JPH11501329A - ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨの拮抗剤として有用であり、従って男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状及び他の症状の治療に有用であり得る、式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容し得る塩を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤発明の背景 黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも称されるゴナドトロピン放出ホ ルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチドで ある。該ホルモンは、視床下部から放出され、下垂体に作用して黄体化ホルモン （ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成及び分泌を刺激する。下垂体 から放出されるＬＨは、主として男性及び女性の性腺ステロイド産生の調節に関 与し、ＦＳＨは、男性の精子形成や女性の卵胞の発育を調節する。ＧｎＲＨ作用 剤及び拮抗剤はＬＨ／ＦＳＨ放出の阻害を必要とする特定の症状の治療に有効で あることが証明されている。特に、ＧｎＲＨを用いた療法は、子宮内膜症、子宮 平滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、思春期早発症及び数種の性腺ステロイド依存性 腫瘍形成、特に、前立腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンの治療に有効であることが証 明されている。ＧｎＲＨ作用剤及び拮抗剤は、種々の補助授精法（assisted fertilization techniques）にも利用されており、男性及び女性の潜在的避妊薬 として検討されている。さらに、ＧｎＲＨ作用剤及び拮抗剤は、下垂体性腺刺激 ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害、過敏性腸症候群、月経 前症候群、良性前立腺過形成、（男性型）多毛症の治療や、成長ホルモン欠損児 の成長ホルモン療法の佐剤として、またネズミ型狼ろうの治療にも有効であり得 ることが示された。本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）や 、成長ホルモン分泌促進剤（例えば、ＭＫ−０６７７）のような他の薬剤と組み 合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特に、ＧｎＲＨ拮 抗剤を用いた療法中の骨欠損（bone loss）の予防に用い得、また、エストロゲ ン剤、プロゲステロン剤、抗エストロゲン剤、抗プロゲスチン剤及び／又はアン ドロゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損や体熱感の ような性機能低下症状の予防又は治療に用いることもできる。 さらに、本発明の化合物は、フィナステライド（finasteride）又はエプリス テライド（epristeride）のような５α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２ ３４２０号及びＷＯ９５／１１２５４号に開示されている４，７β−ジメチル− ４−アザ −５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル− １６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４ −アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタン のような５α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されてい る３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カ ルバモイル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１及び５α− レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデックス（casodex）及び酢酸 シプロテロンのような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾ シン（doxazosin）、タムスロシン（tamsulosin）及びアルフゾシン（alfuzosin ）のようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成 長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅 らせて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童の身長を伸び続けさ せることができる。 一般に用いられているＧｎＲＨ拮抗剤はＧｎＲＨ様デカペプ チドであり、恐らくその経口活性の低さのために、通常、静脈内又は皮下投与さ れている。該拮抗剤は一般に、１位、２位、３位、６位及び１０位でアミノ酸置 換されている。 非ペプチドＧｎＲＨ拮抗剤は経口投与し得るという点で有利であると考えられ る。非ペプチドＧｎＲＨ拮抗剤は、ヨーロッパ特許出願第０２１９２９２号及び Ｂ．Ｄｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２０３６−２０３８（１９８９） や、（Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．の） ＷＯ９５／２８４０５号、ＷＯ９５／２９９００号及びＥＰ０６７９６４２号に 記載されている。 当業界で公知の置換インドールとしては、以下の特許及び特許出願に記載のも のが挙げられる。米国特許第５，０３０，６４０号は、強力なβ−作用剤である α−複素環式エタノールアミノアルキルインドールを開示している。米国特許第 ４，５４４，６６３号は、男性の授精阻止薬として有用であると考えられるイン ドールアミン誘導体を開示している。ＷＯ９０／０５７２１号は、糖尿病薬、抗 肥満症薬及び抗かゆ状硬化症薬として有用なα−アミノ−インドール−３−酢酸 を開示している。仏国特許第２，１８１，５５９号は、鎮静、神経弛緩、鎮痛、 血圧降下、抗セロトニン及び抗アドレナリン活性を有するインドール誘導体を開 示している。ベルギー国特許第８７９３８１号は、高血圧症、レイノー病及び片 頭痛の治療に用いられる心血管剤としての３−アミノアルキル−１Ｈ−インドー ル−５−チオアミド及びカルボキサミド誘導体を開示している。発明の要旨 本発明は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状の治療に用い得るＧｎＲ Ｈの非ペプチド拮抗剤である化合物、該化合物の製造法、並びに哺乳動物に用い るための該化合物を含む医薬組成物及び該組成物の製造法に関する。 本発明の化合物は、ＧｎＲＨホルモン拮抗剤としての活性を有しているために 、男性及び女性における種々の性ホルモン関連症状の治療に有用である。該症状 には、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、（男性型）多毛症、思 春期早発症や、特に、前立腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンのような性腺ステロイド 依存性腫瘍形成、性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸症候群、過敏性腸症候 群、月経前症候群、並びに良性前立腺過形成が含まれる。該化合物はさらに、成 長ホルモン欠損及び低身長の治療に対する佐剤として、また、エリテマトーデス の治療にも有用である。さらに、本発明の化合物は、体外授精においても、避妊 薬としても有用であり得る。該化合物は、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、プ ロゲステロン剤、抗エストロゲン剤及び抗プロゲストゲン剤と組み合わせると、 子宮内膜症、平滑筋腫の治療及び避妊にも有用であり得る。該化合物は、テスト ステロン又は他のアンドロゲン剤若しくは抗プロゲストゲン剤と組み合わせると 、男性の避妊薬としても有用であり得る。また、該化合物は、エナラプリル又は カプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン（Losartan ）のようなアンギオテンシンIIレセプター拮抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせ て、子宮平滑筋腫の治療にも用い得る。さらに、本発明の化合物は、ビスホスホ ネート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤と組み合わせて、カルシウム、リン及び 骨代謝障害の治療及び予防、特にＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損の予防 に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及び／又はアンドロゲン剤 と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損又は体熱感のような性 機能低下症状の予防又は治療にも用い得る。 さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエプリス テライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＰ９３／２３４２０号及びＷ Ｏ９５／１１２５４号に開示されている４，７β−ジメチル−４−アザ−５α− コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− （４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ− ４，７β−ジメチル１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのような５ α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている３−オキ ソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル ）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１及び５α−レダクター ゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロンのような抗 アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及び アルフゾシンのようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。 また、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長 ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅ら せて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童の身長を伸び続けさせ ることができる。発明の詳細な説明 本発明は、一般式： 〔式中、Ａは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアル キル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₆アルケ ニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₀ −Ｃ₅アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₀−Ｃ₅アルキル、Ｃ₀−Ｃ₅アルキル−Ｏ−Ｃ₀− Ｃ₅アルキル、Ｃ₀−Ｃ₅アルキル−ＮＲ₁₈−Ｃ₀−Ｃ₅アルキル（ここで、Ｒ₁₈及 びＣ₀−Ｃ₅ア は単結合であり； Ｒ₀は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換基は 以下に定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラ ルキル（ここで、置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して定義の通りである）であり ； Ｒ₁は、 であり； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アラルキル、置換 アラルキル、アリール、置換アリール、アルキル−ＯＲ₁₁、Ｃ₁−Ｃ₆（ＮＲ₁₁Ｒ₁₂ ）、Ｃ₁−Ｃ₆（ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂）又はＣ（ＮＲ₁₁Ｒ₁₂）ＮＨであり； Ｒ₂及びＡは一緒になって、５〜７個の原子からなる環を形成し； Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃ペル フルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール 、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_p−、Ｒ₁₁ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_n、Ｒ₁₇、−（ＣＨ₂ ）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はハロゲン（ここで、Ｒ₁₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、アリール又は置換アリールである）であり ； Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又はＮ、Ｏ及 びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し； Ｒ₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換ア リール、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン、Ｒ₁₁Ｏ（Ｃ Ｈ₂）_p−、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はＳＯ_nＲ₁₁であ り； Ｒ₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ルであり、但し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、Ｒ₇は存在せず； Ｒ₈は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁ 、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₁、 ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＲ₁₁ 、ＳＯ_nＲ₁₁、Ｓ（Ｏ）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ルであり、但し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、Ｒ₈は存在せず；あるいは、 Ｒ₇とＲ₈は一緒になって、３〜７個の原子からなる炭素環を形成し； ｍが０でない場合、Ｒ₉及びＲ_9aは独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであ り；あるいは、 ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ_9aは一緒になって、３〜７個 ｍが０でない場合、Ｒ₉とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以 上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、 Ｒ₁₀及びＲ_10aは独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであり；あるいは、 Ｒ₁₀とＲ_10aは一緒になって、３〜７個の原子からなる炭 ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ₁₀は一緒になって、３〜７個の炭素原子からなる 炭素環又は１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、 ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以 上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、 Ｒ₁₀とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を 含む複素環を形成し； Ｒ₁₀とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含 む複素環を形成し；あるいは、 Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ア リール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子からなる 炭素環又は３〜７個の原子を含む置換炭素環であり； Ｒ₁₁とＲ₁₂は一緒になって、３〜７個の原子を含む任意置換された環を形成し 得； Ｒ₁₃は、水素、ＯＨ、ＮＲ₇Ｒ₈、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₁ ＳＯ₂（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（アリール）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（置 換アリール）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（ア リール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロ アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ ）−置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）アリール）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁ （Ｃ（Ｏ）−置換アリール）；Ｓ（Ｏ）_n（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；Ｓ（Ｏ）_n（置 換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｓ（Ｏ）_n（アリール）、Ｓ（Ｏ）_n（置換アリール）、 Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ア ルコキシ、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ₂又はＣＮであ り； Ｒ₁₄及びＲ₁₅は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニト ロ、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリー ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁Ｃ （Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_n Ｒ₁₇、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はハロゲン（ここで、Ｒ₁₇は水素、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリー ルである）であり； Ｒ₁₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＮ（Ｒ₁₁Ｒ₁₂） であり； Ｒ₁₈は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、 Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁又はＳ（Ｏ）_nＲ₁₁であり； Ｒ₁₉は、Ｒ₁₃又はＲ₁₄の定義の通りであり； Ｘは、水素、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_p；Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル又は置換Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニルであり；Ｘが水素又はハロゲンであるとき、Ｒ₇及びＲ₈は存 在せず、ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）若しくはＣＲ₁₁Ｒ₁₂のときは、Ｒ₇又はＲ₈ のみが存在し得； Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ₁₁であり； ｍは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ｐは０〜４であり； アルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、 ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁ 、アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシから選択され 、アリールの置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して定義されている通りである〕 を有する化合物又はその医薬上許容し得る付加塩及び／又は水和物、あるいは、 適当な場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合物に関する。 特に断りのない限り、本明細書及び請求の範囲全体を通して以下の定義が適用 される。 どの変動成分（例えば、アリール、複素環、Ｒ₁など）も、 任意の構成成分又は式Ｉ中に２度以上出現する場合、該変動成分の定義は、出現 の都度、他のどの出現のときの定義からも独立している。また、置換基及び／又 は変動成分の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られ る場合にのみ許容される。 用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族 炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチル、ペ ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウンデシル、ドデ シル、及びそれらの異性体、例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ ｉ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンタン 、イソヘキサンなどを包含するものとする。 用語「アリール」には、フェニル及びナフチルが包含される。アリールとして はフェニルが好ましい。 用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する ものとする。 本明細書に用いられている用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生 成物、及び直接又は間接に、特定の量の特定 の成分を組み合わせて得られる任意の生成物を包含するものとする。 結合基Ａは、ベンゾ融合した複素環式基の両環も含めた、ヘテロ芳香族基Ｒ₁ の利用可能な炭素又はヘテロ原子のいずれに結合してもよく、同様に、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄ 及びＲ₁₅も、ヘテロ芳香族基Ｒ₁の利用可能な炭素原子のいずれに結合しても よいものとする。 また、上記の複素環式基の多くが２種以上の互変異性体形態で存在し得ること は当業者には周知である。そのような互変異性体は全て本発明の範囲内に包含さ れるものとする。 本発明の化合物の光学異性体形態、即ち、エナンチオマー混合物（例えばラセ ミ化合物）又はジアステレオマー混合物及び個々のエナンチオマー又はジアステ レオマーが包含される。これら個々のエナンチオマーは一般にその旋光度に応じ て記号（＋）と（−）、（Ｌ）と（Ｄ）、（ｌ）と（ｄ）又はそれらの組み合わ せにより表される。また、これらの異性体はその絶対立体配置に応じて、それぞ れ左及び直を意味する（Ｓ）と（Ｒ）により表すこともできる。 個々の光学異性体は、慣用の分離法を用い、例えば、光学的 に活性な適切な酸で処理し、ジアステレオマーを分離し、次いで所望の異性体を 回収して製造し得る。また、非対称合成法に従って個々の光学異性体を製造する こともできる。 さらに、所与の化学式又は化学名は、その医薬上許容し得る付加塩及びその溶 媒和物（例えば水和物）を包含する。 本発明の化合物は、それ自体有効であるが、安定性、易結晶化性、高溶解度及 び他の望ましい特性を得るために医薬上許容し得る付加塩の形態で配合及び投与 し得る。 本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩の形態で投与し得る。用語「医薬上許 容し得る塩」は、全ての許容し得る塩を包含するものとする。酸の塩の例として は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸 、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸の塩などがあり、該塩は 、溶解度若しくは加水分解特性を変異させる剤形で用いることもできるし、持効 製剤若しくはプロドラッグ製剤として用いることもできる。