量部の成分(ｃ)および１.７から２.０重量部の成分(ｄ)。一日に投与する成分(ａ)から(ｄ)の用量は、簡便には、成分(ａ)については１ .５から８０ｇ、成分(ｂ)については０.１から２０ｇ、好ましくは２から５ｇ、成分(ｃ)については３から４０ｇ、好ましくは７.５から２０ｇおよび成分(ｄ) については０.１から４.０ｇ、好ましくは１.７から２.０ｇに対応する。成分(ｄ)について、上記の量はＲＮＡ、ＤＮＡ、ヌクレオシドまたはヌクレオチドについて示される。核塩基に関して、核塩基の１重量単位は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの２.５から３.０重量単位と相当すると見なされる。本発明のアミノ酸を、上記成分(ｂ)、(ｃ)および(ｄ)の１個またはそれ以上と組み合わせて含む医薬または栄養製剤を使用する時、このような医薬または栄養製剤は、簡便には一単位用量中に (ａ)１.５から８０重量部の、遊離形または生理学的に許容される塩形のグリシン、アラニンおよびセリンからなる群から選択される１個またはそれ以上のアミノ酸またはこれらの混合物を (ｂ)２から５重量部のオメガ−３多価不飽和脂肪酸； (ｃ)７.５から２０重量部のＬ−アルギニンまたはＬ−オルニチンまたはこれらの混合物；および (ｄ)１.７から２.０重量部のＲＮＡからなる群から選択される１個またはそれ以上の化合物と組み合わせて含む。好ましい医薬または栄養製剤は、一単位用量中に： (ａ)１.５から８０重量部の、遊離形または生理学的に許容される塩形のグリシン、アラニンおよびセリンからなる群から選択されるアミノ酸またはこれらの混合物を (ｂ)アルギニン３から４０重量部、好ましくは７.５から２０重量部またはポリアミンの合成に付随する１個またはそれ以上の生理学的に許容される化合物の等量またはアルギニンとこのような化合物の等量と共に含む。より好ましくは、本発明の医薬または栄養製剤は、成分(ａ)を成分(ｃ)と重量比１：２から４：１で、特に好ましくは重量比１：１から２：１で含む。更に好ましい医薬または栄養製剤は、一単位用量中に： (ａ)１.５から８０重量部の、遊離形または生理学的に許容される塩形のグリシン、アラニンおよびセリンからなる群から選択されるアミノ酸またはこれらの混合物を (ｂ)０.１から２０重量部、好ましくは２から５重量部のオメガ−３ＰＵＦＡ；および (ｃ)３から４０重量部、好ましくは７.５から２０重量部のアルギニンまたは等量のポリアミンの合成に付随する１個またはそれ以上の生理学的に許容される化合物または等量のアルギニンとこのような化合物と共に含む。オメガ−３ＰＵＦＡを、簡便には過酸化に対して防御する。オメガ−３ＰＵＦＡを過酸化に対して防御する生理学的に許容される方法は当分野で既知である。生理学的に許容されるオメガ−３ＰＵＦＡのマイクロカプセル封入および生理学的に許容される抗酸化剤の使用を含む。生理学的に許容される、マイクロカプセル封入剤として使用するのに適した典型的な例は澱粉である。マイクロカプセル封入はそれ自体既知の方法で行うことができる。マイクロカプセル封入を、アラビアガムのような生理学的に許容されるコーティング剤によりそれ自体既知の方法でコートし得る。本発明の方法に使用するのに適した抗酸化剤の典型的例は、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはこれらの混合物のような抗酸化剤ビタミンを含む。添加する抗酸化剤の量は、オメガ−３ＰＵＦＡの過酸化を防止するのに十分でなければならない。このような量は容易に計算できる。一般に、便宜上、過酸化を防止するために使用する抗酸化剤は、過剰に用いる。オメガ−３ＰＵＦＡに付随して投与する他の試薬の存在が、用いる抗酸化剤の調節に必要であり得ることは認められる。オメガ−３ＰＦＵＡは、オメガ−３ＰＵＦＡの生理学的供給に適した形、例えば、遊離酸形、トリグリセリド形またはオメガ−３ＰＵＦＡの生理学的に許容される天然源形で使用し得る。このような天然源は、亜麻仁油ならびにメンハーデン油、鮭油、鯖油、鮪油、肝油およびアンチョビー油のような魚油を含む。このような天然源、特に魚油は、かなりの量のオメガ−３脂肪酸を含む。オメガ−３ＰＵＦＡをトリグリセリド形で使用する時、トリグリセリドは他の生理学的に許容される脂肪酸とのエステルを含み得る。好ましいオメガ−３ＰＵＦＡは、エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)およびドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)を遊離酸形、トリグリセリド形または高ＥＰＡおよび／またはＤＨＡ含量を有する天然源の形で含む。本発明のアミノ酸を医薬の形で投与する時、このような医薬は、１００ｇ当たり本発明のアミノ酸を１から９９ｇ含む。一般に、環境に依存して完全調整食(即ち、実質的に全ての必要なエネルギー、アミノ酸、ビタミン、ミネラルおよび微量元素を供給する食事)または補足食であり得る調整食の形の本発明の食事を投与して、好ましい結果が得られる。