ES2286493T3 - Derivados de pirazol como inhibidores de gnrh. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), (Ver fórmula) en donde A representa un enlace directo o alquileno C1 - 5 opcionalmente sustituido; B es un grupo de fórmula (II): (Ver fórmula) en donde en la posición (a) la fórmula (II) está unida al átomo de nitrógeno y el grupo X está unido a R 8 ; M es -(CH2)0 - 2-O-; R 1 representa hidrógeno; alquilo C1 - 8 opcionalmente sustituido; o (CH2)b-R a , en donde R a representa cicloalquilo C3 - 8 y b es cero o un número entero de 1 a 6; R 2 representa una estructura de anillos aromáticos mono- o bicíclica opcionalmente sustituida en la cual los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, NR 3 R 3a , alquilo C1 - 8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 - 8 opcionalmente sustituido o halo; R 3 y R 3a se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo C1 - 8 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; R 5 se selecciona de un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; o un grupo de fórmula III-a, III-b, III-c; III-d; III-e; III-f; III-g, III-h, III-i o: III-j.
Description
Derivados de pirazol como inhibidores de
GnRH.
La presente invención se refiere a compuestos
que son antagonistas de la actividad de la hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH). La invención se refiere también a
formulaciones farmacéuticas, el uso de un compuesto de la presente
invención en la fabricación de un medicamento, un método de
tratamiento terapéutico que utiliza un compuesto de este tipo y
procesos para producir los compuestos.
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es
un decapéptido que es secretado por el hipotálamo en la circulación
portal de la hipófisis en respuesta a estímulos neurales y/o
químicos, causando la biosíntesis y liberación de hormona
luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) por la
hipófisis. La GnRH se conoce también por otros nombres, que
incluyen gonadoliberina, hormona liberadora de LH (LHRH), hormona
liberadora de FSH (FSHRH) y factor liberador LH/FSH (LH/FSH
RF).
GnRH juega un papel importante en la regulación
de la acción de LH y FSH (por regulación de sus niveles), y por
tanto tiene un papel en la regulación de los niveles de esteroides
gonadales en ambos sexos, con inclusión de las hormonas sexuales
progesterona, estrógenos y andrógenos. Más discusión acerca de GnRH
puede encontrarse en WO 98/5519 y WO 97/14697.
Se cree que varias enfermedades podrían
beneficiarse de la regulación de la actividad de GnRH, en particular
por antagonizar dicha actividad. Éstas incluyen afecciones
relacionadas con hormonas sexuales tales como cáncer dependiente de
hormonas sexuales, hipertrofia prostática benigna y mioma del útero.
Ejemplos de cánceres dependientes de hormonas sexuales son cáncer
de próstata, cáncer uterino, cáncer de mama y adenoma gonadotrófico
de
hipófisis.
hipófisis.
Los documentos siguientes describen compuestos
que actúan supuestamente como antagonistas de GnRH: WO 97/21435, WO
97/21703, WO 97/21704, WO 97/21707, WO 55116, WO 98/55119, WO
98/55123, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO 99/21557, WO
99/41251, WO 99/41252, WO 00/04013, WO 00/69433, WO 99/51231, WO
99/51232, WO 99/51233, WO 99/51234, WO 99/51595, WO 99/51596, WO
00/53178, WO 00/53180, WO 00/53179, WO 00/53181, WO 00/53185, WO
00/53602, WO 02/066477, WO 02/066478, WO 02/06645 y WO
02/092565.
Sería deseable proporcionar compuestos
adicionales, siendo tales compuestos antagonistas de GnRH. Así, de
acuerdo con el primer aspecto de la invención se proporciona un
compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A representa un enlace directo o alquileno
C_{1-5} opcionalmente sustituido;
\newpage
B es un grupo de fórmula (II):
en
donde
en la posición (a) la fórmula (II) está unida al
átomo de nitrógeno y el grupo X está unido a R^{8};
M es
-(CH_{2})_{0-2}-O-;
R^{1} representa hidrógeno; alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido; o
(CH_{2})_{b}-R^{a}, en donde R^{a}
representa cicloalquilo C_{3-8} y b es cero o un
número entero de 1 a 6;
R^{2} representa una estructura de anillos
aromáticos mono- o bicíclica opcionalmente sustituida en la cual
los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano,
NR^{3}R^{3a}, alquilo C_{1-8} opcionalmente
sustituido, alcoxi C_{1-8} opcionalmente
sustituido o halo;
R^{3} y R^{3a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno; alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
R^{5} se selecciona de un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; o un
grupo de fórmula III-a, III-b,
III-c; III-d;
III-e; III-f; III-g,
III-h, III-i o:
III-j;
en
donde
het representa un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido; o R^{6} y R^{6a} representan juntos
carbonilo;
R^{7} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido;
o
\vskip1.000000\baselineskip
forman juntos un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que
contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente de O, N y S, y R^{6a} representa hidrógeno y
alquilo C_{1-8} opcionalmente
sustituido;
X y R^{8} se seleccionan de:
- (i)
- X representa N y R^{8} se selecciona de:
- ciano, hidrógeno, hidroxi, -O-R^{b}, -NR^{b}R^{c} -C(O)O-R^{b,} -CONR^{b}R^{c} o NH-C(O)-R^{b}, donde R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con hidroxi, amino, N-alquilamino C_{1-4}, N,N-di-alquilamino C_{1-4}, HO-alquilo C_{2-4}-NH- o HO-alquilo C_{2-4}-N(alquilo C_{1-4})-;
- (ii)
- X representa CH y R^{8} representa NO_{2}; y
- (iii)
- X-R^{8} representa O;
R^{11} es un grupo de la fórmula:
N(R^{9}R^{10}) en donde R^{9} representa hidrógeno,
arilo, un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente
sustituido o alquilo C_{1-8} opcionalmente
sustituido, y R^{10} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido; o la estructura
N(R^{9}R^{10}) representa un anillo heterocíclico de 3 a
10 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de
1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de
O, N y S;
R^{12} y R^{12a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido; o R^{12} y R^{12a} junto con el átomo
de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3
a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R^{13} y R^{14} se seleccionan de:
- (i)
- R^{13} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R^{d}-Ar, donde R^{d} representa alquileno C_{1-8} y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; y R^{14} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
- (ii)
- donde R^{5} representa un grupo de fórmula III-a, III-b o III-i, entonces el grupo NR^{13}(-R^{14}) representa un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; o
- (iii)
- donde R^{5} representa la estructura III-e, entonces el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- representa un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
o una sal, profármaco o solvato del
mismo.
De acuerdo con una característica adicional del
primer aspecto de la invención se proporciona una formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal,
profármaco o solvato del mismo, y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con una característica adicional del
primer aspecto de la invención se proporcionan los usos siguientes
de un compuesto de fórmula (I), o una sal profármaco o solvato del
mismo:
- (a)
- el uso en la fabricación de un medicamento para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina;
- (b)
- el uso en la fabricación de un medicamento para administración a un paciente, para reducir la secreción de hormona luteinizante por la glándula hipófisis del paciente; y
- (c)
- el uso en la fabricación de un medicamento para administración a un paciente, para el tratamiento terapéutico y/o preventivo de una afección relacionada con hormonas sexuales en el paciente, preferiblemente una afección relacionada con hormonas sexuales seleccionada de cáncer de próstata y cáncer de mama premenopáusico.
Se describe también un método de antagonizar la
actividad de la hormona liberadora de gonadotropina en un paciente,
que comprende administrar un compuesto de fórmula (I), o una sal,
profármaco o solvato del mismo, a un paciente.
Si bien se prefieren sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la invención, pueden ser útiles
también otras sales no aceptables farmacéuticamente o compuestos de
la invención, por ejemplo en la preparación de sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención.
Si bien la invención comprende compuestos de la
invención, y sales, profármacos o solvatos de los mismos, en una
realización adicional de la invención, la invención comprende
compuestos en la invención y sales de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, a no ser que
se indique otra cosa, cualquier resto alquilo, alquileno o
alquenilo puede ser lineal o ramificado.
El término "alquileno" hace
referencia al grupo -CH_{2}-. Así pues, alquileno C_{8} por
ejemplo es -(CH_{2})_{8}-.
El término "arilo" hace referencia a
fenilo o naftilo.
El término "carbamoílo" hace
referencia al grupo -CONH_{2}.