本発明の化合物の医 薬上許容し得る塩としては、該化合物の特定の官能価に応じて、ナトリウム、カ リウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のような陽 イオン、及びアンモニア、エチレンジアミン、 Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルキニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′ −ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロ カイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス （ヒドロキシメチル）アミノメタン及びテトラメチルアンモニウムヒドロキシド のような塩基から形成されたものが含まれる。これらの塩は、標準的な手順に従 い、例えば、遊離酸と適当な有機又は無機塩基とを反応させるか、あるいは遊離 塩基と適当な有機又は無機酸とを反応させて製造し得る。 また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、例えば、メチル、 エチル、ブチル、アセテート、マレエート、ピバロイルオキシメチルなど及び当 業界で公知のエステル類のような医薬上許容し得るエステルを用いて持効製剤又 はプロドラッグ製剤用に溶解度又は加水分解特性を変えることができる。 本発明の化合物は、その立体構造が式Ｉに示されている中心以外のキラル中心 を有し得、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマー又は ジアステレオマーとして生成し得、そのような異性体形態物及びその混合物は全 て本発明に包含される。さらに、本発明の化合物の結晶形態物には多形 として存在し得るものがあり、そのような多形も本発明に包含されるものとする 。また、本発明の化合物のなかには、水又は共通有機溶媒との溶媒和物を形成し 得るものもある。そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。 本発明の化合物は、以下の反応図式に従って製造される。特に断りのない限り 、全ての置換基は先に定義の通りである。 図式Ａ 反応図式Ａに示されているように、テトラヒドロフランのような不活性有機溶 媒中、２０〜６５℃、好ましくは６５℃の温度で１２〜４８時間、トリプタミン （１）をＮ−カルボキシフタルイミドで処理して、対応Ｎ−フタルイミドトリプ タミン誘導体（２）を得る。該Ｎ−フタルイミドトリプタミン（２）を、テトラ ヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機 溶媒中、０〜２５℃で３０分〜４時間、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミ ド、ピロリドンヒドロトリブロミドなどのような臭化剤で処理してさらに変性さ せると、２−ブロモトリプタミン（３）が得られる。該ブロミド（３）を、パラ ジウム（０）触媒、水性炭酸ナトリウムなどのような弱塩基や塩化リチウムのよ うな塩化物源を用い、トルエン、ベンゼン、エタノール、プロパノール又はその 混合物のような不活性溶媒中、２５〜１００℃、好ましくは８０℃の温度で１〜 ６時間、（実質的に、Ｓ．Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ；Ａ．Ｂ．Ｈｏｒｎｆｅｌｄｔ； Ｙ．Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｒ．１９８６，２６，３１１−３１４に記載 のように製造した）アリールボロン酸（arylboronic acid）と反応させて、２ −アリールトリプタミン誘導体（４）を得る。最後に、（４）を、メタノール又 はエタノールのような不活性溶媒中、０〜２５℃の温度で４〜２４時間、水性ヒ ドラジンで処理してフタルイミド基を除去し、トリプタミン（５）を得る。 図式Ｂ 反応図式Ｂに示されているように、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシル カルボジイミド（ＤＣＣ）などのようなカップリング試薬を用い、１−ヒドロキ シベンゾ トリアゾール（ＨＯＢｔ）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルア ミンなどのような第３級アミン塩基を加えるか又は加えずに、塩化メチレン、ク ロロホルム、ジメチルホルムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、 室温又は室温に近い温度で３〜２４時間、２−アリールトリプタミンをタイプ（ ６）のカルボン酸と縮合させて、対応アミド誘導体（７）を得る。あるいは、２ −アリールトリプタミン（５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ フラン、ジエチルエーテルなどのような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、 ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのような第３級アミン塩基の存在下 に、０〜２５℃の温度で３０分〜４時間、活性エステル又はタイプ（８）の酸塩 化物で処理して、（７）を得ることもできる。 図式Ｃ 反応図式Ｃに示されているように、（７）のアミドカルボニルを、テトラヒド ロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのような不活性有機溶媒 中、２５〜１００℃、好ましくは６５℃で１〜８時間、ボラン、水素化アルミニ ウムリチウム又は等価の水和物源で処理して還元し、対応アミン化合物（９）を 得る。 図式Ｄ 反応図式Ｄに示されているように、２−アリールトリプタミン（５）を、トリ フルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸などのような弱酸の存在下に、３Åモレキュラー シーブ又は硫酸マグネシウムのような乾燥剤や、ホウ水素化ナトリウム又はシア ノホウ水素化ナトリウムのような水和物源を加えるか又は加えずに、メタノール 、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロ ロホルム又はその混合物のような不活性有機溶媒中、０〜２５℃の温度で１〜１ ２時間、（１０）タイプのアルデヒド又はケトンで処理して変性させると、対応 第２級又は第３級アミン誘導体（１１）が得られる。 図式Ｅ 反応図式Ｅに示されているように、アリールヒドラジン又はアリールヒドラジ ンヒドロクリリド（１２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ ソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような極性溶媒、好ましく はｎ−ブタノール中、７０〜１２０℃の温度で８〜２４時間、（１３）タイプの アリールシクロプロピルケトンで処理して、２−アリールトリプタミン（５）を 得る。あるいは、アリールヒドラジン又はアリールヒドラジンヒドロクロリド（ １２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ −ブタノール、ｔ−ブタノール又はその混合物のような極性溶媒中、室温で３０ 分〜２時間、４位に離脱基（塩化物、臭化物、ヨウ化物、Ｏ−メタンスルホネー ト、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートなど）を含む（１４）タイプのアリー ルブチルケトンで処理し、次いで、４〜２４時間、６５〜１００℃の温度に加熱 すると、２−アリールトリプタミン（５）が生成する。 図式Ｆ 反応図式Ｆに示されているように、（１５）タイプのヨードアニリンを、トリ エチルアミンのような不活性有機溶媒中、５０〜８８℃の温度で３０分〜５時間 、アリールアセチレン、テ トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適切なパラジウム（０ ）触媒、臭化第一銅のようなハロゲン化銅（Ｉ）と反応させ、ジアリールアセチ レン（１６）を得る。該アセチレン（１６）を、アセトニトリルのような不活性 有機溶媒中、５０〜８２℃の温度で３０分〜６時間、塩化パラジウム（II）又は 酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム（II）触媒で処理してさらに変性させ ると、２−アリールインドール（１７）が得られる。 図式Ｇ 反応図式Ｇに示されているように、２−アリールインドールを、純粋な塩化オ キサリル又は塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラ ンなどのような不活性有機溶媒中、２５〜６５℃の温度で３〜２４時間、塩化オ キサリルで処理して、塩化アシル付加物（１８）を得る。該粗生成物（１８）を 、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムなどの ような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は ピリジンのようなアミン塩基の存在下に、０〜２５℃の温度で３０分〜４時間、 （１９）タイプのアミンと反応させると、アミド誘導体（２０）が得られる。該 アミド（２０）を、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、高温、好ま しくは還流温度で１〜５時間、ボラン又は水素化アルミニウムリチウムのような 還元剤で処理してさらに変性させると、化合物（２１）が得られる。 図式Ｈ 反応図式Ｈに示されているように、（２２ａ）タイプのＮ−ベンジル誘導体又 は（２２ｂ）タイプのＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体を、３０％水性酢酸 のような弱酸を加えた、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノ ール又はその混合物のような不活性有機溶媒中、１０分〜３時間又はア リール基が除去されて第２級アミンが得られるまで、水素（１ａｔｍ）及びパラ ジウム−炭、水酸化パラジウム−炭などのような適切な触媒で処理して還元する と、第２級アミン類似体（７）が得られる。 図式Ｉ 反応図式Ｉに示されているように、（２４）タイプのニトロインドールを、エ タノール、メタノールなどのような不活性有機溶媒中、室温で２〜１２時間、水 素（１ ａｔｍ）及びＲａ インドール誘導体（２５）を得る。 図式Ｊ 反応図式Ｊに示されているように、アミノインドール又はヒドロキシインドー ル（２５）は多様な条件下にアシル化により変性させ得る。例えば、（２５）を 、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はその混合物のような不 活性有機溶媒中、０℃〜室温で１〜１２時間、酸塩化物、酸無水物又は活性エス テル、及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのよ うなアミン塩基で処理して、対応アミド又はエステル誘導体（２６）を得る。あ るいは、（２５） を、慣用の多くの脱水剤の１種を用いてカルボン酸とカップリングさせてもよい 。例えば、アミノインドール（２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチ ルホルムアミド又はその混合物のような小活性有機溶媒中、室温又は室温に近い 温度で３〜２４時間、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ −メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどのような第３級アミン塩 基を加えるか又は加えずに、適切なカルボン酸及び１−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシ クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などで処理して、対応アミド又はエステ ル誘導体（２６）を得る。 図式Ｋ 反応図式Ｋに示されているように、（２５）の尿素又はカルバメート誘導体を 、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又 はその混合物のような不活性有機溶媒中、０〜６５℃の温度で１〜７２時間、（ ２７ａ）タイプの塩化カルバモイル又は（２７ｂ）タイプのイソシアナート試薬 及びピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモ ルホリンなどのようなアミン塩基で処理すると、（２８）が得られる。化合物（ ２５）を、塩化メチレン、クロロホルムなどのような不活性溶媒中、−２０〜０ ℃の温度で２０分〜２時間、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン塩基を加えるか又は加えずに、 ホスゲン、トリホスゲン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジ スクシンイミジルカーボネートなどのようなビス（求電子）試薬で処理して変性 させてもよい。次いで、該反応混合物を、−２０〜２５℃の温度で１〜５時間、 適切なモノ置換又はジ置換アミンで処理して、尿素又はカルバメート類似体（２ ８）を得る。 図式Ｌ 反応図式Ｌに示されているように、アミン（２５）を、塩化メチレン、クロロ ホルム、ジクロロエタンなどのような不活性溶媒中、−２０〜２５℃の温度で２ ０分〜２時間、（２９）タイプの適切な塩化スルホニル又は（３０）タイプの塩 化スルファミル、及びピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン塩基で処理すると、それぞ れ対応するＮ−スルホンアミド（３１）誘導体又はＮ−スルファミルアミド（３ ２）誘導体が得られる。 図式Ｍ 反応図式Ｍに示されているように、２−アリールトリプタミン（３３）を、メ タノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール又はそ の混合物のような不活性有機溶媒中、６５〜１１０℃の温度で８〜２０時間、（ ３４）のようなエポキシドで処理して変性させると、対応アミノ−アルコール誘 導体（３５）が得られる。 図式Ｎ 反応図式Ｎに示されているように、（３６）のような酸含有インドール誘導体 のアミド誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチ ルホルムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室温又は室温に近い 温度で３〜２４時間、適切なアミン（Ｒ₁₂Ｒ₁₁ＮＨ）及び１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチル アミンなどのような第３級アミンを加えるか又は加えずに、ベンゾトリアゾル− １−イルオキシ −トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ ）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ ムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘ キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのような適当なカップリング剤で処理する と、対応アミド誘導体（３７）が得られる。 本発明の化合物は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状の治療に有用で ある。該効力は、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける活性により示される ような神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗剤として作用する該化合物の能力で 証明される。ラット下垂体ＧｎＲＨレセプター結合アッセイ ： ラットの下垂体組織から用意した粗形質膜を、ウシ血清アルブミン（０．１％ ）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲ Ｈ、及び所望濃度のテスト化合物を含むトリス.Ｈｃｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．５）中でインキュベートした。該アッセイ混合物を４℃で９０〜１ ２０分間インキュベートし、次いで急速濾過し、ガラス繊維フィルターを介して 繰り返し洗浄した。ガンマ計数管で、膜と結合したラジオリガンドの放射能を測 定した。このデータから、テスト化合物の存在下にＧｎＲＨレセプターに結合す るラジオリガンドのＩＣ₅₀を予測した。ＬＨ放出阻害アッセイ ＧｎＲＨレセプター結合アッセイからの活性化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏＬＨ 放出アッセイでさらに評価して、（ＧｎＲＨにより誘発されるＬＨの放出を遮断 する）該化合物の拮抗剤活性を確認した。 １． 試料の調製 アッセイすべき化合物をＤＭＳＯに溶解、稀釈した。インキュベーション媒体 中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。 ２． アッセイ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔ ｏｎ，ＭＡ）からＷｉｓｔａｒ雄ラット（１５０〜２００ｇ）を得た。ラットを 、恒温（２５℃）で１２時間の照明下と１２時間の暗間のサイクル下に維持した 。 ラットの餌及び水は自由に摂取し得るようにした。動物を断頭して殺し、下垂体 を無菌除去して、５０ｍｌ容のポリプロピレン遠心チューブ中のハンクスの平衡 塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に入れた。回収チューブを２５０×ｇで５分間遠心し、 ＨＢＳＳを吸引除去した。下垂体を使い捨てペトリ皿に移し、小刀で薄切りにし た。次いで、薄切りにした組織を、５０ｍｌ容の使い捨て遠心チューブに入れ、 組織断片を０．２％コラゲナーゼ及び０．２％ヒアルロニダーゼを含むＨＢＳＳ の３つの連続する１０ｍｌアリコートに懸濁した。水浴中３７℃で３０分間軽く 攪拌しながら細胞を分散させた。インキュベーション後、細胞をピペットで２０ 〜３０回吸引し、未消化の下垂体断片を３〜５分間沈降させた。懸濁細胞を吸引 除去し、次いで、１，２００×ｇで５分間遠心分離にかけた。次いで、細胞を培 養培地に再懸濁した。未消化の下垂体断片をコラゲナーゼ／ヒアルロニダーゼ混 合物により合計３回消化するために上記のような消化酵素アリコート３０ｍｌで 処理した。得られた細胞懸濁液をプールして、計数し、３×１０⁵細胞／ｍｌの 濃度に稀釈し、該懸濁液のうち１．０ｍｌを２４ウエルトレイ（Ｃｏｓｔａｒ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）の各ウエルに入れた。細胞を、湿 潤させた５％ＣＯ₂−９５％空気雰囲気下に３７℃で３〜４日間維持した。培養 培地は、０．３７％ ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血消、２．５％ウシ胎児血清、 １％非必須アミノ酸、１％グルタミン及び０．１％ゲンタマイシンを含むＤＭＥ Ｍから構成した。実験当日、実験の１時間半前に３回、さらに実験開始直前に２ 回、０．３７％ ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％ 非必須アミノ酸（１００×）、１％グルタミン（１００×）、１％ペニシリン／ ストレプトマイシン（１ｍｌ当たり１０，０００単位のペニシリンと１０，００ ０μｇのストレプトマイシン）及び２５ｍＭ ＰＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含む ＤＭＥＭで細胞を洗浄した。二重反復ウエルのそれぞれに、２ｎＭ ＧｎＲＨの 存在下にテスト化合物を含む新鮮な培地１ｍｌを加えてＬＨの放出を開始した。 ３７℃で３時間インキュベーションを行った。インキュベーション後、培地を除 去し、２，０００×ｇで１５分間遠心して、細胞物質を全て除去した。上清液を 取り出し、Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ博士（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａ ｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）から恵与された材料を用い、二重 抗体ＲＩＡ法に従って、該上清液のＬＨ含有量についてアッセイ した。 式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨが関与する多くの領域において有用である。該化合 物は、性ホルモン関連症状、性ホルモン依存性ガン、良性前立腺過形成又は子宮 筋腫において有用である。本発明の化合物を投与することが有利であり得る性ホ ルモン依存性のガンには、前立腺ガン、子宮癌、乳ガン及び下垂体性腺刺激ホル モン分泌腺腫が含まれる。本発明の化合物の投与が有利であり得る他の性ホルモ ン依存性ガンには、子宮内膜症、多のう胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫及び思春期 早発症が含まれる。該化合物は、エナラプリル又はカプトプリルのようなアンギ オテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタンのようなアンギオテンシンIIレセプター 拮抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせて、子宮平滑筋腫の治療に用いることもで きる。 本発明の化合物は、男性及び女性の避妊薬として妊娠の制御、体外授精、月経 前症候群の治療、紅斑性狼そうの治療、（男性型）多毛症の治療、過敏性腸症候 群の治療及び睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物はさらに、成長ホルモン欠損児の成長ホルモン療法に対する佐 剤として使用し得る。該化合物は、成長ホル モン又は成長ホルモンの内生産生又は放出を増大させる化合物と共に投与し得る 。内在性成長ホルモンの放出を刺激する特定の化合物が開発されている。内在性 成長ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチドは、成長ホルモン放 出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ−１（米国特 許第４，４１１，８９０号、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ８９／０７１１０号及びＰ ＣＴ特許出願公開ＷＯ８９／０７１１１号に記載）及びＧＨＲＰ−２（ＰＣＴ特 許出願公開ＷＯ９３／０４０８１号に記載）並びにヘキサレリン（hexarelin） 〔Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１５（付録４），４５（１９９ ２）〕が挙げられる。内在性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物は、例え ば以下の文献に開示されている： 米国特許第３，２３９，３４５号、同第４， ０３６，９７９号、同第４，４１１，８９０号、同第５，２０６，２３５号、同 第５，２８３，２４１号、同第５，２８４，８４１号、同第５，３１０，７３７ 号、同第５，３１７．０１７号、同第５，３７４，７２１号、同第５，４３０， １４４号、同第５，４３４，２６１号、同第５，４３８，１３６号；ＥＰＯ特許 出願公開第０，１４４，２３０号、同第０，５１３，９７４号、 ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／０７４８６号、同ＷＯ９４／０８５８３号、同Ｗ Ｏ９４／１１０１２号、同ＷＯ９４／１３６９６号、同ＷＯ９４／１９３６７号 、同ＷＯ９５／０３２８９号、同ＷＯ９５／０３２９０号、同ＷＯ９５／０９６ ３３号、同ＷＯ９５／１１０２９号、同ＷＯ９５／１２５９８号、同ＷＯ９５／ １３０６９号、同ＷＯ９５／１４６６６号、同ＷＯ９５／１６６７５号、同ＷＯ ９５／１６６９２号、同ＷＯ９５／１７４２２号、同ＷＯ９５／１７４２３号、Ｓｃｉｅｎｃｅ ，２６０，１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）；Ａｎ ｎ．Ｒｅ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．，２８，１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏ ｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ ．，４（２２），２７０９−２７１４（１９ ９４）；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２，７００１ −７００５（１９９５年７月）。 本発明の組み合わせ体に用いられる代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進剤 には以下の化合物： （１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドル−３ −イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド； （３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン アミド； （４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピ ラン−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−イン ドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロス ピロ［イソキノリン−４，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジ ン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミド； （７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド メタンスルホネート； （８） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（２′，６′−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２ −メチルプロパンアミド； （９） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カ ルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル プロパンアミド； （１０） Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジ ン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルチオ）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド； （１１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （１２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ３−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （１３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ４−フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （１４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； （１５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５ −フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル） カルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミド； （１６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボ ニル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］− １′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド； （１７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［ ３Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］ −２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド； 及びその医薬上許容し得る塩が含まれる。 