食事は、簡便には、水性液体形を取る。調整食は、従って、炭水化物、脂質脂肪( 脂肪源)およびタンパク質(窒素源)および、グリシン、Ｌ−アラニンおよびＬ− セリンまたはそれらの生理学的に許容される塩形からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸を含み得、酸または塩が調整食中に１００ｇ当たり約０. ５から１０ｇ存在することを特徴とする。調整食は、好ましくは、更に、ビタミン、ミネラル、微量元素、線維(好ましくは可溶性線維)のような他の栄養学的に利点のある化合物を含む。適当な窒素源の例は、大豆または乳漿由来タンパク質、カゼイン酸、および／またはタンパク質加水分解物のような栄養学的に許容されるタンパク質を含む。適当な炭水化物源は、マルトデキストリンのような糖を含む。適当な脂肪源は、トリグリセリドならびにジ−およびモノグリセリドを含む。本発明の医薬または製剤に含むのに適当なビタミンの例は、栄養学的に許容される形のビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、葉酸、チアミン、リボフラビン、ビタミンＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₆およびＢ₁₂、ナイアシン、ビオチンおよびパントテン酸を含む。本発明の医薬または製剤に含むのに適当なミネラルおよび微量元素の例は、栄養学的に許容される形のナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、鉄、セレン、クロムおよびモリブデンを含む。特に、医薬または製剤は、好ましくは、栄養学的に許容される形のベータ−カロテン(ビタミンＡ)、ビタミンＥ、ビタミンＣ、チアミン、ビタミンＢ₁₂、コリン、セレンおよび亜鉛を含む。本明細書で使用する“可溶性線維”なる用語は、結腸における実質的発酵を受け、最後に短鎖脂肪酸が製造されることができる線維を意味する。適当な可溶性線維の例は、所望により加水分解されていてもよいペクチン、グアーガム、イナゴマメガム、キサンタンガムを含む。成人について、可溶性線維の一日当たりの全量は、簡便には３から３０ｇの範囲である。オメガ−３ＰＵＦＡが上記で示すよりも高用量で投与され得、このような高用量は一般に所望の効果を減じないことまたは望ましくない副作用を発症させないことは認められる。本発明の製剤の成分(ｃ)として特に適当な化合物は、Ｌ−アルギニンおよびＬ −オルニチンを含み、最も好ましくはＬ−アルギニンである。成分(ｃ)は、遊離形、生理学的に許容される塩形、例えば、リン酸、クエン酸、酒石酸、ギ酸、アジピン酸または乳酸との塩の形、または小ペプチド形で使用し得る。好ましくは、遊離形のＬ−アルギニンを使用する。本明細書で使用する小ペプチドなる用語は、２から６、好ましくは２から４のアミノ酸を有するペプチドを意味する。既に示されているように、オメガ−３ＰＵＦＡは、簡便には、過酸化に対して保護されているかまたはされていない魚油の形で投与する。このような魚油はまたオメガ−６ＰＵＦＡを含む。オメガ−６ＰＵＦＡはまた免疫応答および手術における感染の耐性に好ましい効果も有する。従って、本発明の食事は、簡便には更にオメガ−６ＰＵＦＡを含む。本発明の目的において、オメガ−６ＰＵＦＡは、遊離酸形またはオメガ−６ＰＵＦＡの生理学的供給に適した形、例えば、トリグリセリド形であり得る。本発明での使用に特に好ましいオメガ−６ＰＵＦＡの例は、リノレン酸およびアラキドン酸を含み、リノレン酸が最も好ましい。適当なオメガ−６ＰＵＦＡ源の例は、当分野で既知である。それは魚油および植物油を含む。高いリノレン酸含量を有するオメガ−６ＰＵＦＡ源の例は、ベニバナ油、ヒマワリ油、ダイズ油、綿実油およびトウモロコシ油のようなものである。１.５から５.０ｇの範囲の一日量のオメガ−６ＰＵＦＡの投与が、一般に、好ましい効果を得るのに十分である。上記で定義の医薬または栄養製剤の一単位用量は、従って、更に、１.５から５重量部のオメガ−６ＰＵＦＡを含み得る。成分(ｂ)、(ｃ)および(ｄ)ならびにオメガ−６ＰＵＦＡに加えて、更なる成分を本発明の食事に添加し得、本発明のアミノ酸の活性に有利な効果を与え得る。このような有利な成分の例は、オメガ−９ＰＵＦＡである。このような脂肪酸混合物の好ましい天然源は、魚油である。味および他の理由のため、魚油は、経口投与形において、好ましくはカプセル封入形で使用する。本発明の調整食を栄養供給のために(例えば、手術前処置)使用する時、それによるエネルギー供給は、患者の食欲を不必要に押えないように、過剰であってはならない。供給は、簡便には、６００から１０００Ｋcal／日を供給する量のエネルギー源を含む。完全調整食として(例えば、手術後処置および外傷の処置のために)使用する時、本発明の食事は簡便には６００から１５００Ｋcal／日を供給する。一日当たりの全カロリーのための窒素源、炭水化物源および脂質源の構成は、広範囲で変化し得る。好ましい本発明の製剤において、炭水化物源は全エネルギー供給の４０から７０％、窒素および脂肪酸はそれぞれ製剤の全エネルギー供給の１５から３０％を提供する。