JPH11501675A

JPH11501675A - １７β―カルボキシ、カルボチオおよびアミドアンドロスタン誘導体のラクトン誘導体

Info

Publication number: JPH11501675A
Application number: JP9524095A
Authority: JP
Inventors: キース、ビッガダイク; パナヨーティス、アレクサンドロー、プロコーピオ
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1995-12-29
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 1999-02-09
Anticipated expiration: 2016-12-19
Also published as: GR3034564T3; JP2947944B2; CN1209135A; SK89198A3; AP9801274A0; PE87598A1; NZ324373A; HUP9903707A3; NO311022B1; EA199800484A1; AU721865B2; BG102625A; ES2150150T3; AU1140997A; EP0876392A1; IL124938A0; TW498072B; EP0876392B1; KR19990076859A; NO983004L

Abstract

(57)【要約】式中Ｒ₁はＯ、ＳまたはＮＨを表し、Ｒ₂は単独で‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ₃は単独で水素、メチル（αまたはβ配置である）またはメチレンを表し、あるいはＲ₂およびＲ₃はともになって（ａ）を表し（式中Ｒ₆およびＲ₇は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキルを表す）、Ｒ₄およびＲ₅は同一であるかまたは異なり、各々水素またはハロゲンを表し、および（ｂ）は単または二重結合を表す、一般式（Ｉ）を有するアンドロスタンシリーズの化合物およびその溶媒和物が記載されている。式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物は抗炎症または抗アレルギー剤として医学上の用途を有している。

Description

【発明の詳細な説明】１７β‐カルボキシ、カルボチオおよびアミドアンドロスタン誘導体のラクトン誘導体本発明は、アンドロスタンシリーズの新規抗炎症および抗アレルギー化合物ならびに、それらの製造方法に関する。本発明は、その化合物を含有した医薬処方物、特に炎症およびアレルギー症状の治療におけるその治療用途にも関する。抗炎症性を有する糖質コルチコステロイドは公知であり、炎症障害または喘息および鼻炎のような疾患の治療に広く用いられている。しかしながら、このような糖質コルチコステロイドは投与後に望ましくない全身作用を起こす欠点をもつことがある。ＷＯ９４／１３６９０、ＷＯ９４／１４８３４、ＷＯ９２／１３８７３およびＷＯ９２／１３８７２ではすべて、抗炎症活性を有しながら全身的効能を減少させたと主張されている糖質コルチコステロイドについて開示している。本発明は、ほとんどまたは全く全身活性を有さずに、有用な抗炎症活性を有した、新規化合物を提供する。このように、本発明による化合物は、副作用をほとんど有しない、公知の糖質コルチコイドよりも安全な代替品に相当する。こうして、本発明の一態様によれば、下記式（Ｉ）の化合物：（上記式中Ｒ₁はＯ、ＳまたはＮＨを表し、Ｒ₂は単独で‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ₃は単独で水素、メチル（αまたはβ配置である）またはメチレンを表し、あるいはＲ₂およびＲ₃は一緒になって（上記式中Ｒ₆およびＲ₇は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキルを表す）を表し、Ｒ₄およびＲ₅は同一であるかまたは異なり、各々水素またはハロゲンを表し、および上記定義において、基または基の一部として“アルキル’という用語は、直鎖、または利用しうる場合には分岐鎖の、アルキル部分を意味する。例えば、それはメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチルおよび‐ブチルで表されるようなＣ_1-4アルキル基を表す。溶媒和物には、例えば水和物がある。以下、本発明による化合物というときには、式（Ｉ）の化合物とそれらの溶媒和物、特に薬学上許容される溶媒和物の双方を含む。本発明ではその範囲内に式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体とそれらの混合物を含むことは明らかであろう。特に、式（Ｉ）の化合物はラクトン部分の結合部位に不斉中心を含む。このため、本発明ではその範囲内にこの不斉中心におけるジアステレオマーとその混合物とを双方とも含む。Ｒ₂およびＲ₃が一緒になって（Ｒ₆およびＲ₇は異なる）を表すときに形成される、不斉中心におけるジアステレオマーとその混合物も、本発明の範囲内に含まれる。Ｒ₁はラクトン基の下記α、βまたはγ炭素原子のいずれかに結合する：しかしながら、Ｒ₁がα原子に結合されている式（Ｉ）の化合物が通常好ましい。本発明の化合物の好ましいグループは、Ｒ₁がＯまたはＳ、特にＳを表す式（Ｉ）の化合物である。本発明による化合物の別に好ましいグループは、Ｒ₂が個別に‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、更に好ましくは‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-3アルキル、特に‐ＯＣ（＝Ｏ）エチルを表す式（Ｉ）の化合物である。Ｒ₃がメチルであるこのグループに属した化合物が通常好ましい。化合物のもう１つの好ましいグループは、Ｒ₂およびＲ₃が一緒になって（上記式中Ｒ₆およびＲ₇は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキル、特に水素またはＣ_1-3アルキル、特に水素、メチルまたはｎ‐プロピルを表す）を表している式（Ｉ）の化合物である。同一または異なるＲ₄およびＲ₅が各々水素、フッ素または塩素、特に水素またはフッ素を表す式（Ｉ）の化合物が好ましい。特に好ましいのは、Ｒ₄およびＲ₅ が双方ともフッ素である化合物である。本発明による化合物の特に好ましいグループは、Ｒ₁がＳであり、Ｒ₂が‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、特に‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-3アルキル、特に‐ＯＣ（＝Ｏ）エチルであり、Ｒ₃がメチルであり、同一または異なるＲ₄およびＲす式（Ｉ）の化合物である。本発明による化合物の別な特に好ましいグループは、Ｒ₁がＳであり、Ｒ₂およびＲ₃が一緒になって（上記式中Ｒ₆およびＲ₇は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキル、特に水素またはＣ_1-3アルキル、特に水素、メチルまたはｎ‐プロピルを表す）を表し、同一または異なるＲ₄およびＲ₅が各々水素また物である。Ｒ₆およびＲ₇が異なるこのグループに属した化合物のＲ異性体が好ましい。本発明は前記された具体的なおよび好ましい基のすべての組合せを包含していることが理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物には：１７α‐ブチリルオキシ‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６ α‐メチル‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；１７α‐アセチルオキシ‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６ α‐メチル‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；９α‐フルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６β‐メチル‐３‐オキソ‐１７α‐ プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐ （２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（５‐オキソテトラヒドロフラン‐２‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン‐５‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐５‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐ （２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸Ｎ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）アミド；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン ‐３‐イル）エステル；１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボン酸Ｎ‐ （２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）アミド；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸Ｎ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イル）アミド；１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸（５‐オキソテトラヒドロフラン‐２‐イル）エステル；およびそれらの溶媒和物がある。式（Ｉ）の好ましい化合物には：６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；およびそれらの溶媒和物がある。式（Ｉ）の上記化合物の各々に、ラクトン部分の結合部位における不斉中心で個別のＲおよびＳジアステレオマーと、それらの混合物とを含むことは、明らかであろう。式（Ｉ）の化合物が、Ｒ₂およびＲ₃が一緒になって（Ｒ₆およびＲ₇は異なる）を表すときに形成される不斉中心で個別のＲおよびＳジアステレオマーと、それらの混合物とを含むことも、更に明らかであろう。このように、他のジアステレオマーを実質的に含まないように単離された、即ち純粋な個別のＲおよびＳジアステレオマーと、それらの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。他のジアステレオマーを実質的に含まないような、即ち純粋な個別のＲまたはＳジアステレオマーは、１０％未満、好ましくは１％未満、特に０．１％未満で他のジアステレオマーが存在するような程度に単離されることが好ましい。式（Ｉ）の化合物は、特に局所投与で、可能性として有益な抗炎症または抗アレルギー効果を有しており、例えば糖質コルチコイドレセプターと結合してそのレセプターを通じて応答を示すそれらの能力により証明される。このため、式（Ｉ）の化合物は炎症およびアレルギー障害の治療に有用である。更に、式（Ｉ）の化合物はほとんどまたは全く全身活性を有しないという利点をもっている。したがって、本発明による化合物は、副作用をほとんど有しない、公知の抗炎症糖質コルチコイドよりも安全な代替品に相当する。本発明による化合物が有用性を有している病状の例には、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒および過敏反応のような皮膚疾患；鼻、喉または肺の炎症症状、例えば喘息（アレルゲン性喘息反応を含む）、鼻炎（枯草熱を含む）、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および繊維症；潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸症状；リウマチ様関節炎のような自己免疫疾患がある。本発明による化合物は、結膜および結膜炎の治療にも有用であろう。ここで治療への言及が確立された症状の治療ばかりでなく予防にも及ぶことは、当業者にとり明らかであろう。前記のように、式（Ｉ）の化合物は、特に抗炎症および抗アレルギー剤として、ヒトまたは獣医学に有用である。このように、本発明の別な面として、特に炎症および／またはアレルギー症状を有する患者の治療における、ヒトまたは獣医学向けに、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物が提供される。本発明のもう１つの面によると、炎症および／またはアレルギー症状を有する患者の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物の使用が提供される。別なまたは代わりの面において、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物の有効量をヒトまたは動物被治療体に投与することからなる、炎症および／またはアレルギー症状を有するヒトまたは動物被治療体の治療方法が提供される。本発明による化合物はいずれか好都合な手法で投与向けに処方され、したがって本発明ではその範囲内に、所望であれば１種以上の生理学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物を含んでなる、医薬組成物も含む。更に、諸成分を混合することからなる、このような医薬組成物の製造方法が提供される。本発明による化合物は、例えば経口、経口腔、舌下、非経口、局所または直腸投与、特に局所投与用に処方される。本発明で用いられる局所投与には、通気および吸入による投与がある。局所投与用製剤の様々なタイプの例には、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、フォーム、経皮パッチによるデリバリー用の製剤、粉末、スプレー、エアゾール、吸入器または通気器で使用のカプセルまたはカートリッジ、または滴剤（例えば、目または鼻滴剤）、噴霧用の溶液／懸濁液、坐剤、ペッサリー、滞留浣腸剤と、咀嚼しうるもしくはなめれる錠剤またはペレット（例えば、アフタ性潰瘍の治療用）、あるいはリポソームまたはマイクロカプセル製剤がある。軟膏、クリームおよびゲルは、例えば、適切な増粘および／またはゲル化剤および／または溶媒の添加により水性または油性ベースで処方される。このようなベースには、例えば、水および／または流動パラフィンのような油状物、またはアラキス油またはヒマシ油のような植物油、あるいはポリエチレングリコールのような溶媒がある。ベースの性質に応じて用いられる増粘剤およびゲル化剤には、軟質パラフィン、アルミニウムステアレート、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体および／またはグリセリルモノステアレートおよび／または非イオン性乳化剤がある。ローションは水性または油性ベースで処方され、一般的に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤も含有している。外用向け粉末は、いずれか適切な粉末ベース、例えばタルク、ラクトースまたはデンプンの助けで形成される。滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、懸濁剤または保存剤も含んだ水性または非水性ベースで処方される。スプレー組成物は、例えば、適切な液化噴射剤の使用で、計測用量吸入器のような加圧パックからデリバリーされる水性溶液もしくは懸濁液またはエアゾールとして処方される。吸入に適したエアゾール組成物は懸濁液または溶液であり、式（Ｉ）の化合物と、フルオロカーボンまたは含水素クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２‐テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパンまたはそれらの混合物のような適切な噴射剤とを通常含有している。エアゾール組成物は、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチンと、共溶媒、例えばエタノールのような、当業界で周知の追加処方賦形剤を場合により含有していてもよい。有利には、本発明の処方物は適切な緩衝剤の添加により緩衝化される。例えばゼラチンの、吸入器または通気器で使用のカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末ベースとの吸入用粉末混合物を含有させて処方される。各カプセルまたはカートリッジは、式（Ｉ）の化合物２０μｇ〜１０ｍｇを通常含有している。一方、本発明の化合物はラクトースのような賦形剤なしに供してもよい。本発明による局所組成物中における式（Ｉ）の活性化合物の割合は製造される処方の正確なタイプに依存するが、通常０．００１〜１０重量％の範囲内である。しかしながら、通常はほとんどのタイプの製剤において、有利には、用いられる割合は０．００５〜１％、好ましくは０．０１〜０．５％の範囲内である。しかしながら、吸入または通気用の粉末では、用いられる割合は０．１〜５％の範囲内である。エアゾール処方物は、エアゾールの各計測量または“一吹き”が２０〜２０００μｇ、好ましくは約２０〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有するように調整されることが好ましい。投与は１日１回または１日数回、例えば２、３、４または８回であり、例えば各回に１、２または３回分の用量を与える。エアゾールによる全１日量は１００μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２００〜２０００μｇの範囲内である。吸入器または通気器でカプセルおよびカートリッジによりデリバリーされる全１日量および計測量は、エアゾール処方の場合の通常２倍である。局所製剤は患部に１日１回以上の適用により投与され、その皮膚面全体を覆う包帯が有利には用いられる。連続または長期デリバリーも接着リザーバー系により行える。体内投与の場合には、本発明による化合物は、例えば経口、非経口または直腸投与用に常法で処方される。経口投与用処方物には、典型的には結合剤、フィラー、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩、香味、着色および／または甘味剤のような慣用賦形剤を適宜に含有した、シロップ、エリキシル、粉末、顆粒、錠剤およびカプセルがある。しかしながら、下記のような単位剤形が好ましい。体内投与用製剤の好ましい形は単位剤形、即ち錠剤およびカプセルである。このような単位剤形は、本発明の化合物０．１〜２０ｍｇ、好ましくは２．５〜１０ｍｇを含有している。本発明による化合物は、一般的に、全身性副腎皮質療法が必要とされる場合に、体内投与により与えられる。一般的に、体内投与用製剤は所要製剤のタイプに応じて０．０５〜１０％の活性成分を含有している。１日量は、治療される症状および望まれる治療期間に応じて、０．１〜６０ｍｇ、例えば５〜３０ｍｇである。徐放性または腸溶性コーティング処方は、特に炎症性腸障害の治療に有利である。本発明による医薬組成物は、もう１つの治療上の活性剤、例えばβ‐アドレノレセプターアゴニスト、抗ヒスタミンまたは抗アレルギー剤と一緒に用いてもよい。このように、本発明では、別な面において、もう１つの治療上の活性剤、例えばβ₂‐アドレノレセプターアゴニスト、抗ヒスタミンまたは抗アレルギー剤と一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物を含んだ組合せを提供する。上記組合せは便宜的に医薬処方物の形で使用向けに提供され、そのため薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒にされた上記のような組合せを含む医薬処方物は本発明の別な面を表している。このような組合せの個別化合物は、別々なまたは組合せ医薬処方物で、逐次または同時に投与される。既知治療剤の適量は当業者により容易に明らかとなるであろう。式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物は、本発明の別な面を構成する下記方法により製造される。こうして、第一方法（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、下記式（II）の化合物記されたとおりであり、ＸはＯＨまたはその活性化誘導体、例えばトリアゾールまたは混合無水物を表す）を下記式(III)の化合物（上記式中ＺはＯＨ、ＮＨ₂またはＳＨを表す）およびその塩で処理することにより製造される。ＸがＯＨを表す式（II）の化合物は、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、好都合には高温、例えば約１００℃で、窒素などのような不活性雰囲気下において、活性化剤、例えば１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなトリアゾールおよび１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミドで活性化させて、トリアゾール誘導体のような式（ II）の化合物の活性化誘導体、例えば下記式（IV）のベンゾトリアゾール誘導体する。必要ならば単離された活性化誘導体はＺがＮＨ₂、ＳＨまたはＯＨを表す式(II I)の化合物と反応させて、式（Ｉ）の望ましい化合物を形成する。式(III)の化合物が活性化中に存在しているかまたはその後に加えられるならば、カップリング反応が活性化誘導体の単離なしに一工程で行いうることは、当業者に明らかであろう。一方、活性化誘導体は単離して、その後式(III)の化合物で処理し、式（Ｉ）の望ましい化合物を形成してもよい。双方の方法とも本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、Kertesz and Marx,Journal of Organic Chemistry,1986 ,51,2315-2328 に記載されたように、ＸがＯＨを表す式（II）の化合物を、ＺがＳＨ、ＯＨまたはＮＨ₂を表す式(III)の化合物とカップリングさせ、中間混合無水物、例えば式（Ｖ）の化合物のような混合リン酸無水物を経て、上記プロセス（Ａ）に従い製造してもよい。ＸがＯＨを表す式（II）の化合物は、三級アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、塩素化溶媒、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中で、ジエチルクロロホスフェートのような活性剤で活性化させて、式（II）の化合物の活性化誘導体、例えば下記式（Ｖ）のジエチルホスフェート混合無水物誘導体する。必要ならば単離された活性化誘導体はＺがＳＨ、ＯＨまたはＮＨ₂を表す式(II I)の化合物と反応させて、式（Ｉ）の望ましい化合物を形成する。式(III)の化合物が活性化中に存在しているかまたはその後に加えられるならば、カップリング反応が活性化誘導体の単離なしに行いうることは、当業者に明らかであろう。一方、活性化誘導体は単離して、その後式(III)の化合物で処理し、式（Ｉ）の望ましい化合物を形成してもよい。双方の方法とも本発明の範囲内に含まれる。Ｒ₁がＯまたはＳを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅および（II）の化合物が、標準法下で下記式（VI）または式(VII)の化合物〔上記式中Ｑは適切な脱離基（例えばＣｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ₂Ａ）を表す（Ａは例えばＣＨ₃、ＣＦ₃、ｐ‐ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄である）〕で処理される、第二プロセス（Ｂ）に従い製造してもよい。式（VI）の化合物を用いる上記一般化された方法（Ｂ）は、Ｒ₁がラクトン基のα、βまたはγ炭素原子に結合された式（Ｉ）の化合物を製造するために用いられる。Ｒ₁がＯまたはＳを表す式（Ｉ）の化合物は、当業界に知られる方法またはそれら方法の応用法を用いて、Ｑが適切な脱離基を表す式（VI）の化合物の、ＸがＯＨまたはＳＨを各々表す式（II）の化合物のアルキル化により、上記プロセス（Ｂ）に従い製造してもよい。例えば、Ｒ₁がＯを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｑが適切な脱離基、好ましくは塩素、臭素またはメシレートを表す式（VI）の化合物の、Ｘが好都合には適切な塩（例えばナトリウムのようなアルカリ金属または四級アンモニウム塩）の形でＯＨを表す式（II）の化合物のアルキル化により製造される。アルキル化反応は、溶媒、適切には極性溶媒の存在下、窒素などのような不活性条件下で、好都合には約０〜１００℃の温度において行われることが好ましい。適切には極性溶媒には、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンまたはクロロホルムがある。同様に、Ｒ₁がＳを表す式（Ｉ）の化合物は、Phillipps et al,Journal of Me dicinal Chemistry,1994,37,3717-3729に記載された方法の応用で、Ｑが適切な脱離基を表す式（VI）の化合物の、ＸがＳＨを表す式（II）の化合物のアルキル化により、上記方法（Ｂ）に従い製造される。こうして、Ｒ₁がＳを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｚが同様のアルキル化反応について前記されたような適切な脱離基を表す式（VI）の化合物の、Ｘが好都合には適切な塩（例えばナトリウムのようなアルカリ金属または四級アンモニウム塩）の形でＳＨを表す式（II）の対応化合物のアルキル化により製造される。一方、Ｒ₁がＯまたはＳを表す式（Ｉ）の化合物は、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートを用いるMitsunobu 条件下で、ＱがＯＨを表す式（VI）の化合物の、ＸがＯＨまたはＳＨを表す式（II）の化合物のアルキル化によるか、またはBarrett and Procopiou,Journal of the Chemical So ciety,Chemical Communications,1995,1403-1404に記載されたようなVilsmeier 法を用いて、上記方法（Ｂ）に従い製造してもよい。Ｒ₁がＳを表してラクトン基のβ炭素原子に結合されている式（Ｉ）の化合物は、ＸがＳＨを表す式（II）の対応化合物を式(VII)の化合物と反応させることにより製造してもよい。例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、式（II）の化合物と式(VII)の化合物とのMichael 付加による。式（Ｉ）の化合物は、トランスアセタール化、エピマー化またはエステル化のような慣用的な相互変換操作を用いて、式（Ｉ）の他の化合物から製造してもよい。式（Ｉ）のもう１つの化合物の相互変換により式（Ｉ）の化合物を製造するプロセス（プロセスＣ）は、本発明の別な面を構成している。１，２単結合を有する式（Ｉ）の化合物は、常法による対応１，２二重結合化合物の部分還元により製造される。このため、例えば、好都合には酢酸エチルのような適切な溶媒中で、パラジウム触媒を用いるか、あるいは好都合にはトルエン、酢酸エチルまたはエタノールのような適切な溶媒中で、好ましくはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（Wilkinson's 触媒として知られる）を用いることにより、式（Ｉ）の対応化合物または式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる中間体の水素添加による。式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる中間体の保護誘導体を用いることが望ましいのは、当業者にとり明らかであろう。このため、上記プロセスでは望ましい化合物を得るために中間または最終工程として脱保護を要する。こうして、もう１つのプロセス（Ｄ）によると、式（Ｉ）の化合物は存在する保護基を除去する反応に式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を付すことにより製造され、これも本発明の別な面を構成している。官能基の保護および脱保護は慣用的手段を用いて行われる。ヒドロキシル基は、例えばProtective Groups in Organic Chemistry,Ed.J.F.W.McOmie(Plenum Pr ess,1973)またはProtective Groups in Organic Synthesis by Theodora W.Gree n,1991 に記載されているように、慣用的なヒドロキシル保護基を用いて保護される。適切なヒドロキシル保護基の例には、アルキル（例えば、ｔ‐ブチルまたはメトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル）、テトラヒドロピラニルのようなヘテロ環式基、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）およびトリアルキルシリルのようなシリル基（例えば、ｔ‐ブチルジメチルシリル）から選択される基がある。ヒドロキシル保護基は、慣用的技術により除去される。例えば、アルキル、シリル、アシルおよびヘテロ環式基は、加溶媒分解、例えば酸性またはアルカリ性条件下で加水分解により除去される。トリフェニルメチルのようなアラルキル基も、同様に、加溶媒分解、例えば酸性条件下で加水分解により除去される。ベンジルのようなアラルキル基は、パラジウム炭のような貴金属触媒の存在下で水素添加分解により開裂される。式（II）、(III)、（IV）、（Ｖ）、（VI）および(VII)の化合物は一般的に既知化合物であるか、式（II）、(III)、（IV）、（Ｖ）、（VI）および(VII)の既知化合物を製造するために当業界で記載されたものと類似した方法により製造されるか、あるいは前記方法により製造される。式（II）、(III)、（IV）、（Ｖ）および（VI）の新規化合物は、本発明の別な面を更に構成している。例えば、ＸがＯＨを表す式（II）の化合物は、例えばKertesz and Marx,Journ al of Organic Chemistry,1986,51,2315-2328 に記載されたような方法を用いて、下記式(VII)の適切な２１‐ヒドロキシ‐２０‐ケトプレグナンにより製造される。式(VIII)の化合物は市販されていて、例えばフルオシノロンアセトニド、ブデソニドおよびトリアムシノロンアセトニドがSigma-Aldrich から市販されているか、または例えばＥＰ０２６２１０８に記載されたトランスアセタール化方法と、ここに記載された方法による１，２‐二重結合化合物の部分還元により、式 (VIII)の市販化合物から製造される。一方、式(VIII)の化合物はGardi et al.,T etrahedron Letters,1961,448 に記載された方法に従い１７α‐ヒドロキシ基のエステル化により、式(VIII)の化合物の市販１７α‐ヒドロキシル誘導体、例えばSigma-Aldrich から市販されているベタメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンおよびデキサメタゾンから製造してもよい。式(VIII)の新規化合物は、本発明の別な面を更に構成している。ＸがＳＨを表す式（II）の化合物は、公知方法の適用または応用、例えばPhil lipps et al,Journal of Medicinal Chemistry,1994,37,3717-3729に記載された方法を用いて製造できる。式(III)、（VI）および(VII)の化合物はSigma-Aldrich から市販されているか、あるいは既知方法の適用または応用により容易に製造される。例えば、ＺがＳＨを表す式(III)の化合物はG.Fuchs,Ark.Kemi.,1966,26,111 および1968,29,379 に記載された方法により製造され、Ｚがβ‐アミノを表す式(III）の化合物はG .J.McGarvey et al,Tetrahedron Letters,1983,24,2733 に記載された方法により製造され、式(III)のキラルα‐ＯＨ化合物はKenne et al.,J.Chem.Soc.Perki n Trans.I,1988,1183に記載された方法により製造され、式（VI）のα‐クロロ化合物はP.Four et al.,J.Org.Chem.,1981,46,4439に記載された方法により製造される。ラクトン部分の結合部位における式（Ｉ）の個別異性体は、望ましい立体化学を有する出発物質から、あるいは慣用的手段を用いて式（Ｉ）の所要化合物の合成に際して適切な段階でエピマー化、分割分別結晶化またはクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ分離）により製造される。例えば、式(III)または（VI）の化合物のラセミ混合物を用いた合成でジアステレオマーの混合物として式（Ｉ）の化合物を得てから、分離してもよいことは明らかであろう。一方、個別のジアステレオマーはエナンチオマー純粋形として式(III)または（VI）の化合物を用いることにより製造してもよい。同様に、Ｒ₂よびＲ₃が一緒になって（上記式中Ｒ₆およびＲ₇は異なる）を表す式（Ｉ）の化合物はＲおよびＳジアステレオマー形で存在する。このような化合物の合成は、個別のジアステレオマーを得る上で立体特異的である。そのため例えば、Ｒ₆がＨを表し、Ｒ₇がｎ‐プロピルを表す式（Ｉ）の化合物のＲジアステレオマーは、ＥＰ０２６２１０８に記載されたように、過塩素酸のような酸触媒の存在下で、ブチルアルデヒドとの対応１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ誘導体のトランスアセタール化により好都合に製造される。トランスアセタール化反応は、中間段階でまたはラクトン基の導入後に行われる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）は、前記プロセス工程の１つの後処理操作中に形成される。このため、式（Ｉ）の化合物は適切な溶媒から結晶化またはその蒸発により溶媒分子と共に単離されて、対応溶媒和物を与える。下記例では本発明を例示しているが、とにかく本発明を制限するものではない。例一般融点はKoflerブロックで調べており、未補正である。¹Ｈ‐ｎｍｒスペクトルは２５０〜４００ＭＨｚで記録し、化学シフトはテトラメチルシランと比較したｐｐｍで表示している。下記略記はシグナルの多様性：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）およびｂ（ブロード）を記載するために用いられている。ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）およびＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）は、サーモスプレーまたはエレクトロスプレー技術を各々用いてポジティブモードでランさせた質量スペクトルに関する。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖe）は、ポジティブモードでランさせた高分解能エレクトロスプレー質量スペクトルに関する。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）はMerck Kieselgel ６０Ｆ₂₅₄プレートで行い、カラムクロマトグラフィーはMerck Kieselge1 ６０（Ａｒｔ．７７３４または９３８５）で行った。ＰＬＣ（プレパラティブ層クロマトグラフィー）はWhatman シリカプレートで行った。プレパラティブＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）は、例に示された固定相を用いて、Gilson Medical Electronicsシステムで行った。ＤＭＦは無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドの略記として用いている。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ラクトン基で不斉中心から得られる異性体の混合物が製造される場合、これらの異性体はシリカの慣用的クロマトグラフィーにより分離され、カラムからの溶出順で各々異性体ＡおよびＢとして表示される。中間体１６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボン酸６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ ‐１７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（１．３６ｇ、３mmol）を酢酸エチル（1００ｍｌ）中Wilkinson's 触媒（１５０ｍｇ）の溶液に加え、得られた溶液を水素添加終了まで水素雰囲気下で撹拌した。反応の進行はＨＰＬＣにより追跡した。次いで溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（４×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で洗浄してから、水層を濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。次いでこれを酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出し、抽出液を乾燥および蒸発させて、固体物として標題化合物（１．１４ｇ、８４％）を得た：ｍｐ２１６‐２１８℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ４５５〔ＭＨ〕⁺；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）１２．５０（１Ｈ，ｂｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），５．６０および５．４０（１Ｈ，２ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ８Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．００（６Ｈ，ｓおよびｔ，Ｊ８Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）．中間体２６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ ‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバミン酸無水物）トリエチルアミン（３７８μｌ、２．７２mmol）を窒素下乾燥ジクロロメタン（１２ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル ‐３‐オキソ‐１７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐ カルボン酸（中間体１、８２５ｍｇ、１．８１mmol）の懸濁液に加えた。透明溶液を得て、その後Ｎ，Ｎ‐ジメチルチオカルバモイルクロリド（６６９ｍｇ、５．４３mmol）を一度に加え、溶液を室温で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣにより追跡した。完了後、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）、５％重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）および塩水溶液（３０ｍｌ）で連続的に洗浄してから、乾燥および蒸発させて、泡状物として粗製生成物を得た。これをシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーによりジクロロメタン‐ジエチルエーテル（５：２）で溶出させて精製し、結晶固体物として標題化合物（５０７ｍｇ、５８％）を得た：ｍｐ１８９‐１９１℃；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３６３，１７５０，１７２２，１６６９，１６５１ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１３（１Ｈ，ｓ），５．２０および５．３５（１Ｈ，２ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．０８および３．１６（６Ｈ，２ｓ），２．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．１４‐ １．２０（６Ｈ，ｓおよびｔ，Ｊ７Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．実測値Ｃ，５９．５３；Ｈ，７．１１；Ｎ，２．４０；Ｓ，５，６９．Ｃ₂₇Ｈ₃₇ Ｆ₂ＮＯ₆Ｓ計算値Ｃ，５９．８７；Ｈ，６．８９；Ｎ，２．５９；Ｓ，５，９２％中間体３６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸ジエチルアミン（５ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐ １６α‐メチル‐３‐オキソ‐１７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐４‐ エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバミン酸無水物）（中間体２、４９０ｍｇ、０．９０５mmol）の混合液を窒素雰囲気下で加熱還流した。反応の進行をＴＬＣ分析により追跡し、完了時に反応混合液を３．５Ｍ塩酸（６０ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）の氷冷混合液中に注いだ。有機相を分離し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、５％炭酸ナトリウム溶液（３×２０ｍｌ）で抽出した。次いで合わせた塩基性抽出液に酢酸エチル（４０ｍｌ）を注ぎ、６Ｍ塩酸でｐＨ１に調整した。有機相を分離し、乾燥および蒸発させて、固体物として標題化合物（１９０ｍｇ、４５％）を得た：ｍｐ１４７‐１５１℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ４７１〔ＭＨ〕⁺；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１３（１Ｈ，ｓ），５．３８および５．１９（１Ｈ，２ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．中間体４メタンスルホン酸２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｒ‐イルエステル窒素雰囲気下０℃の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中（Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐オキソテトラヒドロフラン（４００ｍｇ、３．９２mmol）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（３３４μｌ、４．３１mmol）を加えた。得られた混合液を０℃で０．２５時間および２１℃で２．５時間撹拌した。更にトリエチルアミン（１０９μｌ、０．７８mmol）およびメタンスルホニルクロリド（６１μ ｌ、０．７８mmol）を加え、混合液を１．５時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、分離した水層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して黄色残渣を得、シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチル：シクロヘキサン（３：２）を用いて精製した。減圧下で適切なフラクションから溶媒の除去により、白色結晶固体物として標題化合物（２１４ｍｇ、３０％）を得た：ｍｐ６９‐７２℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７７４，１３６３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ９Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ９および３．５Ｈｚ），４．４３‐４．２８（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．８８‐２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６６‐２．４７（１Ｈ，ｍ）．（実測値：Ｃ，３３．５３；Ｈ，４．１６；Ｓ，１７．３５．Ｃ₅Ｈ₈Ｏ₅Ｓ・０．０５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，３３．１７；Ｈ，４．５１；Ｓ，１７．７１％）．中間体５メタンスルホン酸２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｓ‐イルエステルメタンスルホニルクロリド（１．６７ｍｌ、２１．５６mmol）を窒素下‐４０ ℃で乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中（Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐オキソテトラヒドロフラン（２ｇ、１９．６mmol）、４‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（２４０ｍｇ、１．９６mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（３．７６ｍｌ、２１．５６mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を３０分間撹拌し、その後室温まで加温させ、それを２Ｍ塩酸溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル‐シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製した。ジエチルエーテル摩砕と真空乾燥により、結晶白色固体物として標題化合物（２．２３ｇ、６３％）を得た：ｍｐ７Ｏ‐７５℃；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ９および２Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１０および６Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６‐２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６５‐２．４７（１Ｈ，ｍ）．中間体６１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ ‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバミン酸無水物）トリエチルアミン（５５０μｌ、３．９４mmol）を窒素下乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐ カルボン酸（１．３４５ｇ、２．９６mmol）の懸濁液に加えた。透明溶液を得て、その後Ｎ，Ｎ‐ジメチルチオカルバモイルクロリド（１．１１ｇ、９mmol）を一度に加え、溶液を室温で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣにより追跡した。完了後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）、５％重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）および塩水溶液（３０ｍｌ）で連続的に洗浄してから、乾燥および蒸発させて、泡状物として粗製生成物を得た。これをシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによりアセトン‐ ジクロロメタン（１：９）で溶出させて精製し、泡状物として標題化合物（８４０ｍｇ、５２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１５（１Ｈ，ｓ），５．３７および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｍ），３．１４および３．０９（６Ｈ，２ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．中間体７１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸ジエチルアミン（８ｍｌ）中１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐ ６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐ エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバミン酸無水物）（中間体６、８３０ｍｇ、１．５３mmol）の混合液を窒素雰囲気下で加熱還流した。反応の進行をＴＬＣ分析により追跡し、完了後に反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ塩酸（４０ｍｌ）で酸性化した。有機相を分離し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、５％炭酸カリウム溶液（５×２０ｍｌ）で抽出した。次いで合わせた塩基性抽出液に酢酸エチル（４０ｍｌ）を注ぎ、６Ｍ塩酸でｐＨ１に調整した。有機相を分離し、乾燥および蒸発させて、泡状物として標題化合物（１０３ｍｇ、１４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ４６９〔Ｍ‐Ｈ〕^-；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１５（１Ｈ，ｓ），５．３８および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．９‐４．７（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）．例１６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５mmol）を乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（２５８ｍｇ、０．５５mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでα‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（５６μｌ、０．６８mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液として最初にエーテルおよび最後に酢酸エチルを用いて精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（１２０ｍｇ、３９．５％）を単離した：ｍｐ２３７‐２３８℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７６８，１７３９，１６７１，１６３３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｂｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４９および５．３９（１Ｈ，２ｍ），４．５０‐４．１０（４Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．２５Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６０．７２；Ｈ，６．３９；Ｓ，５．５８．Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６０．８５；Ｈ，６．３０；Ｓ，５．８０％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（１１６ｍｇ）３８．２％）：ｍｐ２２０‐２２２℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３〔ＭＨ〕⁺ ；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７６９，１７４０，１６７８，１６３３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｂｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４９および５．３９（１Ｈ，２ｍ），４．６２‐４．３２（３Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．１２（６Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．２５Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，６．２８；Ｓ，５．７０．Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６０．８５；Ｈ，６．２０；Ｓ，５．８０％）例２６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｓ‐イル）エステル方法１トリフェニルホスフィン（１６８ｍｇ、０．６４mmol）を窒素下０℃で撹拌されたテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１２６ｍｌ、０．６４mmol）の溶液に加えた。黄色沈殿物の形成後、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６ α‐メチル‐３‐オキソ‐１７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（２００ｍｇ、０．４３mmol）および（Ｒ）‐α ‐ヒドロキシ‐γ‐ブチロラクトン（６５ｍｌ、０．６４mmol）の溶液を加え、反応の進行をＴＬＣ分析により追跡した。完了後に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルに直接吸着させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジエチルエーテルで溶出させて精製した。標題化合物（１４９ｍｇ、６３％）を白色結晶固体物として単離した：ｍｐ２３６‐２３８℃；分析および分光測定データは例１の異性体Ａについて既に得られたものと一致した。方法２メタンスルホン酸２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｒ‐イルエステル（中間体４、９３ｍｇ、０．５２mmol）をＤＭＦ（３ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐１７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸ナトリウム塩（２５３ｍｇ、０．５２mmol）の溶液で処理し、混合液を窒素下２０℃で２．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ分析により追跡した。完了後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水中に注いだ。有機溶液を重炭酸ナトリウム、２Ｍ塩酸、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させて、標題化合物（２４６ｍｇ、８６％）を得たｍｐ２３７‐２３８℃；分光測定データは例１の異性体Ａについて既に得られたものと一致した。例３６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｒ‐イル）エステルトリフェニルホスフィン（１６８ｍｇ、０．６４mmol）を窒素下０℃で撹拌されたテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１２６ｍｌ、０．６４mmol）の溶液に加えた。黄色沈殿物の形成後、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６ α‐メチル‐３‐オキソ‐１７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（２００ｍｇ、０．４３mmol）および（Ｓ）‐α ‐ヒドロキシ‐γ‐ブチロラクトン（６５ｍｇ、０．６４mmol）の溶液を加え、反応の進行をＴＬＣ分析により追跡した。完了後に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルに直接吸着させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジエチルエーテルで溶出させて精製した。標題化合物（１４３ｍｇ、６１％）を白色結晶固体物として単離した：ｍｐ２１９‐２２２℃；分析および分光測定データは例１の異性体Ｂについて既に得られたものと一致した。例４６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７３５mmol）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐１７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸（中間体３、３４６ｍｇ、０．７３５mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでα‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（７０ μ ｌ、０．８５mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液として最初にエーテルおよび最後に酢酸エチルを用いて精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（８５ｍ、２０％）を単離した：ｍｐ２４４‐２４６℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５７２〔ＭＮＨ₄〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７７３，１７４２ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１４（１Ｈ，ｓ），５．３７および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．４３‐４．２８（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，６．７４；Ｓ，５．７０．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６０．６３；Ｈ，６．５４；Ｓ，５．７８％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（８０ｍｇ、２０％）：ｍｐ１９５‐１９７℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖe）ｍ／ｚ５７２〔ＭＮＨ₄〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７７０，１７４７ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．０７（１Ｈ，ｓ），５．３０および５．１１（１Ｈ，２ｍ），４．４９（１Ｈ，ｍ），４．３７‐４．２４（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，６．６０；Ｓ，５．６３．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６０．６３；Ｈ，６．５４；Ｓ，５．７８％）例５１７α‐ブチリルオキシ‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６ α‐メチル‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３mmol）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中１７α‐ブチリルオキシ‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６ α‐メチル‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（２０６ｍｇ、０．４３mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでα‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（４６μｌ、０．５３ mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーによりクロロホルム‐酢酸エチル（２：１）で溶出させて精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（３０．７ｍｇ、１３％）を得た：ｍｐ１４３‐１４５℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５６７〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７７２，１７４１，１６６９，１６２９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４９および５．２９（１Ｈ，２ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．２５Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２５Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，６．４０；Ｓ，５．４２．Ｃ₂₉Ｈ₃₆ＦＯ₇Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６０．７０；Ｈ，６．４６；Ｓ，５．５９％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（４６ｍｇ、１９％）：ｍｐ１６４‐１６６℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５６７〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７７１，１７４３，１６６８，１６３０ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４９および５．３０（１Ｈ，２ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．２５Ｈｚおよびｔ，Ｊ７．２５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）実測値５６７．２２００〔ＭＨ〕⁺．Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値５６７．２２０５．例６１７α‐アセチルオキシ‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６ α‐メチル‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０mmol）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中１７α‐アセチルオキシ‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６ α‐メチル‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（１８１ｍｇ、０．４０mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでα‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（４３μｌ、０．５０ mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーによりクロロホルム‐シクロヘキサン‐エタノール（１０：１０：１）で溶出させて精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（７４ｍｇ）３４％）を得た：ｍｐ２５３‐２５５℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３９〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７６６，１７５０，１６６９，１６３１ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４９および５．２８（１Ｈ，２ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，５．８８；Ｓ，５．７８．Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．７Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５８．８３；Ｈ，６．１１；Ｓ，５．８２％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（７４ｍｇ、３４％）：ｍｐ２５８‐２６０℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３９〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７７２，１７５２，１６６８，１６３０ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｂｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４９および５．２９（１Ｈ，２ｍ），４．５６（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，５８．７６；Ｈ，５．７７；Ｓ，５．７１．Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．７Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５８．８３；Ｈ，６．１１；Ｓ，５．８２％）例７９α‐フルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６β‐メチル‐３‐オキソ‐１７α‐ プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐ （２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５mmol）を乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中９α‐フルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６β‐メチル‐３‐オキソ‐１７α‐ プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（３５２ｍｇ、０．７５mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでα‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（７８μｌ、０．９４mmol )を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液として最初にエーテルおよび最後に酢酸エチルを用いて精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（１２４ｍｇ、３０％）を単離した：ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３５〔ＭＨ〕⁺；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）実測値５３５．２１６９（ＭＨ）⁺．Ｃ₂₉Ｈ₃₆ＦＯ₇Ｓ計算値５３５．２１６４；ＩＲν_max（nujol）３４４３，１７７２，１７４２，１７１６，１６６３，１６２１，１６０５ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｂｓ），４．４９‐４．２８（４Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．２５Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，６．６９；Ｓ，５．８３．Ｃ₂₈ Ｈ₃₅ＦＯ₇Ｓ・０．４５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６１．９７；Ｈ，６．６７；Ｓ，５．９１％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（１５６ｍｇ、３７％）：ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３５〔ＭＨ〕⁺；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）実測値５３５．２１６５（ＭＨ）⁺．Ｃ₂₉Ｈ₃₆ＦＯ₇Ｓ計算値５３５．２１６４；ＩＲν_ma _x （nujol）３４６１，１７７１，１７４３，１７０７，１６５８，１６１４ｃｍ^-1 ；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｂｓ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．２５Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６１．５１；Ｈ，６．７２；Ｓ，５．６１．Ｃ₂₈Ｈ₃₅ＦＯ₇Ｓ・０．６Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６１．３４；Ｈ，６．７１；Ｓ，５．８５％）例８６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（５‐オキソテトラヒドロフラン‐２‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５mmol）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（２５８ｍｇ、０．５５mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでγ‐クロロ‐γ‐ブチロラクトン（６９μｌ、０．６９mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーによりクロロホルム‐シクロヘキサン‐エタノール（２０：２０：１）で溶出させて精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（５０ｍｇ、１６％）を得た：ｍｐ１５２℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４５９，１７９１，１７４２，１７０４，１６６７，１６３１ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆ ）７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｍ），５．４８および５．２８（１Ｈ，２ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）実測値５５３．６４４６〔ＭＨ〕⁺．Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値５５３．６４４５および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（３４ｍｇ、１０％）：ｍｐ２１０ ‐２１３℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max （ＫＢｒ）１７８７，１７４３，１６６９，１６３２ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｍ），５．４８および５．２８（１Ｈ，２ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）実測値５５３．６４４５〔ＭＨ〕⁺．Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値５５３．６４４５．例９６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５mmol）を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ ‐１７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（２３４ｍｇ、０．５mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いで２（５Ｈ）‐フラノン（４００μｌ、５．６３mmol ）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチルを用いて精製し、結晶固体物として標題化合物（９ｍｇ、３％）を単離した：ＭＳ（ＦＡＢ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４７４，１７８４，１７４５，１６６７，１６３３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４８および５．２８（１Ｈ，２ｍ），４．８０および４．６７（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），４．３５および４．２（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および４Ｈｚ），２．９８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および４Ｈｚ），２．５９（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ５Ｈｚ），２．５２（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ５Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｑ，Ｊ８Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．０５‐１．２７（６Ｈ，ｍ），０．９７および０．９８（３Ｈ，２ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）実測値５５３．