本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）や、成長ホルモン分 泌促進剤（例えば、ＭＫ−０６７７）のような他の薬剤と組み合わせて、カルシ ウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特に、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法 中の骨欠損 の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及び／又はアンドロ ゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損又は体熱感のよ うな性機能低下症状の予防又は治療用に用い得る。 ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、骨吸収を阻害することが知られてお り、Ｒｏｓｉｎｉらの米国特許第４，６２１，０７７号に開示されている骨石症 の治療に有用である。 骨吸収を伴う疾患の治療及び予防に有用な種々のビスホスホン酸が諸文献に開 示されている。該化合物の代表的な例は以下の文献に見ることができる：米国特 許第３，２５１，９０７号、同第３，４２２，１３７号、同第３，５８４，１２ ５号、同第３，９４０，４３６号、同第３，９４４，５９９号、同第３，９６２ ，４３２号、同第４，０５４，５９８号、同第４，２６７，１０８号、同第４， ３２７，０３９号、同第４，４０７，７６１号、同第４，５７８，３７６号、同 第４，６２１，０７７号、同第４，６２４，９４７号、同第４，７４６，６５４ 号、同第４，７６１，４０６号、同第４，９２２，００７号、同第４，９４２， １５７号、同第５，２２７，５０６号、同第５，２７０，３６５号、ＥＰＯ特許 出願公開第０，２５２，５０４ 号、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６，３８４３（１９７１）。 ビスホスホン酸及びハロビスホスホン酸の製造法は当業界では周知である。該 方法の代表的な例は、カルシウム又はリン代謝障害の治療に有用であるとして、 特に、骨吸収阻害剤として該化合物を開示している上記文献に見ることができる 。 好ましいビスホスホネートは、以下の化合物からなる群から選択される：アレ ンドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセ ドロン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸及び１ −ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、 又はそれらの任意の医薬上許容し得る塩。特定の好ましいビスホスホネートは、 アレンドロン酸（アレンドロナート）又はその医薬上許容し得る塩である。特に 好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含めたアレ ンドロン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、 を得ている。 さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエプリス テライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０号及びＷ Ｏ９５／１１２５４号に開示されている、４，７β−ジメチル−４−アザ−５α −コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β −（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ −４，７β−ジメチル１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのような ５α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている、３− オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモ イル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１及び５α−レダク ターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロンのよう な抗アンドロゲン剤並びにプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシ ン及びアルフゾシンのようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成 長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅 らせて、思春期に骨端が融合して成長が停まる前に伸長を伸び続けさせることが できる。 別々の投与製剤中に存在する２種以上の有効物質を用いた組 み合わせ治療の場合、該有効物質は、別個に投与してもよいし、組み合わせて投 与してもよい。さらに、１方の成分は、他方の薬剤を投与する前か、該薬剤と一 緒に又は該薬剤を投与した後で投与し得る。 有効成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トロー チ剤、薬用ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、 エマルション、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシ ル剤であってよい。経口組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の任 意の方法に従って製造し得、そのような組成物は、医薬品として外観が優美で且 つ味が美味な製剤を提供するために、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤 からなる群から選択される１種以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適 した医薬上許容し得る無毒性の賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形 剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウ ム又はリン酸ナトリウムのような不活性稀釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コ ーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシ ア；及び滑潤剤、例えば、ステアリン酸マグネシウ ム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングしなくてもよ いし、公知方法に従ってコーティングして、胃腸管での崩壊や吸収を遅らせて、 長期にわたり作用を持続させてもよい。例えば、グリセリルモノステアラート又 はグリセリルジステアラートのような持効性物質を用い得る。錠剤は、米国特許 第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７ ４号に記載の方法に従ってコーティングし、制御放出用の浸透治療錠剤を形成す ることもできる。 経口製剤は、有効成分と不活性固体稀釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸 カルシウム若しくはカオリンとを混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、又は 有効成分と水若しくは油性媒体、例えば、落花生油、液状パラフィン若しくはオ リーブ油とを混合した軟質ゼラチンカプセル剤として呈示することもできる。 水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した有効成分を含む。 そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムで あり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシチン）か、アル キレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えばポリオキシエチレンステアラート） か、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物（例えばヘプタデカエチ レン−オキシセタノール）か、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから 誘導された部分エステルとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモ ノオレエート）か、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から 誘導された部分エステルとの縮合物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエ ート）であってよい。水性懸濁剤はさらに、１種以上の保存剤、例えば、エチル 、ｎ−プロピル又はｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上 の矯味・矯臭剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン又は アスパルテームを含み得る。 油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油若 しくは椰子油）又は鉱油（例えば液状パラフィン）に懸濁して調剤し得る。油性 懸濁剤は、増粘剤、例えば、みつろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを 含み得る。上述のような甘味剤及び矯味・矯臭剤を添加すると、美味 な経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸 化防止剤を添加して保存し得る。 水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤 若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分を含む。適 当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は上述のものである。さらに、賦形剤、 例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤を加えてもよい。 本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルションの形態であってもよい。油性相 は、植物油（例えばオリーブ油若しくは落花生油）又は鉱油（例えば液状パラフ ィン）、あるいはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然のホスフ ァチド（例えば大豆やレシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導され たエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、並びに前 記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソ ルビタンモノオレエート）であってよい。エマルションはさらに甘味剤及び矯味 ・矯臭剤を含み得る。 シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレ ングリコール、ソルビトール又はスクロース を配合し得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤を さらに含み得る。 本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁剤の形態であってよ い。該懸濁剤は、上述した適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知方 法に従って調剤し得る。滅菌注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオー ル中の溶液のような、医薬上許容し得る無毒性の稀釈剤又は溶媒中の滅菌注射可 能な液剤又は懸濁剤であってもよい。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒は 、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁 化媒体として慣用的に滅菌脂肪油が用いられている。このためには、合成モノ又 はジグリセリドを含めた任意の無刺激性脂肪油を用い得る。また、オレイン酸の ような脂肪酸も注射剤の製造に用いられている。 式Ｉの化合物は薬剤を経腸投与するために座薬の形態で投与することもできる 。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが腸内温度では液体であり従 って直腸内で融解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤と混合して製造し得 る。そのような物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。 局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー、液剤又は懸 濁剤などが用いられる。（この用途のためには、局所用製剤として口内洗剤及び うがい薬が含まれる。） 本発明の化合物は、適当な経鼻ビヒクルを局所的に用いる経鼻形態で、又は当 業者には周知の経皮スキンパッチ形態のものを用いて経皮経路を介して投与し得 る。経皮投与形態で投与するためには、投薬量を投薬計画全体を通して間欠的で あるよりはむしろ連続的に投与するのは勿論である。本発明の化合物は、ココア バター、グリセロゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコ ールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基剤を用い る座薬として投与することもできる。 本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者の体型、種、年令、体重、性別及び 医学的状態；治療すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び用いら れる特定の化合物を含めた種々の要因に応じて選択される。通常の技術を有する 医帥又は獣医であれば、該症状の進行の予防、拮抗、阻止又は改善に要求される 薬剤の有効量を容易に決定・処方することができよう。毒性無しに効力を発揮す る範囲内の最適な薬剤濃度を得るには、 標的部位に対する薬剤利用率の速度論に基づく計画を必要とする。これには、薬 剤の分布、平衡及び排除についての考慮が含まれる。本発明の方法において有用 な構造式Ｉの化合物の投薬量は、大人１人当たり１日につき０．０１〜１，００ ０ｍｇの範囲が好ましい。１日につき０．１〜５００ｍｇの範囲の投薬量が最も 好ましい。経口投与の場合、該組成物は、０．０１〜１，０００ｍｇの有効成分 を含む錠剤、特に、治療すべき患者に対して症状に応じて投薬量を調整するため に、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０ 、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇの有効成分を含む錠剤 の形態で投与するのが好ましい。有効量の薬剤は、通常、１日につき体重１ｋｇ 当たり約０．０００２〜約５０ｍｇの用量レベルで投与される。該範囲が、１日 につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１ｍｇであればなお好ましい。 本発明の有効物質は、１日分量を１回で、又は２回、３回若しくは４回に分け て投与するのが有利である。 単位剤形を製造するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は、治療を 受ける患者や特定の投与形態に応じて異なる。 しかし、特定の患者に対する特定の投薬量レベルは、患者の 年令、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、 薬剤の組み合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重篤度を含めた種々の要因 に準じる。 以下の実施例により、本発明のいくつかの化合物の製造法を説明するが、該実 施例は本明細書に開示されている本発明を限定するものではない。実施例１ １−［２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イ ル］エチルアミノ］−３−（ピリジン−４−イルオキシ）プロパン−２−オール ２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ エチルアミン（１１８ｍｇ）の溶液（脱水塩化メチレン４ｍＬ）に、４−オキシ ラニルメトキシピリジン２０ｍｇを加え、混合物を油浴で加熱して８０℃とした 。６時間後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラ フィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：１０：１）によ って精製して、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。 実施例２．１ ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］− エチル｝−（５−ピリジン−４−イル−ペンチル）−アミン 段階２．１Ａ：２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−イソイ ンドール−１，３−ジオン ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（２．０ ｇ）の懸濁液（脱水テトラヒドロフラン２０ｍＬ）に、Ｎ−カルボエトキシフタ ルイミド（２．８５ｇ）を加え、混合物を油浴で加熱還流した。４８時間後、反 応液を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた固体をヘ キサン／塩化メチレン（２．５：１）混合液に懸濁させ、濾過した。回収固体を フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９７：３）によって 精製することで標題化合物（３．１ｇ）を得た。段階２．１Ｂ：２−［２−（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチ ル］−イソインドール−１，３−ジオン ２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−イソインドール−１ ，３−ジオン（１．０ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬおよび脱水 クロロホルム１０ｍＬの混合溶媒）に０℃で、臭化ピリジニウム・パーブロマイ ド（１．１４ｇ）を加え、反応液を０℃で攪拌した。５０分後、飽和重炭酸ナト リウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナト リウム（３回）および０．３Ｍ重硫酸ナトリウム（３回）で洗浄し、硫酸マグネ シウムで脱水した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル３：１）によって濃縮物を精製して、標題化合物（１．２ｇ）を得た 。段階２．１Ｃ：２−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インド ール−３−イル］−エチル｛−イソインドール−１，３−ジオン ２−［２−（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−イソイ ンドール−１，３−ジオン（１５０ｍｇ）の溶液（トルエン５ｍＬおよびエタノ ール５ｍＬ混合溶媒）に、３，５−ジメチルフェニルボロン酸（８５ｍｇ）と次 に１Ｍ炭酸ナトリウム１．０ｍＬを加えた。溶液を攪拌しながら、それに塩化リ チウム（６０ｍｇ）と次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ ２８ｍｇ）を加え、混合物を油浴で加熱還流した。４時間後、混合物を冷却して 室温とし、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ ヘキサン：酢酸エチル５：１）によって精製を行って、標題化合物（１４６ｍｇ ）を得た。段階２．１Ｄ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール− ３−イル］−エチルアミン ２−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イ ンドール−３−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（８７ｍｇ ）の溶液（テトラヒドロフラン４ｍＬおよびエタノール４ｍＬ混合溶媒）に、９ ５％含水ヒドラジン０．６ｍＬを加え、反応液を室温で攪拌した。１８時間後、 混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化 メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９：６：１）によって精製を行って 、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。段階２．１Ｅ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール −３−イル］−エチル｝−（５−ピリジン−４−イル−ペンチル）−アミン ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］− エチルアミン（１６２ｍｇ）および５−（４−ピリジル）−ペンタナール（１０ ０ｍｇ）の溶液（脱水クロロホルム２ｍＬ）に、無水硫酸マグネシウム（７３５ ｍｇ）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。そこで、水素化ホウ素ナトリ ウム（９２．７ｍｇ）を加え、次に脱水メタノール３ｍＬを加えて、混合物を０ ℃で攪拌した。１時間後、水（２５ｍＬ）に投入することで反応を停止し、３０ 分間攪拌し、塩化メチレンで抽出した（２５ｍＬで４回）。合わせた有機相を炭 酸カリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残留物についてシリカゲルでのフラッシ ュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９５：５）によって精製を行 って、標題化合物（１７２ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）。合成中間体の製造 段階Ａ：５−（４−ピリジル）−４−ペンチン−１−オール ４−ブロモピリジン塩酸塩（３．８９ｇ）を、トリエチルアミン（２５ｍＬ） と水（５ｍＬ）からなる溶媒混合物に溶かした。無水塩化リチウム（８４８ｍｇ ）、臭化第Ｉ銅粉末（３０ｍｇ）および５−ペント−４−イン−１−オール（１ ．６８ｇ）をそのピリジン塩に加え、混合物を攪拌し、活性窒素ガス流を溶液に 緩やかに約１５分間通し、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（２３１．１ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に加熱還流し、還 流を２．５時間維持し、その後加熱を停止し、反応液を室温で静置した。エーテ ルとブラインとの間で分配して、反応生成物を取った。水層をさらにエーテルで 抽出し（５０ｍＬで４回）、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウム粉末で脱水し た。抽出液を濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗褐色油状物を得た。そうして得 られた褐色 油状物の酢酸エチルのみを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによっ て、５−（４−ピリジル）−４−ペンチン−１−オールの黄色油状物（２．１ｇ ）を得た。それは室温で静置したら徐々に固化して、わずかに暗色化した。