完全食としての使用のために、本発明の食事は簡便には５００から３０００mlの範囲の用量の液体形で投与する。補足食として使用するために、投与は粉末または液体形であり得る。本発明により処置できる、患者のＴＮＦレベルが増加した病気または疾病は、以下のものを含む：骨粗鬆症；関節炎；転移：成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)のような肺疾患；潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患；冠状動脈疾患；肝硬変−アルコールまたはウイルス誘発；内毒素ショックを含む敗血症；低酸素症再環流傷害；ＡＩＤＳおよび癌患者に見られる消耗性症候群；肝炎；腎炎；病的脈管形成；例えば、骨髄に損傷を与える−放射および化学療法のような処置；器官拒絶反応；外傷；虚血後心臓障害；潰瘍；神経系に関連する運動神経疾患および多発性硬化症；脳障害および炎症；膵炎；腎臓障害；糖尿病；発作；喘息および感染。特に良好な結果が、敗血症、内毒素ショック、感染および低酸素症再環流障害、特に内毒素ショックおよび敗血症で達成できる。また特に良好な結果が、炎症性腸疾患、敗血症、慢性肝臓疾患、病的脈管形成、動脈硬化症および外傷で達成できる。感染は、傷感染、蓄膿症、菌血症、膿瘍、敗血症等であり得る。それらは、細菌、ウイルス、寄生虫、真菌および内毒素を含む種々の感染要因により引き起こされ得る。一般に、本発明のアミノ酸での処置は、ＴＮＦレベルが、一時的に生理学的ホメオスタシスおよび局所炎症を媒介する範囲を越えて増加している／しているであろう患者について指示される。このような患者は、例えば、外傷患者(多重外傷、熱傷および大手術)；全身性炎症性応答症候群(ＳＩＲＳ)；敗血症患者；成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)患者；予備処置は不可能であるが、急性効果が望ましい急性肝疾患の患者；免疫抑制により抵抗力が低下した患者；放射および／または化学療法に付されている患者、糖尿病、タンパク質栄養障害に罹患している患者、胃腸癌手術患者、心臓手術患者、移植を受けた患者、過剰アルコール摂取による肝臓疾患の増加した危険性を有する患者およびヒト免疫不全ウイルス関連感染に罹患している患者のような感染の危険性のある患者；および大手術、すなわち、心臓バイパス手術および大上部胃腸手術のような広汎麻酔を必要とする手術の前および後の患者を含む。本発明のアミノ酸を成分(ｃ)と組み合わせて含む医薬または栄養製剤の投与は、特に、骨粗鬆症の処置が示される。ＴＮＦレベルが生理学的ホメオスタシスおよび局所炎症を媒介する範囲を越えて増加している患者の該レベルを減少させるグリシンまたは本発明の各アミノ酸の驚くべき医薬的活性は、とりわけ、内毒素血症、低酸素症再環流障害および感染の効果を減少させ、内毒素ショックおよび敗血症の危険性を減少させ、したがって、致死の危険性を減少または防止する点で、有用である。本発明のアミノ酸および特に本発明の食飼は、上記のように、特に、手術の予定の患者の処置に特に適している。このような予備処置は、本発明の食飼を補足食の形で投与した時、最も有効である。補足食は、有利には、３日間またはそれ以上にわたり投与する。一般に、予備処置は手術の３から６日前から開始し、３−６日の時間は望ましい効果を得るのに十分である。予備処置または予防的目的のために、本発明のアミノ酸１.５ｇから８０ｇを、２から５ｇの成分(ｂ)(オメガ−３ＰＵＦＡ)および／または一日当たり７.５から２０ｇのＬ−アルギニンまたはＬ−オルニチンを供給する成分( ｃ)と共に含む補足食の投与が、一般に望ましい効果を与える。このような補足食は、有効量の成分(ｄ)、オメガ−６ＰＵＦＡまたは上記のような他の成分を含み得、また好ましい。補足食は、簡便には、一日当たり３から４回の補足食の投与に適した単位用量の形で投与する。本発明の食飼がエネルギー源を含む時、１５００Ｋcal／日以上を供給しないことが適当である。エネルギー源に関するこの限界とは別に、ＴＮＦレベルを減少させるための本発明の食飼補足物は、上記のような完全調整食の形で供給でき、簡便である。過剰なエタノール暴露の患者の急性処置が必要な時、本発明のアミノ酸は簡便には非経口で投与する。このような急性処置に適当な典型的な形は、例えば、下記の水性溶液である。胃でのグリシン誘発アルコール除去による血中へのアルコール取り込みの減少が望ましい時、本発明のアミノ酸は、簡便には、顆粒、錠剤、カプセル、液体( スープおよびソフトドリンク、渇きを癒すもののような飲料)、粉末、調整食を含む慣用の経口投与形で提供される。カプセルまたは錠剤形のような生理学的に許容される製剤に調剤した時、このような製剤は簡便には０.２から９０重量％、好ましくは３０から５０重量％の本発明のアミノ酸を含む。一般に、胃からの充分なアルコール(エタノール)除去は、遊離形および／または生理学的に許容される塩形のグリシン、アラニンおよびセリンからなる群から選択される１個またはそれ以上のアミノ酸を、体重kg当たり０.