El término "halo" hace referencia a
fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "heterociclilo" o
"anillo heterocíclico" hace referencia a un anillo
aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros o un anillo mono- o
bicíclico de 5 a 10 miembros saturado o parcialmente saturado,
conteniendo dicho anillo aromático, saturado o parcialmente
insaturado hasta 5 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre, enlazados por la vía de átomos de
carbono del anillo o átomos de nitrógeno del anillo donde está
permitido un enlace desde un nitrógeno, no siendo posible por
ejemplo enlace alguno al nitrógeno de un anillo de piridina, pero
siendo posible un enlace a través del nitrógeno de la posición 1 de
un anillo de pirazol. Ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos
de 5 ó 6 miembros incluyen pirrolilo, furanilo, imidazolilo,
triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piridinilo,
isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo,
isotiazolilo, tiazolilo y tienilo. Un anillo aromático heterocíclico
bicíclico de 9 ó 10 miembros es un sistema de anillos aromáticos
bicíclico que comprende un anillo de 6 miembros condensado a un
anillo de 5 miembros u otro anillo de 6 miembros. Ejemplos de
sistemas de anillo bicíclicos 5/6 y 6/6 incluyen benzofuranilo,
bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, indolilo, piridoimidazolilo,
pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, ftalazinilo, cinnolinilo y naftiridinilo. Ejemplos de
anillos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados
incluyen pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo,
piperazinilo, dihidropiridinilo y dihidropirimidinilo. Esta
definición abarca adicionalmente anillos que contienen azufre en los
cuales el átomo de azufre se ha oxidado para dar un grupo
S(O) o S(O2).
El término "anillo aromático" hace
referencia a un anillo mono- o bicíclico aromático de 5 a 10
miembros que contiene opcionalmente hasta 5 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Ejemplos de tales "anillos aromáticos" incluyen: fenilo,
pirrolilo, furanilo, imidazolilo, triazolilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, piridinilo, isoxazolilo, oxazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y
tienilo. Anillos aromáticos preferidos incluyen fenilo, tienilo y
piridilo.
El símbolo
denota el punto en que está
enlazado el grupo respectivo al resto de la
molécula.
Para evitación de dudas, cuando
forman juntos un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que
contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente de O, N y S, entonces los grupos indicados se
ciclan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno,
es
decir
que contiene opcionalmente de 1 a 3
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y
S.
Ejemplos de alquilo
C_{1-8} incluyen: metilo, etilo, fenilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo y 2-
metilpentilo; ejemplos de alquileno C_{1-8}
incluyen metileno, etileno y 2-metilpropileno;
ejemplos de alcoxi C_{1-8} incluyen
metoxi, etoxi y butiloxi; ejemplos de
N-alquilamino C_{1-4}
incluyen N-metilamino y N-etilamino; ejemplos de
N,N-di-alquilamino
C_{1-4}, ejemplos de
HO-alquilo
C_{2-4}-NH incluyen
hidroximetilamino, hidroxietil-amino e
hidroxipropilamino, ejemplos de HO-alquilo
C_{2-4}-N(alquilo
C_{1-4}) incluyen
N-metil-hidroximetilamino,
N-etil-hidroxietilamino, y
N-propil-hidroxipropilamino.
Debe entenderse que, dado que algunos de los
compuestos de la invención pueden existir en formas ópticamente
activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono
asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma
ópticamente activa o racémica que posea la propiedad de antagonizar
la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La
síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por
técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en la técnica
por ejemplo por síntesis a partir de materias primas ópticamente
activas o por resolución de una forma racémica. Análogamente, la
actividad de estos compuestos puede evaluarse utilizando las
técnicas estándar de laboratorio a que se hace referencia más
adelante en esta memoria.
La invención hace referencia también a
cualquiera y la totalidad de las formas tautómeras de los compuestos
de las diferentes características de la invención que posean la
propiedad de antagonizar la actividad de la hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH).
Se comprenderá también que ciertos compuestos de
la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por
ejemplo hidratadas, y en formas no solvatadas. Debe entenderse que
la presente invención abarca la totalidad de dichas formas
solvatadas que poseen la propiedad de antagonizar la actividad de la
hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
Compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquéllos en los cuales se aplica una cualquiera de las
características siguientes o una combinación de las mismas.
Preferiblemente A representa alquileno
C_{1-5} opcionalmente sustituido. Más
preferiblemente alquileno C_{1-4}. Muy
preferiblemente metileno o etileno.
Preferiblemente M es
-CH_{2}-O-.
Preferiblemente R^{1} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido. Más
preferiblemente R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo o
terc-butilo. Muy preferiblemente R^{1} representa
hidrógeno.
Preferiblemente R^{2} representa una
estructura de anillos aromáticos monocíclica opcionalmente
sustituida en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de
ciano, NR^{e}R^{f}, alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido (preferiblemente, alquilo
C_{1-4}, v.g., metilo o etilo), alcoxi
C_{1-8} opcionalmente sustituido
(preferiblemente, alcoxi C_{1-6}, v.g., metoxi,
etoxi o terc-butoxi) o halo (preferiblemente, F, Br o Cl) en
donde R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o arilo. Más
preferiblemente, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido en donde
los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano,
NR^{e}R^{f}, alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido, alcoxi C_{1-6} opcionalmente
sustituido, F, Br o Cl en donde R^{e} y R^{f} son como se
define anteriormente. Todavía más preferiblemente, R^{2} es
fenilo opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes
opcionales se seleccionan de metilo, etilo, metoxi, etoxi,
terc-butoxi, F o Cl. Muy preferiblemente, R^{2}
representa
en donde Me representa metilo.
Preferiblemente R^{2} lleva 1, 2 ó 3
sustituyentes.
Preferiblemente, R^{3} y R^{3a} se
seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido y arilo
opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R^{3} y R^{3a} se
seleccionan independientemente de metilo, etilo, terc-butilo
y fenilo.
Preferiblemente, R^{5} se selecciona de un
grupo constituido por fórmula III-a,
III-g, III-h; III-i
o: III-j;
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\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente R^{5} se selecciona de uno
de los grupos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más preferiblemente, R^{5} se
selecciona de uno de los grupos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
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en donde Me representa
metilo.
Muy preferiblemente, R^{5} se selecciona de
uno de los grupos siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{6} y R^{6a}
representan cada uno hidrógeno y A representa alquileno
C_{1-4} (preferiblemente metileno).
En una realización adicional de la invención,
R^{6} representa hidrógeno, R^{6a} representa metilo, y A
representa alquileno C_{1-4} (preferiblemente
metileno).
Preferiblemente, R^{7} se selecciona de
hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido. De modo adicionalmente preferible, R^{7} representa
hidrógeno, metilo, etilo o terc-butilo.
Preferiblemente X y R^{8} representan, o
bien:
(a) X representa N y R^{8} representa ciano o
-C(O)O-R^{b};
o
(b) X representa N y R^{8} representa
hidrógeno.
Más preferiblemente, X representa N y R^{8}
representa ciano o -C(O)O-R^{b}; en
donde R^{b} representa alquilo C_{1-6}. En una
realización adicional de la invención, X representa N y R^{8}
representa -CONR^{b}R^{c} en donde R^{b} y R^{c} son como
se define anteriormente.
Preferiblemente, R^{9} comprende parte del
grupo N(R^{9}R^{10}) o es hidrógeno, arilo opcionalmente
sustituido, un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros
opcionalmente sustituido, o alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes opcionales se
seleccionan de: hidroxi, amino, nitro, ciano, arilo opcionalmente
sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente
de O, N y S, -O-R^{b},
C(O)NR^{b}R^{c}, -NR^{b}R^{c},
-NR^{c}C(O)-R^{b};
-C(O)NR^{b}R^{c},
-NR^{c}S(O_{0-2})R^{b},
-S(O_{0-2})R^{b}, en donde R^{b}
y R^{c} son como se define arriba.
\newpage
Cuando R^{9} es un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con un anillo heterocíclico de
3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, el anillo
heterocíclico se selecciona preferiblemente de piridilo, tienilo,
piperidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, imidazolinilo, benzotriazolilo,
bencimidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo,
furanilo, pirrolilo, 1,3-dioxoanilo,
2-azetinilo, cada uno de los cuales está sustituido
opcionalmente. Más preferiblemente, un grupo de fórmula
VI-a, VI-b, VI-c,
VI-d, VI-e, VI-f,
VI-g, VI-h, VI-i,
VI-j o VI-k; en donde cada grupo
está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de
R^{16}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Muy preferiblemente, un grupo de fórmula
VI-b, VI-i o
VI-j:
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{16}
- representa hidrógeno, arilo, un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido en el cual los sustituyentes opcionales se seleccionan de: hidroxi, amino, nitro, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, -O-R^{b}, C(O)NR^{b}R^{c}, -NR^{b}R^{c}, -NR^{c}C(O)R^{b}; -C(O)NR^{b}R^{c}, -N(R^{c})S(O_{0-2})R^{b}, -S(O_{0-2})R^{b}, en donde R^{b} y R^{c} son como se define arriba.
Preferiblemente, R^{10} comprende parte del
grupo N(R^{9}R^{10}) o es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido. De modo
adicionalmente preferible, R^{10} comprende parte del
N(R^{9}R^{10}) o se selecciona de: metilo, etilo o
terc-butilo.
Cuando N(R^{9}R^{10}) representa un
anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
N(R^{9}R^{10}) se selecciona preferiblemente de un anillo
monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene entre 1 y 3
(preferiblemente 1 ó 2) heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S. Más preferiblemente, un anillo
monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene entre 1 y 3
(preferiblemente 1 ó 2) heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, seleccionado de pirrolidinilo,
tienilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, imidazol, azetidinilo o azetinilo. Más preferiblemente
la estructura N(R^{9}R^{10}) es un anillo heterocíclico
seleccionado de un grupo opcionalmente sustituido de fórmula
IV-a, IV-b, IV-c,
IV-d y IV-e,
\newpage
en donde los sustituyentes opcionales se
seleccionan preferiblemente de los grupos enumerados para R^{15} a
continuación
De modo adicionalmente preferible, la estructura
N(R^{9}R^{10}) se selecciona de un grupo de fórmulas
V-a, V-b o V-c:
Muy preferiblemente, la estructura
N(R^{9}R^{10}) es un grupo de fórmula
V-c;
- R^{15}
- representa hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes opcionales en arilo, un anillo heterocíclico o alquilo C_{1-4} se seleccionan de: hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, -O-R^{b}, C(O)R^{b}R^{c}, -NR^{b}R^{c}, -NR^{c}C(O)-R^{b}; -C(O)NR^{b}R^{c}, -N(R^{c})S(O_{0-2})R^{b}, -S(O_{0-2})R^{b}, en donde R^{b} y R^{c} son como se define arriba. Preferiblemente, R^{15} es heterociclilo. De modo adicionalmente preferible, R^{15} se selecciona de: piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo o tiazolilo. Muy preferiblemente, R^{15} es piridilo.
En una realización adicional de la invención,
N(R^{9}R^{10}) representan un anillo heterocíclico de 3
a 10 miembros opcionalmente sustituido, en el cual los sustituyentes
opcionales se seleccionan de R^{15} como se define arriba.
Preferiblemente, R^{12} y R^{12a} se
seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido o R^{12} y
R^{12a} junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo
cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido. De modo
adicionalmente preferible, R^{12} y R^{12a} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo o
terc-butilo. Muy preferiblemente, R^{12} y R^{12a} son
ambos metilo.
Preferiblemente, R^{13} y R^{14} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido y -R^{d}-fenilo, en donde
R^{d} representa alquileno C_{1-6} o un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros
(preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros) que
contiene de 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente de O, N y S. De modo
adicionalmente preferible, R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
Donde se menciona sustitución opcional en
diversos lugares, esto hace referencia a uno, dos, tres o más
sustituyentes opcionales. A no ser que se indique otra cosa
anteriormente, (es decir, donde se proporciona una lista de
sustituyentes opcionales), cada sustituyente puede seleccionarse
independientemente de alquilo C_{1-8} (v.g.,
alquilo C_{2-6}, y muy preferiblemente metilo,
etilo o terc-butilo); cicloalcoxi C_{3-8},
preferiblemente ciclopropoxi, ciclobutoxi o ciclopentoxi; alcoxi
C_{1-6}, preferiblemente metoxi o alcoxi
C_{2-4}; halo, preferiblemente Cl o F;
Hal_{3}C-, Hal_{2}CH-, HalCH_{2}-, Hal_{3}CO-, Hal_{2}CHO
o HalCH_{2}O, en donde Hal representa halo (preferiblemente F);
R^{g}CH_{2}O-, R^{b}C(O)N(R)-,
R^{h}SO_{2}N(R)- o R^{g}R^{h}N-, en donde R^{g} y
R^{h} representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8} (preferiblemente metilo o alquilo
C_{2-6} o alquilo C_{2-4}), o
R^{g}-R^{h}N- representa un anillo
heterocíclico C_{3-8} opcionalmente sustituido,
preferiblemente C_{3-6}, que contiene
opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente de O, N y S; hidrógeno; o
R^{k}C(O)O- o R^{k}C(O)-, representando
R^{k} hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido o alquilo
C_{1-6} (preferiblemente metilo, etilo,
iso-propilo o terc-butilo). Para sustitución opcional
del anillo heterocíclico representado por
R^{g}-R^{h}N-, puede proporcionarse al menos un
sustituyente (v.g., uno, dos o tres) seleccionado
independientemente de alquilo C_{1-6} (v.g.,
alquilo C_{2-4}, más preferiblemente metilo);
fenilo; CF_{3}O-; F_{2}CHO-; alcoxi C_{1-8},
preferiblemente metoxi, etoxi o alcoxi C_{3-6};
alcoxi C_{1-8}C(O), preferiblemente
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o
alcoxi C_{3-6}-C(O)-;
fenoxicarbonilo; fenoxi; alcanoílo C_{1-8},
preferiblemente acetilo, etanoílo o alcanoílo
C_{3-6}; carboxi; alquilo
C_{1-8}-S(O)_{nn},
donde nn es un número entero entre 0 y 2; preferiblemente metiltio,
etiltio, alquiltio C_{3-6}, metilsulfinilo,
etilsulfinilo, alquilsulfinilo C_{3-6},
metilsulfonilo, etilsulfonilo o alquilsulfonilo
C_{3-6}; hidroxi; halo (v.g. F, Cl o Br);
R^{m}R^{n}N- donde R^{m} y R^{n} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6} (preferiblemente
alquilo C_{2-4}, más preferiblemente metilo, muy
preferiblemente R^{m} = R^{n} = metilo); y nitro.
Donde se menciona en diversos lugares
sustitución opcional de un anillo, esto hace referencia muy
preferiblemente a uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados
de alquilo C_{1-8} (v.g., alquilo
C_{2-6}, y muy preferiblemente metilo); alcoxi
C_{1-8}; preferiblemente metoxi, etoxi o alcoxi
C_{3-6}; alquilo
C_{1-8}S(O)_{nn}, en donde nn es
un número entero entre 0 y 2; preferiblemente metiltio, etiltio,
alquiltio C_{3-6}, metilsulfinilo, etilsulfinilo,
alquilsulfinilo C_{3-6}, metilsulfonilo,
etilsulfonilo o alquilsulfonilo C_{3-6}; halo
(v.g. F, Cl o Br); ciano; y NO_{2}.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
comprenden compuestos de fórmula (I) en donde:
- R^{11}
- es un grupo de la fórmula: N(R^{9}R^{10}); y
N(R^{9}R^{10})
representa un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8
miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos
adicionales seleccionados independientemente de O, N y S,
preferiblemente sustituido con
heterociclilo;
o una sal, profármaco o solvato de
los
mismos.
Un grupo preferido de los compuestos de la
invención comprende compuestos de fórmula (I) en la cual:
- R^{11}
- es un grupo de la fórmula: N(R^{9}R^{10});
- R^{9}
- es un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; y
- R^{10}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}
o una sal, profármaco o solvato de
los
mismos.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
comprende un compuesto de fórmula (Ia):
en
donde:
- \quad
- A, B, M, X, R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{6a}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} son como se define arriba; una sal, profármaco o solvato del mismo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
comprende un compuesto de fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{5} se selecciona de: III-a,
III-b, III-g, III-i
o III-j:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y A, B, M, X, R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{6a}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{12a}, R^{13} y R^{14} son como se define arriba;
- \quad
- o una sal, profármaco o solvato del mismo.
\newpage
Un grupo preferido adicional de compuestos de la
invención comprende un compuesto de fórmula (Ic):
en
donde:
R^{5} se selecciona de: III-a,
III-b, III-g, III-i
o III-j:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y A, B, M, X, R^{1}, R^{6}, R^{6a}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{12a}, R^{13} y R^{14} son como se define arriba;
- \quad
- o una sal, profármaco o solvato del mismo.
Un grupo más preferido adicional de compuestos
de la invención comprende un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic)
en donde:
R^{5} es un grupo de fórmula:
III-a,
- \quad
- NR^{13}(-R^{14}) representa un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 8 miembros opcionalmente sustituido y A, B, X, R^{1}, M, R^{6}, R^{6a}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} son como se define arriba;
o una sal, profármaco o solvato del
mismo.
Un compuesto preferido de acuerdo con la
presente invención es:
- \quad
- 3-[2,2-dimetil-3-oxo-3-(azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)propil]-4-[1S-metil-2-(N'-isopropoxicarbonil-3-pirid-4-il- pirrolidin-1-ilcarboximidamido)-etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol;
o una sal, profármaco o solvato del mismo.
En una realización adicional, compuestos
particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención son
aquéllos en los cuales el compuesto se selecciona de:
- \quad
- (1Z)-({2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpro-poxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-amino)(3-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)metilidenocarbamato de isopropilo;
- \quad
- (1Z)-({2-[3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(7-azabiciclo-[2.2.1]hept-7-il)propoxi)-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]etil} amino)(3-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)metilidenocarbamato de isopropilo;
- \quad
- (1Z)-({2-[3-[3-(dietilamino)-2,2-dimetil-3-oxoprop-oxi]-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-amino)(3-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)metilidenocarbamato de isopropilo;
- \quad
- N-{2-[3-[3-(dietilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi]-5-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-3-piridin-4ilpirrolidina-1-carboxamida; o una sal, pro-fármaco o solvato del mismo.
De acuerdo con una característica adicional del
primer aspecto de la invención, se proporciona una formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia), fórmula
(Ib), fórmula (Ic) o compuestos preferidos de la invención, o sal,
profármaco o solvato del mismo, y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con una característica adicional del
primer aspecto de la invención, se proporcionan los usos siguientes
de un compuesto de fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic) o
compuestos preferidos de la invención, o sal, o fármaco o solvato
del mismo:
- (a)
- el uso en la fabricación de un medicamento para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina;
- (b)
- el uso en la fabricación de un medicamento para administración a un paciente, a fin de reducir la secreción de hormona luteinizante por la glándula hipófisis del paciente; y
- (c)
- el uso en la fabricación de un medicamento para administración a un paciente, a fin de tratar y/o prevenir terapéuticamente una afección relacionada con hormonas sexuales en el paciente, preferiblemente una afección relacionada con hormonas sexuales seleccionada de cáncer de próstata y cáncer de mama premenopáusico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
administrar en la forma de un profármaco que se descompone en el
cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I).
Ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in
vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Diversas formas de profármacos se conocen en la
técnica. Para ejemplos de tales derivados profármaco, véase:
- a)
- Design of Prodrugs, recopilado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, recopilado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
- b)
- A Textbook of Drug Design and Development, recopilado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p.113-191 (1991);
- c)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
- d)
- H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
- e)
- N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o
alcohol originario. Ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables
para carboxi incluyen alcoxi
C_{1-6}-metil ésteres, por ejemplo
metoximetilo, alcanoiloxi
C_{1-6}-metil-ésteres, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ftalidil-ésteres, cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxi-alquil
C_{1-6}-ésteres, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo;
1,3-dioxolen-2-onilmetil-ésteres,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo;
y alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietil-ésteres.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye
ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato (con inclusión de
ésteres cíclicos fosforamídicos) y
\alpha-aciloxialquil-éteres y compuestos afines
que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se
descomponen para dar el o los grupos hidroxi originarios. Ejemplos
de \alpha-aciloxialquil-éteres incluyen
acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y
benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres alquil-carbonato), dialquilcarbamoílo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo
(para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica,
por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido
inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico.
Adicionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un
compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal de
metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal
de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio,
una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona
un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina. Los compuestos de
fórmula (I) se pueden preparar por un proceso que comprende un paso
seleccionado de:
(a) a (f) como sigue, estos procesos se
proporcionan como una característica adicional de la invención:
- (a)
- para compuestos en donde X es N y R^{8} es CN, reacción de un compuesto de fórmula XXXII como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- para compuestos en donde X es N y R^{8} es hidrógeno, escisión del grupo ciano de un compuesto de fórmula XXXIII en presencia de ácido para producir un compuesto de fórmula XXXIV
- (c)
- para compuestos en donde X es CH y R^{8} es NO_{2}, reacción de un compuesto de fórmula XXXV como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (d)
- para compuestos en donde X-R^{8} es O, reacción de un compuesto de fórmula XXXVII como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (e)
- para compuestos en donde X-R^{8} es O, reacción de un compuesto de fórmula XXXIX como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- (f)
- para formar un compuesto en donde X es nitrógeno, reacción de un compuesto de fórmula XXXXI como sigue
y después de ello, en caso
necesario:
- (i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- (ii)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- (iii)
- formar una sal, profármaco o solvato.
Será apreciado por los expertos en la técnica
que en los procesos de la presente invención ciertos grupos
funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los materiales de
partida o compuestos intermedios pueden precisar estar protegidos
por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de
fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la adición y
eliminación subsiguiente de uno o más grupos protectores.
La protección y des-protección
de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", recopilado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por
ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo
benzoílo. Las condiciones de des-protección para los
grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección
del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un
grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede ser
eliminado por ejemplo por hidrólisis con una base adecuada tal como
un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o
sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo
terc-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo
arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de
Lewis, por ejemplo tris(trifluoro-acetato) de
boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino
primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede eliminarse
por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo
dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo,
o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de
des-protección para los grupos protectores
anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo
protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo
alcanoílo o aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis
con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por
ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo
arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo,
por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre
carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo
un grupo terc-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como
ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono.
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Esquema
a
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\vskip1.000000\baselineskip
Los pirazoles, tales como 3 pueden sintetizarse
en dos pasos (Esquema a):
- (1)
- por la reacción de una lactona con el éster apropiado utilizando una condensación de Claisen para formar un compuesto de fórmula 2, en condiciones de una atmósfera inerte, tal como argón, a una temperatura de aproximadamente 0ºC en un disolvente adecuado tal como THF.
- (2)
- seguido por ciclación de un compuesto de fórmula 2 con hidrazina para formar el pirazol 3, a la temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El pirazol 3 puede sufrir una reacción de
alquilación selectiva con un compuesto de fórmula 4, en condiciones
de atmósfera inerte, tal como argón, en presencia de una base
adecuada, tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado
tal como DMA a una temperatura de aproximadamente 90ºC, para formar
un compuesto de fórmula 5. A continuación, la amina 6 puede
prepararse a partir de un compuesto de fórmula 5 y ftalimida
utilizando una reacción de Mitsunobu con un agente de activación
tal como diazocarboxilato de dietilo (DEAD), diazocarboxilato de
diisopropilo o análogos con trifenilfosfina,
tri-butilfosfina y análogos, en un disolvente inerte
tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano o mezclas de los
mismos, seguido por desprotección con hidrazina (Esquema b).
\newpage
Esquema
c
Un pirazol adecuado 6 puede convertirse en una
urea por tratamiento directo con un isocianato en un disolvente
inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo o THF y análogos, o
por un procedimiento de reacción en dos pasos con trifosgeno
(6\rightarrow7) seguido por adición de una amina
(7\rightarrow8), que lleva la sustitución requerida para dar 8
(Esquema c).
Un pirazol adecuado (6) puede convertirse en una
guanidina o un derivado de guanidina (12) por reacción con un
isotiocianato adecuado (9) para formar un compuesto de fórmula 10,
seguido por desplazamiento por una amina adecuada (11) (Esquema
d).
Así pues, de acuerdo con una característica
adicional de la invención se proporciona un proceso para la síntesis
de un pirazol sustituido de fórmula XXXXIV, que comprende la
reacción de un compuesto de fórmula XXXXIII con hidrazina.
en
donde:
R^{2} es como se define arriba; y
R^{X} y R^{Y} se seleccionan
independientemente de: alquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
sustituido.
De acuerdo con una característica adicional de
la invención, se proporciona un compuesto intermedio de fórmula
XXXXIII como se define arriba.
La invención se ilustrará a continuación con los
ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se
indique otra cosa:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación súbita a vacío y los procedimientos de acabado se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales tales como agentes secantes por filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 18-25ºC y en atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno;
- (iii)
- los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
- (iv)
- las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (NMR) (generalmente del protón) y técnicas espectrales de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética del protón se midieron en la escala delta y las multiplicidades de los picos se muestran como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete, quin, quintete;
- (v)
- los compuestos intermedios no se caracterizaron generalmente por completo y la pureza se evaluó por cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o análisis NMR;
- (vi)
- la cromatografía se realizó sobre sílice (Merck Kieselgel: Art. 9385).
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- DCC
- 1,3-diciclohexilcarbodiimida
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DMSO
- dimetil-sulfóxido
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- dimetilformamida
- DNS
- 2,4-dinitrobencenosulfonilo
- EDC
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
- LHMDS
- bis(trimetilsilil)amiduro de litio
- THF
- Tetrahidrofurano
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Los materiales de partida se prepararon como
sigue:
Una solución de
3,5-dimetilbenzoato de metilo (25 g; 152 mmol) y
butirolactona (40 ml, 520 mmol) en THF (300 ml) bajo argón se
enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con LHMDS (200 ml; 200 mmol; 1 M
en hexanos). La mezcla se agitó y se dejó calentar a la temperatura
ambiente durante una noche. El THF se evaporó. El residuo se
recogió en Et_{2}O y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado, con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El
residuo se purificó por cromatografía súbita eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOAc/hexanos (20 a 40% EtOAc) para dar
un aceite que cristalizó lentamente para dar 2 como un sólido blanco
(9,2 g). Durante la cromatografía, se recuperó el material de
partida 3,5-dimetilbenzoato de metilo (12,4 g).
Rendimiento: 55% basado en
3,5-dimetilbenzoato de metilo recuperado.
Espectro ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,39 (s, 6H);
2,5 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,51 (m, 2H); 7,25 (s, 1H);
7,65 (s, 2H).
MS-ESI: 219
[M+H]^{+}
El compuesto 2 (7,43 g; 34 mmol) se disolvió en
EtOH (200 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (17,2 ml; 354 mmol).
La mezcla se agitó durante 30 min. El disolvente se evaporó y el
residuo se trituró con pentano para dar 3 como un sólido blanco
(7,05 g).
Rendimiento: 90%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 2,32 (s,
6H); 2,58 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 4,8 (br s, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,14
(s, 2H); 9,5 (br s, 1H).
MS-ESI: 233
[M+H]^{+}
Una mezcla de 3 (4,26 g; 18,4 mmol) y 4 (4,51 g;
19,3 mmol) en DMA (40 ml) bajo argón se trató con K_{2}CO_{3}
(5,07 g; 36,7 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 90ºC durante
2 h. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrajo
con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó
sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía súbita
eluyendo con mezclas crecientemente polares de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% EtOAc) para dar el alcohol 5 como
un aceite amarillo pálido (6,56 g).
Rendimiento: 93%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,30 (s,
6H); 1,8 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,55 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,5 (m,
4H); 4,17 (s, 2H); 4,62 (t, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,16 (s, 2H); 11,9
(br s, 1H).
MS-ESI: 386
[M+H]^{+}
Una mezcla de 5 (3,85 g; 10 mmol), ftalimida
(1,62 g; 11 mmol) y trifenilfosfina (10,5 g; 40 mmol) en THF (100
ml) a 0ºC bajo argón se trató con DEAD (6,33 ml; 40 mmol). La mezcla
se agitó a esta temperatura durante una hora, después de lo cual se
añadió agua. La mezcla se extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica
se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}.
La evaporación dio un sólido bruto que, sin
purificación ulterior, se recogió inmediatamente en EtOH (50 ml) y
se trató con hidrato de hidrazina (5 ml; 100 mmol). La mezcla se
agitó durante 1,5 h y después de ello se evaporó parcialmente el
EtOH. La adición de CH_{2}Cl_{2} causó precipitación de
ftalhidrazida que se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El
filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía
súbita eluyendo con mezclas crecientemente polares de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% EtOAc) y luego
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 8% MeOH) para dar 6 como un sólido
beige
(2,34 g).
(2,34 g).
Rendimiento: 61%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,30 (s,
6H); 1,79 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,52 (m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,5
(m, 4H); 4,18 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,14 (s, 2H); 8,95 (br s, 1H).
MS-ESI: 385 [M+H]^{+}
El material de partida 4 se preparó como
sigue:
Una mezcla de 8 (14,48 g; 80 mmol) y bromuro de
oxalilo (42,2 g; 200 mmol) que contenía una gota de DMF se calentó
a 50ºC durante 2 h y se enfrió luego. El exceso de bromuro de
oxalilo se evaporó y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno para dar el producto bruto 9 que se recogió directamente en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
diisopropiletilamina (14 ml; 80 mmol) seguida por una solución de
pirrolidina (3,3 ml; 40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La
mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente durante una noche
y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl acuoso (2 N), NaOH
acuosa (1 N), agua, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo
se purificó por cromatografía súbita eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (5 a 10% EtOAc)
para dar 4 como un sólido blanco (6,5 g).
Rendimiento: 70%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,39 (s,
6H); 1,9 (m, 4H); 3,57 (m, 4H); 3,62 (s, 2H).
MS-ESI: 235 [M+H]^{+}.
Una solución de 6 (150 ml, 0,39 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió
diisopropiletilamina (136 \mul; 0,78 mmol) seguida por una
solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (83 mg;
0,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agitó durante 3
h cuando se añadió una solución de
4-(3-pirrolidil)-piridina (70 mg;
0,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla se dejó calentar a
la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purificó
directamente por cromatografía súbita eluyendo con mezclas
crecientemente polares de MeOH/EtOAc (0 a 10% MeOH) para dar
Ejemplo 1 como un sólido beige (95 mg).
Rendimiento: 44%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,29 (s,
6H); 1,75 (m, 4H); 1,95 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,31 (s, 6H); 2,56
(m, 2H); 3,1-3,4 (m, 6H); 3,5 (m, 4H); 3,64 (m, 1H);
4,18 (s, 2H); 6,22 (t, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,21 (s, 2H); 7,27 (d,
2H); 8,48 (d, 2H). MS-ESI: 559
[M+H]^{+}.
Una solución de 10 (260 mg; 0,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadieron EDCl (145 mg;
0,75 mmol) y diisopropiletilamina (130 \mul; 0,75 mmol) seguidos
por 4-(3-pirrolidil)-piridina (111
mg; 0,75 mmol) y la mezcla se dejó calentar a la temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía súbita eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% EtOAc)
para dar Ejemplo 2 como un sólido beige (277 mg).
Rendimiento: 86%
Espectro ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}): 1,07 (m, 6H); 1,29 (s, 6H); 1,8 (m,
4H); 1,95 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,30 (s, 6H); 2,65 (m, 2H);
3,2-3,4 (m, 6H); 3,5 (m, 4H); 3,65 (m, 1H); 4,18 (s,
2H); 4,6 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,12 (s, 2H); 7,27
(d, 2H); 8,49 (d, 2H).
MS-ESI: 644
[M+H]^{+}
El material de partida 10 se preparó como
sigue:
Una solución de 6 (200 mg; 0,52 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de
11 (115 mg; 0,78 mmol) y la mezcla se dejó calentar a la temperatura
ambiente durante 1 h. La mezcla se trató con agua, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó
sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía súbita
eluyendo con mezclas crecientemente polares de Et_{2}O/hexanos (0
a 100% Et_{2}O) para dar 10 como un sólido beige (260 mg).
Rendimiento: 94%
Espectro ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}): 1,22 (m, 6H); 1,31 (s, 6H); 1,8 (m,
4H); 2,32 (s, 6H); 2,71 (m, 2H); 3,5 (m, 4H); 3,74 (m, 2H); 4,20
(s, 2H); 4,83 (m, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,17 (s, 2H); 9,89 (t, 1H);
10,81 (s, 1H).
MS-ESI: 530
[M+H]^{+}.
Una solución de Bb4 (156 mg; 0,29 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadieron EDCl (85 mg;
0,44 mmol) y diisopropiletilamina (77 \mul; 0,44 mmol) seguidos
por 4-(3-pirrolidil)-piridina (56
mg; 0,38 mmol) y la mezcla se dejó calentar a la temperatura
ambiente durante una noche. Se diluyó la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado, con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía súbita eluyendo con mezclas
crecientemente polares de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% MeOH)
para dar Ejemplo 3 como un sólido beige (180 mg).
Rendimiento: 96%
Espectro ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}): 1,07 (m, 12H); 1,31 (s, 6H); 1,93
(m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,30 (s, 6H); 2,65 (m, 2H);
3,2-3,55 (m, 10H); 3,57 (m, 1H); 4,17 (s, 2H); 4,58
(m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,13 (s, 2H); 7,27 (d, 2H);
8,50 (d, 2H); 11,9 (br s, 1H).
MS-ESI: 646
[M+H]^{+}
El material de partida Bb4 se preparó como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3 (1,23 g; 5,3 mmol) y Bb1 (1,32
g; 5,5 mmol) en DMA (20 ml) bajo argón se trató con K_{2}CO_{3}
(1,46 g; 10,6 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 70ºC durante
2 h. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrajo
con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se seco
sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía súbita
eluyendo con mezclas crecientemente polares de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% EtOAc) para dar el alcohol Bb2
como un aceite amarillo pálido (1,92 g).
Rendimiento: 94%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,08 (t,
6H); 1,32 (s, 6H); 2,33 (s, 6H); 2,57 (m, 2H); 3,38 (m, 4H); 3,5
(m, 1H); 4,18 (s, 2H); 4,61 (t, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,16 (s, 2H);
11,9 (br s, 1H).
MS-ESI: 388
[M+H]^{+}
Una mezcla de Bb2 (1,92 g; 4,96 mmol), ftalimida
(0,8 g; 5,46 mmol) y trifenilfosfina (5,24 g; 20 mmol) en THF (50
ml) a 0ºC bajo argón se trató con DEAD (3,2 ml; 20 mmol). La mezcla
se agitó a esta temperatura durante 2 h, después de lo cual se
añadió agua. La mezcla se extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica
se lavó con agua, con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}.
La evaporación dio un sólido bruto que, sin
purificación ulterior, se recogió inmediatamente en EtOH (50 ml) y
se trató con hidrato de hidrazina (2,5 ml; 50 mmol). La mezcla se
agitó durante 2 h y después de ello se evaporó parcialmente el
EtOH. La adición de CH_{2}Cl_{2} causó precipitación de
ftalhidrazida que se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El
filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía
súbita eluyendo con mezclas crecientemente polares de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100% EtOAc) para dar Bb3 como un sólido
beige (0,865 g).
Rendimiento: 45%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,06 (t,
6H); 1,30 (s, 6H); 2,32 (s, 6H); 2,47 (m, 2H); 2,66 (t, 2H); 3,35
(m, 4H); 4,16 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,13 (s, 2H); 11,9 (br s,
1H).
MS-ESI: 387
[M+H]^{+}
Una solución de Bb3 (210 mg; 0,544 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de
11 (120 mg; 0,82 mmol) y la mezcla se dejó calentar a la temperatura
ambiente durante 1 h. La mezcla se trató con agua, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó
sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía súbita
eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar Bb4 como un sólido beige (235
mg).
Rendimiento: 81%
Espectro ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,18 (t, 6H);
1,27 (d, 6H); 1,44 (s, 6H); 2,38 (s, 6H); 2,87 (m, 2H); 3,45 (m,
4H); 3,88 (m, 2H); 4,36 (s, 2H); 4,93 (m, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,11
(s, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,9 (s br, 1H); 9,7 (s, 1H).
MS-ESI: 532
[M+H]^{+}
El material de partida Bb1 se preparó como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 8 (14,48 g; 80 mmol) y bromuro de
oxalilo (43,2 g; 200 mmol) que contenía una gota de DMF se calentó
a 50ºC durante 2 h y se enfrió luego. El exceso de bromuro de
oxalilo se evaporó y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno para dar el producto bruto 9 que se recogió directamente en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
diisopropiletilamina (14 ml; 80 mmol), seguido por una solución de
pirrolidina (3,3 ml; 40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La
mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente durante una noche
y se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl acuoso (2
N), NaOH acuosa (1 N), agua, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}.
El residuo se purificó por cromatografía súbita eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (5 a 10% EtOAc)
para dar Bb1 como un sólido blanco (6,5 g).
Rendimiento: 70%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,19 (m,
6H); 1,42 (s, 6H); 3,41 (m, 4H); 3,65 (s, 2H).
MS-ESI: 237 [M+H]^{+}.
Una solución de Bb3 (150 mg; 0,39 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió
diisopropiletilamina (135 \mul; 0,78 mmol) seguida por una
solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (83 mg;
0,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agitó durante 3
h, en cuyo momento se añadió una solución de
4-(3-pirrolidil)-piridina (70 mg;
0,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla se dejó calentar a
la temperatura ambiente durante una noche. Se purificó directamente
la mezcla por cromatografía súbita eluyendo con mezclas
crecientemente polares de MeOH/EtOAc (0 a 10% MeOH) para dar el
Ejemplo 4 como un sólido beige (138 mg).
Rendimiento: 63%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,05 (m,
6H); 1,32 (s, 6H); 1,89 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,31 (s, 6H); 2,57
(m, 2H); 3,1-3,4 (m, 10H); 3,64 (m, 1H); 4,17 (s,
2H); 6,22 (t, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,22 (s, 2H); 7,27 (d, 2H); 8,48
(d, 2H); 11,9 (br s, 1H).
MS-ESI: 561
[M+H]^{+}.
Una solución de CNR (141 mg; 0,25 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadieron EDCl (72 mg;
0,37 mmol) y diisopropiletilamina (65 \mul; 0,37 mmol) seguidos
por 4-(3-pirrolidil)-piridina (46
mg; 0,31 mmol) y la mezcla se dejó calentar a la temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado, con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía súbita eluyendo con mezclas
crecientemente polares de EtOAc/CH_{2}CH (0 a 100% EtOAc) para
dar Ejemplo 5 como un sólido beige (128 mg).
Rendimiento: 78%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,05 (m,
6H); 1,12 (m, 3H); 1,28 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 1,91
(m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,30 (s, 6H); 2,95 (m, 1H);
3,2-3,7 (m, 7H); 4,17 (s, 2H); 4,56 (m, 3H); 7,01
(s, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,2 (s br, 1H); 7,27 (dd, 2H);
8,49 (dd, 2H); 11,79 (s, 1H).
MS-ESI: 684
[M+H]^{+}
El material de partida CNR se preparó como
sigue:
Una solución de Ce (150 mg; 0,35 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de
11 (77 mg; 0,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y la mezcla se dejó
calentar a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se trató
con agua, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó
con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó por
cromatografía súbita eluyendo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
(0-20% EtOAc) para dar CNR como una goma (141
mg).
Rendimiento: 70%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,22 (d,
3H); 1,8 (m, 6H); 1,27 (m, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29
(s, 6H); 3,06 (q, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,19 (m, 2H);
4,58 (s, 2H); 4,79 (m, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 9,84 (s,
1H); 11,8 (s br, 1H).
MS-ESI: 570
[M+H]^{+}.
Ejemplos
5.1-5.2
Los ejemplos siguientes se prepararon de una
manera análoga al Ejemplo 5:
La tabla muestra el grupo R con relación a la
estructura anterior, las condiciones de reacción y las
características para cada ejemplo, correspondientes a la
descripción de la preparación del Ejemplo 5 dada anteriormente:
Ejemplo
5.1
Cromatografía: EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100%
EtOAc) y luego MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 5% MeOH)
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}):
0,9-1,2 (m, 14H); 1,28 (m, 6H); 1,43 (m, 4H); 1,5
(m, 2H); 1,6 (m, 6H); 2,31 (s, 6H); 2,7 (m, 2H); 2,95 (m, 1H);
3,2-3,7 (m, 5H); 3,75 (m, 2H); 3,83 (m, 2H); 4,16
(s, 2H); 4,57 (m, 3H); 7,02 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,46 (s br, 1H);
11,80 (s, 1H).
Ejemplo
5.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía: EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100%
EtOAc) y luego MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0 a 5% MeOH)
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,07 (m,
6H); 1,11 (m, 3H); 1,28 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,5 (m, 2H); 1,62
(m, 4H); 1,72 (m, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,7 (m, 1H); 2,9 (m, 2H); 2,95
(m, 1H); 3,2-3,4 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,17 (m,
2H); 4,57 (m, 3H); 7,01 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,5 (s
br, 1H); 8,45 (d, 2H); 11,81 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Ce (170 mg; 0,4 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió DIEA (140
\mul, 0,8 mmol). Se añadió una solución de cloroformiato de
4-nitrofenilo (85 mg; 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(1 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió
4-(3-pirrolidil)-piridina (71 mg;
0,48 mmol) y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente
durante 1 h. La mezcla se purificó directamente por cromatografía
súbita eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0-10%
MeOH) para dar el Ejemplo 6 como un polvo amarillo claro (212
mg).
Rendimiento: 88%
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,11 (m,
3H); 1,28 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 1,95 (m, 1H); 2,22
(m, 1H); 2,29 (s, 6H); 2,93 (m, 1H); 3,2-3,7 (m,
6H); 3,67 (m, 1H); 4,17 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,21 (m, 1H); 7,00
(s, 1H); 7,14 (s, 2H); 7,26 (m, 2H); 8,47 (m, 2H); 11,79 (s,
1H).
MS-ESI: 599
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
6.1-6.2
Los ejemplos siguientes se prepararon de una
manera similar al Ejemplo 6,
La tabla muestra el grupo R con relación a la
estructura anterior, las condiciones de reacción y las
características para cada ejemplo, correspondientes a la
descripción de la preparación del Ejemplo 6 dada anteriormente:
Ejemplo
6.1
Cromatografía: MeOH/EtOAc (0 a 5% MeOH)
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 1,11 (m,
3H); 1,28 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 1,99 (m, 1H); 2,20
(m, 1H); 2,29 (s, 6H); 2,93 (m, 1H); 3,2-3,5 (m,
6H); 3,68 (m, 1H); 4,17 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,15 (m, 1H); 7,00
(s, 1H); 7,14 (m, 2H); 7,24 (m, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,72 (m, 1H);
8,49 (m, 1H); 11,74 (s, 1H).
Ejemplo
6.2
Cromatografía: EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (0 a 100%
EtOAc)
Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}): 0,9 (m,
2H); 1,07 (m, 3H); 1,14 (m, 4H); 1,28 (m, 6H);
1,4-1,7 (m, 12H); 2,30 (s, 6H); 2,9 (m, 1H);
3,2-3,4 (m, 6H); 3,82 (m, 2H); 3,96 (m, 2H); 4,17
(m, 2H); 4,58 (m, 2H); 6,45 (m, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,14 (s, 2H);
11,81 (s, 1H).
Los compuestos de fórmula (I) se proporcionan
como medicamentos para antagonizar la actividad de la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH) en un paciente, v.g., en los
hombres y/o las mujeres. A este fin, puede proporcionarse un
compuesto de fórmula (I) como parte de una formulación farmacéutica
que incluye también un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable (v.g. agua). La formulación puede encontrarse en la forma
de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones (v.g.
emulsiones lipídicas), supositorios, ungüentos, cremas, gotas,
suspensiones (v.g. suspensiones acuosas o aceitosas) o soluciones
(v.g. soluciones acuosas o aceitosas). En caso deseado, la
formulación puede incluir una o más sustancias adicionales
seleccionadas independientemente de agentes estabilizadores,
agentes humectantes, agentes emulsionantes, tampones, lactosa,
ácido siálico, estearato de magnesio, terra alba, sacarosa, almidón
de maíz, talco, gelatina, agar, pectina, aceite de cacahuete,
aceite de oliva, manteca de cacao y etilenglicol.