段階Ｂ：５−（４−ピリジル）−ペンタン−１−オール 前段階で得られた５−（４−ピリジル）−４−ペンチン−１−オール（１．５ ｇ）をパール水素化瓶中メタノール（３５ｍＬ）に溶かし、酸化白金（ＩＶ）（ アダムス（Adams'）触媒）（０．３ｇ）を加えた。パール瓶をパール水素化装置 に取り付け、溶液を４０ｐｓｉで５．５時間水素化し、その後原料はＴＬＣによ って消費されたと判断した。使用済み触媒をセライト層濾過によって除去し、セ ライト層を迫加のメタノールによって注意深く洗浄した。合わせた濾液について 減圧下にロータリーエバポレータで溶媒留去し、得られた油状残留物について、 溶離液として無希釈酢酸エチルを用いる短いシリカカラムでのカラムクロマトグ ラフィーを行って、標題化合物を得た（１．４ｇ）。段階Ｃ：５−（４−ピリジル）−ペンタナール オキサリルクロライド（２Ｍの脱水塩化メチレン溶液２ｍＬ）を、乾燥機で乾 燥して冷却したフラスコに入れ、ドライアイス−アセトン冷却浴を用いて冷却し て−７８℃とし、ＤＭＳＯ（６３２ｍｇ）の脱水塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を ３分間かけてオキサリルクロライドに滴下し、さらに３分間攪拌した。［５−（ ４−ピリジル）−４−ペンタン−１−オール（０．６ｇ）の脱水塩化メチレン（ ５ｍＬ）溶液を反応フラスコに約３分間かけて加え、反応液を１５分間攪拌した 。無水トリエチルアミン（２．８２ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２時間攪 拌した。その攪拌中、冷却浴を昇温させて室温とした。飽和ブラインを加えるこ とで反応停止し、塩化メチレンによる分配を行った。水層を廃棄し、塩化メチレ ン抽出液を無水硫酸ナトリウム粉末で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去するこ とで、油状残留物が残った。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカ ラムクロマトグラフィーによって生成物を単離した（４８８ｍｇ）。実施例２．２ ｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ エチル｝−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］アミン 段階２．２Ａ：Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］エチル｝−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオン アミド ３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオン酸（５０ｍｇ）の溶液（Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ）に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール４３ｍｇと次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩７１ｍｇを加え、混合物を昇温させて室温とした。２３分後、２ −［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エ チルアミン１５５ｍｇを加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。次に水を 加えて反応を停止し、混 合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫 酸ナトリウムで脱水し、濃縮油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ ィー（塩化メチレン：メタノール９５：５）によって精製して、標題化合物（１ １１ｍｇ）を得た。階段２．２Ｂ：｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル］エチル｝−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ア ミン Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３− イル］エチル｝−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミド（６０ ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン２．０ｍＬ）に０℃で、水素化リチウム アルミニウム２６ｍｇを加え、混合物を油浴で加熱して７７℃とした。５．５時 間後、混合物を冷却して０℃とし、水０．０２５ｍＬを加えて反応停止し、３０ 分間高攪拌し、その後懸濁液を硫酸ナトリウム層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９２：８）精 製によって、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２．１および２．２に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物 を製造した。 実施例３ ［３−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アリル］−｛２−［２−（３ ，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−アミ ン 段階３Ａ：｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール− ３−イル］−エチル｝−［３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ ール−５−イル）−アリル］アミン ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−プロペン−１−オール（ ４４ｍｇ）（塩化メチレン２ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍ Ｌ混合溶媒）に０℃で、臭化テトラブチルアンモニウム３４６ｍｇ、ジイソプロ ピルエチルアミン０．１１０ｍＬおよび無水メタンスルホン酸１００ｍｇをこの 順序で加え、混合物を昇温させて室温とした。１時間後、この混合物を２−［２ −（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルア ミン（３００ｍｇ）の溶液（塩化メチレン６ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド１．５ｍＬ混合溶媒）に加え、２．５時間攪拌を続けた。そこで、混合物 を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフ ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９１：９）によって精 製して、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。段階３Ｂ：［３−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アリル］−：２− ［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチ ル｝−アミン ｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル ］−エチル｝−［３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５ −イル）−アリル］アミン（２４ｍｇ）の溶液（メタノール１．５ｍＬ）に０℃ で２Ｎ水酸化カリウム溶液０．２２５ｍＬｗを加え、混合物を昇温して室温とし た。１．５時間後、１Ｎ塩酸０．３０ｍＬを加えて反応を停止し、減圧下に濃縮 し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール ８８：１２）によって標題化合物（１２ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝４５３（Ｍ＋Ｈ ）。合成中間体の製造 段偕Ａ：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ，Ｎ−メトキシ，メチル アミド １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ）の懸濁液（Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド７ｍＬ）に０℃で１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）５００ｍｇと次に１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を加え、混 合物を昇温して室温とした。４２分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩 酸塩１．０５ｇおよびトリエチルアミン１．５ｍＬを加え、室温で攪拌を続けた 。１時間後、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出することで生成物を取 った。濃縮物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ レン：メタノール９０：１０）精製を行って、標題化合物（４５８ｍｇ）を得た 。段階Ｂ：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ，Ｎ−メトキシ，メチルアミド （４５８ｍｇ）の溶液（ジエチルエーテル５ｍＬおよびテトラヒドロフラン１０ ｍＬの混合溶媒）に−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍト ルエン溶液３．７ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。１時間後、反応混合物 を０℃で、酒石酸ナトリウムカリウムの１Ｍ溶液にカニューレにて入れた。得ら れたスラリーを室温で２時間高攪 拌し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱 水し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た（２５０ｍｇ）。段階Ｃ：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アクリル酸メチルエス テル １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（２５０ｍｇ）の溶液 （脱水テトラヒドロフラン１２ｍＬ）に０℃で、酢酸メチル（トリフェニルホス ホラニリデン）１．４３ｇを加え、混合物を昇温して室温とした。２４時間後、 混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化 メチレン：メタノール９３：７）によって精製して、標題化合物（２５７ｍｇ） を得た。段階Ｄ：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロプ−２−エン−１ −オール ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（ ５０ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン１ｍＬ）に−７８℃でトリ−ｓｅｃ −ブチル水素化ホウ素リチウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液１．２４ｍＬを加 え、混合物を−７８℃で４時間攪拌し、次に−４０℃まで昇温してさら に４時間攪拌した。含水メタノールを加えて反応停止し、減圧下に濃縮し、シリ カゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール８７：１ ３）によって精製して、標題化合物（４４ｍｇ）を得た。 上記の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。 実施例４．１ ［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−イ ンドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン 段階４．１Ａ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニ ル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン ４−（メタンスルホニル）フェニルヒドラジン（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ ）および３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン（３．４ｇ、１６ ．１ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２５ｍＬ）懸濁液を室温で２０分間攪拌し、 蒸気浴で短時間加熱した。メタノール（２５０ｍＬ）を加え、混合物を終夜加熱 還流した。その後、混合物を濃縮して少量とし、結晶を濾去し、冷メタノールで 洗浄した。合わせた濾液の溶媒留去を行って残留物を得て、それをエチルエーテ ルと水との間で分配した。エーテル層を水で抽出し（２回）、水抽出層をエチル エーテルで洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とした。生成物を酢酸エチル で抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水 し、溶媒留去してシロップ（３．１ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラ ッシュク ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９：１）によって精製して、標題 化合物を得た（１．９９ｇ、３６％）。Ｒ_f０．１９（ニンヒドリン陽性）。段階４．１Ｂ：Ｎ−［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンス ルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−４−ピリジン−４−イル− ブチルアミド ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−イ ンドール−３−イル］エチルアミン（１．２９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、４−（ ４−ピリジル）ブタン酸（１．３７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホ リン（１．２５ｍＬ、１１．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（１．５３ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）とＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）との混合物を室温で１４時間攪拌した 。そこで、溶液をｎ−ブタノールと共沸蒸留して（３回）残留物を得た。それを シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９７ ：３）によって精製して、標題化合物を得た（１．４５ｇ、７９％）。段階４．１Ｃ：［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホ ニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−イル−ブ チル）アミン ボラン−ＴＨＦ（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液２７ｍＬ）をＮ−［２−［ ２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール −３−イル］エチル］−４−ピリジン−４−イル−ブチルアミド（１．４５ｇ、 ２．９６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下し、溶液 を２時間加熱還流した。そこで、メタノールを加えて過剰のボランを処理し、得 られた溶液の溶媒留去を行って乾固させた。残留物をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（８．９ｍＬ、８８．８６ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２．５時間加熱還流し、濃縮乾固した。粗生成物を シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９５ ：５）によって精製して、標題化合物を得た（１．０ｇ、７１％）。ｍ／ｅ＝４ ７６（Ｍ＋Ｈ）。段階４．１Ｄ：４［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスル ホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−イル− ブチル）アミン（２塩酸塩） ［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ− インドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン （３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液 に０℃で、塩化水素のエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、１．４ｍＬ）を滴下した 。１０分後、過剰の塩化水素および溶媒を留去して、固体塊を得た。生成物をさ らに５０℃で高真空下に乾燥して、標題化合物を得た。実施例４．２ ３−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（５−ピリジン−４−イ ル−ペンチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−１，１−ジ メチル尿素 段階４．２Ａ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ− インドール−３−イル］エチルアミン塩酸塩 １−（４−クロロ−１−オキソ−ブチル）−３，５−ジメチルベンゼン（２． ５ｇ）をｔ−ブタノール１２ｍＬに溶かし、室温で攪拌して次に４−ニトロフェ ニルヒドラジン（１．６５ｇ）を溶かした。反応混合物を室温で２０分間攪拌し 、水（１２ｍＬ）とメタノール（１０８ｍＬ）を加え、加熱還流し、還流を１７ 時間維持した。反応混合物を冷却して室温とし、ロータリーエバポレータで減圧 下に揮発性溶媒を除去した。残留物について、活性窒素気流を用いて終夜乾固さ せた。固体乾燥残留物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で磨砕し、引っ掻きによっ て結晶化を開始し、サンプルを冷蔵庫に８時間入れた。そうして得られた固体を 、吸引しながら焼結ガラス漏斗に回収し、固体を脱水酢酸エチルで洗浄した。固 体が収量１．４ｇで得られた。段階４．２Ｂ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ −インドール−３−イル］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール− ３−イル］エチルアミン塩酸塩（１ｇ）を脱水塩化メチレン（２５ｍＬ）に懸濁 させ、脱水トリエチルアミン（０．８０６ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した 。［２− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）フェニルアセトニトリル］（８ ９０ｍｇ）をトリプタミンに５分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を室温で終 夜攪拌した。反応液を塩化メチレンと５％クエン酸との間で分配した。塩化メチ レン層を分液し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム粉末で脱水した。抽出 液を濾過し、溶媒留去して乾固させた。生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘ キサン（容量基準で３５：６５）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフ ィーによって単離した。標題化合物の収量は１ｇであった。段階４．２Ｃ：｛２−［５−アミノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール −３−イル］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ）を メタノール（２５ｍＬ）に溶かし、酸化白金（ＩＶ）（４０ｍｇ）を加えた。混 合物をパール水素化装置に設置し、４５ｐｓｉで４時間水素化した。それが終了 するまでに、原料は消費され、一つの生成物に変換されていた。触媒を濾去し、 濾液をロータリーエバポレータを用 いて減圧下に留去し、終夜高真空を用いて、最後に微量に残留する溶媒を除去し た。標題アミン（３３８ｍｇ）を粉末として得た。段階４．２Ｄ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（３，３−ジ メチルウレイド）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル 細かく粉砕した｛２−［５−アミノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１ Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ ル（２６５ｍｇ）を脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロ ピルエチルアミン（０．１４６ｍＬ）およびジメチルカルバモイルクロライド（ ０．０７７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５日間攪拌した。反応混合 物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を４枚の分取用シリカゲルプレー ト（２０×２０ｃｍ、１０００μ）に負荷し、容量基準で比率１：９のメタノー ル−塩化メチレン溶媒系を用いて展開した。標題生成物（２９９ｍｇ）を粘稠ガ ム状物として単離した。これは長時間静置することで固化した。段階４．２Ｅ：３−［３−（２−アミノエチル）−２−（３５−ジメチルフェニ ル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１１−ジメチル尿素 ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（３，３−ジメチルウレイ ド）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル（２９５ｍｇ）を塩化メチレン（６ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍ Ｌ）およびアニソール（２ｍＬ）からなる３成分系溶媒混合物に溶かし、２．５ 時間経過させた。揮発性溶媒成分をロータリ−エバポレータで除去し、残留物を メタノールに取り、４枚の分取用シリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ、１００ ０μ）に負荷し、容量基準で比率１：９のメタノール−塩化メチレン溶媒系を用 いて展開した。標題生成物（２２２ｍｇ）を泡状物として単離した。段階４．２Ｆ：３−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（５−ピ リジン−４−イル−ペンチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル ］−１，１−ジメチル尿素 前段階からの３−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェ ニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］− １，１−ジメチル尿素（２５ｍｇ）を０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およ び重クロロホルム（１ｍＬ）に溶かし、５−（４−ピリジル）ペンタナール（１ ０．６ｍｇ）を加えた。反応混合物をこの温度で１５分間維持し、微粉砕水素化 ホウ素ナトリウム粉末を加え、次に脱水メタノールを加えた。反応混合物を約０ ℃で１５分間攪拌し、２Ｎ塩酸２０滴および水（１ｍＬ）を加えて反応を停止し た。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、活性窒素気流を用いて水分を除 去した。残留物を４枚の分取用シリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ、５００μ ）に負荷し、容量基準で比率１：９のメタノール−塩化メチレン溶媒系を用いて 展開した。標題生成物（１４．２ｍｇ）を粘稠油状物として単離した。 実施例４．１および４．２に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物 を製造した。 実施例５．１ ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル） ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド・ ２塩酸塩 段階５．１Ａ：３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル ４−ヒドラジノ安息香酸７．６０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピル３ ，５−ジメチルフェニルケトン１０．５５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および純粋エタノ ール２００ｍＬの混合物を窒素下に攪拌し、加熱還流した。１２時間後、混合物 を冷却し、濾過した。フィルター上の固体を追加の少量エタノール数回で洗浄し た。濾液を濃硫酸４ｍＬで処理し、窒素下に４日間攪拌還流した。