０１から５.０ｇの範囲の全量で投与した時に得られる。投与は簡便には経口で、アルコール摂取前である。経口投与のための典型的な薬理学的に許容される製剤形は、更に、薬理学的に許容される希釈剤、担体、ビタミン、香辛料、色素および／またはこのような製剤に包含させるのに適した当業者に既知の他の添加剤を含む。本発明の食飼および製剤は、それ自体既知の方法、例えば、成分を混合することにより、得られ得る。本発明に使用するのに、および特に、過剰なアルコール摂取による肝臓疾患の増加した危険性を有する患者の処置に適した典型的製剤は、必須のグリシン、アラニンおよびセリンおよび薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択された少なくとも一つのアミノ酸０.１％から９０重量％を含み、蒸留水で平衡を取る。本発明のアミノ酸は、溶液に濃縮形で１５から９０％(溶液の重量で)の量で存在し得る。濃縮溶液は、適当な形に希釈するかまたは急性処置への使用に適している。本発明のアミノ酸の低濃度(例えば、０.１から５％)を有する投与形は、一般に、予防目的が示される；本発明のアミノ酸の高含量(例えば、５％から４０重量％)を有する溶液の濃縮形は、一般に、急性処置により適している。本発明の医薬または製剤の封入、特に、非経口投与に適した他の製剤は、注入液リットル当たり約０.１から５.０ｇのグリシン、セリンおよび／またはアラニンと共に、または富化した、リンゲル注入液、乳酸化リンゲル注入液、非膠質、コロイドまたは他の血漿代替物を含む。リンゲル注入液は、ナトリウム３.２３から３.５４ｇ(塩化ナトリウム８.２から９.０ｇに相当)、カリウム０.１４９から０.１６５ｇ(塩化カリウム０.２８５から０.３１５ｇに相当)、カルシウム０. ０８２から０.０９８ｇ(塩化カルシウム０.３から０.３６ｇに相当、ＣａＣｌ₂ ・２Ｈ₂Ｏの形で)、塩素５.２３から５.８０ｇ(ＮａＣｌ、ＫＣｌおよびＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏとして)および１０００ml溶液を得るのに充分な量の水を含む滅菌溶液である。乳酸化リンゲル注入液は、塩化および乳酸塩としてナトリウム２.８５ｇから３.１５ｇ、カリウム０.１４１から０.１７３ｇ(塩化カリウム０.２７ｇから０.３３ｇに相当)、カルシウム０.０４９から０.０６０ｇ(ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂ Ｏの０.１８ｇから０.２２ｇに相当)、２.３１ｇから２.６１ｇの乳酸、塩素３. ６８から４.０８ｇ(ＮａＣｌ、ＫＣｌおよびＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏとして)および１０００ml溶液を得るのに充分な量の水を含む滅菌溶液である。液体治療に関した非膠質およびコロイドなる用語は、当分野で既知である。それらはＨaemaccel(ポリゲリン基本)およびＧelofusin(ゼラチン基本)のような血漿代替物を含む。本発明は、以下の具体的記載を参照にしてより理解される。実施例１．ラットの生存および肝障害における規定食グリシンの効果雄Ｓprague−Ｄawleyラット(２００−２５０ｇ)に、カゼイン２０重量％(対照餌)またはグリシン５重量％とカゼイン１５重量％(グリシン餌)を含む粉末餌を自由に、ＬＰＳ注射前３日間食べさせる。次いで、ラットにリポポリサッカライド(ＬＰＳ；それぞれ１０、２０および３０mg／kg)を、尾静脈から注入し、注射後２４時間の致死率を評価する。ラットが２４時間生存した場合、遅れた致死は観察されないため、無事であると見なす。結果ａ）５％グリシン餌は、１０mg／kgのＬＰＳ用量に対して１００％防御を提供し、比較して、対照群は５０％致死率であり、ｐ＜０.０５レベルで有意である。２０mg／kgのＬＰＳ用量で、５％グリシン餌で３０％致死率および対照餌で７０％致死率が観察される。３０mg／kgのＬＰＳで、グリシン処置動物で９０％および対照で１００％に致死率が増加する。ｂ）生存動物から、肝臓酵素ＡＳＴ(アスパルテートアミノトランスフェラーゼ；トランスアミナーゼ)を肝臓障害の指標として測定する。ＡＳＴレベルは、グリシン餌ラットで(１０mg／kgのＬＰＳ用量で処置した非処理餌ラットの２０００ＩＵ／Ｌから)著しくおよび有意に減少している。ｃ）平行した一連の実験で、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)へのグリシン餌の効果を評価する。血清ＴＮＦをELISAで測定した。ＬＰＳ１０mg／kg注射後、血清ＴＮＦは、対照餌を食べているラットで、注射後６０分に、急速に６０００pg／mlを越える値まで増加し、その後対照値まで減少した。この増加は、５％グリシン餌を食べているラットで有意に(少なくとも５０％；ｐ＜０.０５)抑制され、ピークは注射後１５０分に到達する。ｄ）組織学のための肝臓および肺切片をＬＰＳ(１０mg／kg)注射２４時間後に取り、ヘマトキシリン−エオシン染色する。