El compuesto se administra preferiblemente por
vía oral a un paciente, pero son posibles otras rutas de
administración, tales como administración parenteral o rectal. Para
administración intravenosa, subcutánea o intramuscular, el paciente
puede recibir una dosis diaria de 0,1 mgkg^{-1} a 30 mgkg^{-1}
(preferiblemente, 5 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1}) del compuesto,
administrándose el compuesto 1 a 4 veces al día. La dosis
intravenosa, subcutánea e intramuscular puede administrarse por
medio de una inyección de bolus. Alternativamente, la dosis
intravenosa puede administrarse por infusión continua a lo largo de
un periodo de tiempo. Alternativamente, el paciente puede recibir
una dosis diaria oral que es aproximadamente equivalente a la dosis
diaria parenteral, administrándose la composición 1 a 4 veces al
día. Una formulación farmacéutica adecuada es una apropiada para
administración oral en forma de dosis unitarias, por ejemplo como
una tableta o cápsula, que contiene entre 10 mg y 1 g
(preferiblemente, 100 mg y 1 g) del compuesto de la invención.
Para favorecer la formulación pueden utilizarse
tampones, co-disolventes farmacéuticamente
aceptables (v.g. polietilen-glicol,
propilen-glicol, glicerol o EtOH) o tampones agentes
complejantes tales como
hidroxi-propil-\beta-ciclodextrina.
Un aspecto de la invención hace referencia al
uso de los compuestos de acuerdo con la invención para reducir la
secreción de LH y/o FSH por la glándula hipófisis de un paciente. A
este respecto, la reducción puede ser por vía de una reducción en
la biosíntesis de la LH y FSH y/o una reducción en la liberación de
LH y FSH por la glándula hipófisis. Así, los compuestos de acuerdo
con la invención pueden utilizarse para tratamiento terapéutico y/o
prevención de una afección relacionada con hormonas sexuales en el
paciente. Por "prevención" se entiende la reducción del riesgo
de contraer la afección por el paciente. Por "tratamiento" se
entiende la erradicación de la afección o reducción de su gravedad
en el paciente. Ejemplos de afecciones relacionadas con hormonas
sexuales son: cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia
prostática benigna, mioma del útero, endometriosis, enfermedad de
ovario poliquístico, fibroides uterinos, prostatauxia, mioma
uterino, hirsutismo y pubertad precoz. Ejemplos de cánceres
dependientes de hormonas sexuales son: cáncer de próstata, cáncer
de útero, cáncer de mama y adenoma gonadotrófico de hipófisis.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en combinación con otros fármacos y terapias utilizadas para
tratar/prevenir afecciones relacionadas con hormonas sexuales.
Si se formulan como una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito en esta memoria, y el
otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando es
inadecuada una formulación de combinación.
En el campo de la oncología médica, ejemplos de
tales combinaciones incluyen combinaciones con las categorías de
agente terapéutico siguientes:
- (i)
- agentes anti-angiogénicos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alpha\mu\beta3, angiostatina, endostatina, razoxina, talidomida) y con inclusión de inhibidores de la tirosina-quinasa receptora (RTKI_{S}) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo los descritos en los números de publicación de las solicitudes de patente internacional WO-97/22596, WO-97/30035, WO-97/32856 y WO-98/13354);
- (ii)
- agentes citostáticos tales como anti-estrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasas (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol, exemestano), anti-progestógenos, anti-andrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), inhibidores de la testosterona-5\alpha-dihidro-reductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasivos (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas tales como marimastat e inhibidores de la función receptora del activador de uroquinasa-plasminógeno) e inhibidores de la función de factores de crecimiento, (tales factores de crecimiento incluyen por ejemplo factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de las plaquetas y factor de crecimiento de los hepatocitos, incluyendo tales inhibidores anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina-quinasas e inhibidores de serina/treonina-quinasas);
- (iii)
- modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferón);
- (iv)
- anticuerpos (por ejemplo edrecolomab); y
- (v)
- fármacos anti-proliferativos/anti-neoplásticos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como anti-metabolitos (por ejemplo anti-folatos tales como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, citosina-arabinosido); antibióticos anti-tumorales (por ejemplo antraciclinas tales como doxorrubicina (daunomicina, epirrubicina e idarrubicina; mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucil, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes anti-mitóticos (por ejemplo alcaloides de vinca tales como vincristina y taxoides como taxol y taxotere); enzimas (por ejemplo asparaginasa); inhibidores de la timidilato-sintasa (por ejemplo raltitrexed); inhibidores de topoisomerasas (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecán, irinotecán).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
también en combinación con cirugía o radioterapia.
La aptitud de los compuestos de acuerdo con la
invención para actuar como antagonistas de la GnRH puede
determinarse utilizando los ensayos in vitro siguientes.
El ensayo se realiza como sigue:
- 1.
- Se incuban membranas plasmáticas brutas preparadas a partir de tejidos de hipófisis de rata en un tampón Tris.HCl (pH 7,5, 50 mM) que contiene sero-albúmina bovina (0,1%); [I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-etil-amida-GnRH, y el compuesto de prueba. La incubación se realiza a 4ºC durante 90 minutos a 2 horas.
- 2.
- Se filtra rápidamente y se lava repetidas veces a través de un filtro de fibra de vidrio.
- 3.
- Se determina la radiactividad de los radio-ligandos fijados a la membrana utilizando un contador gamma.
A partir de estos datos, puede determinarse el
valor CI_{50} del compuesto de prueba como la concentración del
compuesto requerida para inhibir la fijación de
radio-ligando a los receptores de GnRH en un 50%.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen actividad a una
concentración comprendida entre 1 nM y 5 \muM.
Las membranas brutas preparadas a partir de
células CHO que expresan receptores de GnRH humano son fuentes para
el receptor de GnRH. La actividad de fijación de los compuestos de
acuerdo con la invención puede determinarse como un valor CI_{50}
que es la concentración de compuesto requerida para inhibir la
fijación específica de [^{125}I]-buserelina a los
receptores de GnRH en un 50%. En este caso se utiliza
[^{125}I]-buserelina (un análogo peptídico de
GnRH) como un ligando radiomarcado del receptor.
El ensayo de liberación de LH puede utilizarse
para demostrar la actividad antagonista de los compuestos, como se
demuestra por una reducción en la liberación de LH inducida por
GnRH.
Las glándulas hipófisis obtenidas de ratas se
preparan como sigue. Las ratas adecuadas son ratas Wistar macho
(150-200 g) que se han mantenido a una temperatura
constante (v.g. 25ºC) en un ciclo de 12 horas luz/12 horas
oscuridad. Las ratas se sacrifican por decapitación antes de
extirpar asépticamente las glándulas hipófisis a tubos que
contienen Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS). Las glándulas
se procesan ulteriormente como sigue:
- 1.
- Centrifugación a 250 x g durante 5 minutos;
- 2.
- Aspiración de la solución de HBSS;
- 3.
- Transferencia de las glándulas a una cápsula Petri antes de desmenuzarlas con un escalpelo;
- 4.
- Transferencia del tejido desmenuzado a un tubo de centrífuga por suspensión del tejido 3 veces sucesivas en partes alícuotas de 10 ml de HBSS que contiene 0,2% de colagenasa y 0,2% de hialuronidasa;
- 5.
- Dispersión de las células por agitación suave de la suspensión de tejido mientras el tubo se mantiene en un baño de agua a 37ºC;
- 6.
- Aspiración 20 a 30 veces utilizando una pipeta, dejando sedimentar los fragmentos de pituitaria no digeridos durante 3 a 5 minutos;
- 7.
- Aspiración de las células suspendidas seguida por centrifugación a 1.200 x g durante 5 minutos;
- 8.
- Re-suspensión de las células en medio de cultivo de DMEM que contiene 0,37% de NaHCO_{3}, 10% de suero de caballo, 2,5% de suero bovino fetal, 1% de aminoácidos no esenciales, 1% de glutamina y 0,1% de gentamicina;
- 9.
- Tratamiento de los fragmentos de hipófisis no digeridos 3 veces con partes alícuotas de 30 ml de la colagenasa y hialuronidasa;
- 10.
- Reunión de las suspensiones de células y dilución a una concentración de 3 x 10^{5} células/ml;
- 11.
- Colocación de 1,0 ml de esta suspensión en sendas bandejas de 24 pocillos, manteniéndose las células en una atmósfera humidificada con 5% CO_{2} y 95% aire a 37ºC durante 3 a 4 días.
El compuesto de prueba se disuelve en DMSO a una
concentración final de 0,5% en el medio de incubación.
1,5 horas antes del ensayo, las células se lavan
3 veces con DMEM que contiene 0,37% de NaHCO_{3}, 10% de suero de
caballo, 2,5% de suero bovino fetal, 1% de aminoácidos no esenciales
(100 X), 1% de glutamina (100 X), 1% penicilina/estreptomicina
(10.000 unidades de cada una por ml) y HEPES 25 mM a pH 7,4.
Inmediatamente antes del ensayo, las células se lavan de nuevo dos
veces en este medio.
A continuación de esto, se añade a dos pocillos
1 ml de medio fresco que contiene el compuesto de ensayo y GnRH 2
nM. Para otros compuestos de prueba (en el caso en que se desee
someter a la prueba más de un compuesto), se añaden éstos a otros
pocillos duplicados respectivos. La incubación se realiza luego a
37ºC durante 3 horas.
A continuación de la incubación, se analiza cada
pocillo por retirada del medio del pocillo y centrifugación del
medio a 2.000 x g durante 15 minutos a fin de eliminar cualquier
material celular. Se retira el sobrenadante y se ensaya respecto a
contenido de LH utilizando un radio-inmunoensayo con
anticuerpo doble. La comparación con un control adecuado (sin
compuesto de prueba) se utiliza para determinar si el compuesto de
prueba reduce la liberación de LH. Los compuestos de acuerdo con la
presente invención tienen actividad a una concentración comprendida
entre 1 nM y 5 \muM.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A representa un enlace directo o alquileno
C_{1-5} opcionalmente sustituido;
B es un grupo de fórmula (II):
en
donde
en la posición (a) la fórmula (II) está unida al
átomo de nitrógeno y el grupo X está unido a R^{8};
M es
-(CH_{2})_{0-2}-O-;
R^{1} representa hidrógeno; alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido; o
(CH_{2})_{b}-R^{a}, en donde R^{a}
representa cicloalquilo C_{3-8} y b es cero o un
número entero de 1 a 6;
R^{2} representa una estructura de anillos
aromáticos mono- o bicíclica opcionalmente sustituida en la cual
los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano,
NR^{3}R^{3a}, alquilo C_{1-8} opcionalmente
sustituido, alcoxi C_{1-8} opcionalmente
sustituido o halo;
R^{3} y R^{3a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno; alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
R^{5} se selecciona de un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; o un
grupo de fórmula III-a, III-b,
III-c; III-d;
III-e; III-f; III-g,
III-h, III-i o:
III-j;
en
donde
het representa un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido; o R^{6} y R^{6a} representan juntos
carbonilo;
R^{7} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido;
o
forman juntos un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que
contiene de 1 a 3 hetero-átomos adicionales seleccionados
independientemente de O, N y S, y R^{6a} representa hidrógeno y
alquilo C_{1-8} opcionalmente
sustituido;
X y R^{8} se seleccionan de:
- (i)
- X representa N y R^{8} se selecciona de:
- ciano, hidrógeno, hidroxi, -O-R^{b}, -NR^{b}R^{c} -C(O)O-R^{b,} -CONR^{b}R^{c} o NH-C(O)-R^{b}, donde R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con hidroxi, amino, N-alquilamino C_{1-4}, N,N-di-alquilamino C_{1-4}, HO-alquilo C_{2-4}-NH- o HO-alquilo C_{2-4}-N(alquilo C_{1-4})-;
- (ii)
- X representa CH y R^{8} representa NO_{2}; y
- (iii)
- X-R^{8} representa -O-;
R^{11} es un grupo de la fórmula:
N(R^{9}R^{10}) en donde R^{9} representa hidrógeno,
arilo, un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente
sustituido o alquilo C_{1-8} opcionalmente
sustituido, y R^{10} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido; o la estructura
N(R^{9}R^{10}) representa un anillo heterocíclico de 3 a
10 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de
1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de
O, N y S;
R^{12} y R^{12a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido; o R^{12} y R^{12a} junto con el átomo
de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3
a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R^{13} y R^{14} se seleccionan de:
- (i)
- R^{13} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R^{d}-Ar, donde R^{d} representa alquileno C_{1-8} y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; y R^{14} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
- (ii)
- donde R^{5} representa un grupo de fórmula III-a, III-b o III-i, entonces el grupo NR^{13}(-R^{14}) representa un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; o
- (iii)
- donde R^{5} representa la estructura III-e, entonces el grupo
- representa un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
o una sal, profármaco o solvato del
mismo,
en donde un pro-fármaco es un
éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I)
que contiene un grupo carboxi o hidroxi, seleccionado de:
- (i)
- para un grupo carboxi, alcoxi C_{1-6}-metil-ésteres, alcanoiloxi C_{1-6}-metil-ésteres, ftalidil-ésteres, cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxi-alquil C_{1-6}-ésteres, 1,3-dioxolen-2-onilmetil-ésteres y alcoxi C_{1-6}-carbonil-oxietil-ésteres; y
- (ii)
- para un grupo hidroxi, ésteres fosfato, \alpha-aciloxialquil-éteres, y ésteres hidrolizables in vivo formados a partir de alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo, dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{9} representa hidrógeno, arilo
opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico de 3 a 10
miembros opcionalmente sustituido o alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, y
R^{10} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido en donde los
sustituyentes opcionales en arilo, el anillo heterocíclico y
alquilo C_{1-8} se seleccionan de: hidroxi, amino,
nitro, ciano, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S,
-O-R^{b}, C(O)NR^{b}R^{c},
-NR^{b}R^{c}, -NR^{c}C(O)-R^{b},
-C(O)NR^{b}R^{c},
-NR^{c}S(O_{0-2})R^{b},
-S(O_{0-2})R^{b}, en donde R^{b}
y R^{c} son como se define en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde R^{9} es un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con piridilo, tienilo,
piperidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, imidazolinilo, benzotriazolilo,
bencimidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo,
furanilo, pirrolilo, 1,3-dioxolanilo o
2-azetinilo, cada uno de los cuales está sustituido
opcionalmente.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la estructura N(R^{9}R^{10})
representa un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente
sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos
adicionales seleccionados independientemente de O, N y S.
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 10
miembros está sustituido opcionalmente con uno o más grupos
seleccionados de R^{15} en donde R^{15} se selecciona de arilo
opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros
opcionalmente sustituido o alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido,
en donde los sustituyentes opcionales en arilo,
un anillo heterocíclico o alquilo C_{1-4} se
seleccionan de: hidroxi, amino, nitro, ciano, arilo opcionalmente
sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3 a 8
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, -O-R^{b},
C(O)NR^{b}R^{c}, -NR^{b}R^{c},
-NR^{c}=C(O)-R^{b},
-C(O)NR^{b}R^{c},
-NR^{c}S(O_{0-2})R^{b},
-S(O_{0-2})R^{b}, en donde R^{b}
y R^{c} son como se define en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde R^{5} se selecciona
de un grupo de fórmulas III-a,
III-g, III-h, III-i
o III-j:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde X y R^{8} se
seleccionan de:
(a) X representa N y R^{8} representa ciano o
-C(O)O-R^{b};
o
(b) X representa N y R^{8} representa
hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde R^{2} se selecciona
de una estructura de anillos aromáticos monocíclica opcionalmente
sustituida en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de
ciano, NR^{e}R^{f}, alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-8}
opcionalmente sustituido o halo, en donde R^{e} y R^{f} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o arilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde R^{1} es
hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es:
3-[2,2-dimetil-3-oxo-3-(azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)propil]-4-(1S-metil-2-(N'-isopropoxicarbonil-3-pirid-4-il-
pirrolidin-1-il-carboximidamido)-etil)-5-(3,5-di-metil-fenil)-1N-pirazol;
pirrolidin-1-il-carboximidamido)-etil)-5-(3,5-di-metil-fenil)-1N-pirazol;
o una sal,
pro-fármaco o solvato del
mismo.
11. Un compuesto, o sal,
pro-fármaco o solvato del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso como
medicamento.
12. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto, o sal, pro-fármaco o solvato del
mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10
y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto, o sal,
pro-fármaco o solvato del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un
medicamento para administración a un paciente, para tratar y/o
prevenir terapéuticamente una afección relacionada con las hormonas
sexuales en el paciente.
14. Un proceso de producción de un compuesto,
o sal, pro-fármaco o solvato del mismo, de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el
proceso comprende un paso de reacción seleccionado de uno
cualquiera de los pasos (a) a (f):
\newpage
- (a)
- para compuestos en donde X es N y R^{8} es CN, reacción de un compuesto de fórmula XXXII como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- para compuestos en donde X es N y R^{8} es hidrógeno, escisión del grupo ciano del compuesto de fórmula XXXIII en presencia de ácido para producir un compuesto de fórmula XXXIV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (c)
- para compuestos en donde X es CH y R^{8} es NO_{2}, reacción de un compuesto de fórmula XXXV como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- (d)
- para compuestos en donde X-R^{8} es O, reacción de un compuesto de fórmula XXXVII como sigue
- (e)
- para compuestos en donde X-R^{8} es O, reacción de un compuesto de fórmula XXXIX como sigue
(f) para formar un compuesto en donde X es
nitrógeno, reacción de un compuesto de la fórmula XXXXI como
sigue:
y después de ello, en caso
necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- iii)
- formar una sal, pro-fármaco o solvato.
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