２０８３〔ＭＨ〕⁺．Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値５５３．２０７２．例１０６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７５mmol）を乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ ‐１７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（３４０ｍｇ、０．７５mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでα‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（７８μｌ、０．９４mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーによりクロロホルム‐シクロヘキサン‐エタノール（２０：２０：１）で溶出させて精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（４３ｍｇ、１１％）を得た：ｍｐ２０５‐２０６℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３７〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４４３，１７８６，１７４７，１６６９，１６３２，１６１２ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｍ），５．７０および５．５５（１Ｈ，２ｍ），４．３３‐４．２２（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）実測値５３７．２２９５〔ＭＨ〕⁺；Ｃ₂₈Ｈ₃ ₅ Ｆ₂Ｏ₈計算値５３７．２２９４および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（４３ｍｇ、１１％）：ｍｐ２３１‐２３３℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３７〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４８２，１７８９，１７４７，１６６８，１６３０ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．５１および５．２０（１Ｈ，２ｍ），５．１０（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．４６‐４．３２（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）実測値５３７．２２９９〔ＭＨ〕⁺．Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｆ₂Ｏ₈計算値５３７．２２９７．例１１６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン‐５‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５mmol）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２４９ｍｇ、０．５５mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでγ‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（８３μｌ、０．６９mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーによりクロロホルム‐シクロヘキサン‐ エタノール（２０：２０：１）で溶出させて精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（６２ｍｇ、２１％）を得た：ｍｐ２６３‐２６６℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３７〔ＭＨ〕⁺；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）実測値５３７．５７８０〔ＭＨ〕⁺；Ｃ；Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｆ₂Ｏ₈計算値５３７．５７７９；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４５９，１７８９，１７３３，１６６９，１６３３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４８および５．２８（１Ｈ，２ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，６．１５．Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₇・０．３Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６２．０５；Ｈ，６．４３％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（４８ｍｇ、１６％）：ｍｐ２４１‐２４３℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３７〔ＭＨ〕⁺；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）実測値５３７．５７８８〔ＭＨ〕⁺；Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｆ₂ Ｏ₈計算値５３７．５７７９；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４８０，１７８９，１７４７，１６６８，１６２８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４８および５．２８（１Ｈ，２ｍ），4．３９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，６．０５．Ｃ₂₈ Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₈・０．４Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６１．８５；Ｈ，６．４５％）例１２６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２mmol）を乾燥ＤＭＦ（１．４ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（１３０ｍｇ、０．２８６mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでα‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（３０μｌ、０．３６mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をプレパラティブ順相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により７０〜９０％酢酸エチル／ヘプタンで４５ml/minで溶出させ２７０ｎｍで検出して精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（２９ｍｇ、２０％）を得た：ｍｐ３０８‐３１２℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３９〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３１０，１７７８，１６９４，１６６８，１６２９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｓ），５．７３および５．５２（１Ｈ，２ｍ），５．５８（１Ｈ，ｂｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），４．４７‐４．１５（４Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，６．０１．Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５９．６１；Ｈ，６．０４％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（４３ｍｇ、２９％）：ｍｐ２７５‐２７８℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３９〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max （ＫＢｒ）３４１５，２９２８，１７７９，１６６９，１６３３ｃｍ^-1；ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯｄ₆）７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．７３および５．５４（１Ｈ，２ｍ），５．５７（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），４．４８‐４．１６（４Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，Ｓ）．（実測値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，６．０５．Ｃ₂₇Ｈ₃₂ Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５９．４２；Ｈ，６．０６％）例１３６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐５‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４mmol）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（２００ｍｇ、０．４４mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いで乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中γ‐クロロ‐γ‐ブチロラクトン（６４ｍｇ、０．５３mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン‐酢酸エチル（１：１）で溶出させて精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（６７ｍｇ、２８％）を得た：ｍｐ３０４‐３０７℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３９〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７８４，１６９７，１６６８，１６３０ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｍ），５．５０および５．３０（１Ｈ，２ｍ），５．００（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ）．１．３７（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５９．７６；Ｈ，６．１３；Ｓ，５．８０．Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ７Ｓ・０．２Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５９．８１；Ｈ，６．０２；Ｓ，５．９１％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（６７ｍｇ、２８％）：ｍｐ２７０‐２７３℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３９〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７９２，１７００，１６６６，１６２９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１５（２Ｈ，ｍ），５．７４および５．５４（１Ｈ，２ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５９．１６；Ｈ，６．０１；Ｓ，５．５４．Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５９．２２；Ｈ，６．０７；Ｓ，５．８６％）例１４６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐ （２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステルジクロロメタン（８ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐ １６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸（４４８ｍｇ、１．０２mmol）の撹拌懸濁溶液に、トリエチルアミン（１６０μｌ、１．１５mmol）、その後ジエチルクロロホスフェート（１６０μｌ、１．１１mmol）を加え、混合液を撹拌して、中間混合無水物を形成させた。〔ＤＭＦ（４ｍｌ）中α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（１７０ｍｇ、１．４４mmol）の溶液へ水素化ナトリウム（６０％油性分散物７０ｍｇ、１．７５mmol）の添加により作られた〕α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトンのナトリウム塩の溶液を加え、反応をＴＬＣ分析により追跡した。完了後、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１ＭＨＣｌ（２×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および飽和塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機層を乾燥および蒸発させて、ゴム状物として粗製物質を得た。これをシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル‐シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製した。標題化合物異性体Ａ（６０ｍｇ、１１％）を結晶固体物として単離した：ｍｐ１６９‐１７３℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５４１〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max （ＫＢｒ）３３９７，２９５９，１７８０，１６９０，１６５７ｃｍ^-1；ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）６．１７（１Ｈ，ｓ），５．３６および５．２４（１Ｈ，２ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），４．４４‐４．３４（３Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５８．９２；Ｈ，６．０３；Ｓ，６．２５．Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５９．２０；Ｈ，６．４０；Ｓ，５．８５％）および泡状物として単離された標題化合物異性体Ｂ（７９ｍｇ、１４％）：ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５４１〔ＭＨ〕⁺ ；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３７９，１７８０，１６９１，１６５８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１７（１Ｈ，ｓ），５．３６および５．２４（１Ｈ，２ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．４６‐４．２５（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ１０Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５９．３２；Ｈ，６．４３；Ｓ，５．９６．Ｃ₂₇Ｈ₃₄ Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５９．３９；Ｈ，６．３９；Ｓ，５．８７％）例１５６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸Ｎ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｓ‐イル）アミドＤＭＦ（５ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン ‐１７β‐カルボン酸（１００ｍｇ）０．２２８mmol）、（Ｓ）‐α‐アミノ‐ γ‐ブチロラクトン塩酸塩（４６ｍｇ、０．２０２mmol）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１ｍｇ、０．２２８mmol）、Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８１ｍｇ、０．２５１mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２２８mmol）の混合液を、ＴＬＣ分析でモニターして反応が完了するまで、窒素雰囲気下１００℃で加熱撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（２０ｍｌ）および塩酸（２Ｍ、１５ｍｌ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍｌ）および飽和塩水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、ゴム状物として粗製生成物を得た。これをシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出させて精製し、結晶固体物として標題化合物（６０ｍｇ、５７％）を得た：ｍｐ１８１‐１８４℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５２２〔ＭＨ〕⁺ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３２０，１７７４，１６６９，１６３３ｃｍ^-1 ；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．５０および５．３０（１Ｈ，２ｍ），５．０８（１Ｈ，ｂｓ），４．９１（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６０．６３；Ｈ，６．５９；Ｎ，２．４４．Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｆ₂ＮＯ₇・０．７Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６０．７１；Ｈ，６．４９；Ｎ，２．６２％）．例１６６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸Ｎ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）アミドジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２５９ｍｇ、０．５９１mmol）、（± ）‐α‐アミノ‐γ‐ブチロラクトン塩酸塩（１０８ｍｇ、０．５９１mmol）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０．５９１mmol）、１‐（３‐ ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（１１３ｍｇ、０．５９１mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ）０．６５０ mmol）の混合液を、ＴＬＣ分析でモニターして反応が完了するまで、窒素雰囲気下１００℃で加熱撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（２０ｍｌ）および塩酸（２Ｍ、５ｍｌ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍｌ）および飽和塩水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、ゴム状物として粗製生成物を得た。これをシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーにより５：２酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出させて精製し、前記のような結晶固体物として標題化合物Ｓ異性体、異性体Ａおよび結晶固体物として標題化合物Ｒ異性体、異性体Ｂ（４０ｍｇ、１３％）を得た：ｍｐ３３３‐３３６℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５２２〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４８４，１７７５，１６６８，１６３２ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）８．３２（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），５．７２および５．５２（１Ｈ，２ｍ），５．５２（１Ｈ，ｂｓ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，６．６１；Ｎ，２．３３．Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｆ₂ＮＯ₇計算値Ｃ，６２．１８；Ｈ，６．３８；Ｎ，２．６９％）例１７６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７mmol）を乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２０５ｍｇ、０．４７mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでα‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（５０μｌ、０．５８ mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーによりクロロホルム‐シクロヘキサン‐エタノール（１０：１０：１）で溶出させて精製し、結晶固体物として標題化合物異性体Ａ（６５ｍｇ、２７％）を得た：ｍｐ２５３‐２５５℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５２３〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７８５，１７３２，１６６７，１６３１ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｍ），５．４９および５．３０（１Ｈ，２ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，６．０７．Ｃ₂₇Ｈ₃₂ Ｆ₂Ｏ₈・０．３Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６１．４３；Ｈ，６．２２％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（５３．２ｍｇ、２２％）：ｍｐ３００‐３０４ ℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５２３〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７９３，１７４３，１６６６，１６３２ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４９および５．３０（１Ｈ，２ｍ），５．３８（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６１．７６；Ｈ，６．１１．Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ₈計算値Ｃ，６２．０６；Ｈ，６．１７％）例１８１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７５mmol）を乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（６９ｍｇ、０．１６mm ol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでα ‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（１６．５μｌ、０．２０mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をプレパラティブ順相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により７０〜９０％酢酸エチル／ヘプタンで４５ml/minで溶出させ２７０ｎｍで検出して精製し、標題化合物ジアステレオマー混合物Ａを結晶固体物（２３ｍｇ、２８％）として単離した：ｍｐ１２９‐１３２℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５１７〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４５９，１７７５，１６９３，１６５３，１６１８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｍ），４．３０（４Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），０．９７（６Ｈ，ｍ）．（実測値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，７．２４；Ｓ，５．３９．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｏ₇Ｓ・Ｏ．５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６４．２６；Ｈ，７．１９；Ｓ，５．７２％）および結晶固体物として標題化合物ジアステレオマー混合物Ｂ（２９ｍｇ、３５％）：ｍｐ１４９‐１５４℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３９〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４６８，１７７５，１６８８，１６５４，１６１７ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｍ），４．３０（４Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｓ），０．９０（６Ｈ，ｍ）．（実測値：Ｃ，６４．４３；Ｈ，７．１２；Ｓ，５．７８．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｏ₇Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６４．４２；Ｈ，７．０７；Ｓ，６．１４％）例１９１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステルジクロロメタン（３ｍｌ）中１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐ ６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐ エン‐１７β‐カルボン酸（２００ｍｇ、０．４４mmol）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（６１μｌ、０．４４mmol）、その後ジエチルクロロホスフェート（６４μｌ、０．４４mmol）を加え、混合液を撹拌して、中間混合無水物を形成させた。〔ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（７２ｍｇ、０．６mmol）の溶液へ水素化ナトリウム（６０％油性分散物２４ｍｇ）０．６mmol）の添加により作られた〕α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトンのナトリウム塩の溶液を加え、反応をＴＬＣ分析により追跡した。完了後、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１ＭＨＣｌ（２×５０ｍ1）、水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および飽和塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機層を乾燥および濃縮させて、ゴム状物として粗製物質を得た。これをシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーにより酢酸エチル‐４０〜６０石油エーテル（１：１）で溶出させて精製した。標題化合物異性体Ａ（８４．５ｍｇ、３５％）をジエチルエーテル摩砕後に泡状物として単離した：ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５５〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_m _ax （ＫＢｒ）３４８０，１７７７ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１５（１Ｈ，ｓ），５．３７および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５４‐ ４．２２（３Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，７．０５；Ｓ，５．４８．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．５５Ｅｔ₂Ｏ計算値Ｃ，Ｃ，６０．９２；Ｈ，７．０３；Ｓ，５．３９％）および泡状物として単離された標題化合物異性体Ｂ（６８ｍｇ、３１％）：ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５５〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４６６，１７７１ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１４（１Ｈ，ｓ），５．３６および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．３５（４Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｔ，ｓ，Ｊ７．５Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，７．０６；Ｓ，５．３９．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．２Ｃ₅Ｈ₁ ₂ 計算値Ｃ，Ｃ，６１．３７；Ｈ，６．８８；Ｓ，５．５９％）例２０１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル室温のヘプタン（１２．５ｍｌ）中砂（１０ｇ）の懸濁液に、激しく撹拌しながら、６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル（例１２、０．５ｇ、０．９３mmol）を加えた。この懸濁液にブタナール（０．１２３ｍｌ、１．３９mmol）、その後過塩素酸（０．３２０ｍｌ、３．７１mmol）を加え、ＴＬＣ分析で明らかに反応が完了するまで懸濁液を室温で撹拌した。反応液を氷冷してから、１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（８ｍｌ）を加えて、内部温度が２５℃より上昇しないようにした。砂を濾取し、ヘプタン（４×２０ｍｌ）、水（６×２０ｍｌ）、その後酢酸エチル（４×４０ｍｌ）で洗浄し、合わせた酢酸エチル層を塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥してから、濃縮し、固体物として粗製生成物を得た。物質をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル‐シクロヘキサン（３：２）で溶出させて精製した。標題化合物異性体Ａを結晶固体物（７４ｍｇ、１５％）として単離した：ｍｐ２６０‐２６４℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３４１，１７７４，１６９８，１６６８，１６２９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｂｓ），５．７０および５．５５（１Ｈ，２ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｓ），４．７０（２Ｈ，ｍ），４．５０‐４．１５（４Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６０．７２；Ｈ，６．０１；Ｓ，５．５１．Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６０．８６；Ｈ，６．２０；Ｓ，５．８０％）および結晶固体物として標題化合物異性体Ｂ（５３ｍｇ、１０％）：ｍｐ２５４‐２５７℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３７６，１７７６，１６９３，１６６７，１６２３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｂｓ），５．７０および５．５５（１Ｈ，２ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），４．５０‐４．１５（４Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｍ）．（実測値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，６．０９；Ｓ，５．６２．Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６０．８６；Ｈ，６．２０；Ｓ，５．８０％）例２１１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン‐ ３‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２６４mmol）を乾燥ＤＭＦ（１．３ｍｌ）中１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β ‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、その後氷冷した。次いでα‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（２５μｌ、０．３０ mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により７０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏで４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製し、標題化合物ジアステレオマー混合物Ａを結晶固体物（４１ｍｇ、３４％）として単離した：ｍｐ１７７‐１８０℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５０１〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３５１５，１７８９，１７３８，１６５３，１６１６ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｍ），４．３８（３Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，７．３０．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｏ８・０．４Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６６．２３；Ｈ，７．３０％）および結晶固体物として標題化合物ジアステレオマー混合物Ｂ（３８ｍｇ、３１％）：ｍｐ１２８‐１３３℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５０１〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４９０，１７８９，１７３８，１６５３，１６１４ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｍ），４．７７（３Ｈ，ｍ），４．３２（３Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６５．７３；Ｈ，７．２３．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｏ₈ ・０．６Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６５．７６；Ｈ，７．３３％）例２２１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボン酸Ｎ‐ （２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）アミドＤＭＦ（２５ｍｌ）中１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐ １７β‐カルボン酸（０．９８ｇ、２．１６mmol）、（±）‐α‐アミノ‐γ‐ ブチロラクトン臭化水素酸塩（３９３ｍｇ、２．１６mmol）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９２ｍｇ、２．１６mmol）、Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（６９２ｍｇ、２．１６mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍｌ、６．４８mmol）の混合液を、ＴＬＣ分析でモニターして反応が完了するまで、窒素雰囲気下１００℃で加熱撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍｌ）および２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および飽和塩水溶液（１００ｍｌ）で連続的に抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、ゴム状物として粗製生成物を得た。これをシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（１：１）、その後酢酸エチルで溶出させて精製し、２つのフラクションを得た。これらを、双方の場合とも、更に逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により４７％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏで４５m l/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。低極性側フラクションは白色固体物として標題化合物異性体Ａ（３０ｍｇ、３％）を与えた：ｍｐ１６５℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３８〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４６８，３４０７，３３５１，１７７８，１６６３，１５２０ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），５．３８および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ９Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６３．００；Ｈ，６．７５；Ｎ，２．１３．Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｆ₂ＮＯ₇ 計算値Ｃ，６２．５１；Ｈ，６．８８；Ｎ，２．６０％）．高極性側フラクションを更にプレパラティブＴＬＣにより酢酸エチル：シクロヘキサン（３：１）で数回溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物異性体Ｂ（２５ｍｇ、２％）を得た：ｍｐ１５５‐１６０℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３８〔ＭＨ〕⁺ ；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３８２，１７７９，１６６８，１５１６ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），５．３７および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ９Ｈｚ），４．４８‐ ４．２４（３Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，７．１５；Ｎ，２．２１．Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｆ₂ＮＯ₇・０．８Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６０．９２；Ｈ，７．０５；Ｎ，２．５４％）．例２３６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸Ｎ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イル）アミドＤＭＦ（１５ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α ，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（０．５ｇ、１．１４mmol）、４Ｓ‐アミノ‐γ‐ブチロラクトン臭化水素酸塩（２０７ｍｇ、１．１４mmol）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５４ｍｇ、１．１４mmol）、Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール ‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３６５ｍｇ、１．１４mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ、３．４４mmol）の混合液を、ＴＬＣ分析でモニターして反応が完了するまで、窒素雰囲気下１００℃で加熱撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍｌ）および２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および飽和塩水溶液（１００ｍｌ）で連続的に抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、ゴム状物として粗製生成物を得た。これを逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により４０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏで４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製し、白色固体物として標題化合物（１２９ｍｇ、２２％）を得た：ｍｐ２０４‐２０６℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５２２〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３２５，１７７８，１６６７，１６３１，１５２７ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．７４および５．５５（１Ｈ，２ｍ），５．４６（１Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｂｄ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および２Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７および８Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６１．１７；Ｈ，６．５５；Ｎ，３．３５．Ｃ₂₇Ｈ₃₃ Ｆ₂ＮＯ₇・０．３ＣＨ₃ＣＮ・０．４Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６１．２７；Ｈ，６．４６；Ｎ，３．３７％）．例２４６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸Ｎ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４Ｒ‐イル）アミドＤＭＦ（１５ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α ，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（０．５ｇ、１．１４mmol）、４Ｒ‐アミノ‐γ‐ブチロラクトン臭化水素酸塩（２０７ｍｇ、１．１４mmol）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５４ｍｇ、１．１４mmol）、Ｏ‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐ １‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３６５ｍｇ、１．１４mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ、３．４４mmol）の混合液を、ＴＬＣ分析でモニターして反応が完了するまで、窒素雰囲気下１００℃で加熱撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍｌ）および２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および飽和塩水溶液（１００ｍｌ）で連続的に抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、ゴム状物として粗製生成物を得た。これをシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（４：１）で溶出させて精製し、更に逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により４０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏで４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製し、白色固体物として標題化合物（９９ｍｇ、１７％）を得た：ｍｐ３２２℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５２２〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３６０，１７８０，１７６８，１６６６，１６２７，１５３４ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ₆）８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および１Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．７３および５．５４（１Ｈ，２ｍ），５．４３（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ１Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｂｄ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および４Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１８および９Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６１．４６；Ｈ，６．４８；Ｎ，２．７６．Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｆ₂ＮＯ₇ ・０．３Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６１．５４；Ｈ，６．４３；Ｎ，２．６６％）．例２５６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｓ‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．３２mmol）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（２５０ｍｇ、０．５５mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で１５分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｒ‐ イルエステル（中間体４、９９ｍｇ、０．５５mmol）を加え、混合液を１０分間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配し、２Ｍ塩酸溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル‐シクロヘキサン（１：１）、その後酢酸エチル‐シクロヘキサン（３：１）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（１４８ｍｇ、５０％）を得た：ｍｐ３１０‐３１４℃；ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３９〔ＭＨ〕⁺；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および１Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および１Ｈｚ），５．４９および５．２９（１Ｈ，２ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４Ｈｚ），４．５８‐４．３０（４Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ）．この化合物は例１２の異性体Ａと一致する。例２６６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｒ‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．３２mmol）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸（２５０ｍｇ、０．５５mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で３０分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｓ‐ イルエステル（中間体５、９９ｍｇ、０．５５mmol）を加え、混合液を１５分間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配し、２Ｍ塩酸溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、固体物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル‐シクロヘキサン（１：１）、その後酢酸エチル‐シクロヘキサン（３：１）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（１２０ｍｇ、４１％）を得た：ｍｐ２８４‐２８７℃；ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３９〔ＭＨ〕⁺；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および１Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および１Ｈｚ），５．４８および５．２８（１Ｈ，２ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ４Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ t，Ｊ９および３Ｈｚ），４．４５‐４．３（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ１０Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）．この化合物は例１２の異性体Ｂと一致する。例２７１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸（５‐オキソテトラヒドロフラン‐２‐イル）エステル粉末無水炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１mmol）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸（中間体７、１００ｍｇ、０．２１mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を窒素下で撹拌し、γ‐クロロ‐γ‐ブチロラクトン（４２ｍｇ、０．３５mmol）を加え、混合液をＴＬＣによりモニターして反応が完了するまで撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、ゴム状物まで蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーによりジエチルエーテルで溶出させて精製し、泡状物として標題化合物（２４ｍｇ、２１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５５〔ＭＨ〕⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４８４，１７９０，１７００，１６６５ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．２４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および６Ｈｚ），６．１５および６．１４（１Ｈ，２ｓ），５．８６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ５および１Ｈｚ），５．３３および５．２１（１Ｈ，２ｍ），４．８４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ），４．８０（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．７８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ），４．７１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．４４および４．３８（１Ｈ，２ｍ），１．５３および１．５２（３Ｈ，２ｓ），１．００‐０．９２（６Ｈ，ｍ）．個別のジアステレオマーを更にシリカゲルでプレパラティブ層クロマトグラフィーによりジエチルエーテル（×３）で溶出させて分離し、泡状物として標題化合物異性体Ａ（８ｍｇ、７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５５〔ＭＨ〕⁺；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），５．３８および５．２８（１Ｈ，２ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），０．９７（６Ｈ，ｍ）および泡状物として標題化合物異性体Ｂ（５ｍｇ、４％）を得た：ＩＲν_max （ＫＢｒ）３４４８，１７９０，１７１３，１６８１，１６５１ｃｍ^-1；ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）６．１５（１Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４および１Ｈｚ），５．３８および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．７９（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），０．９８（６Ｈ，ｍ）薬理活性 in vitro 薬理活性は、抗炎症または抗アレルギー活性in vivo の一般的な評価法である、糖質コルチコイド活性を証明する機能性in vitroアッセイで調べた。用いられた機能性アッセイは、T.S.Berger et al,J of Steroid Biochem.Mole c.Biol.1992,41 3-8),733-738,”Interaction of Glucocorticoid analogues wi th the Human Glucocorticoid Receptor”に記載された方法の修正であった。そこで、Ｈｅｌa細胞を、糖質コルチコイド応答プロモーター（マウス乳癌ウイルスＭＭＴＶのＬＴＲ）のコントロール下において、検出しうるリポーター遺伝子（分泌胎盤アルカリホスファターゼｓＰＡＰ）で安定的にトランスフェクトした。様々な濃度の標準（デキサメタゾン）または本発明の化合物をトランスフェクトされたＨｅｌａ細胞と７２時間インキュベートした。インキュベートの最後に、ｓＰＡＰの基質（ｐ‐ニトロフェノールアセテート）を加え、産物を分光光度法により測定した。吸光度の増加はｓＰＡＰ転写の増加を反映するため、ＥＣ₅₀ 値が評価できるように濃度‐応答ラインを作成した。この試験において、例１、４、５、６、７、８、１２、１５、１６、１９、２２、２３および２４の異性体と例９の化合物は４００ｎＭ未満のＥＣ₅₀値を有していた。血中の加水分解各例のすべての異性体／化合物はヒト血漿中で不安定であり、それらが有利な in vivo 副作用を有すると予想されることを示している。例１５、１６、２２および２３の化合物は３時間未満の半減期を示し、残りの例のすべての異性体は６０ｍｉｎ未満の半減期を示した。in vivo （ｉ）抗炎症活性‐ラット耳浮腫の阻害試験化合物をアセトンに溶解し、５％クロトン油を含む４０μｌを６０〜８０ｇ雄性ラットの各耳の内表面に塗布する。動物を６時間後に殺し、耳を切除する。標準サイズ（０．５ｃｍ径）ディスクをパンチアウトし、ディスクを秤量した。耳ディスクの平均重量を計算して、これからクロトン油単独処理耳と比較した耳炎症の阻害率を計算する。（ii）全身作用‐副腎摘出ラットのＡＣＴＨ抑制雄性ＣＤラット（９０〜１２０ｇ）をイソフルラン麻酔下で副腎摘出し、飲料水を０．９％塩水で補給した。４日後、動物に塩水（０．２％Tween-８０含有、０．２ｍｌ）に懸濁された化合物の（イソフルラン麻酔下で）単回気管内投与を１０ａｍに行う。４時間後、動物をEuthetalの投与で屠殺し、血液サンプルを心臓内穿刺により採取し、ヘパリン処理チューブに集める。サンプルを（４℃にて１００ＲＰＭで２０分間）遠心し、血漿を集め、ＤＰＣ二重抗体ＲＩＡキットを用いて副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）についてラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によりアッセイする。ＡＣＴＨの日中変動およびビヒクルの効果を調べるために、無処置およびビヒクルコントロール群を各実験に含めた。結果はＲＩＡ標準曲線と比較して計算し、ＡＣＴＨｐｇ／ｍｌ血漿として表示して、ＡＣＴＨの減少率を計算した。この結果はこれらの血漿不安定誘導体に伴う最小全身作用を示している。医薬処方以下は、本発明の化合物の適切な処方例である。“活性成分”という用語は本発明の化合物を表すためにここで用いられ、例えば例１、１２または１９の異性体（またはその混合物）が表される。１．吸入カートリッジ微粉化された活性成分１．６％ w/w ラクトースＢＰ９８．４％ w/w 実質的にすべての薬物を投与で肺に吸収させられるように活性成分を細粒サイズ範囲まで常法で微粉化してから、高エネルギーミキサーで標準打錠グレードラクトースと混和する。粉末混和物を適切な封入機でゼラチンカプセル中に充填する。カートリッジの内容物は ROTAHALER^TM吸入器のような粉末吸入器を用いて投与する。一方、粉末混和物はブリスターパックまたはストリップのブリスター中に充填してもよい。ブリスターパックまたはストリップの内容物は、 DISKHALER^TM またはDISKUS^TM吸入器のような粉末吸入器を用いて投与する（ROTAHALER 、DI SKHALER およびDISKUSはGlaxo Wellcomeグループの会社の商標名である）。２．エアゾール処方（ｉ）懸濁液活性成分をオープンアルミニウム缶中に直接秤量して入れ、その後計量バルブを適所にかしめて取り付ける。次いで１，１，１，２‐テトラフルオロエタンを加圧下でバルブから缶に加え、缶を振盪して薬物を分散させる。得られた吸入器は０．３３％ w/w活性成分を含有している。（ii）溶液活性成分をエタノールに溶解させる。活性成分の得られたエタノール溶液をオープンアルミニウム缶中に計量して入れ、その後計量バルブを適所にかしめて取り付ける。次いで１，１，１，２‐テトラフルオロエタンを加圧下でバルブから加える。得られた吸入器は０．３３％ w/w活性成分および１０％ w/wエタノールを含有している。３．クリーム％ w/w 微粉化された活性成分０．２流動パラフィン４０セトステアリルアルコール５セトマクロゴール１０００１イソプロピルミリステート５プロピレングリコール１０安息香酸０．２リン酸ナトリウム０．０５クエン酸／一水和物０．０５精製水全量１００微粉化された活性成分を一部のセトマクロゴール１０００を含有した一部の水に分散させる。流動パラフィン、セトステアリルアルコールおよびイソプロピルミリステートを一緒に溶融し、５０〜６０℃に冷却し、プロピレングリコール、安息香酸（保存剤）、リン酸ナトリウムおよびクエン酸（緩衝剤）を含有した残りの水に加える。得られた油相を冷えるまで撹拌しながら活性成分懸濁液に加える。保護が本明細書に記載された主題について求められている。そのため、保護は本明細書に記載された化合物（中間体を含む）、組成物、方法および用途に求められている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者パナヨーティス、アレクサンドロー、プロコーピオイギリス国ハートフォードシャー、スティーブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロードグラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｉ）の化合物：（上記式中Ｒ₁はＯ、ＳまたはＮＨを表し、Ｒ₂は単独で‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ₃は単独で水素、メチル（αまたはβ配置である）またはメチレンを表し、あるいはＲ₂およびＲ₃は一緒になって（上記式中Ｒ₆およびＲ₇は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキルを表す）を表し、Ｒ₄およびＲ₅は同一であるかまたは異なり、各々水素またはハロゲンを表し、および２．Ｒ₁がＯまたはＳを表している、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₁がＳを表している、請求項２に記載の化合物。４．Ｒ₁がラクトン部分のα炭素原子に結合されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｒ₂が個別に‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキルを表している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｒ₂が‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-3アルキルを表している、請求項５に記載の化合物。７．Ｒ₂が‐ＯＣ（＝Ｏ）エチルを表している、請求項５または６に記載の化合物。８．Ｒ₃がメチルである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。９．Ｒ₂およびＲ₃が一緒になって（上記式中Ｒ₆およびＲ₇は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキルを表す）を表している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。１０．Ｒ₆およびＲ₇は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-3アルキルを表している、請求項９に記載の化合物。１１．Ｒ₆およびＲ₇は同一であるかまたは異なり、各々水素、メチルまたはｎ‐プロピルを表している、請求項９または１０に記載の化合物。１２．Ｒ₆およびＲ₇が双方ともメチルである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。１３．Ｒ₆およびＲ₇は異なり、各々水素またはｎ‐プロピルを表している、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。１４．Ｒ₄およびＲ₅は同一であるかまたは異なり、各々水素、フッ素または塩素を表している、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。１５．Ｒ₄およびＲ₅は同一であるかまたは異なり、各々水素またはフッ素を表している、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。１６．Ｒ₆およびＲ₇が双方ともフッ素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。１７．Ｒ₁がＳであり、Ｒ₂が‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ₃ がメチルであり、Ｒ₄およびＲ₅が同一であるかまたは異なり、各々水素また合物。１８．Ｒ₂が‐ＯＣ（＝Ｏ）エチルであり、Ｒ₄およびＲ₅が双方ともフッ素である、請求項１７に記載の化合物。１９．Ｒ₁がＳであり、Ｒ₂およびＲ₃が一緒になって（上記式中Ｒ₆およびＲ₇は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキルを表す）を表し、同一または異なるＲ₄およびＲ₅が各々水素または物。２０．Ｒ₆およびＲ₇は同一であるかまたは異なり、各々水素、メチルまたはｎ‐プロピルを表し、Ｒ₄およびＲ₅が双方ともフッ素である、請求項１６に記載の化合物。２１．１７α‐ブチリルオキシ‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；１７α‐アセチルオキシ‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６ α‐メチル‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；９α‐フルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６β‐メチル‐３‐オキソ‐１７α‐ プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐ （２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（５‐オキソテトラヒドロフラン‐２‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン‐５‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐５‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐ （２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸Ｎ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）アミド；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボチオ酸S‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸（２‐オキソテトラヒドロフラン ‐３‐イル）エステル；１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボン酸Ｎ‐ （２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）アミド；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β‐カルボン酸Ｎ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イル）アミド；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３‐オキソ‐ １７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステル；１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸（５‐オキソテトラヒドロフラン‐２‐イル）エステル；およびそれらの溶媒和物。２２．６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐３ ‐オキソ‐１７α‐プロピオニルオキシアンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７β ‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステルおよびその溶媒和物。２３．６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐1，４‐ジエン‐１７β‐ カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステルおよびその溶媒和物。２４．１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐３‐オキソアンドロスタ‐４‐エン‐１７β‐カルボチオ酸Ｓ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）エステルおよびその溶媒和物。２５．獣またはヒト医学向けの、請求項１〜２４のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物。２６．炎症および／またはアレルギー症状の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物の使用。２７．所望であれば１種以上の生理学上許容される希釈物またはキャリアとともに、請求項１〜２４のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。２８．請求項１〜２４のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物、および噴射剤としてフルオロカーボンまたは含水素クロロフルオロカーボンを、場合により界面活性剤および／または共溶媒とともに含んでなる、医薬エアゾール処方物。２９．もう１つの治療上の活性剤と一緒に請求項１〜２４のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物を含んでなる、組合せ。３０．もう１つの治療上の活性剤がβ₂‐アドレノレセプターアゴニストである、請求項２９に記載の組合せ。３１．請求項１〜２４のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物の有効量をヒトまたは動物被治療体に投与することからなる、炎症および／またはアレルギー症状を有するヒトまたは動物被治療体の治療方法。３２．Ａ）下記式（II）の化合物記されたとおりであり、ＸはＯＨまたはその活性化誘導体を表す）を下記式(III )の化合物（上記式中ＺはＯＨ、ＮＨ₂またはＳＨを表す）およびその塩で処理する；Ｂ）Ｒ₁がＯまたはＳを表す式（Ｉ）の化合物の場合には、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｈ、ＳＨまたはそれらの対応塩を表す式（II）の化合物を、下記式（VI）または式(VII)の化合物〔上記式中Ｑは適切な脱離基（例えばＣｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ₂Ａ）を表す（Ａは例えばＣＨ₃、ＣＦ₃、ｐ‐ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄である）〕で処理する；Ｃ）式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の異なる化合物への変換；またはＤ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体の脱保護からなり、必要または所望であれば、その後（ｉ）溶媒和物形成または（ii）式（Ｉ）の化合物の個別異性体の製造を行う、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の製造方法。３３．本明細書で実質的に記載されているような式（Ｉ）の化合物。３４．本明細書で実質的に記載されているような、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物。３５．本明細書で実質的に記載されているような、式（Ｉ）の化合物の製造方法。