対照餌を食べているラットでは、肝臓で多くの壊死領域および好中球浸潤が、そして肺で好中球浸潤による著しい間質性浮腫が示される。グリシン餌を食べているラットは、対照餌を食べているラットと比較して、肝臓でより少ない壊死およびより少ない肺浮腫が示される。ｅ）血漿グリシン濃度を、それぞれ対照餌およびグリシン餌を食べている２群のラットおよび、各群からＬＰＳ注射(１０mg／kg i.v.、尾静脈)を投与されているラットからＨＰＬＣで測定する。ＬＰＳ処置なしのグリシン餌を食べているラットは、ＬＰＳ注射無しで対照餌を食べているラット(１５０μＭ)と比較して、著じるしく高いグリシン濃度(１８９２μＭ)を示す。グリシン餌を食べているラットは、ＬＰＳ注射６時間後もグリシンの高濃度(１７２７±５１５μＭ)を維持する；対照餌を食べているラットは、ＬＰＳ注射６時間後、２７８μＭの血漿グリシン濃度を有する。実施例２．低流動-再流動肝臓環流モデルの再環流障害におけるグリシンの効果方法使用動物．１８０−２１０ｇの間の体重の雄Ｓprague−Ｄawleyラットであり、Ｐurina餌を食べさせる。ラットを手術前に２４時間絶食させる。肝臓再環流．ラットを手術前にペントバルビタールナトリウム(５０mg)で麻酔し、肝臓を外科的に除去し、肝門静脈に挿入したカニューレを通して、酸素−二酸化炭素(９５：５)混合物で飽和したクレブス−ヘンゼライト炭酸水素緩衝液(ｐＨ７.４、３７℃)を非再循環システム(クレブス−ヘンゼライト、１９３２)で環流する。手術後、肝臓を約１mg／ｇ／分の流速で約７５分間環流する(低流)。続いて、肝臓を正常流速(４mg／ｇ／分)で４０分環流する(再流動)。グリシンをクレブス−ヘンゼライト炭酸水素緩衝液(ｐＨ７.４、３７℃)に溶解し、肝臓に、連続して、再流動１０分前に開始して、最終濃度が０.０６−２mＭの範囲になるように注入する。乳酸デヒドロゲナーゼ(ＬＤＨ)．環流液中のＬＤＨ活性を、標準酵素技術を使用して測定する(Ｂergmeyer，1988)。環流液３mlを、１５％トリクロロ酢酸、０. ３７５％チオバルビツール酸および０.２５Ｎ塩酸を含む試薬と激しく混合し、１５分間沸騰水浴で暖める。冷却後、サンプルを１０００ｇで１０分遠心し、上清の吸光度を５３５nmで測定する。ＬＤＨの遊離率が、時間当たりの肝臓の湿重量のグラム当たりで示される。トリパンブルー分散時間および組織学的方法．肝臓における微小循環および細胞死を評価するために、トリパンブルーを全実験の最後に肝臓に、最終濃度０.２m Ｍ(Ｂelinsky et al.，1984)で注入する。肝臓表面が、均等に暗青色に変わる時間を記録する。過剰な色素をクレブス・ヘンゼライト緩衝液で更に１０分環流することにより除去する。続いて、肝臓を１％パラホルムアルデヒドで１０分環流し、固定組織をパラフィンに乗せ、光顕微鏡で処理する。切片が、原形質色素であるエオシンでのみ染色されているため、トリパンブルーが障害細胞の核で容易に同定できる。極付近(periportal)または中心付近(pericentral)領域由来の５つの細胞を放射するゾーンの実質細胞の全ての核は、トリパンブルー陽性または陰性と同定される。染色の割合を、その領域の細胞の全数で染色核の数を割って計算する。統計的分析．スチューデント−ｔ−検定またはＡＮＯＶＡを、適当な適当な所で使用する。差異は、ｐ−値が０.０５より小さい時、有意と見なす。結果低流動−再流動肝臓環流モデルの再環流障害におけるグリシンの効果．低流動期間の間、ＬＤＨ遊離は最小である(７５分で１ＩＵ／ｇ／時間付近)。しかしながら、流速を４ml／ｇ／分に増加した時、ＬＤＨ遊離は徐々に増加し、約３０分以内に新しい定常値に到達する。再環流中の最大ＬＤＨ遊離は、対照で３５ＩＵ／ｇ／時間付近であるが、グリシン処置により、用量依存的方法で有意に減少する。グリシンの濃度が２mＭに到達した時、ＬＤＨ遊離は約５ＩＵ／ｇ／時間まで減少する；１８０μＭグリシンで最大値の半分の減少が起こる。トリパンブルー取り込みは、肝臓小葉における細胞生存率の不可逆的損失を示す。７５分の低流動低酸素に続く４０分の再流動は、中心付近領域の実質細胞の約３０％の死をもたらすが、予め正常酸素状態にある極周辺領域では約２％しか影響を受けない。グリシン(２mＭ)の注入は、中心領域の細胞死を９％まで減少させる。一緒に考えて、酸素が予め無酸素の肝臓小葉の中心付近領域に再挿入された時に発症する再環流障害は、急速グリシン注入により用量依存的に明らかに減少する。トリパンブルー分散におけるグリシンの効果．肝臓微小循環の指標であるトリパンブルー分散は、トリパンブルーを再環流５分後に肝臓に注入した時、グリシン注入肝臓で、対照より僅かではあるが有意に減少する(それぞれ、グリシン処理肝臓で約１９０秒および対照で２２５秒、ｐ＜０.０５、ｎ＝５)。しかしながら、値は、トリパンブルーを再循環の最後の４０分に注入した時、グリシンにより用量依存的方法で劇的に減少する。対照で均質に分散するのに、トリパンブルーは４６０秒かかるが、２mＭグリシンを注入した時、値は約２５０秒まで減少する。トリパンブルー分散時間を最大の半分に減少させる濃度は、１８０μＭ付近である。グリシンは、ＬＤＨ遊離および細胞死を、再環流中に、用量依存的に、ほとんど完全に減少させる。グリシンは、従って、ラットにおける低流動、再流動環流モデルにおける再環流障害に対して有効な細胞防護効果を有する。トリパンブルー分散時間が、グリシンにより用量依存的に、グリシンの細胞防御効果と類似の最大を半分にする効果(１８０μＭ)で、減少させる。トリパンブルー分散時間が、肝臓微小循環の障害だけでなく、肝細胞障害により影響を受け得るため、トルパンブルーは、再環流障害が最小の時である障害流動僅か５分後に測定する。この値はまたグリシンにより有意ではあるが、少しの程度減少され、改善された肝臓微小循環を示す。ＡＴＰ枯渇およびミトコンドリア機能の変質のような無酸素再環流障害に関連した他の可能な機構をまた調査する。非常にエネルギー依存的工程である胆汁製造は、グリシンにより影響を受けず、グリシンがＡＴＰ枯渇を減少しないことを示し、ミトコンドリア機能の指標である酸素取り込みはグリシンにより変化しない。結論として、グリシンは肝臓微小循環を改善し、酸素依存再環流障害に対して防御する。実施例３．部分的肝臓虚血／再環流およびＬＰＳ注入後の致死率におけるグリシンでの予備処理の効果それぞれ対照餌およびグリシン餌を食べさせた３日後、ラットに部分的肝臓虚血を、９０分、メトキシフルラン麻酔下で起こす。ＬＰＳの致死以下の量(５mg ／kg)を、再環流６時間後に尾静脈から注射する。結果ＬＰＳ注射無しの全ての対象ラットは、９０分部分的肝臓虚血／再環流後２４時間生存した(ｎ＝４)。対象餌を食べ、９０分部分的肝臓虚血／再環流を行った全てのラットは、(致死以下の)ＬＰＳ注入後２４時間以内に死んだ(ｎ＝４)。ラットのグリシン餌での予備処置は、同じ条件下(９０分部分的肝臓虚血／再環流およびＬＰＳ注入を受ける)での生存率を、観察期間中(注入から２４時間) 、著しく増加させる(６匹中５匹が生存)；フィッシャー検定でｐ＜０.０５。実施例４：アルコール誘発肝臓障害における規定食グリシンの効果４．１材料および方法ａ．動物それぞれ３００から３２０mgの体重の雄ウィスターラットに、胃内カニューレを、ＴukamotoおよびＦrenchにより記載のように挿入した。カニューレを皮下的に首の背面向きにトンネルを掘って進ませ、ばね接続装置により環流ポンプに結合させ、回り継ぎ手は代謝ケージ中でのラットの完全な移動性を可能にした。動物に連続して、エタノールを含む高脂肪液体を、４週間まで注入した。全ての動物は、協会のガイドラインに従って、人道的世話をした。ｂ．餌ＴhompsonおよびＲeitzにより記載の液体餌を使用した。それは、脂肪としてのトウモロコシ油(全カロリーの３７％)、タンパク質(２３％)、炭水化物(５％) 、ミネラルおよびビタミン、加えてエタノールまたは等カロリーのマルトース− デキストリン(３５％)を含み、以後、液体対照餌と呼ぶ。グリシン(２または５重量％)を液体対照餌に加えた；このような餌を以後液体２％グリシン餌および液体５％グリシン餌とそれぞれ呼ぶ。ｃ．尿採取およびエタノールの検定血中アルコール濃度を示す尿中のエタノール濃度を毎日測定した。ラットは、尿を糞便と分離する代謝ケージに住まわせ、尿を蒸発を防止するために鉱物油の入ったビンに２４時間回収した。それぞれの日の９時に、尿採取ビンを変え、１ mlサンプルを−２０℃でマイクロチューブ中に後の測定のために保存した。エタノール濃度は、アルコールデヒドロゲナーゼによるＮＡＤ⁺のＮＡＤＨへの換言により得られる３６０nmの吸光度の測定により決定した。ｄ．血液採取およびアスパレートアミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ) 血液を一週間に一度尾静脈から採取し、遠心した。血清を−２０℃でマイクロチューブ中で、ＡＳＴの標準酵素法による測定まで貯蔵した。全血(１００μl) でまた下記のようにエタノールを評価し、肝臓生検をエタノールでの処置の２週目および４週目に行った時、肝門血液をまた採取した。ｅ．呼気、末梢および肝門血、糞便および胃内容物のエタノール検定呼気中のエタノール濃度を測定するために、ラットを閉鎖加温チャンバー(３７℃)で２０秒間呼吸させ、呼気１mlを防ガスシリンジで回収した。エタノール濃度をガスクロマトグラフィー(ＧＣ)で分析した。末梢および肝門血のエタノールをまたＧＣで検定した。血液(１００μl)を密封フラスコ中の蒸留水９００μl と混合し、３０分、３７℃でインキュベートし、１mlのガス相を回収し、ＧＣで測定した。ラット糞便を直接肛門から採取し、蒸留水中に均質化し、血液について上記のようにインキュベートおよび分析した。胃内容物をまたラットをエタノール処置４週目で殺した時に採取し、血液について記載のように分析した。ｆ．血液中のグリシン濃度の測定エタノール処理４週後、血漿５００μlを採取し、−８０℃で、血液中のグリシン濃度のＨＰＬＣによる測定のために貯蔵した。グリシンのヘパリン処理血漿における定量的分析を、ＰＩＣＰ−ＴＡＧ(Ｗaters，Ｍilford，MA)法を使用して行った。血漿サンプルを最初にＨＣｌで加水分解し、次いでフェニルイソチオシアナート(ＰＩＴＣ)で誘導体化してフェニルチオカルバミル(ＰＴＣ)アミノ酸を製造した。グリシンを含むアミノ酸を自動勾配逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で測定した。ｇ．病理的評価ラットは、エタノール処理２週および４週後に肝臓生検および死体解剖に付した。肝臓をホルマリ固定し、パラフィンに乗せ、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色して脂肪変性、炎症および壊死を評価した。肝臓病理はＮanji et al.記載のように、下記のように採点した：脂肪変性(脂肪を含む肝臓細胞のパーセント)：＜２５％＝１＋；＜５０％＝２＋；＜７５％＝３＋、＞７５％＝４＋；炎症および壊死：低倍率視野当たりの１病巣＝１＋；２またはそれ以上＝２＋。ｈ．統計ＡＮＯＶＡまたはステューデンドのｔ検定を、適当に統計的有意の測定に使用した。病理得点の比較のために、位のためのクルスカル−ウァリスＡＮＯＶＡを使用した。０.０５以下のｐ値を、有意のレベルとして研究前に選んだ。４．２結果液体対照餌、液体／グリシン餌および液体５％グリシン餌を食べているラットの研究中の体重で、１週目の減少傾向が観察された。次いで、体重は安定し、エタノールで処理の続く３週間は一定であった。研究したグループ間で体重の有意な差はなかった。エタノール摂取は、手術後１週目に徐々に９から１０mg／kg／日まで増加した。摂取は、２−４週目は１０から１３mg／kg／日の間であり、グループ中で有意な差はなかった。処置４週後の血漿中のグリシン濃度は、液体５％グリシン含有餌を投与されているラットで７７９±６６μmol／Ｌであり、エタノール餌ラットで１９８±１６μmol／Ｌであった。液体対照餌および液体グリシン餌を食べているラットの毎日の尿中アルコール濃度の代表的プロットを測定した。アルコールレベルは、液体対照餌を食べているラットで、エタノールは一定に注入しているにも拘わらず、環状パターンで０近くから３００mg／dl以上まで変動した。液体グリシン餌の一つを食べているラットにおいて、アルコール濃度は非常に低いがまだ環状であった。平均尿アルコール濃度は、用量依存的方法で有意に減少した；液体２％グリシン餌を与えて、平均尿アルコール濃度の５０％減少が観察され、液体５％グリシン餌で７０％減少が観察された。液体対照餌を食べているラットの血漿ＡＳＴは、暴露時間に従って徐々に増加し、４週間後１８３ＩＵ／Ｌのレベル(対照値７０ＩＵ／Ｌ)に到達した。この増加は、両方のグリシン処理で、実験中の全ての時点で有意に減少した。処理４週間後、血漿ＡＳＴレベルは、液体２％グリシン餌を食べている２％グリシン処理ラットで６６ＩＵ／Ｌおよび液体５％グリシン餌を食べているグループで１００ 'ＩＵ／Ｌであった。液体対照餌を食べているラットで、処置２週間後のみに僅かな脂肪変性が見られた。該液体対照餌で処置４週間後、エタノールで処理していない対照ラットで、明白な脂肪変化は見られなかった。液体２％グリシンおよび液体５％グリシン餌を食べているラットにおいて、脂肪変化は減少し、壊死および炎症はほとんど完全に消えた。脂肪変性および壊死の減少は、液体グリシン餌を食べた後、統計的有意であった；変動性のために、炎症の減少傾向のみが液体グリシン餌を食べた後に観察された。結局、グリシン処置ラットの胃内容物中のアルコールはまた劇的に減少した。従って、グリシンが、胃中のエタノール濃度を、恐らくはエタノール代謝の効果により減少させることは明白である。呼気、糞便、血液および胃内容物をラットから採取し、ヘッドスペースガスクロマトグラフィーで分析した。尿サンプルを酵素的に分析した。サンプルを全６匹のラットから取った。結果は平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.で示す。エタノール対エタノール＋グリシン−餌ラット値のスチューデントのｔ検定による比較で＊ｐ＜０.０５；**ｐ＜０.０１；***ｐ＜０.００１実施例５：経腸投与組成物以下の組成物において、ＭＭは“ミネラル混合物”、ＳＭは“微量元素混合物 ”およびＶＭは“ビタミン混合物”を意味する。これらの３つの混合物の組成は下記の通りである：上記に既に記載のように、魚油はオメガ−３ＰＵＦＡの天然源であり、一方ヒマワリ油はオメガ−６ＰＵＦＡの天然源である。本発明は、グリシンがＴＮＦの増加を抑制し、それによりラットの内毒素ショックおよび虚血再環流障害を減少させる能力を参考にして例示されるが、本明細書の利益を受けている当業者は、本発明がこれらの具体的記載に加えて更なる態様を含むことを認める。例えば、本発明は更に、環状ポリペプチド免疫抑制剤、ＴＮＦに対して発生した中和抗体または可溶性ＴＮＦ受容体の免疫抑制効果を相乗的に促進するためのグリシン、アラニンおよびセリンまたはそれらの生理学的に許容される前駆体からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸の使用を提供する。このような使用は、また、例えば、シクロスポリンまたはＦＡ−５０６であり得る免疫抑制剤の安全性を高める効果を提供し得る。更に、広範囲の疾病および／または病気に罹患している患者は、本発明の医薬または製剤を投与することにより利益を受け得る。このような疾病および病気は：骨粗鬆症；関節炎；転移；ＡＲＤＳ／肺疾患；潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患；冠状動脈疾患；肝硬変−アルコールまたはウイルス誘発；内毒素ショックを含む敗血症；低酸素症再環流傷害；ＡＩＤＳおよび癌患者に見られる消耗性症候群；肝炎；腎炎；病的脈管形成；例えば、骨髄に損傷を与える−放射および化学療法のような処置；器官拒絶反応；外傷；虚血後心臓障害；潰瘍；神経系に関連する運動神経疾患および多発性硬化症；脳障害および炎症；膵炎；腎臓障害；糖尿病；発作；喘息を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)レベルが、生理学的ホメオスタシスおよび局所炎症を媒介する範囲を越えて増加している患者の、該レベルを減少させるための医薬または栄養製剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンまたはそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸の使用。２．このようなＴＮＦレベルの減少を： (ｉ)マクロファージ型細胞による腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生； (ii)マクロファージ型細胞からのＴＮＦの遊離；および／または (iii)ＴＮＦ受容体によるＴＮＦの結合の阻害または減少により達成する、請求項１記載の使用。３．処置が必要な患者における、過剰なアルコール摂取による肝臓疾患およびそこからもたらされる腸および膵臓障害の危険性を防止または減少するための医薬または栄養製剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンまたはこれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸またはその前駆体の使用。４．処置を必要とする患者における、エタノール毒性を防止または減少するための医薬または栄養製剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンまたはこれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸またはその前駆体の使用。５．処置が必要な患者における、全身血液循環に入る前に胃からエタノールを除去するための医薬または栄養製剤における、グリシン、アラニンおよびセリンまたはこれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸またはその前駆体の使用。６．蒸留水および遊離形または生理学的に許容される塩形のグリシン、アラニンおよびセリンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸またはそれらの混合物０.１から９０重量％を必須として含む医薬。７．注入液リットル当たり遊離形または生理学的に許容される塩形のグリシン、アラニンおよびセリンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸またはそれらの混合物０.１から５.０ｇを含む、注入液。８．有効量の： (ａ)遊離型または生理学的に許容される塩型のグリシン、アラニンおよびセリンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸またはそれらの混合物(成分(ａ))を (ｂ)オメガ-６ＰＵＦＡとの混合物が望ましい時、オメガ−３ＰＵＦＡ(成分(ｂ) )； (ｃ)Ｌ−アルギニンまたはポリアミンの合成に付随する他の生理学的に許容される化合物またはそれらの混合物(成分(ｃ))；および (ｄ)核塩基源(成分(ｄ))；から選択された１個またはそれ以上の成分と共に含む、医薬または栄養製剤。９．一単位用量中に (ａ)１.５から８０重量部の遊離型または生理学的に許容される塩型のグリシン、アラニンおよびセリンからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸またはそれらの混合物を： (ｂ)２から５重量部のオメガ−３不飽和脂肪酸； (ｃ)７.５から２０重量部のＬ−アルギニンまたは、Ｌ−オルニチンまたはそれらの混合物；および (ｄ)１.７から２.０重量部のＲＮＡ；から選択された１個またはそれ以上の成分と共に含む、請求項８記載の医薬または栄養製剤。１０．成分(ｃ)と組み合わせて成分(ａ)を含む、請求項８または９記載の医薬または栄養製剤。１１．成分(ｂ)および(ｃ)と組み合わせて成分(ａ)を含む、請求項８または９記載の医薬または栄養製剤。１２．成分(ｂ)、(ｃ)および(ｄ)と組み合わせて成分(ａ)を含む、請求項８または９記載の医薬または栄養製剤。