冷却した混合 物を氷浴下に攪拌しながら、ナトリウムエトキシドの溶液（２１重量％のエタノ ール溶液）を滴 下して、混合物をｐＨ試験紙で塩基性とした。混合物を濾過し、３０℃で減圧下 に濃縮した。飽和塩化ナトリウム水溶液少量を加えて分液しやすくしながら、残 留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。水相を追加のエーテル１００ｍ Ｌで洗浄した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下 に濃縮した。残留ガム状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９ ７：３：０．３と次に９５：５：０．５塩化メチレン：メタノール：水酸化アン モニウムで溶離）によって精製して、標題化合物を得た（４．８ｇ）。４００Ｍ Ｈｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラ ム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。段階５．１Ｂ：２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジ ン−４−イル）ブチルアミノ］−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 エチルエステル 乾燥フラスコに、３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニ ル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル５．０ｇ（１４．９ｍ ｍｏｌ）、４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒド（実施例２．１に記載 の方法に ほぼ従って製造；ＣＤＣｌ₃０．５ｍＬで希釈したもの）１．９８ｇ（１３．５ ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム８．１２ｇ（６７．７ｍｍｏｌ）および磁気 攪拌子を入れた。窒素にてフラスコの空気を追い出し、冷却して−１０℃とし、 攪拌しながら、脱水ＣＤＣｌ₃１１．５ｍＬを注射器で徐々に加えた。混合物を 窒素下に約２０分間攪拌した。次に、隔壁を外し、水素化ホウ素ナトリウム６７ ０ｍｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を手早く加えた。隔壁を直ちに取り付け、再度窒素 にて系の空気を追い出した。混合物を窒素下に約−５℃で攪拌しながら、脱水メ タノール１０ｍＬを注射器で徐々に加えた。この温度で数分後、反応液を冷却浴 から出し、酢酸エチル８０ｍＬと水１００ｍＬとの間で分配を行った。有機層を 硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでの フラッシュクロマトグラフィー（４％から９％メタノール／塩化メチレンによる 勾配溶離と、再度の５％から１５％メタノール／塩化メチレンによる勾配溶離） によって精製して、標題化合物を得た（３．１９ｇ）。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−Ｎ Ｈ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝４７０．４（Ｍ＋Ｈ）。純度がそれより低 いもの１．９１ｇも追加で単離された。段階５．１Ｃ：３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−４ −イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３５−ジメチルフェニル）−１Ｈ− インドール−５−カルボン酸エチルエステル ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル ）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル ３．１９ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を窒素下 に攪拌し、ドライアイス−アセトン浴で冷却して−７８℃とし、Ｎ，Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン２．３８ｍＬ（１．７６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、 次に注射器によってクロロギ酸ベンジル３．４ｍＬ（４．０６ｇ、２３．７ｍｍ ｏｌ）を少量ずつ徐々に加えた。約２．５時間後、溶液を冷却浴から出し、昇温 させて室温とした。次にその溶液を、酢酸エチルと５％重硫酸カリウム水溶液と の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製（０．５ ％から１０％メタノールの塩化メチレン溶液による勾配溶離）によって、定 量的収量の生成物を黄色泡状物として得た。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲは回転異 性体の存在のために複雑であったが、指定構造と一致していた。質量スペクトラ ム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝６０４．３（Ｍ＋Ｈ）。段階５．１Ｄ：３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−４ −イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３５−ジメチルフェニル）−１Ｈ− インドール−５−カルボン酸塩酸塩 ３−［２−［ベンジルオキシカルボニル］−［４−（ピリジン−４−イル）ブ チル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドー ル−５−カルボン酸エチルエステル４．１１ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）の０．５０ Ｎ水酸化カリウム／メタノール（１６１ｍＬ（８０．５ｍｍｏｌ））溶液を約６ ０℃で攪拌しながら、水１９ｍＬを徐々に加えた。還流攪拌を終夜続けた。冷却 した混合物を減圧下に濃縮して黄色固体を得て、それを１：１酢酸エチル−テト ラヒドロフラン混合液２５０ｍＬと０．５Ｎ塩酸２５０ｍＬとの間で分配した。 有機相を０．５Ｎ塩酸で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧 下に濃縮した。得られた固体をジエチルエー テルで磨砕し、フィルター上で回収して、（乾燥後に）黄色固体３．４６ｇを得 た（融点１３３．５〜１３７．５℃）。これはＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ） ：ｍ／ｅ＝５７６．４（Ｍ＋Ｈ）。段階５．１Ｅ：［２−［５−ジエチルカルバモイル−２−（３，５−ジメチルフ ェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−［４−（ピリジン−４−イ ル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル ３−［２−［ベンジルオキシカルボニル］−［４−（ピリジン−４−イル）ブ チル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドー ル−５−カルボン酸塩酸塩８４６ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリ ン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム （ＰｙＢＯＰ）８６２ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）および脱水塩化メチレン８．５ ｍＬの混合物をトリエチルアミン１．１６ｍＬ（８３９ｍｇ；８．２９ｍｍｏｌ ）で処理し、数分後にジエチルアミン０．７１５ｍＬ（５０５ｍｇ、６．９１ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で窒素下に終夜攪拌し、酢酸エチル と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配を行った。有機層を硫酸ナトリウムで 脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマ トグラフィー（１％から５％メタノール／塩化メチレンによる勾配溶離）によっ て精製して、所望の生成物を定量的収率で得た。これはＴＬＣ（９５：５ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は回転異性体のために複雑であったが、指定の構造と一致していた。質量スペ クトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６３１．５（Ｍ＋Ｈ）。段階５．１Ｆ：２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジ ン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジ エチルアミド ［２−［５−ジエチルカルバモイル−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１ Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］ カルバミン酸ベンジルエステル８７１ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、２０％水酸化 パラジウム−炭素３００ｍｇ、２−メトキシエタノール４０ｍＬの混合物を圧力 容器中、水素（約４５ｐｓｉ）とともに２．３時間振 盪した。珪藻土濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９９：１：０．１から９３：７ ：０．７ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨによる勾配溶離）で精製すること で、黄色泡状物４５４ｍｇ（６６％）を得た。これはＴＬＣ（９５：５：０．５ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳ Ｉ）：ｍ／ｅ＝４９７．５（Ｍ＋Ｈ）。段階５．１Ｇ：２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジ ン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジ エチルアミド・２塩酸塩 ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル ）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド ４５２ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液を２Ｎ塩酸１ ．８３ｍＬ（３．６６ｍｍｏｌ）で処理した。数分後、溶液の溶媒留去を行って 乾固させた。残留物をメタノールがら再濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕した。 固体をフィルターに回収し、追加の ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、黄色様粉末４５５ｍｇ（８７％）を得た （融点１５４〜１５７℃）。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、指 定の構造と一致していた。実施例５．２ 実施例５に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。 実施例６ ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−［４−（３−メチルイソオキサ ゾール−５−イル）ブチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボ ン酸ジイソブチルアミド ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン ドール−５−カルボン酸ジイソブチルアミド（実施例５．１に記載の方法にほぼ 従って製造したもの８３ｍｇ） の溶液（脱水ＣＤＣｌ₃２．５ｍＬ）に０℃で、硫酸マグネシウム２４０ｍｇと 次に４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−ブチルアルデヒド３０． ６ｍｇを加え、混合物を低温で攪拌した。１５分後、水素化ホウ素ナトリウム（ ３０．２ｍｇ）の冷溶液（脱水メタノール１．５ｍＬ）を加えた後、混合物をさ らに１５分間攪拌した。そこで、水を加えることで反応を停止し、酢酸エチルと 次に塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。シリ カゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール９：１）によって濃縮物を精 製することで、標題化合物を得た（２８ｍｇ）。ｍ／ｅ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）。合成中間体の製造 ４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−ブチルアルデヒド 段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルヘキサ−５−イニルオキシジメチルシラン ５−ヘキシン−１−オール（１．９０ｇ）の溶液（脱水塩化メチレン４０ｍＬ ）に０℃で、トリエチルアミン３．４８ｍＬと次に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリル３．３１ｇを加え、 混合物を攪拌しながら徐々に昇温させて室温とした。６０時間後、混合物を濾過 して固体を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマ トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：９と次に１：３）によって精製を行っ て、標題化合物を得た（１．６２ｇ）。段階Ｂ：５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−３ −メチルイソオキサゾール ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヘキシニルオキシジメチルシラン（１．０ｇ）の溶液 （脱水トルエン２０ｍＬ）に、ニトロエタン５３０ｍｇと次にトリエチルアミン １．３１ｍＬおよび４−クロロフェニルイソシアネート１．１ｇを加え、混合物 を室温で攪拌した。１時間後、内容物を油浴で加熱還流してさらに２０時間経過 させ、冷却して室温とし、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、シ リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：９から 次に１：２）によって精製して、標題化合物（３８８ｍｇ）を得た。段階Ｃ：４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−ブタン−１−オール ５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブ チル］−３−メチルイソオキサゾール（３５０ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロ フラン５ｍＬ）に０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロ フラン溶液１．６２ｍＬを加え、混合物を攪拌しながら、昇温させて室温とした 。１６時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュク ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３と次に１：１）によって精製し て、標題化合物を得た（１４７ｍｇ）。段階Ｄ：４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−ブチルアルデヒド オキサリルクロライド（２Ｍ塩化メチレン溶液０．４０ｍＬ）の溶液（脱水塩 化メチレン２ｍＬ）に−７８℃で、メチルスルホキシド（１２６ｍｇ）の溶液（ 塩化メチレン１ｍＬ）を加え、混合物を低温で３分間攪拌した。４−（３−メチ ルイソオキサゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（１００ｍｇ）の溶液（ 塩化メチレン１ｍＬ）を加え、反応を１５分間進行させた後、トリエチルアミン ０．６７ｍＬを加え、混合物を昇温させて室温とした。３０分後、ブラインを加 え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧 下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ ィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１）によって精製して、標題化合物を得た（４ ８ｍｇ）。 実施例６に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。 実施例７．１ ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４− イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエ チルイソブチルアミド 段階７．１Ａ：２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェ ニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド ３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン４．８５ｇ（２３ｍｍｏ ｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ヒドラジノフェニル）イソブチルアミ ド６．８７ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（９２ｍＬ）溶液を、窒素 下に４３時間攪拌還流した。次に溶液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をシ リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から５％メタノール／塩化メ チレンによる勾配溶離と、次に９５：５：０．５塩化メチレン−メタノール−水 酸化アンモニウムおよび次に９２．５：７．５：０．７５塩化メチレン−メタノ ール−水酸化アンモニウムによる溶離）によって精製して、煉瓦色の硬い泡状物 ８７３ｍｇ（９．４％）を得た。ＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯ Ｈ−濃ＮＨ₄ＯＨ）によって満足できる純度であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃ ／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）。段階７．１Ｂ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ −Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド９３．３ｍｇ（ ０．２３ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒド３７．７ｍ ｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム１３８ｍｇ（１．１５ｍｍｏ ｌ）の混合物について窒素による空気追い出しを行い、氷−メタノール浴で約− １０℃に冷却しながら、ＣＤＣｌ₃０．５０ｍＬを注射器で徐々に加えた。混合 物をこの温度で窒素下に１時間攪拌した。隔壁を外して直ちに水素化ホウ素ナト リウム１１．３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、直ちに隔壁を取り付け、再度 窒素によって溶液の空気追い出しを行った。混合物を−１０〜−５℃で攪拌しな がら、脱水メタノール０．５０ｍＬを徐々に加え、この温度で攪拌を続けた。３ ５分後、混合物を酢酸エチル５ｍＬと水５ｍＬとの間で分配した。酢酸エチル層 をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残 留物を、アナルテク（Analtech）テーパ型シリカゲルＧＦプレートでの２段階の 分取ＴＬＣ（最初に９０：１０：１塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニ ウムで展開し、次に９０：１０塩化メチレン−メタノールで繰り 返す）によって精製した。生成物帯部を単離することで、明黄橙色ガラス状残留 物２５．７ｍｇ（２１％）を得た。これは、ＴＬＣ（９２．５：７．５：０．７ ５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）によってほぼ均質であった。５００Ｍ Ｈｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラ ム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）。合成中間体の製造 段階Ａ：４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド ４−クロロブチルクロライド（１０．０ｇ）の溶液（脱水塩化メチレン２００ ｍＬ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１０．４ｇを加えた。混 合物を窒素下に攪拌し、必要に応じて氷浴で冷却して２５℃以下に維持しながら 、トリエチルアミン（２９．１ｍＬ）を約２０分間かけて滴下し、沈殿が生成し た。室温で１．５時間後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテ ル１００ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬとの間で分配した。有機 層を追加の飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬで洗浄し、水相をエーテルで逆抽出 した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、 油状物１０．５ｇ（９０％）を得た。これは¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）で十分な純度を有していた。質量スペクトラム（ＰＢ −ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝１６６（Ｍ＋Ｈ）。段階Ｂ：３−クロロプロピル ３，５−ジメチルフェニルケトン ５−ブロモ−ｍ−キシレン１０．２ｍＬ（１３．９ｇ；７２ｍｍｏｌ）の脱水 テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を窒素下に−７８℃で攪拌しながら、ｎ −ブチルリチウムの２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液３５．８ｍＬ（８４ｍｍｏ ｌ）を滴下した。−７８℃で１５分後、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ブチルアミド１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ ）溶液を２５〜３０分間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃で４５分間維 持し、次に短時間で昇温して室温とした。２Ｎ塩酸４０ｍＬを加えて反応を停止 し、酢酸エチルと水との間で分配を行った。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶 液と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱 水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィ ーを行って、油状物８．９１ｇ（７０％）を得た。これは¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）で十分な純度を有していた。段階ＡＡ：２−（４−ヒドラジノフェニル）酢酸エチル塩酸塩および２−（４− ヒドラジノフェニル）酢酸塩酸塩 ストリートらの報告（L.J.Street，et al.，J.Med.Chem.，36，1529(1993)） に記載の方法に従って、ジアゾ化およびジアゾニウム塩の塩化第一スズ還元によ って、２−（４−アミノフェニル）酢酸エチル１３．４ｇ（７５ｍｍｏｌ）から 、この化合物（エチルエステルとカルボン酸の混合物）を製造した。この材料は ２つの集塊として得られた。第１の集塊は粉末６．４０ｇからなるものであった （融点＞２００℃）。４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）により、この 材料は約４：３のモル比でのカルボン酸とエチルエステルの混合物からなるもの であった。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：１９５（エチルエステル についてのアリールヒドラジニウムカチオン）。第２の集塊は、粉末４．６０ｇ からなるものであった（融点＞１８０℃）。４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆）により、この材料は約７：１のモル比でのカルボン酸とエチルエステ ルの混合物からなるものであった。２つの集塊の混合組成についての調整を行う ことで、推定総収率は６９％であった。カルボン酸のエステル化を次の段階で行 うことから、エステルと 酸のいずれも、反応によって同じ生成物を与える。段階ＡＡＡ：（±）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル （±）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸９．７６ｇ（５０ｍｍｏｌ ）の純粋エタノール（１５０ｍＬ）溶液に、濃硫酸３．０ｍＬを加えた。得られ た溶液を窒素下に攪拌還流した。６時間後、溶液を冷却し、高攪拌しながら、飽 和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬを徐々に加えた（注意：発泡）。この混合 物を酢酸エチル７５０ｍＬと水５００ｍＬとの間で分配した。有機層を飽和重炭 酸ナトリウム水溶液１００ｍＬと次に飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗 浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、油状 物１０．８６ｇ（９７％）を得た。これはＴＬＣ（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ）によって均質であった。４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は指定の構造 と一致していた。段階ＢＢＢ：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエス テル 水素化ナトリウム（６０％オイル分散品）９２４（２３ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）懸濁 液を氷浴で窒素下に攪拌しながら、（±）−２−（４−ニトロフェニル）プロピ オン酸エチルエステル４．６８ｇ（２１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（２０．５ｍＬ）溶液を約１０分間かけて徐々に加えた。添加中、強い 青紫色が発色した。次に混合物を昇温させて室温とした。約１時間後、混合物を 再度氷浴で冷却し、内部温度を１０〜１５℃に維持しながら、ヨウ化メチル１． ４４ｍＬ（３．２８ｇ；２３ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ５ｍＬ）溶液を注射器によって１０分間かけて徐々に滴下した。混合物を昇温さ せて室温としたところ、色は褐色に変化した。１時間後、追加のヨウ化メチル１ ８７ｍＬ（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。翌日までに混合物は、金色液体 中に少量の灰色様固体が入った懸濁液となっていた。それを高攪拌し、５％重硫 酸カリウム水溶液１０ｍＬを徐々に加えることで反応停止した。混合物をジエチ ルエーテル４００ｍＬと水４００ｍＬとの間で分配した。有機層を追加の水４０ ０ｍＬで３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機相を硫 酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲ ルでのフラッシュクロマトグラフィー（１９：１ヘキサン−ＥｔＯ Ａｃによる溶離）によって、油状物４．３１ｇ（８７％）が得られた。これは、 ＴＬＣ（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって均質であった。４００ＭＨｚ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。段階ＣＣＣ：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸 ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル１１ｇ （２４ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ水酸化カリウム／メタノール（１リットル）溶液を 窒素下に攪拌し、約５０℃まで加熱し、その時点で水１１１ｍＬを徐々に加えた 。得られた溶液を終夜攪拌還流し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−テ トラヒドロフランと０．５Ｎ塩酸との間で分配した。水層をさらにクロロホルム で繰り返し抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、 非晶質黄褐色固体９．４ｇ（９４％）を得た。これは、ＴＬＣ（９５：５：０． ５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ）によって均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。段階ＤＤＤ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）イソブチルアミド ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸８．３６ｇ（４０ｍｍ ｏｌ）に、シクロヘキサン１８ｍＬおよび塩化チオニル９ｍＬを加えた。混合物 を窒素下に攪拌し、加熱還流した。固体が徐々に溶け、ガスの発生が認められた 。２０時間後、溶液を冷却し、窒素気流下に溶媒留去し、減圧乾燥した。残留明 橙赤色固本を脱水テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶かし、約−１０〜−１５℃の 氷−メタノール浴中で攪拌したジエチルアミン９．１０ｍＬ（６．４３ｇ、８８ ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に滴下した。沈殿を発 生した滴下終了後、混合物を徐々に昇温させて室温とした。２日後、混合物を減 圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル２５０ｍＬと水２００ｍＬとの間で分配した 。有機相をさらに水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および最後にブラインで洗浄 した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した 。残留油状物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６：１から次 に５：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離）によって精製して、淡黄色固体９．４５ ｇ（８５％）を得た（融 点５９．５〜６１℃）。これは、ＴＬＣ（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によっ て均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致 していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ＋Ｈ ）。段階ＥＥＥ：２−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）イソブチルアミド９．３８ｇ （３５．５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素４００ｍｇおよび純粋エタノー ル１２０ｍＬの混合物を圧力容器中、水素とともに（初期水素圧４７ｐｓｉ）と ともに２２時間振盪した。触媒を窒素下の珪藻土濾過によって除去し、濾過ケー キを追加のエタノールで洗浄した。濾液の減圧濃縮によって、オフホワイト固体 ８．５ｇ（１００％）を得た（融点８９〜９０℃）。これは、ＴＬＣ（９８：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によって均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／Ｃ Ｉ）：ｍ／ｅ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）。段階ＦＦＦ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ヒドラジノフェニル）イソブチルア ミド ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド８．５ｇ（ ３５．５ｍｍｏｌ）に、濃塩酸３５．５ｍＬを加え、混合物を攪拌して、均一溶 液とした。次にこれを氷−アセトン浴で−１０〜−５℃にて攪拌しながら、亜硝 酸ナトリウム２．５５ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）の水溶液（水１５．３ｍＬ）を約 ２５分間かけて滴下した。この温度でさらに１時間攪拌を続けた。混合物の冷却 を維持し、氷−アセトン浴（約−１０℃）中窒素下に攪拌した塩化第１スズ・２ 水和物４０．１ｇ（１７８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２８．５ｍＬ）溶液に、これを １時間かけて少量ずつ加えた。添加終了後、冷却浴での攪拌を１時間続けた。高 攪拌しながら混合物を昇温してほぼ室温として、均一溶液を得た。この溶液を酢 酸エチル５００ｍＬと水５０ｍＬとの間で分配した。酢酸エチル層を追加の水５ ０ｍＬで洗浄し、次に半飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００ｍＬで注意深く処理 した。混合物を注意深く攪拌したところ、かなりの発泡と沈殿があった。この濃 厚混合物を濾過してから、分液を行った。酢酸エチル層をブライン５０ｍＬで洗 浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に室温で濃縮した。これによ って、やや粘着性の橙赤色固体７．０４ｇ（８０％）が得ら れ、これはＴＬＣ、ＮＭＲおよび質量スペクトラムによっては不明確であったが 、次の段階で使用するには好適であった。実施例７．２ ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−３− イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジブ チルイソブチルアミド 段階７．２Ａ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ −２−メチルプロピオン酸エチルエステル ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例７ ．１段階Ａに記載の方法にほぼ従って製造）３．００ｇ（７．９３ｍｍｏｌ）、 無水ＭｇＳＯ₄４．７６ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）および磁気攪拌子を入 れた乾燥フラスコに隔壁およびファイアストン（Firestone）弁につながった針 アダプタを施した。フラスコについてＮ₂で十分に空気追い出しを行い、混合物 を氷−ＭｅＯＨ浴で冷却して−１０〜−５℃とし、高攪拌下に４−（ピリジン− ３−イル）ブチルアルデヒド１．３２ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＣＤＣｌ₃ （１５ｍＬ）溶液を１０〜１５分間かけて注射器で徐々に加えた。得られた混合 物をＮ₂下に−１０℃〜−５℃で４０〜４５分間攪拌した。次に、隔壁を外して 直ちに水素化ホウ素ナトリウム３９０ｍｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を加え、直ちに また隔壁を施した。混合物をＮ₂下に−１０℃〜−５℃で攪拌し、脱水ＭｅＯＨ １０ｍＬを注射器によって数分間かけて滴下した。３０分後、混合物を冷却浴か ら外し、ＥｔＯＡｃ９０ｍＬとＨ₂Ｏ９０ｍＬとの間で分配した。有機相をブラ イン３０ｍＬで２回洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。濾過した溶液を減圧下 に濃縮し、残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行っ た（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配溶離）。生成物および少量の未 反応原料を含む分画を合わせ、濃縮して、明ベージュ色の硬い泡状物３．００ｇ を得た。これをそれ以上精製および特性決定せずに次の段階に 直接用いた。段階７．２Ｂ：２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジ ン−３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル 粗２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン− ３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチ ルプロピオン酸エチルエステル３．００ｇ（理論的最大値５．８６ｍｍｏｌ）の 脱水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）溶液をＮ₂下にドライアイス−アセトン浴で冷却し ながら攪拌した。この溶液に、注射器によってＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミン１．１０６ｍＬ（８２０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロ ギ酸ベンジル９５６μＬ（１．１４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を注射器によって５ 〜１０分間かけて滴下した。２０分後、溶液を冷却浴から出し、昇温させて室温 とした。２時間後、溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移し入れ、 Ｈ₂Ｏ８０ｍＬとともに振盪した。有機相をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下 に濃縮した。残留ガム状物についでのフラッシュクロマトグラフィー （０．２％から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂による勾配溶離）によって、淡黄橙色 ガム状物２．８１ｇ（段階１および２全体で５５％）が得られた。ＴＬＣ（９５ ：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によりこれが実質的に均質であることがわがった。 ５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、回転異性体の存在のために複雑であ ったが、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６ ４６（Ｍ＋Ｈ）⁺。段階７．２Ｃ：２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジ ン−３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸 ２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−３−イル ）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン ドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル２．７８ｇ（４． ３０ｍｍｏｌ）と０．５ＭＫＯＨのＭｅＯＨ溶液（４３．０ｍＬ、２１．５ｍｍ ｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）との混合物をＮ₂下に攪拌し、加熱還流した。 得られた溶液に、Ｈ₂Ｏ１８ｍＬを徐々に加え、溶液の還流を３９時間維持した 。次にそれを冷却し、 濃縮して少量としたところ沈殿を生じた。混合物を２ＮＨＣｌ１０．７５ｍＬ（ ２１．５ｍｍｏｌ）で処理し、数分間攪拌した。固体をフィルターで回収し、Ｈ₂ Ｏで十分に洗浄した。Ｎ₂下に吸引乾燥した後、固体をジエチルエーテルで磨砕 および洗浄し、真空乾燥して、クリーム色粉末２．４３ｇ（９２％）を得た（融 点１５２〜１５４℃（一部分解））。これはＴＬＣ（９０：１０ＣＨ₂Ｃｌ₂−Ｍ ｅＯＨ）によって均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は 、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６１８（ Ｍ＋Ｈ）⁺。段階７．２Ｄ：［２−［５−（１−ジブチルカルバモイル−１−メチルエチル） −２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］ −［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル ２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−３−イル ）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン ドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸９２．７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ ）、ＰｙＢＯＰ試薬８３．２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチ ルアミン０．１５１ｍＬ（１１６ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ₂Ｃｌ₂（０ ．７５０ｍＬ）溶液を、活栓付きフラスコで２日間室温で攪拌した。溶液をＥｔ ＯＡｃ１０ｍＬおよび０．５Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬの間で分配した。有機相を飽 和ＮａＨＣＯ₃水溶液１０ｍＬおよび次に飽和ＮａＣｌ水溶液５ｍＬで洗浄した 。ＥｔＯＡｃ相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、室温で減圧下に濃縮した。残 留物について、展開液を９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨとする６枚のアナルテク （Analtech）テーパ型シリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ）での分取ＴＬＣに よって精製した。各プレートから生成物帯部を掻き取り、合わせ、９５：５ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨで抽出した。抽出液を減圧下に濃縮して、明橙黄色ガム状物８ ５．２ｍｇ（７８％）を得た。これはＴＬＣ（９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ） によって実質的に均質であった。５００ＭＨｚ ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、回 転異性体の存在のために複雑であったが、指定の構造と一致していた。質量スペ クトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝７２９．７（Ｍ＋Ｈ）⁺。段階７．２Ｅ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ −Ｎ，Ｎ−ジブチルイソブチルアミド ［２−［５−（１−ジブチルカルバモイル−１−メチルエチル）−２−（３， ５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−［４−（ピ リジン−３−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル７６．５ｍｇ（０． １０５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素４０ｍｇ、純粋ＥｔＯＨ４ｍＬおよ びＥｔＯＡｃ４ｍＬの混合物を圧力容器中Ｈ₂とともに（約４７ｐｓｉ）６時間 振盪した。触媒をＮ₂下のセライト濾過によって除去し、濾液を減圧下に室温で 濃縮した。残留物について、展開液を９２．５：７．５：０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂− ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨとする４枚のアナルテクテーパ型シリカゲルプレート（ ２０×２０ｃｍ）での分取ＴＬＣによって精製した。各プレートから生成物帯部 を掻き取り、合わせ、９２．５：７．５：０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃Ｎ Ｈ₄ＯＨで抽出した。抽出液を減圧下に濃縮して、淡黄色の硬いガム状物５１． ４ｍｇ（８２％）を得た。これはＴＬＣ（９２．５：７．５： ０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）により均質であった。５００Ｍ Ｈｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラ ム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５９５．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例７．１および７．２に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物 を製造した。 実施例８ ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エ チル｝−（３−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）アミン ３−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノン（３０ｍｇ）の溶液（脱水ＣＤＣ ｌ₃１．５ｍＬ）に０℃で、２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ −インドール−３−イル］−エチルアミン（４５．３ｍｇ）の溶液（脱水ＣＤＣ ｌ₃１ｍＬ）と次に硫酸マグネシウム２０６ｍｇを加え、混合物を低温で攪拌し た。１５分後、水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇを加え、次にメタノール１．０ ｍＬを加え、混合物をさらに３０分間攪拌した。そこで、２Ｎ塩酸を加えて反応 を停止し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メチレン ：メタノール９：１）によって農縮物を精製して、標題化合物を得 た（８．４ｍｇ）。合成中間体の製造 ３−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノン 段階Ａ：３−ピリジン−３−イル−シクロヘキサ−２−エノン ３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（１．４ｇ）の溶液（脱水テト ラヒドロフラン１０ｍＬ）に、４−ブロモピリジン１．５８ｇを加え、混合物を −７８℃で高攪拌した。これにｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン 溶液１１．８ｍＬ）を滴下し、反応を低温で進行させた。２時間後、２Ｎ塩酸を 加えて反応を停止し、１４時間加熱還流した。そこで、混合物を冷却し、１Ｎ水 酸化ナトリウムを注意深く加えて中和してｐＨ７とした。次に混合物を塩化メチ レンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルでのフラッシュ クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１から次に２：１）によって濃 縮物を精製して、標題化合物を得た（１．３７ｇ）。段階Ｂ：３−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノン ３−ピリジン−３−イル−２−シクロヘキセノン（１．２５ｇ）の溶液（エタ ノール５０ｍＬ）に、酸化白金触媒１６４ｍｇを加え、混合物を４０ｐｓｉで水 素化した。２時間後、触媒 を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマ トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１）によって精製して、標題化合物を 得た（４２７ｍｇ）。 実施例８に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。 実施例９．１ ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（１−メチル−４−ピリジン− ３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソ ブチルアミド 段階９．１Ａ：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２ −（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエ ステル ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン ドール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例５．１に記載の方法に従って製 造、１．５ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に０℃で、ジ−ｔ ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９ｇ）の溶液（テトラヒドロフラン３ｍＬ ）を加え、次に炭酸カリウム（１ｇ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加えて、得られ た懸濁液を０℃で高攪拌した。１２分後、過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を 加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナト リウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体を塩化メチレン、ヘキサンお よび酢酸エチルの順で洗浄し、標題化合物を得た（１．７７ｇ）。段階９．１Ｂ：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２ −（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−（３，５− ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（８３ ０ｍｇ）の懸濁液（メタノール５０ｍＬ）に、１．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液 ８ｍＬを 加え、混合物を油浴で加熱して７５℃とした。５．５時間後、追加の１．２５Ｎ 水酸化ナトリウム３ｍＬを加え、反応をさらに２時間進行させた。そこで、混合 物を冷却して室温とし、ｐＨ２の緩衝液を加えることで反応を停止した。混合物 を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナ トリウムで脱水した。減圧下に濃縮することで、粗酸を定量的収率で得た。段階９．１Ｃ：｛２−［５−ジイソブチルカルバモイル−２−（３，５−ジメチ ルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３，５−ジ メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２００ｍｇ）の溶液（ 塩化メチレン１２ｍＬ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０４ｍｇと次 に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１１ ８ｍｇを加え、混合物を室温で攪拌した。３０分後、ジイソプロピルアミン０． ３５ｍＬを加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。反応物を減圧下に濃縮し、 シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１） に よって精製して、標題化合物を得た（２３０ｍｇ）。段階９．１Ｄ：３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブチルアミド ｛２−［５−ジイソブチルカルバモイル−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス テル（２３０ｍｇ）の溶液（塩化メチレン１２ｍＬ）に０℃で、アニソール０． ５５ｍＬと次にトリフルオロ酢酸３．４ｍＬを加え、混合物を０℃で攪拌した。 １時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留している酸をトルエンとの共沸によっ て除去した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ レン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：８：１）によって精製して、標題 化合物を得た（１７３ｍｇ）。段階９．１Ｅ：２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（１−メチル− ４−ピリジン−３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カ ルボン酸ジイソブチルアミド ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニ ル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブチルアミド（１４２ｍｇ）の 溶液（脱水メタノール）に、５−ピリジン−３−イル−２−ペンタノン１９ｍｇ を加え、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを６に調節した。これに、３Ａモレキュ ラーシーブス約１０ｍｇを加え、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム２７ｍｇを 加えた。時々トリフルオロ酢酸を加えることで３６時間にわたってｐＨを調節し て、ｐＨ６に維持した。炭酸カリウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合 物を酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸カリウム水溶液およびブラインの順で 洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマ トグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：８：１） によって精製して、標題化合物（３２ｍｇ）［ｍ／ｅ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）］と未 反応アミン（１１５ｍｇ）を得た。合成中間体の製造 段階Ａ：４−ピリジン−３−イル−ブチルアルデヒド オキサリルクロライド（０．７４ｍＬ）の溶液（脱水塩化メチレン５ｍＬ）に −７８℃で、メチルスルホキシド（０．９０ｍＬ）の溶液（塩化メチレン５ｍＬ ）を加え、混合物を低温で １５分間攪拌した。４−ピリジン−３−イル−ブタン−１−オール（実施例２． １に記載の方法にほぼ従って製造；８２０ｍｇ）の溶液（塩化メチレン１０ｍＬ ）を加え、反応を４５分間進行させた後、トリエチルアミン４ｍＬを加え、混合 物を昇温させて室温とした。３５分後、飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物を 塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリ ウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た（８１３ｍｇ）。段階Ｂ：５−ピリジン−３−イル−ペンタン−２−オール メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ溶液（ジエチルエーテル）０．７５ｍＬ ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン３．５ｍＬ）に０℃で、４−ピリジン−３− イル−ブチルアルデヒド（１３３ｍｇ）の溶液（テトラヒドロフラン１ｍＬ）を 加え、混合物を低温で攪拌した。３０分後、飽和塩化アンモニウムを加えて反応 を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫 酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマト グラフィー（塩化メチレン：メタノール９５：５）による精製を行って、漂題化 合物を得た（７１ｍｇ）。段階Ｃ：５−ピリジン−３−イル−ペンタン−２−オン オキサリルクロライド（０．０６０ｍＬ）の溶液（脱水塩化メチレン１ｍＬ） に−７８℃で、メチルスルホキシド（０．０７５ｍＬ）の溶液（塩化メチレン０ ．２５ｍＬ）を加え、混合物を低温で１８分間攪拌した。５−ピリジン−３−イ ル−２−ペンタノール（７１ｍｇ）の溶液（塩化メチレン１ｍＬ）を加え、反応 を４０分間進行させた後、トリエチルアミン０．３５ｍＬを加え、混合物を昇温 させて室温とした。３５分後、水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有 機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮 した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ レン：メタノール９６：４）による精製を行って、標題化合物を得た（６１ｍｇ ）。実施例９．２ １−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル ］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニ ル 段階９．２Ａ：１−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール− ３−イル］−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリ ジニル−１−イル）エタン−１，２−ジオン ２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ）の溶液 （脱水塩化メチレン２ｍＬ）に、オキサリルクロライド０．０８３ｍＬを滴下し 、混合物を室温で攪拌した。１時間後、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −［４，４’］ビピリジニル・２塩酸塩２１３ｍｇを加え、次に塩化メチレン１ ．５ｍＬおよびトリエチルアミン０．５６７ｍＬを加えて、混合物の攪拌を室温 で続けた。４時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム 水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮 物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール ９６：４）によって精製して、標題化合物を得た（１４８ｍｇ）。段階９．２Ｂ：１−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル−１Ｈ−インドール −３−イル」エチル｝−１，２，３，４５，６−ヘキサヒドロ−「４，４’」ビ ピリジニル １−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］− ２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１− イル）エタン−１，２−ジオン（１４８ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン ）に、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液２．７１ｍＬ を滴下し、混合物を油浴で加熱還流した。１．５時間後、混合物を冷却し、水３ ０ｍＬおよび水酸化アンモニウム４ｍＬさらに酢酸エチル２５ｍＬをこの順に加 えて反応を停止した。混合物を濾過して固体を除去した。有機相をブラインで洗 浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（７１ ｍｇ）。ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）。実施例９．３ ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［メチル−［４−（ピリ ジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］− Ｎ，Ｎ−ジブチルイソブチルアミド ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［メチル−［４−（ピ リジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ −Ｎ，Ｎ−ジブチルイソブチルアミド（実施例７．２に記載の方法に従って製造 ）６７ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド３３．９ｍｇ（１． ３ｍｍｏｌ）および粉砕３Ａモレキュラーシーブス１００ｍｇの入った乾燥フラ スコに隔壁を取り付け、Ｎ₂で十分に空気を追い出した。次に、ＭｅＯＨ２．６ ５ｍＬおよび氷酢酸６５．２μＬ（６７．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、 混合物を室温で３５分間攪拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２８． ４ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分後に脱水ＴＨＦ２．５ｍＬ を加えた。数分後、ＴＬＣは反応が完結していることを示した。そこで混合物を 濾過し、濾液をブラインとともに分液漏斗で振盪した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂でさら に３回抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で脱水 し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロ マトグラフィー（９９：１：０．１から９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ −濃ＮＨ₄ＯＨによる勾配溶離）を行って、標題化合物３１．１ｍｇ（４５％） をガラス状物として得た。これは、ＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−Ｍｅ ＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は指定の構造と一致していた。ｍ／ｅ＝６０９．５（Ｍ＋Ｈ）。 実施例９．１、９．２および９．３に記載の手順と同様の手順に従って、以下 の化合物を製造した。 実施例１０ ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−イ ンドール−３−イル］プロピル｝−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン 段階１０Ａ：２−メチルシクロプロパンカルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルア ミド ２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１０ｇ）の溶液（ベ ンゼン２００ｍＬとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬの混合溶媒）に０℃で オキサリルクロライド１０．５ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次 に昇温して室温とし、３０分間経過させた。そこで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキ シルアミン塩酸塩１４．６ｇと次にトリエチルアミン４１ｍＬを加えた。混合物 を室温で１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応停止した。水相を酢 酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水 し、減圧下に濃縮した。生成物を減圧蒸留で精製して、油状物として８．９ｇを 得た。段階１０Ｂ：（３，５−ジメチルフェニル）−（２−メチルシクロプロピル）メ タノン ５−ブロモ−ｍ−キシレン（５．７ｍＬ）の溶液の脱水テトラヒドロフラン（ １２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．４Ｍヘキサン溶液３ ０．６ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。１５分後、２−メチルシクロプロ パンカルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（５．０ｇ）の溶液（テトラヒ ドロフラン５０ｍＬ）を５分間かけて滴下し、混合物を徐々に昇温して室温とし た。１時間後、２Ｎ塩酸２０ｍＬおよ び水４０ｍＬを加えて反応を停止した。これを酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸 ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して標題化合物６ ．９５ｇ（粗化合物）を得た。段階１０Ｃ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル −１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン （４−メタンスルホニルフェニル）ヒドラジン（１．８８ｇ）の溶液（ｎ−ブ タノール２０ｍＬ）に９５℃で、（３，５−ジメチルフェニル）−（２−メチル シクロプロピル）メタノン２．２４ｇを加え、油浴で加熱して１１０℃とした。 １６時間後、反応液を冷却して室温とし、ジエチルエーテル２００ｍＬに投入し 、得られた褐色沈殿を濾過によって回収した。その固体を水３００ｍＬに溶かし 、ジエチルエーテルで抽出した。１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることで水相を塩 基性とし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱 水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化 メチレン：メタノール９：１）によって精製して、標題化合物を得た（３１３ｍ ｇ）。段階１０Ｄ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニ ル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝−（４−ピリジン−４−イル−ブ チル）アミン ４−ピリジン−４−イル−ブチルアルデヒド（２３ｍｇ）、２−［２−（３， ５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル ］プロピルアミン（５０ｍｇ）および硫酸マグネシウム（７６ｍｇ）の混合物を ＣＤＣｌ₃１．５ｍＬで希釈し、−５℃で攪拌した。１５分後、水素化ホウ素ナ トリウム（６．８ｍｇ）の溶液（脱水メタノール１．５ｍＬ）を加え、混合物を 低温でさらに２０分間攪拌した。そこで、水を加えて反応を停止し、酢酸エチル で抽出し、有機相を水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した 。シリカゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール９：１）によって濃縮 物を精製して、標題化合物を得た（２９ｍｇ）。ＭＡＳＳ。 実施例７および１０に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造 した。 実施例１１ ２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−３−イル−ブ チルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド 段階１１Ａ：２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−ピリジン− ３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル エステル ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イン ドール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例５．１に記載の方法にほぼ従っ て製造；１００ｍｇ）の溶液（クロロホルム７．０ｍＬ）に−５℃で、硫酸マグ ネシウム１７２ｍｇと次に４−ピリジン−３−イル−ブチルアルデヒド４６．３ ｍｇを加え、混合物を低温で１５分間攪拌した。そこで、水素化ホウ素ナトリウ ム（１３．７ｍｇ）の溶液（脱水メタノール１．２ｍＬ）を加え、さらに４０分 後、水を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチルと飽和炭酸カリウムとの間 で分配し、抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃 縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー ル９２：８）によって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ）。段階１１Ｂ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−（ピリジン− ３−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３５−ジクロロフェニル）−１Ｈ −インドール−５−カルボン酸エチルエステル ２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−３−イル− ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（ ５００ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン８ｍＬ）に０℃で、ジ−ｔｅｒｔ −ブチルジカーボネート３３１ｍｇと次に炭酸カリウム水溶液（２１５ｇの水溶 液（水４ｍＬ））を加え、得られた懸濁液を０℃で高攪拌した。１時間後、過剰 の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチ ルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９６ ．５：３．５）によって精製して、標題化合物を得た（４７２ｍｇ）。段１１Ｃ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−３− イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イ ンドール−５−カルボン酸 ３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−（ピリジン−３−イル− ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インド ール−５−カルボン酸エチルエステル（６５ｍｇ）の懸濁液（メタノール４ｍＬ ）に０℃ で、１．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．４ｍＬを加え、混合物を油浴で加熱し て７５℃とした。２．５時間後、混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニ ウム水溶液を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ア ンモニウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮し て、粗標題化合物を得た（６３ｍｇ）。段階１１Ｄ：｛２−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ジエチルカルバ モイル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル− ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−３−イル−ブ チル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドー ル−５−カルボン酸（６３ｍｇ）の懸濁液（塩化メチレン６ｍＬ）に、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール２４．２ｍｇと次に１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２６．７ｍｇを加え、混合物を室温で攪 拌した。３０分後、ジエチルアミン０．０６ｍＬを加え、混合物を室温で１６時 間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラ フィー（塩化メチレン：メタノール９５：５）によって精製して、標題化合物（ ６３ｍｇ）を得た。段階１１Ｅ：２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−ピリジン− ３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジエチ ルアミド ｛２−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ジエチルカルバモイル−１ Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）カ ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ）の溶液（塩化メチレン３ｍＬ ）に０℃で、アニソール０．１５ｍＬと次にトリフルオロ酢酸０．７６ｍＬを加 え、混合物を０℃で攪拌した。１．５時間後、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを追 加し、攪拌をさらに１時間続け、その後混合物を減圧下に濃縮し、残留している 酸をトルエンとの共沸によって除去した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュク ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：６． ５：１）によって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ）。ｍ／ｅ＝５３７（ Ｍ）。 実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。 実施例１２．１ １−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−４−イ ル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン 段階１２．１Ａ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン −４−イル−ブチル）−アミノ］−エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル ）ブチルアミノ］−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステ ル（実施例５．１段階Ｂ）を原料とし、実施例９．１段階Ａに記載の方法にほぼ 従って標題化合物を得た。段階１２．１Ｂ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン −４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）− １Ｈ−インドール−５−カルボン酸 ３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−４−イル−ブ チル）−アミノ］−エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン ドール−５−カルボン酸エチルエステルを原料とし、水酸化リチウムを用いて、 実施例９．１段階Ｂに記載の方法にほぼ従って標題化合物を得た。段階１２．１Ｃ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（メトキシ メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−（４−ピリ ジン−４−イル−ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−４−イル−ブ チル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドー ル−５−カルボン酸（１．４４ｇ）の溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ ｍＬ）に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）５４０ｍｇと 次に４−メチルモルホリン０．４４ｍＬおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア ミン塩酸塩３６５ｍｇを加えた。１５分後、１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）８１５ｍｇを加え、混合物を昇 温して室温とした。３日間の反応時間後、追加のＨＯＢｔ ５４０ｍｇ、４−メ チルモルホリン０．４４ｍＬ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３６ ５ｍｇおよびＥＤＣ８１５ｍｇを加えた。４日後に減圧濃縮することで反応を停 止し、トルエンから再濃縮して、揮発分を全て除去した。残留物を酢酸エチルに 溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順 で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロ マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３０：７０；次に２０：８０；次に０： １００）によって精製して、標題化合物を得た（１．４ｇ）。段階１２．１Ｄ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン −４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）− ５−（メトキシメチルカルバモイル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チルエステル ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（メトキシメチルカルバモ イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−（４−ピリジン−４−イル −ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）を原料とし、実 施例９．１段階Ａに記載の方法にほぼ従って標題化合物を得た（１．５５ｇ）。段階１２．１Ｅ：５−アセチル−３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− （４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチ ルフェニル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−４−イル−ブ チル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（メトキシ メチルカルバモイル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ ０．０６９ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン３ｍＬ）に−１０℃で、メチル リチウムの１．５Ｍエーテル溶液０．２０ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した 。４５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、酢酸エチ ルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮物を シリカゲルでの分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル２：３）によって精製して、 標題化合物を得た（５８ｍｇ）。段階１２．１Ｆ：１−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４− ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ エタノン ５−アセチル−３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン −４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）イ ンドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）を原料とし 、実施 例９．１段階Ｄに記載の方法にほぼ従って標題化合物を得た（８２ｍｇ）。ｍ／ ｅ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）。実施例１２．２ １−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−４−イ ル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノール １−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−４− イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン（４５ ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン２ｍＬ）に０℃で、水素化リチウムアル ミニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液０．３０ｍＬを加え、混合物を低温で攪 拌した。４５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、混 合物を酢酸エチルで抽出した。有機 相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルでのフラッシュク ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：１０ ：０．２５）によって精製して、標題化合物を得た（４０ｍｇ）。ｍ／ｅ＝４４ ２（Ｍ＋Ｈ）。実施例１２．３ １−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−４−イ ル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン Ｏ−メ チルオキシム １−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−４− イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン（２２ ｍｇ）の溶液（メタノール０．５０ｍＬ）に、酢酸ナトリウム（３水和物）１０ ２ｍｇと 次にメトキシルアミン塩酸塩６３ｍｇを加え、混合物を室温で攪拌した。２０時 間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、飽和重炭酸ナ トリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水 し、濃縮物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：水酸化ア ンモニウム９０：１０：０．２５）によって精製して、標題化合物を得た（２３ ｍｇ）。ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１２．１、１２．２および１２．３に記載の手順と同様の手順に従って 、以下の化合物を製造した。 実施例１３ 実施例１〜１２に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物が製造され る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/44 31/44 31/445 31/445 31/47 31/47 31/495 31/495 31/505 31/505 31/53 31/53 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ 403/12 ２０９ 403/12 ２０９ 413/12 ２０９ 413/12 ２０９ 413/14 ２０９ 413/14 ２０９ 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 チユー，リン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フイツシヤー，マイケル・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ジロトラ，ナリンダー・エヌ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リン，ピーター アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウオルシユ，トーマス・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 アシユトン，ウオラス・テイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： 〔式中、Ａは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアル キル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₆アルケ ニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₀ −Ｃ₅アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₀−Ｃ₅アルキル、Ｃ₀−Ｃ₅アルキル−Ｏ−Ｃ₀− Ｃ₅アルキル、Ｃ₀−Ｃ₅アルキル−ＮＲ₁₈−Ｃ₀−Ｃ₅アルキル（ここで、Ｒ₁₈及 びＣ₀−Ｃ₅ア は単結合であり； Ｒ₀は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換基は 以下に定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラ ルキル（ここで、置換基 はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して定義の通りである）であり； Ｒ₁は、 であり； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アラルキル、置換 アラルキル、アリール、置換アリール、アルキル−ＯＲ₁₁、Ｃ₁−Ｃ₆（ＮＲ₁₁Ｒ₁₂ ）、Ｃ₁−Ｃ₆（ＣＯ ＮＲ₁₁Ｒ₁₂）又はＣ（ＮＲ₁₁Ｒ₁₂）ＮＨであり； Ｒ₂及びＡは一緒になって、５〜７個の原子からなる環を形成し； Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃ペル フルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール 、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_p−、Ｒ₁₁ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₇、−（ＣＨ₂ ）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はハロゲン（ここで、Ｒ₁₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、アリール又は置換アリールである）であり ； Ｒ₃とＲ₄は一緒になって、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又はＮ、Ｏ及び Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し； Ｒ₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換ア リール、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン、Ｒ₁₁Ｏ（Ｃ Ｈ₂）_p−、ＮＲ₁₂Ｃ （Ｏ）Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はＳＯ_nＲ₁₁であり； Ｒ₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、但し、Ｘ が水素又はハロゲンのときは、Ｒ₇は存在せず； Ｒ₈は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁ 、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₁、 ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＲ₁₁ 、ＳＯ_nＲ₁₁、Ｓ（Ｏ）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ルであり、但し、Ｘが水素又はハロゲンのときはＲ₈は存在せず；あるいは、 Ｒ₇とＲ₈は一緒になって、３〜７個の原子からなる炭素環を形成し； ｍが０でない場合、Ｒ₉及びＲ_9aは独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであ り；あるいは、 ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ_9aは一緒になって、３〜７個 ｍが０でない場合、Ｒ₉とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以 上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、 Ｒ₁₀及びＲ_10aは独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであり；あるいは、 Ｒ₁₀とＲ_10aは一緒になって、３〜７個の原子からなる炭 ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ₁₀は一緒になって、３〜７個の炭素原子からなる 炭素環又は１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、 ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以 上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、 Ｒ₁₀とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を 含む複素環を形成し； Ｒ₁₀とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含 む複素環を形成し；あるいは、 Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３ 〜７個の原子からなる炭素環又は３〜７個の原子を含む置換炭素環であり； Ｒ₁₁とＲ₁₂は一緒になって、場合によって置換される３〜７個の原子からなる 環を形成し得； Ｒ₁₃は、水素、ＯＨ、ＮＲ₇Ｒ₈、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₁ ＳＯ₂（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（アリール）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（置 換アリール）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（ア リール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロ アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ ）−置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）アリール）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁ （Ｃ（Ｏ）−置換アリール）；Ｓ（Ｏ）_n（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；Ｓ（Ｏ）_n（置 換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｓ（Ｏ）_n（アリール）、Ｓ（Ｏ）_n（置換アリール）、 Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ア ルコキシ、置換Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ₂又はＣＮであり； Ｒ₁₄及びＲ₁₅は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフル オロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、ア ラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_p− 、Ｒ₁₁ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_pＣ （Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はハロゲン（ここで、Ｒ₁₇は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₃ペルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリールである）であり； Ｒ₁₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＮ（Ｒ₁₁Ｒ₁₂） であり； Ｒ₁₈は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、 Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁又はＳ（Ｏ）_nＲ₁₁であり； Ｒ₁₉は、Ｒ₁₃又はＲ₁₄についての定義の通りであり； Ｘは、水素、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）、 （ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_p、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ア ルキニル又は置換Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルであり；Ｘが水素又はハロゲンのとき、Ｒ₇ 及びＲ₈は存在せず；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）又はＣＲ₁₁Ｒ₁₂のときには 、Ｒ₇又はＲ₈のみが存在し得； Ｚは、Ｏ，Ｓ又はＮＲ₁₁であり； ｍは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ｐは０〜４であり；及び アルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、 ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁ 、アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシから選択され 、アリールの置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して定義されている通りである〕 を有する化合物又はその医薬上許容し得る付加塩及び／若しくは水和物、あるい は、適当な場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合物。 ２． 式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＡは以下の表に示されている通りである： ） を有する、請求項１に記載の化合物。 ３． 式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＡは以下の表に示されてい る通りである： ） を有する、請求項１に記載の化合物。 ４． 式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＸ−Ｒ₇，Ｒ₈は以下の表に示されている通りで ある： を有する、請求項１に記載の化合物。 ５． 式： （式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₆及びＸ−Ｒ₇，Ｒ₈は以下の表に示されている通りである： ） を有する、請求項１に記載の化合物。 ６． 式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₇及びＲ₈は以下の表に示されている通りである： ） を有する、請求項１に記載の化合物。 ７． 式： （式中、Ｒ₁及びＡは以下の表に示されている通りである： ） を有する、請求項１に記載の化合物。 ８． 式： （式中、Ｒ₁及びＸ−Ｒ₇，Ｒ₈は以下の表に示されている通りである： ） を有する、請求項１に記載の化合物。 ９． 式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＡは以下の表に示されている通りである： を有する、請求項１に記載の化合物。 １０． 式： （式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＸＲ₇，Ｒ₈は以下の表に示されている通りである： ） を有する、請求項１に記載の化合物。 １１． 式： （式中、Ｒ₁、ＸＲ₇，Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ_9a、Ｒ₁₀及びＲ_10aは以下の表に示されてい る通りである： ） を有する、請求項１に記載の化合物。 １２． 式： （式中、Ｒ₁及びＸＲ₇，Ｒ₈は以下の表に示されている通りである： ） を有する、請求項１に記載の化合物。 １３． 式： （式中、ＸＲ₇，Ｒ₈は以下の表に示されている通りである： ） を有する、請求項１に記載の化合物。 １４． 式： （式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、ＸＲ₇，Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ_9a、Ｒ₁₀及びＲ_10aは以下の表に示 されている通りである： ） を有する、請求項１に記載の化合物。 １５． （ａ） １−［２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イ ンドル−３−イル］エチルアミノ］−３−（ピリジン−４−イルオキシ）プロパ ン−２−オール； （ｂ） ［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル− １Ｈ−インドル−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）ア ミン；又は （ｃ） ３−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（５−ピリジン −４−イル−ペンチルアミノ）エチル］−１ Ｈ−インドル−５−イル］−１，１−ジメチル尿素 である、請求項１に記載の化合物。 １６． 有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬上許容し得る担体を含む医薬 組成物。 １７． ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患に罹患している患者に有効量の請 求項１に記載の化合物を投与することを含む、ゴナドトロピン放出ホルモンを拮 抗する方法。 １８． ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン関連症状である、請 求項１７に記載の方法。 １９． ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン依存性ガン、良性前 立腺過形成又は子宮筋腫である、請求項１７に記載の方法。 ２０．性ホルモン依存性ガンが、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン及び下垂体性腺 刺激ホルモン分泌腺腫からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。 ２１． 性ホルモン関連症状が、子宮内膜症、多のう胞性卵巣疾患、子宮平滑筋 腫及び思春期早発症からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。 ２２． 妊娠の阻止を要する患者に有効量の請求項１に記載の 化合物を投与することを含む避妊法。 ２３． エリテマトーデスの治療を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合 物を投与することを含む、エリテマトーデスの治療法。 ２４． 過敏性腸症候群の治療を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合物 を投与することを含む、過敏性腸症候群の治療法。 ２５． 月経前症候群の治療を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合物を 投与することを含む、月経前症候群の治療法。 ２６． （男性型）多毛症の治療を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合 物を投与することを含む、（男性型）多毛症の治療法。 ２７． 低身長又は成長ホルモン欠損の治療を要する患者に、成長ホルモンの内 生産又は放出を刺激する有効量の化合物及び有効量の請求項１に記載の化合物を 投与することを含む、低身長又は成長ホルモン欠損の治療法。 ２８． 睡眠無呼吸症のような睡眠障害の治療を要する患者に有効量の請求項１ に記載の化合物を投与することを含む、睡眠無呼吸症のような睡眠障害の治療法 。 ２９． 不活性担体と、請求項１に記載の化合物と組み合わせた成長ホルモンの 内生産又は放出を刺激する有効量の化合物とを含む医薬組成物。 ３０． 請求項１に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを組み合わせること により製造された医薬組成物。 ３１． 請求項１に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを組み合わせること を含む医薬組成物の製造法。