JPH11501676A

JPH11501676A - ２１―（２―オキソテトラヒドロフラン）チオプレグナン誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含有した医薬組成物

Info

Publication number: JPH11501676A
Application number: JP9524096A
Authority: JP
Inventors: キース、ビッガダイク; ロザンナ、メアリー、ファレル
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1995-12-29
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 1999-02-09
Anticipated expiration: 2016-12-19
Also published as: AU1200097A; US6013244A; ES2150151T3; EP0876393A1; EP0876393B1; DK0876393T3; DE69609201D1; ATE194357T1; JP2947945B2; PT876393E; SI0876393T1; DE69609201T2; GR3034563T3; WO1997024367A1

Abstract

(57)【要約】Ｒ₁は単独で−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ₂は単独で水素、メチル（αまたはβ配置である）またはメチレンを表し、あるいはＲ₁およびＲ₂は一緒になって式（ａ）（式中Ｒ₅およびＲ₆は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキルを表す）を表し、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるか合を表す、一般式（Ｉ）を有するプレグナンシリーズの化合物およびその溶媒和物が記載されている。式（Ｉ）の化合物およびそれらの溶媒和物は、抗炎症または抗アレルギー剤として医学上の用途を有している。

Description

【発明の詳細な説明】２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン）チオプレグナン誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含有した医薬組成物本発明は、プレグナンシリーズの新規抗炎症および抗アレルギー化合物、ならびにそれらの製造方法に関する。本発明は、その化合物を含有した医薬処方物、特に炎症およびアレルギー症状の治療におけるその治療用途にも関する。抗炎症性を有する糖質コルチコステロイドは公知であり、炎症障害または喘息および鼻炎のような疾患の治療に広く用いられている。しかしながら、このような糖質コルチコステロイドは投与後に望ましくない全身作用を起こす欠点をもつことがある。ＷＯ９４／１３６９０、ＷＯ９４／１４８３４、ＷＯ９２／１３８７３およびＷＯ９２／１３８７２ではすべて、抗炎症活性を有しながら全身的効能を減少させたと主張されている糖質コルチコステロイドについて開示している。本発明は、ほとんどまたは全く全身活性を有さずに、有用な抗炎症活性を有した、新規化合物を提供する。このように、本発明による化合物は、副作用をほとんど有しない、公知の糖質コルチコイドよりも安全な代替品に相当する。こうして、本発明の一態様によれば、下記式（Ｉ）の化合物：（上記式中Ｒ₁は単独で‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ₂は単独で水素、メチル（αまたはβ配置である）またはメチレンを表し、あるいはＲ₁およびＲ₂は一緒になって（上記式中Ｒ₅およびＲ₆は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキルを表す）を表し、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なり、各々水素またはハロゲンを表し、および上記定義において、基または基の一部として“アルキル”という用語は、直鎖、または利用しうる場合には分岐鎖の、アルキル部分を意味する。例えば、それはメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチルおよびｔ‐ブチルで表されるようなＣ_1-4アルキル基を表す。溶媒和物には、例えば水和物がある。以下、本発明による化合物というときには、式（Ｉ）の化合物とそれらの溶媒和物、特に薬学上許容される溶媒和物の双方を含む。本発明ではその範囲内に式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体とそれらの混合物を含むことは明らかであろう。特に、式（Ｉ）の化合物はラクトン部分の結合部位に不斉中心を含む。このため、本発明ではその範囲内にこの不斉中心におけるジアステレオマーとその混合物とを双方とも含む。Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって（Ｒ₅およびＲ₆は異なる）を表すときに形成される、不斉中心におけるジアステレオマーとその混合物も、本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分へのイオウ連結鎖は、ラクトンの下記α、βまたはγ炭素原子のいずれかに結合する：本発明による化合物の好ましいグループは、Ｒ₁が個別に‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6 アルキル、更に好ましくは‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-3アルキル、特に‐ＯＣ（＝Ｏ）エチルを表す式（Ｉ）の化合物である。Ｒ₂がメチルであるこのグループに属した化合物が通常好ましい。化合物のもう１つの好ましいグループは、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって（上記式中Ｒ₅およびＲ₆は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキル、特に水素またはＣ_1-3アルキル、特に水素、メチルまたはｎ‐プロピルを表す）を表している式（Ｉ）の化合物である。同一または異なるＲ₃およびＲ₄が各々水素、フッ素または塩素、特に水素またはフッ素を表す式（Ｉ）の化合物が好ましい。特に好ましいのは、Ｒ₃およびＲ₄ が双方ともフッ素である化合物である。本発明による化合物の特に好ましいグループは、Ｒ₁が‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ₆アルキル、特に‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-3アルキル、特に‐ＯＣ（＝Ｏ）エチルであり、Ｒ₂がメチルであり、同一または異なるＲ₃およびＲ₄が各々水素また物である。本発明による化合物の別な特に好ましいグループは、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって（上記式中Ｒ₅およびＲ₆は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキル、特に水素またはＣ_1-3アルキル、特に水素、メチルまたはｎ‐プロピルを表す）を表し、同一または異なるＲ₃およびＲ₄が各々水素また物である。Ｒ₅およびＲ₆が異なるこのグループに属した化合物のＲ異性体が好ましい。本発明は前記された具体的なおよび好ましい基のすべての組合せを包含していることが理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物には：６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐２１‐（２‐ オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン；１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐５‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；９α‐フルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；９α‐フルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６β‐メチル‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；およびそれらの溶媒和物がある。式（Ｉ）の好ましい化合物には：６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐２１‐（２‐ オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イルスルファニル）プレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン；１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン；およびそれらの溶媒和物がある。式（Ｉ）の上記化合物の各々に、ラクトン部分の結合部位における不斉中心で個別のＲおよびＳジアステレオマーと、それらの混合物とを含むことは、明らかであろう。式（Ｉ）の化合物が、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって（Ｒ₅およびＲ₆は異なる）を表すときに形成される不斉中心で個別のＲおよびＳジアステレオマーと、それらの混合物とを含むことも、更に明らかであろう。このように、他のジアステレオマーを実質的に含まないように単離された、即ち純粋な個別のＲおよびＳジアステレオマーと、それらの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。他のジアステレオマーを実質的に含まないような、即ち純粋な個別のＲまたはＳジアステレオマーは、１０％未満、好ましくは１％未満、例えば０．１％未満で他のジアステレオマーが存在するような程度に単離される。式（Ｉ）の化合物は、特に局所投与で、可能性として有益な抗炎症または抗アレルギー効果を有しており、例えば糖質コルチコイドレセプターと結合してそのレセプターを通して応答を示すそれらの能力により証明される。このため、式（Ｉ）の化合物は炎症およびアレルギー障害の治療に有用である。更に、式（Ｉ）の化合物はほとんどまたは全く全身活性を有しないという利点をもっている。したがって、本発明による化合物は、副作用をほとんど有しない、公知の抗炎症糖質コルチコイドよりも安全な代替品に相当する。本発明による化合物が有用性を有している病状の例には、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒および過敏反応のような皮膚疾患；鼻、喉または肺の炎症症状、例えば喘息（アレルゲン性喘息反応を含む）、鼻炎（枯草熱を含む）、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および繊維症；潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸症状；リウマチ様関節炎のような自己免疫疾患がある。本発明による化合物は、結膜および結膜炎の治療にも有用であろう。ここで治療への言及が確立された症状の治療ばかりでなく予防にも及ぶことは、当業者にとり明らかであろう。前記のように、式（Ｉ）の化合物は、特に抗炎症および抗アレルギー剤として、ヒトまたは獣医学に有用である。このように、本発明の別な面として、特に炎症および／またはアレルギー症状を有する患者の治療における、ヒトまたは獣医学向けに、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物が提供される。本発明のもう１つの面によると、炎症および／またはアレルギー症状を有する患者の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物の用途が提供される。別なまたは代わりの面において、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物の有効量をヒトまたは動物被治療体に投与することからなる、炎症および／またはアレルギー症状を有するヒトまたは動物被治療体の治療方法が提供される。本発明による化合物はいずれか好都合な手法で投与向けに処方され、したがって本発明ではその範囲内に、所望であれば１種以上の生理学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物を含んでなる、医薬組成物も含む。更に、諸成分を混合することからなる、このような医薬組成物の製造方法が提供される。本発明による化合物は、例えば経口、経口腔、舌下、非経口、局所または直腸投与、特に局所投与用に処方される。本発明で用いられる局所投与には、通気および吸入による投与がある。局所投与用製剤の様々なタイプの例には、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、フォーム、経皮パッチによるデリバリー用の製剤、粉末、スプレー、エアゾール、吸入器または通気器で使用のカプセルまたはカートリッジ、または滴剤（例えば、目または鼻滴剤）、噴霧用の溶液／懸濁液、坐剤、ペッサリー、滞留浣腸剤と、咀嚼しうるもしくはなめれる錠剤またはペレット（例えば、アフタ性潰瘍の治療用）、あるいはリポソームまたはマイクロカプセル製剤がある。軟膏、クリームおよびゲルは、例えば、適切な増粘および／またはゲル化剤および／または溶媒の添加により水性または油性ベースで処方される。このようなベースには、例えば、水および／または流動パラフィンのような油状物、またはアラキス油またはヒマシ油のような植物油、あるいはポリエチレングリコールのような溶媒がある。ベースの性質に応じて用いられる増粘剤およびゲル化剤には、軟質パラフィン、アルミニウムステアレート、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体および／またはグリセリルモノステアレートおよび／または非イオン性乳化剤がある。ローションは水性または油性ベースで処方され、一般的に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤も含有している。外用向け粉末は、いずれか適切な粉末ベース、例えばタルク、ラクトースまたはデンプンの助けで形成される。滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、懸濁剤または保存剤も含んだ水性または非水性ベースで処方される。スプレー組成物は、例えば、適切な液化噴射剤の使用で、計測用量吸入器のような加圧パックからデリバリーされる水性溶液もしくは懸濁液またはエアゾールとして処方される。吸入に適したエアゾール組成物は懸濁液または溶液であり、式（Ｉ）の化合物と、フルオロカーボンまたは含水素クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２‐テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパンまたはそれらの混合物のような適切な噴射剤とを通常含有している。エアゾール組成物は、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチンと、共溶媒、例えばエタノールのような、当業界で周知の追加処方賦形剤を場合により含有していてもよい。有利には、本発明の処方物は適切な緩衝剤の添加により緩衝化される。例えばゼラチンの、吸入器または通気器で使用のカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末ベースとの吸入用粉末混合物を含有させて処方される。各カプセルまたはカートリッジは、式（Ｉ）の化合物２０μｇ〜１０ｍｇを通常含有している。一方、本発明の化合物はラクトースのような賦形剤なしに供してもよい。本発明による局所組成物中における式（Ｉ）の活性化合物の割合は製造される処方の正確なタイプに依存するが、通常０．００１〜１０．０重量％の範囲内である。しかしながら、通常はほとんどのタイプの製剤において、有利には、用いられる割合は０．００５〜１％、好ましくは０．０１〜０．５％の範囲内である。しかしながら、吸入または通気用の粉末では、用いられる割合は０．１〜２％の範囲内である。エアゾール処方物は、エアゾールの各計測量または“一吹き”が２０〜２０００μｇ、好ましくは約２０〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有するように調整されることが好ましい。投与は１日１回または１日数回、例えば２、３、４または８回であり、例えば各回に１、２または３回分の用量を与える。エアゾールによる全１日量は１００μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２００〜２０００μｇの範囲内である。吸入器または通気器でカプセルおよびカートリッジによりデリバリーされる全１日量および計測量は、エアゾール処方の場合の通常２倍である。局所製剤は患部に１日１回以上の適用により投与され、その皮膚面全体を覆う包帯が有利には用いられる。連続または長期デリバリーも接着リザーバー系により行える。体内投与の場合には、本発明による化合物は、例えば経口、非経口または直腸投与用に常法で処方される。経口投与用処方物には、典型的には結合剤、フィラー、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩、香味、着色および／または甘味剤のような慣用賦形剤を適宜に含有した、シロップ、エリキシル、粉末、顆粒、錠剤およびカプセルがある。しかしながら、下記のような単位剤形が好ましい。体内投与用製剤の好ましい形は単位剤形、即ち錠剤およびカプセルである。このような単位剤形は、本発明の化合物０．１〜２０ｍｇ、好ましくは２．５〜１０ｍｇを含有している。本発明による化合物は、一般的に、全身性副腎皮質療法が必要とされる場合に、体内投与により与えられる。一般的に、体内投与用製剤は所要製剤のタイプに応じて０．０５〜１０％の活性成分を含有している。１日量は、治療される症状および望まれる治療期間に応じて、０．１〜６０ｍｇ、例えば５〜３０ｍｇである。徐放性または腸溶性コーティング処方は、特に炎症性腸障害の治療に有利である。本発明による医薬組成物は、もう１つの治療上の活性剤、例えばβ‐アドレノレセプターアゴニ３スト、抗ヒスタミンまたは抗アレルギー剤と一緒に用いてもよい。このように、本発明では、別な面において、もう１つの治療上の活性剤、例えばβ₂‐アドレノレセプターアゴニスト、抗ヒスタミンまたは抗アレルギー剤と一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物を含んだ組合せを提供する。上記組合せは便宜的に医薬処方物の形で使用向けに提供され、そのため薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒にされた上記のような組合せを含む医薬処方物は本発明の別な面を表している。このような組合せの個別化合物は、別々なまたは組合せ医薬処方物で、逐次または同時に投与される。既知治療剤の適量は当業者により容易に明らかとなるであろう。式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物は、本発明の別な面を構成する下記方法により製造される。こうして、第一方法（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、下記式（II）の化合物記されたとおりであり、Ｌはスルホネートエステル、例えばメシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基を表すか、またはＬはＣｌまたはＢrのようなハロゲンを表す）を下記式(III)の化合物またはその塩で処理することにより製造される。上記アルキル化反応は、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、好都合には約０〜１００℃の温度、窒素のような不活性雰囲気下において行われることが好ましい。一方、アルキル化反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶媒中、好都合には約０〜１００℃の温度で、窒素のような不活性雰囲気下において、三級アミン、例えばトリエチルアミンのような有機塩基を用いて行ってもよい。第二の方法（Ｂ）によると、式（Ｉ）の化合物は、下記式（IV）の化合物その塩を下記式（Ｖ）または式（VI）の化合物〔上記式中Ｚは適切な脱離基（例えばＣｌ、ＢｒまたはＯＳＯ₂Ａ）（Ａは例えばＭｅ、ＣＦ₃、ｐ‐ＭｅＣ₆Ｈ₄である）またはＯＨを表す〕で処理することにより製造される。式（Ｖ）の化合物（Ｚは前記のような適切な脱離基を表す）による式（IV）の化合物のアルキル化は、例えばMitsukuchi et al.,Chem.Pharm.Bull.,1989,37,3 286-3293に記載されたような公知方法の適用または応用により行ってもよい。そのため、アルキル化は、炭酸カリウムまたは三級アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルムまたはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような適切な溶媒中で、窒素のような不活性雰囲気下において行われる。一方、アルキル化は、式（IV）の化合物をＺがＯＨを表す式（Ｖ）の化合物とカルボジイミドなどの存在下で反応させるか、またはBarrett and Procopiou,Jo urnal of the Chemical Society,Chemical Communications,1995,1403-1404に記載されたようなVilsmeier 法を用いて行ってもよい。式(III)または（Ｖ）の化合物を用いる上記一般的プロセス（Ａ）および（Ｂ）は、Ｓがラクトン基のα、βまたはγ炭素原子に結合されている式（Ｉ）の化合物を製造するために用いることができる。Ｓがラクトン基のβ炭素原子に結合されている式（Ｉ）の化合物は、炭酸カリウムまたは三級アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、Michael 付加により、式（IV）の化合物を式（VI）の化合物と反応させることにより製造してもよい。式（Ｉ）の化合物は、トランスアセタール化、エピマー化またはエステル化のような慣用的な相互変換操作を用いて、式（Ｉ）の他の化合物から製造してもよい。式（Ｉ）のもう１つの化合物の相互変換により式（Ｉ）の化合物を製造する方法（方法Ｃ）は、本発明の別な面を更に構成している。１，２単結合を有する式（Ｉ）の化合物は、常法による対応１，２二重結合化合物の部分還元により製造される。このため、例えば、好都合には酢酸エチルのような適切な溶媒中で、パラジウム触媒を用いるか、あるいは好都合にはトルエン、酢酸エチルまたはエタノールのような適切な溶媒中で、好ましくはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（Wilkinson's 触媒として知られる）を用いることにより、式（Ｉ）の対応化合物または式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる中間体の水素添加による。式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる中間体の保護誘導体を用いることが望ましいのは、当業者にとり明らかであろう。このため、上記プロセスでは望ましい化合物を得るために中間または最終工程として脱保護を要する。こうして、もう１つのプロセス（Ｄ）によると、式（Ｉ）の化合物は存在する保護基を除去する反応に式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を付すことにより製造され、これも本発明の別な面を構成している。官能基の保護および脱保護は慣用的手段を用いて行われる。ヒドロキシル基は、例えばProtective Groups in Organic Chemistry,Ed.J.F.W.McOmie(Plenum Pr ess,1973)またはProtective Groups in Organic Synthesis by Theodora W.Gree n,1991 に記載されているように、慣用的なヒドロキシル保護基を用いて保護される。適切なヒドロキシル保護基の例には、アルキル（例えば、ｔ‐ブチルまたはメトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル）、テトラヒドロピラニルのようなヘテロ環式基、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）およびトリアルキルシリルのようなシリル基（例えば、ｔ‐ブチルジメチルシリル）から選択される基がある。ヒドロキシル保護基は、慣用的技術により除去される。例えば、アルキル、シリル、アシルおよびヘテロ環式基は、加溶媒分解、例えば酸性またはアルカリ性条件下で加水分解により除去される。トリフェニルメチルのようなアラルキル基も、同様に、加溶媒分解、例えば酸性条件下で加水分解により除去される。ベンジルのようなアラルキル基は、パラジウム炭のような貴金属触媒の存在下で水素添加分解により開裂される。式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の化合物は一般的に既知化合物であるか、あるいは式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の既知化合物を製造するために当業界で記載されたものと類似した方法により製造される。上記一般式に属する具体的化合物が未知である場合、それらはここで記載された方法または類似した方法により製造される。式（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）の新規化合物は、本発明の別な面を更に構成している。このように、式（II）の化合物は、下記式(VII)の化合物都合には窒素のような不活性雰囲気下でスルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリドまたはトシルクロリドのようなスルホニルハライド、または無水スルホン酸、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸で、あるいはWuts et al .,Synthetic Communications,1993,23,2199-2211の方法に従いVilsmeier 試薬で処理することにより製造される。式(VII)の化合物は市販されていて、例えばフルオシノロンアセトニド、ブデソニドおよびトリアムシノロンアセトニドがSigma-Aldrich から市販されているか、または例えばＥＰ０２６２１０８に記載されたトランスアセタール化方法と、ここに記載された方法による１，２‐二重結合化合物の部分還元により、式(V II)の市販化合物から製造される。一方、式(VII)の化合物はGardi et al.,Tetra hedron Letters,1961,448 に記載された方法に従い１７α‐ヒドロキシ基のエステル化により、式(VII)の化合物の市販１７α‐ヒドロキシル誘導体、例えばSig ma-Aldrich から市販されているベタメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンおよびデキサメタゾンから製造してもよい。式（IV）の化合物は、下記式(VIII)の化合物セチルのようなアシル基である）を、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、ヒドラジン、アンモニアなどのような求核剤で処理することにより製造される。式(VIII)の化合物は、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートを用いて、Mitsunobu 条件下で、前記式(VII)の化合物をチオール酢酸のようなチオールカルボン酸で処理することにより製造される。一方、式(VIII)の化合物は、Mitsukuchi et al.,Chem.Pharm.Bull.,1989,37,3 286-3293に記載された方法を用いて、チオール酢酸ナトリウム塩による前記式（ II）の化合物の処理により製造してもよい。式(VII)および(VIII)の新規化合物も本発明の別な面を更に構成している。式(III)、（Ｖ）および（VI）の化合物はSigma-Aldrich から市販されているか、あるいは既知方法の適用または応用により容易に製造される。例えば、α‐ メルカプト‐γ‐ブチロラクトンはG.Fuchs,Ark.Kemi.,1966,26,111 に記載された方法により、β‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトンはG.Fuchs,Ark.Kemi.,1968 ,29,379 に記載された方法により、γ‐クロロ‐γ‐ブチロラクトンはP.Four e t al.,J.Org.Chem.,1981,46,4439に記載された方法により、式（Ｖ）のキラルα ‐ＯＨ化合物はKenne et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1988,1183に記載された方法により製造される。ラクトン部分の結合部位における式（Ｉ）の個別異性体は、望ましい立体化学を有する出発物質から、あるいは慣用的手段を用いて式（Ｉ）の所要化合物の合成に際して適切な段階でエピマー化、分割またはクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ分離）により製造される。例えば、式(III)または（Ｖ）の化合物のラセミ混合物を用いた合成ではジアステレオマーの混合物として式（Ｉ）の化合物を与え、その後クロマトグラフィーまたは分別再結晶化のような慣用的手段により分離させてよいことは明らかであろう。一方、個別のジアステレオマーはエナンチオマー純粋形として式(III) または（Ｖ）の化合物を用いることにより製造してもよい。同様に、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって（上記式中Ｒ₅およびＲ₆は異なる）を表す式（Ｉ）の化合物はＲおよびＳジアステレオマー形で存在する。このような化合物の合成は、個別のジアステレオマーを得る上で立体特異的である。そのため例えば、Ｒ₅がＨを表し、Ｒ₆がｎ‐プロピルを表す式（Ｉ）の化合物のＲジアステレオマーは、ＥＰ０２６２１０８に記載されたように、過塩素酸のような酸触媒の存在下で、ブチルアルデヒドとの対応１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ誘導体のトランスアセタール化により好都合に製造される。トランスアセタール化反応は、中間段階でまたはラクトン基の導入後に行われる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）は、前記プロセス工程の１つの後処理操作中に形成される。このため、式（Ｉ）の化合物は適切な溶媒から結晶化またはその蒸発により溶媒分子と共に単離されて、対応溶媒和物を与える。下記例では本発明を例示しているが、とにかく本発明を制限するものではない。例一般下記例は本発明による化合物の製法を示している。融点はKoflerブロックで調べており、未補正である。¹Ｈ‐ｎｍｒスペクトルは２５０〜４００ＭＨｚで記録し、化学シフトはテトラメチルシランと比較したｐｐｍで表示している。下記略記はシグナルの多様性：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）およびｂ（ブロード）を記載するために用いられている。ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖe）およびＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）は、サーモスプレーまたはエレクトロスプレー技術を各々用いてポジティブモードでランさせた質量スペクトルに関する。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）は、ポジティブモードでランさせた高分解能エレクトロスプレー質量スペクトルに関する。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）はMerck Kieselgel ６０Ｆ₂₅₄プレートで行い、カラムクロマトグラフイーはMerck Kieselgel ６０（Ａｒｔ．７７３４または９３８５）で行った。ＰＬＣ（プレパラティブ層クロマトグラフィー）はWhatman シリカプレートで行った。プレパラティブＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）は、例に示された固定相を用いて、Gilsonシステムで行った。ＤＭＦは無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドの略記として用いている。ラクトン基で不斉中心から得られる異性体の混合物が製造される場合、これらの異性体はシリカの慣用的クロマトグラフィーにより分離され、カラムからの溶出順で各々異性体ＡおよびＢとして表示される。中間体１６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐メタンスルホニルオキシ ‐１６α‐メチル−１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下無水ピリジン（２０ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β，２１‐ジヒドロキシ‐１６α‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐ １，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（２ｇ、４．２９mmol）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（１．６６ｍｌ、２１mmol）を２分間かけて滴下した。反応混合液を２時間撹拌し、その後氷冷２Ｍ塩酸（４０ｍｌ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾取し、水（３０ｍｌ×３）で洗浄し、五酸化リンで減圧下乾燥させて、標題化合物（２．６５８ｇ、定量的収率）を得た：ｍｐ１８５‐１８７℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３５４４，１７３１，１６６７，１６３３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．７３および５．５３（１Ｈ，２ｍ），５．５４（１Ｈ，ｂｓ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，５６．９９；Ｈ，６．２７；Ｓ，５．４３．Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₈Ｓ・０．３Ｈ₂ Ｏ計算値Ｃ，５６．７８；Ｈ，６．３４；Ｓ，５．８３％）．中間体２２１‐アセチルスルファニル‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐ １６α‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下０℃の無水テトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）中トリフェニルホスフィン（３８０ｍｇ、１．４５mmol）の撹拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２８５μｌ、１．４５mmol）を加えた。得られた白色懸濁液を０〜５℃で１時間撹拌してから、無水テトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β，２１‐ジヒドロキシ‐１６α‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（４５０ｍｇ、０．９７mmol）およびチオール酢酸（１０３μｌ、１．４５mmol）の溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合液を０〜５℃で更に１時間および２１℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および０．５Ｍ塩酸（５０ｍｌ）に分配させた。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および飽和塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル‐４０〜６０石油エーテル（２：３）で溶出させて精製した。減圧下で適切なフラクションから溶媒の除去により、標題化合物（２９２ｍｇ、５７％）を得た：ｍｐ２０５‐２１０℃；ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７２７，１６９４，１６６７，１６２９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４９および５．２９（１Ｈ，２ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７Ｈｚ），３．５４‐３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，６．５２．Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₆Ｓ計算値Ｃ，６１．８２；Ｈ，６．５３％）．中間体３６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐メルカプト‐１６α‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン −１５℃の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中２１‐アセチルスルファニル ‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（中間体２、２５０ｍｇ、０．４８mmol）の撹拌溶液にヒドラジン水化物（３０μｌ、０．５２ mmol）を加えた。得られた反応混合液を−１５〜−１０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、酢酸エチル（５０ｍｌ）および０．５Ｍ塩酸（５０ｍｌ）に分配させた。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および飽和塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色固体物を得た。この物質をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により５０〜９５％アセトニトリル／水で溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。減圧下で適切なフラクションから溶媒の除去により、淡黄色固体物として標題化合物（９６ｍｇ、４２％）を得た：ｍｐ２２３‐２２７℃；ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４８および５．２８（１Ｈ，２ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），３．４６‐３．２０（３Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，６．７８；Ｓ，６．３６．Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ₅Ｓ計算値Ｃ，６２．２２Ｈ，６．６８；Ｓ，６．６４％）．中間体４６α，９α‐ジフルオロ‐１１β，２１‐ジヒドロキシ‐１６α‐メチル‐１７ α‐プロピオニルオキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオンエタノール（１００ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β，２１‐ジヒドロキシ‐１６α‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（３ｇ、６．４３mmol）およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（０．６ｇ、０．６４mmol）の撹拌溶液に１気圧で６０時間水素添加した。次いで溶媒を減圧下で除去して残渣を得、カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル