JPH02279697A - 新規ステロイド化合物およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般式（Ｉ）の新規Δ１−１６αｌ７−
ジヒドロキシプレグナン−１６．ｉ’ｒ−ｍ状アルデヒ
ドアセタールおよび重環状ケトンケタール誘導体： （上式中、Ａは水素またはヒドロキシル基を表わし； Ｘは水素またはハロゲンを表わし、ただしＡが水素であ
る時はＸも水素を意味し； Ｒは水素、ベンゾイルまたはＣｌ−１１アルカノイル基
を表わし； Ｒ’　およびＲ２は、同一もしくは異なり、水素もしく
はＣｌ−４アルキル基を表わし；またはＲ’およびＲ１
の一方が水素であり、もう一方がフェニル基であり；ま
たはＲ’　とＲ２が一緒になってＣ４−５アルキレン基
を形成し、；そして−は２つの隣接炭素原子間の単結合
または二重結合を意味する）、生理学的有効量の前記化
合物を含有する医薬組成物、並びに前記化合物および組
成物の調製方法に関する。更に、本発明は、前記化合物
または組成物を使用することを含んで成る治療方法にも
関する。

本発明に係わるステロイド誘導体は非常に効果的な抗炎
症性を有し、従ってそれらは抗炎症性組成物中の活性成
分として使用することができる。

本明細書中で使用する時、ハロゲンという用語は、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または
塩素を意味しＨＣ＋−ｓアルカノイルは、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、または種々のブチリル、バレリ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイルもしくはオクタノイル
基のいずれかを意味し；上記の基に加えて、アシルはベ
ンゾイル基も包含する。Ｃ２−４アルカン酸は、酢酸、
プロピオン酸、ｎ−および１ｓｏ−酪酸を意味する。

すでに５０年代に行われた生物学的研究により（Ｊ、Ａ
ａ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７８．１９０９（Ｉ９５６））
　、１６α−ヒドロキシコルチコイドは、天然の副腎皮
質ホルモン、例えばヒドロコルチゾンに比べて同等また
はより高い抗炎症作用を有する一方、生体の電解質系に
影響を及ぼす有害なナトリウム貯留（鉱質コルチコイド
）作用が事実上無視できることが示された（Ｊ、Ａ＋＋
＋、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８１．１６８９（Ｉ９５９））
。

１６α、１７−シヒドロキシコルチコイドから形成され
た１６α、１７−環状アルデヒドアセタールコルチコイ
ドの抗炎症作用は、もとの化合物のものよりも高い（米
国特許第３．１９７，４６８号明細書；およびＪ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８０．２３３８（Ｉ９５Ｂ））　
、それらの１つは、治療診療において使用される薬剤（
２２Ｒ５）−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α、１
７−ブチリデンジオキシプレグナ−１，４−ジエン−３
，２０−ジオン（以後：ブデソニド）である（Ａｒｚｎ
ｅｉｍ、　−Ｆｏｒｓｃｈ、２９．１６８７（Ｉ９７９
））。

長年に渡り多数の１６　、１７−環状アルデヒドアセタ
ールおよび重環状ケトンケタールが文献中で知られるよ
うになったけれども、Δ１４−プレグナン誘導体は今ま
でに記載されたことがない。

文献によれば、ステロイド系１６　、１７−環状アルデ
ヒドアセタールまたはケトンケタールは、対応する１６
　、１７−シヒドロキシコルチコイド誘導体を酸触媒の
存在下でそれぞれアルデヒドまたはケトンと反応させる
ことにより、調製することができる〔ドイツ国特許明細
書（ＤＥ−ＰＳ）　Ｎα１，１３１．２１３および公開
されたドイツ国特許出願（ＤＥ−ＯＳ）　Ｎα１．１１
８．７７９　；イギリス国特許明細書Ｎα９１６，９９
６および９３３．８６７８米国特許明細書Ｎ（ｌ　ｇ、
　１９７．４６９および３，７９８．２１６８並びにハ
ンガリー国特許明細書Ｎα１６６．６８０）。この反応
は、溶媒の存在下でまたは反応体として使用される過剰
のオキソ化合物中で行われる。

ハンガリー国特許明細書Ｎα１９５．５１９によれば、
対応する１６．１７−シヒドロキシコルチコイド誘導体
の環状オルトエステルをオキソ化合物と反応せしめる。

本発明の別の態様によれば、一般式（Ｉ）の新規化合物
の調製方法が提供され、該方法は、ａ）一般式（ＩＩ）
のΔ１−１６α、１７−シヒドロキシブレダナン誘導体
： 〔上式中、Ａ、Ｘ、Ｒおよび記号（結合線）＝は簡に定
義した通りである〕を、酸触媒の存在下で一般式（ＴＶ
）のすキソ化合物： （ここで、ＲＩおよびＲ２は前に定義した通りである）
と反応させ吃または ｂ）一般式（Ｉ）のΔ１４−１６α、１７−シヒドロキ
ジブレグナン環状オルトエステル誘導体：〔ここで、Ａ
、Ｘ、Ｒおよび記号（結合線）工は前に定義した通りで
あり、そしてＲ１はメチルまたはエチル基を表わす〕を
、酸触媒の存在下で一般式（ＩＶ）のオキソ化合物： （ここで、Ｒ１およびＲｔは前に定義した通りである）
と反応させ； 次いで、所望であれば、方法ａ）またはｂ）において得
られた一般式（ｒ）のΔ”−１６α、１７−ジヒドロキ
シプレグナン−１６　、１７−環状アルデヒドアセター
ルまたは重環状ケトンケタール誘導体：〔ここで、Ａ、
Ｘ、Ｒ’、Ｒ”および記号（結合線）工は前に定義した
通りである〕をそれぞれ加水分解し、Ｒとして水素を含
むΔ”−１６α、１７−ジヒドロキシプレグナン−１６
　、１７−環状アルデヒドアセタールまたは重環状ケト
ンケタールを得；そして／または、所望であれば、そう
して得られた一般式（Ｉ）の化合物（ここでＲは水素を
意味する）をアシル化し、一般式（Ｉ）の化合物：（こ
こでＲはアシル基を表わす）を得ることを含んで成る。

本発明の方法において出発物質として使用する一般式（
ｎ）のΔ目−１６α、１７−シヒドロキシプレグナン誘
導体： は、Ｎα１１５６／８９のもとに同時出願された本発明
者らのハンガリー国特許出願明細書中に記載の方法を使
うことにより、対応するΔ１−プレグナン誘導体の過マ
ンガン酸酸化により調製することができる。一般式（Ｉ
ｆ）のΔ１４−１６α、１７−シヒドロキシブレグナン
環状オルトエステル誘導体：は、ハンガリー国特許明細
書Ｎα１９５．５１９中に記載されたのと同様にして調
製することができる。反応体として使用する一般式（Ｉ
Ｖ）のオキソ化合物：は、既知で且つ商業的に入手可能
なケトンおよびアルデヒドである。

本発明の方法ａ）の実施態様によれば、一般式（ＩＶ）
の対応するオキソ化合物を掻性または非極性非プロトン
系溶媒中に溶解する。ベンゼン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはアセト
ニトリル等をこの目的で使用することができる。選択さ
れた溶媒のいずれかまたはそれらの混合物中に溶解され
た一般式（ＩＶ）のオキソ化合物に酸触媒を添加する。

適当な酸触媒は、例えば硫酸、塩酸、過塩素酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸、またはト
リフルオロ酢酸のような有機酸である。

添加および反応の進行中は、反応混合物の温度を１０℃
〜４０″Ｃの間に適当に維持する。上記のようにして調
製された反応体に、転換しようとする一般式（ＩＩ）の
Δ１−１６α、１７−シヒドロキシブレダナン誘導体を
固体の形で、または前記反応体の調製に使用した溶媒中
に適当に溶解して添加する。

反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により
追跡することができる。環状アセタールまたはケタール
の形成は、通常５〜１２０分以内に進行する。反応の終
了後、触媒として使用した酸を中和するために、反応混
合物に水性アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩溶液を
添加するなどの方法で混合物を適当に処理する。こうし
て得られた系を水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルまた
はジクロロメタンで抽出し、そして該溶媒相を乾燥しそ
して蒸発させた後、得られた生成物を再結晶する。

本発明に係わる方法ｂ）は、本質的には出発物質を除き
方法ａ）に記載されたようにして行われる。

そうして得られたＲとしてアシル基を含む一般式（Ｉ）
のプレグナン誘導体から、Ｒとして水素を含む誘導体を
調製しようとする場合、アシル基を加水分解により除去
することができる。この反応は、ケタール形成反応にお
いて得られたアシル誘導体をプロトン系水手混和性溶媒
、好ましくはメタノール中に溶解し、そして水性の酸ま
たはアルカリを使って加水分解するといった方法で適当
に行われる。酸触媒を使用することにより加水分解を行
うのが適当である。好ましくは水性過塩素酸がこの目的
で使用される。Ｒとしてベンゾイル基を含む誘導体の加
水分解は、好ましくは水性アルカリ金属水酸化物溶液を
使って達成することができる。任意の次なるアシル化反
応は、それ自体既知の方法により行うことができる。

本発明に係わる一般式（Ｉ）のΔ１−１６α、１７−シ
ヒドロキジブレグナン誘導体は、価値ある糖質コルチコ
イド作用を有する。

２つの主要な（本質的な）要求が、局所適用されるステ
ロイド系抗炎症薬に対して生じる：ａ）それらは抗炎症
作用を調べるために使用される種々の動物実験において
できる限り活性であるべきである；そしてｂ）それらは
最低の有害な全身的副作用を導くべきである。この後者
の作用は、胸腺の重量減少作用（退縮）により十分に特
徴付けることができる。可能な最低の毒性（即ち可能な
最高の１、Ｄ、。値）は、療法に使用される活岨物質（
薬剤）についての重要な要求である。

本発明の化合物の抗炎症作用の研究に使用するテストを
以下に記載する。ブデソニドをそれらのテストにおける
参照薬剤として使用した。

１　　　　　　　　　　に　　　　る　　　　　　力雄
雌各々の１０匹のＣＦＬＰマウスまたはＲＧ　Ｆ！ａｎ
ｎＷｉｓｔ、ａｒラットから成る動物グループを使用し
た。

皮下（ｓ、ｃ、　）または経口（ｐ、ｏ、　）投与後２
週間の観察期間中に動物の５０％の死亡を引き起こす用
量（Ｌ　Ｄ　、。値）を調べた。

２　クロトン′で憬　　れる　　　　　モデル（Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　７７＋　６２５（Ｉ９６５）；
　Ｔｏｘｉｃｏｌ。

八ｐｐ１．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．２０．　５５２（Ｉ９
７１））　　。

４５〜５５ｇの体重を有する子供の雌ラットを使用した
。このテストのために、動物を予め選んでおき、２％ク
ロトン油での処理の影響下でその耳の重量は少なくとも
１００％増加した。

テスト化合物を様々な濃度で２％クロトン油中に溶解し
、これを動物の耳に適用した。対照グループは炎症を誘
導するクロトン油のみで処理した。

処理の６時間後、動物の耳を切り取り、そして重さを量
った。評価のために、クロトン油のみで処理された対照
と比較した耳の重量増加の減少を「阻害率」として表示
した。４８時間目に動物の胸腺を切り取り、それらの胸
腺の重量を対照動物のものと比較することにより、テス
ト化合物の有害な全身性副作用を評価した。

ＬＬＩ　　　　　モデル （Ｒｅｃｅｎｔ　　Ｐｒｏｇｒ、Ｈｏｒｎｏｎｅ　　Ｒ
ｅｓ、旦、１１７（Ｉ９５３）；Ａｒｚｎｅｉａ＋、−
Ｆｏｒｓｃｈ、、１７−、　ＩＨ１９７７））この方法
は、局所投与されたＷ質コルチコイドの抗滲出作用を調
べるために使用した。

各々が１３０〜１５０ｇの体重を有する１０匹の雌ＲＧ
Ｈａｎｎ　Ｗｉｓｔｅｒラットから成るグループを使っ
た。

該動物の背部をそった後、背皮膚下に２５−の空気を注
入し、そして炎症を引き起こす２％クロトン油を空気嚢
中に導入した。５日後、嚢の内容物を吸い出し、そして
テストしようとする１、ＩＩ！！質コルチコイドまたは
プレドニソロンの各３用量の１つを、Ｔｗｅｅｎ　８０
中の懸濁液０．５　ｄの容量で、注射器により投与した
。実験開始から１０日後、動物を犠牲にし、そして嚢の
滲出液を計量した（ＩＩｄｌとして表示）。

抗炎症効果の比率は、対照のものに関する滲出液の体積
の減少を基にして算出した。

次に、該動物の胸腺を取り出し、テスト化合物で処理し
た動物の胸腺と未処理の対照グループのものとの比較に
基づいた百分率として、テスト化合物の有害な全身性副
作用を算出した。

４−　　・ぜん堅モデル （Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、７６、　１３９（Ｉ９８
２）　　）このテストは、テスト化合物の抗ぜん息効果
を８周べるためにイ吏った。

オバルブミン（ＯＡ）処理により、モルモットに実験的
ぜん息を誘発させることができ、これは呼吸困難を伴い
そして動物を死に敗らしめることがあることが知られて
いる。このテストは、テスト化合物の起こり得る抗ぜん
息効果を検出するのに有用である。

各々３００〜４００　ｇの体重を有する雄雌両方のモル
モットを使った。この実験動物をｔ、ｐ、のオバルブミ
ン（Ｉ０ハのＯＡ＋１００■の水酸化アルミニウム／動
物）により感作し、そして３０日後、１００■／ｋｇの
ＯＡの静脈内（ｉ、ν、）投与により誘発した。

テスト化合物も参照物質として使用したブデソニドも両
方とも、誘発前に５０■／ｋｇ　ｉ、ｐ、の量で与えら
れた。呼吸困難の発生率および生存率を観察した。

上記の研究は次のような結果を与えた（“Ｎ”は１グル
ープ中の動物の数を意味する）。

工と急二員１止紋 マウス　雄　ｓ、ｃ。

マウス　ｉ　　ｐ、ｏ。

マウス　＃ｌ　　Ｓ、Ｃ。

マウス　雌　ｐ、ｏ。

ラット　雄　ｓ、ｃ。

ラット　雄　ｐ・０・ ラット　雌　ｓ、ｃ。

ラット　雌　ｐ、ｏ。

１３１．０８　　　　　５８４．８９ １０７８．８２　　　　　＞４０００ １０９．１８　　　　　８２３．１４ １３５６．５７　　　　　＞４０００ ５９．４４　　　　　１２０８．９４ ３３９５．８９　　　　＞４０００ ７１．５０　　　　　８４２．６０ ２１０６．２２　　　　＞３０００ ３３２．８２ ２９２６．０７ ６３４．４９ ２７８９．２１ １６１．５２ ＞４０００ １６３．５３ ＞３０００ クロ ン゛　−峰 未処理 ５日 ７６．８２±１．１ ４　・　　・ぜん申モー゛ル 化合物 対照 ブデソニド 実施例Ｎα２ 上記の実験結果から、本発明に係わる一般式（Ｉ）の新
規Δ１４　１５α、１７−シヒドロキシプレグナン誘導
体： が、参照薬剤に近い非常に有意な局所抗炎症作用および
抗ぜん息作用を示し、そしてそれらの有害な全身性作用
（胸腺退縮）および毒性は両方ともモー゛ルに　し 対照Ｏ １２，７３±０．４ ブデソニドのそれよりも低いことは明白である。

本発明を下記の非限定的実施例により詳細に説明する。

？８媒混合物について与えられた比は体積比である。

０、４　ｇ　（０，９５１ミリモル）の１１β、１６α
、１７２１−テトラヒドロキシプレグナ−４，１４−ジ
エン−３，２０−ジオン−２１−アセテートを、０．１
７ｄ（Ｉ，９０ミリモル）のブチルアルデヒド、８戚の
アセトニトリルおよび０．１７−の７０％過塩素酸を含
む混合物中に溶解する。秤量および反応は共に窒素下で
行う。１０分後、反応混合物に４ｄの５％炭酸水素カリ
ウム溶液を添加し、中和された溶液を酢酸エチルで抽出
する。抽出液を乾燥後、減圧下で蒸発せしめる。油状の
蒸発残渣を窒素下で６雁のメタノール中に溶解し、そし
て０．４ｍｌの６０％水性過塩素酸を添加した後、室温
で１０時間放置しておく。これを水２０〇−中に注ぎ、
得られた粗生成物を最初にジクロロメタンとｎ−ヘキサ
ンの混合物から再結晶し、次いで無水エタノールから再
結晶すると、０．３５ｇ　（８５％）の表題化合物を得
る。

ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）分析によれ
ば、上記生成物の純度は９８％である。１１．ｐ、：９
６−１０１°Ｃ。

３．５−の７０％過塩素酸および３．５　ｍの再蒸留ブ
チルアルデヒドを窒素下で１６０ｄのアセトニトリル中
に秤量した後、８．ＯＯｇ　（０，０１９１モル）の１
１β。

１６α、　１７　、２１−テトラヒドロキシプレグナ−
１゜４　、１４−　トリエン−３，２０−ジオン−２１
−アセテートを攪拌下で１０分間に渡り少しずつ添加す
る。

該ステロイド化合物はすぐに溶解する。該溶液を室温で
３０分間攪拌した後（反応の進行をＴＬＣ分析により観
察する）、反応混合物を８０ｍの５％炭酸水素カリウム
溶液中に注ぎ、次いで８０．ｄの酢酸エチルで抽出する
。抽出液を中性になるまで水で洗浄し、次いで製塩化ナ
トリウム溶液と共に震優した後、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして溶媒が無くなるまで減圧下で蒸発せし
める。

蒸発残渣を窒素下で１２０−のメタノール中に溶解し、
そして８−の７０％水性過塩素酸を滴下して添加する０
反応混合物を室温で８時間攪拌し、次いで水１６００ｄ
中に注ぐ。１時間攪拌した後、濾過すると７．９５　ｇ
　（９６，５９％）の表題化合物を得る。この生成物を
２０倍容のジクロロメタン／ｎ−ヘキサンのｌ：５混合
物中に懸濁し、そしてエタノールと水の１＝４混合物か
ら再結晶することにより精製する。こうして純粋な表題
化合物が得られる。

ｍ、ｐ、：　　１３１−１３４℃（２０５°Ｃで分解）
。〔α〕６０＝十０．６９”　　（ジクロロメタン、ｃ
−１）。

ｘＲスベク）ル（ν、　ｅｌｌ−’）　　：　３４２０
（−ＯＨ）、　１７２２（２０−オキソ）、１６５７　
（３−オキソ）、１６１４および１５９８（Ｃ＝Ｃ）。

１五〇１１ ０．５−の７０％過塩素酸および０．５　ｄの再蒸留ブ
チルアルデヒドを窒素下で２Ｍ！のアセトニトリル中に
添加した後、１．ｏＯｇの１１β、１６α、１７．２１
−テトラヒドロキシプレグナ−１，４，１４−トリエン
−３，２０−ジオンを攪拌下で１０分間に渡り少しずつ
添加する０反応は１５分以内に進行する０次に反応混合
物を２０００ｄの水に注ぎ、１時間攪拌し、濾過する。

こうして得られた粗表題化合物を、実施例２に記載のよ
うにして精製すると、１．０５　ｇ（９１，８％）の純
粋な表題化合物が得られる。ｍ、ｐ、　：１３０−１３
３°Ｃ０ ２、２ｄの７０％過塩素酸および１．３　ｄのアセトア
ルデヒドを窒素下で１０（ｌｄのアセトニトリル中に導
入した後、５．ＯＯｇの１１β、１６α、　１７　、２
１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４，１４−トリエ
ン−３，２０−ジオン−２１−アセテートを撹拌下で１
ｏ分間に渡り数回に分けて添加する。前記環状アセター
ルの２１−アセトキシ誘導体をまず実施例１に記載のよ
うにして回収し、次いでこれを加水分解すると、４．６
１　ｇ　（９５，８７％）の表題化合物が得られる。

鵬、ｐ、：　　１６９−　１７３℃。

２．２ｄの７０％過塩素酸および２．４　ｄの再蒸留ベ
ンズアルデヒドを窒素下で１００−のアセトニトリル中
に導入した後、５．００ｇの１１β、１６α、　１７　
、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４，１４−ト
ＩＪエンー３．２０−ジオン−２１−アセテートを攪拌
下で数回に分けて添加する。前記環状アセクールの２１
−アセトキシ誘導体をまず実施例１に記載のようにして
回収し、次いでこれを加水分解すると、４．９２　ｇ　
（９０，９９％）の表題化合物が得られる。ｍ、ｐ、　
：２２８−２３３°Ｃ。

直１１１ｉ ａｌｌ ５．０ｇの１１β、１６α、　１７　、２１−テトラヒ
ドロキシプレグナ−１，４，１４−１リエンー３，２０
−ジオン−２１−アセテートを、１００Ｉｉのアセトニ
トリル、２．２−の７０％過塩素酸および２．２ａｌｌ
のイソブチルアルデヒドを含む混合物中に溶解する。秤
量および反応は共に窒素下で行う。

前記環状アセクールの２１−アセトキシ誘導体をまず実
施例１に記載のようにして回収し、次いで水、随過塩素
酸溶液を使って２１−アセトキシ基を加水分解して遊離
ヒドロキシ基を生成せしめると、４．９７　ｇ　（９６
，６８％）の表題化合物を得る＊　ｍ−ｐ、：１３２−
１３６℃。〔α〕計−＋　０．６０７°　（ジクロロメ
タン、ｃ　＝　１　）　＊ ＪＲスペクトル（ν、　ｅｌｌ−’）　：　３４１６（
−ＯＨ）、　Ｈ２Ｏ（２０−オキソ）、１６５７　（３
−オキソ）　、　１６１Ｂおよび１５８８゜ １０ｇ　（０，０２３９モル）の１１β、１６α、　１
７　、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４，１４
−トリエン−３，２０−ジオン−２１−アセテートを窒
素下で室温にて攪拌しなから１２５１ｄのアセトンによ
りペーストに変換する。並行して、別のフラスコ中で冷
却および攪拌しながら１．０　ｍの７０％水性過塩素酸
に１．６　ｍの濃硫酸をゆっくりと滴下する。こうして
調製された無水過塩素酸を、アセトン中の該ステロイド
の懸濁液に添加する。該ステロイドは約１０分以内に溶
解する。２時間攪拌した後、この溶液を１０００ｄの２
％炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、１時間攪拌し、そし
て沈澱をアセトンから再結晶すると、１０．０１　ｇ　
（９１，４１％）の表題化合物を得る。

醜、ｐ、：　　２４９−２６１°Ｃ０ 直１１１１ ２　ｇ　（０，００５３モル）の１１β、１６α、　１
７　、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４，１４
−トリエン３．２０−ジオンを窒素下で室温にて攪拌し
ながら２０戚のアセトンによりペーストに変換する。室
温で攪拌しながら、この混合物に１．０−の７０％水性
過塩素酸を添加する１反応は３０分以内に進行する。こ
の反応混合物を１０００ｍの２％水性炭酸水素カリウム
溶液に注いだ後、沈澱を濾過しそして乾燥し、２．０２
　ｇ　（９１，２９％）の表題物質を得、これをアセト
ンから再結晶する。　ｍ、ｐ、　：　２１２−２１６℃
。

１、０　ｇ　（０，００２１８モル）の１１β、１６α
、１７．２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４，１
４−）フェン−３，２０−ジオン−１６、１７−環状ア
セトニド−２１−アセテートを窒素下で１００ｄのメタ
ノールによりペーストに変換する。この混合物に、１．
１　ａｌｌの脱イオン水中に溶解された０、１６６ｇの
炭酸カリウムを添加する。固相は５分以内に溶液になる
。

１０分後、ＩＮ塩酸を添加することにより、溶液のｐｌ
ｉを６に調整し、次いで溶媒が無くなるまで溶液を蒸発
せしめる。残渣を１００ｄの脱イオン水と徹底的に混合
し、濾過しそして乾燥する。こうして得られた生成物を
アセトンから再結晶すると、０．７９　ｇ　（８６，９
８％）の表題物質を得る。ｍ、ｐ、：２１０−２１５℃
。

１、０　ｇ　（０゜００２１８モル）の１１β、１６α
、　１７　、２１〜テトラヒドロキシプレグナ−１，４
，１４−トリエン−３，２０−ジオン−１６、１７−環
状アセトニド−２１−アセテートを窒素下で２００戚の
メタノール中に溶解する。２．０　ｄの脱イオン水およ
び２．０　ｍｌの６０％水性過塩素酸を添加した後、反
応混合物を室温で４８８時間攪拌、次いでもとの体積の
１７１０まで蒸発させる。蒸発残渣に２０．ｄの脱イオ
ン水を添加しそしてジクロロメタンで抽出した後、抽出
液を蒸発乾固し、そして残渣をエーテルから再結晶する
と、０．８５ｇ　（９３，６％）の表題物質を得る。ｍ
、ｐ、　：２１２−２１６°Ｃ０ ０，４４ｒｎ１の７０％水性過塩素酸および０．４３ｄ
のシクロペンタノンを窒素下で２０−のアセトニトリル
に添加した後、その溶液に１ｇの１１β、１６α、１７
゜２１−テＩ・ラヒドロキシプレグナ−１，４，１４−
トリエン−３，２０−ジオン−２１−アセテートを室温
で添加する。この反応混合物を８時間撹拌し、前記環状
シクロペンタノンケクールの２１−アセテート誘導体を
まず実施例１に記載のようにして回収し、次いで実施例
９に従って加水分解すると、０．５０ｇ　（４７，３％
）の表題化合物を得る。ｍ、ｐ、　：１４０−１４５’
Ｃ。

実ＪｔｔＪ汁刑 ０．４４−の７０％水性過塩素酸および０．７５７のシ
クロヘキサノンを窒素下で２０ｄのアセトニトリルに添
加した後、その溶液に１ｇの１１β、１６α、１７゜２
１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４，１４−１−リ
エンー３，２０−ジオンー２１−アセテートを室温で添
加する。この反応混合物を３０分間撹拌した後、前記環
状シクロヘキサノンケタールの２１−アセテート誘導体
をまず実施例１１に記載のようにして回収し、次いで実
施例９に従って加水分解すると、０．７５　ｇ　（６８
，７４％）の表題物質を得る。ｍ、ｐ、　：　　２２０
−２２３”Ｃ。

０−３　ｇ　（０，６９ミリモル）の９α−フルオロ−
１１β、１６α、　１７　、２１−テトラヒドロキシプ
レグナ−１，４，１４−１−ツエン−３，２０−ジオン
ー２１−アセテートを、０．１３ＩＩｔｌ！のブチルア
ルデヒド、０．１４戚の７０％水性過塩素酸および３０
戚の酢酸エチルを含む混合物に添加する。得られた懸濁
液は３０分以内に透明になる。この反応混合物を１時間
攪拌した後、実施例１に記載のようにして処理し、そし
て得られた前記環状ブチルアルデヒドアセタールの２１
−アセテート誘導体を、実施例９に記載のようにして５
蔵のメタノール中で０．５蔵の７０％水性過塩素酸を使
って加水分解する。この反応混合物を２００戚の水に注
ぎ、沈澱を濾過しそして乾燥すると、０．２４ｇ　（７
７゜９％）の表題化合物を得る。

ｍ、ｐ、　：　　１３０−１３６°Ｃ００、５ｇ　（Ｉ
，０５ミリモル）の１１β、１６α、　１７　、２１テ
トラヒドロキシプレグナ−１，４，１４−トリエン−３
，２０−ジオン−１６、１７−環状オルトぎ酸エチルー
２１−アセテートを窒素下で５０１ｎ１の酢酸エチル中
に溶解した後、この溶液に０．１９−の再蒸留ブチルア
ルデヒドおよび次に０．１０ｍの７０％過塩素酸を添加
する。得られた懸濁液は２時間後に透明になる。この反
応は３〜３．５時間以内に終了する。

次に、反応混合物をまず３０ｍＡの５％炭酸水素すトリ
ウムで洗浄し、次いで蒸留水で洗浄し、無水硫酸すトリ
ウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発せしめる。

蒸発残渣を室温にて窒素下で１０１ｎ１のメタノール中
に溶解し、そして０．６−の７０％水性過塩素酸溶液を
添加した後、反応混合物を１２時間静置しておき、次い
で２５０ｄの水中に滴下する。１時間撹拌し、懸濁液を
濾過し、そして沈澱を乾燥する。得られた粗生成物をま
ずジクロロメタン／ｎ−ヘキサンの１＝５混合物から再
結晶し、次にエタノールから再結晶すると０．３０ｇ　
（６６，４％）の表題化合物を得る。ｍ、ｐ、：　　１
３１　１３４°ｃ０５０戚の酢酸エチル中に溶解された
０、　５　ｇ　（Ｉ，０５ミリモル）の１１β、１６α
、　１７　、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４
，１４−トリエン−３，２０−ジオン−１６、１７−環
状オルトぎ酸メチルー２１−アセテートしく窒素下で、
０．１９ｄの再蒸留ブチルアルデヒドおよび次に０．１
０ｄの７０％過塩素酸溶液を添加する。得られた懸濁液
は２時間以内に透明になる。この反応は３〜３．５時間
以内に終了するゆ次に、反応混合物をまず３０−の５％
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで蒸留水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸
発せしめる。

蒸発残渣を室温にて窒素下でｌ０ＪＩＩ！のメタノール
中に溶解し、そして０．６　ｍの７０％水性過塩素酸溶
液を添加する。反応混合物を１２時間静置しておき、次
いで２５０成の水中に滴下する。懸濁液を１時間撹拌し
た後、沈澱を濾過しそして乾燥する。得られた粗生成物
をまずジクロロメタン／ｎ−ヘキサンの１：５混合物か
ら再結晶し、次にエタノールから再結晶すると０．３３
ｇ　（７０，９％）の表題化合物を得る。ｎ＋、Ｌ　：
　　１３１−１３４°Ｃ。

スＪＬＩ江Ｊ １、０　ｇ　（２，３３４ミリモル）の１１β、１６α
、　１７　、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４
，１４−トリエン−３，２０−ジオン−１６、１７−環
状ブチルアルデヒドアセタール（実施例２に従って調製
したもの）を乾燥窒素下で１５ｄの無水ピリジン中に溶
解し、次いで０．７７ｄ　（４，６６８ミリモル）の酪
酸無水物を室温で添加する。このアシル化反応は６〜８
時間以内に進行する。次に、反応混合物を、１７成の濃
塩酸を含む５００ｄの水中に注ぎ、１時間攪拌し、そし
て濾過する。沈澱をエタノールから再結晶（−乾燥する
と、０．５０のＲ１値を有する（クロロホルム／エーテ
ル／メタノールの７０：３０：２混合物で展開）表題化
合物１．０５ｇ　（９０％）を得る。ｍ、ｐ、　：１２
３−１２５°Ｃ。

実！ １、０　ｇ　（２，３３４ミリモル）の１１β、１６α
、　１７　、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４
，１４〜トリエン−３，２０−ジオン−１６、１７−環
状ブチルアルデヒドアセクール（実施例２に従って調製
したもの）を乾燥窒素下で１５−の無水ピリジン中に溶
解し、そして１．０８１１１ｅのカプロン酸無水物を室
温で添加する。その先は実施例１６に従って処理すると
、０．４７のＲｆ値を有する（クロロホルム／エーテル
／メタノールの’７０：３０：２混合物で展開）表題化
合物１．０５ｇ　（９０％）を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、Ａは水素またはヒドロキシル基を表わし； Ｘは水素またはハロゲンを表わし、ただしＡが水素であ
   る時、Ｘも水素を意味し； Ｒは水素、ベンゾイルまたはＣ＿１＿−＿８アルカノイ
   ル基を表わし； Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なり、水素またはＣ
   ＿１＿−＿４アルキル基を表わし；またはＲ＾１および
   Ｒ＾２の一方が水素でありそしてもう一方がフェニル基
   であり；またはＲ＾１およびＲ＾２が一緒になってＣ＿
   ４＿−＿５アルキレン基を形成し；そして■は２つの隣
   接炭素原子間の単結合または二重結合を表わす）の新規
   Δ＾１＾４−１６α，１７−ジヒドロキシプレグナン−
   １６，１７−環状アルデヒドアセタールまたは−環状ケ
   トンケタール誘導体。 ２、１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプ
   レグナ−４，１４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，
   １７−環状ブチルアルデヒドアセタール； １１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグ
   ナ−１，４，１４−トリエン−３，２０−ジオン−１６
   ，１７−環状ブチルアルデヒドアセタール； １１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグ
   ナ−１，４，１４−トリエン−３，２０−ジオン−１６
   ，１７−環状アセトアルデヒドアセタール； １１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグ
   ナ−１，４，１４−トリエン−３，２０−ジオン−１６
   ，１７−環状ベンズアルデヒドアセタール； １１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグ
   ナ−１，４，１４−トリエン−３，２０−ジオン−１６
   ，１７−環状イソブチルアルデヒドアセタール；１１β
   ，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１
   ，４，１４−トリエン−３，２０−ジオン−１６，１７
   −環状アセトニド； １１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグ
   ナ−１，４，１４−トリエン−３，２０−ジオン−１６
   ，１７−環状シクロペンタノンケタール； １１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグ
   ナ−１，４，１４−トリエン−３，２０−ジオン−１６
   ，１７−環状シクロヘキサノンケタール； ９α−フルオロ−１１β，１６α，１７，２１−テトラ
   ヒドロキシプレグナ−１，４，１４−トリエン−３，２
   ０−ジオン−１６，１７−環状ブチルアルデヒドアセタ
   ール；およびそれらの化合物の２１−アシル誘導体、か
   ら成る群から選択された化合物。 ３、担体および／または希釈剤、安定剤、ｐＨ−および
   浸透圧−調整剤ならびに医薬産業において常用される製
   剤添加剤との混合物において、療法上有効な量の１もし
   くは複数の一般式（ I ）の新規Δ＾１＾４−１６α，
   １７−ジヒドロキシプレグナン−１６，１７−環状アル
   デヒドアセタールまたは−環状ケトンケタール誘導体〔
   ここでＡ、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒおよび記号（結合線
   ）■は請求項１において定義された通りである〕を含ん
   で成る、抗炎症性医薬組成物。 ４、一般式（ I ）の新規Δ＾１＾４−１６α，１７−
   ジヒドロキシプレグナン−１６，１７−環状アルデヒド
   アセタールまたは−環状ケトンケタール誘導体：▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、Ａは水素またはヒドロキシル基を表わし； Ｘは水素またはハロゲンを表わし、ただしＡが水素であ
   る時、Ｘも水素を意味し； Ｒは水素、ベンゾイルまたはＣ＿１＿−＿８アルカノイ
   ル基を表わし； Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なり、水素またはＣ
   ＿１＿−＿４アルキル基を表わし；またはＲ＾１および
   Ｒ＾２の一方が水素でありそしてもう一方がフェニル基
   であり；またはＲ＾１およびＲ＾２が一緒になってＣ＿
   ４＿−＿５アルキレン基を形成し；そして■は２つの隣
   接炭素原子間の単結合または二重結合を表わす）の調製
   方法であって、 ａ）一般式（II）のΔ＾１＾４−１６α，１７−ジヒド
   ロキシプレグナン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＡ、Ｘ、Ｒおよび記号（結合線）■は前に定義
   した通りである〕を、酸触媒の存在下で一般式（IV）の
   オキソ化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここでＲ＾１およびＲ＾２は前に定義した通りである
   ）と反応させ；または ａ）一般式（III）のΔ＾１＾４−１６α，１７−ジヒ
   ドロキシプレグナン環状オルトエステル誘導体：▲数式
   、化学式、表等があります▼（III） 〔ここでＡ、Ｘ、Ｒおよび記号（結合線）■は前に定義
   した通りであり、そしてＲ＾３はメチルまたはエチル基
   を表わす〕を、酸触媒の存在下で一般式（IV）のオキソ
   化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここでＲ＾１およびＲ＾２は前に定義した通りである
   ）と反応させ； 次いで、所望により、方法ａ）またはｂ）において得ら
   れた一般式（ I ）のΔ＾１＾４−１６α，１７−ジヒ
   ドロキシプレグナン−１６，１７−環状アルデヒドアセ
   タールまたは−環状ケトンケタール誘導体：▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） 〔ここでＡ、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２および記号（結合線）
   ■は前に定義した通りである〕を加水分解し、Ｒとして
   水素を含むΔ＾１＾４−１６α，１７−ジヒドロキシプ
   レグナン−１６，１７−環状アルデヒドアセタールまた
   は−環状ケトンケタールを得、そして／または、所望に
   より、そうして得られたＲが水素である一般式（ I ）
   の化合物をアシル化し、Ｒがアシル基を表わす一般式（
   I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を得ることを含んで成る方法。 ５、前記方法ａ）において、酸触媒として水性過塩素酸
   溶液の存在下でアセトニトリル溶媒中で反応を行うこと
   を含んで成る、請求項４に記載の方法。 ６、前記方法ａ）において、酸触媒として水性過塩素酸
   溶液の存在下でアセトン溶媒中で反応を行うことを含ん
   で成る、請求項４に記載の方法。 ７、前記方法ａ）において、酸触媒として水性過塩素酸
   溶液の存在下で酢酸エチル溶媒中で反応を行うことを含
   んで成る、請求項４に記載の方法。 ８、前記方法ｂ）において、酸触媒として水性過塩素酸
   溶液の存在下で酢酸エチル溶媒中で反応を行うことを含
   んで成る、請求項４に記載の方法。 ９、得られた一般式（ I ）のΔ＾１＾４−１６α，１
   ７−ジヒドロキシプレグナン−１６，１７−環状アルデ
   ヒドアセタールまたは−環状ケトンケタール誘導体〔こ
   こでＡ、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２および記号（結合線）■は
   前に定義した通りであり、そしてＲはアシル基を表わす
   〕を、水性Ｃ＿１＿−＿４アルカノール溶媒中で水性過
   塩素酸溶液を使用することにより加水分解することを含
   んで成る、請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。 １０、得られた一般式（ I ）のΔ＾１＾４−１６α，
   １７−ジヒドロキシプレグナン−１６，１７−環状アル
   デヒドアセタールまたは−環状ケトンケタール誘導体〔
   ここでＡ、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２および記号（結合線）■
   は前に定義した通りであり、そしてＲはアシル基を表わ
   す〕を、水性Ｃ＿１＿−＿４アルカノール溶媒中で無機
   塩基を使用することにより加水分解することを含んで成
   る、請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。 １１、抗炎症性医薬組成物の調製方法であって、活性成
   分として１または複数の一般式（ I ）の新規Δ＾１＾
   ４−１６α，１７−ジヒドロキシプレグナン−１６，１
   ７−環状アルデヒドアセタールまたは−環状ケトンケタ
   ール誘導体〔ここでＡ、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒおよび
   記号（結合線）■は請求項１で定義された通りである〕
   を、担体、希釈剤、安定剤、ｐＨ−および浸透圧−調整
   剤ならびに医薬産業において常用される製剤添加剤と混
   合し、そしてそれらを医薬組成物に変換することを含ん
   で成る方法。 １２、炎症性の病気にかかっているヒト以外の哺乳動物
   の治療方法であって、一般式（ I ）の新規Δ＾１＾４
   −１６α，１７−ジヒドロキシプレグナン−１６，１７
   −環状アルデヒドアセタールまたは−環状ケトンケター
   ル誘導体〔ここでＡ、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒおよび記
   号（結合線）■は請求項１で定義された通りである〕の
   療法上有効な量を、単独でまたは医薬組成物の形で使用
   することを含んで成る方法。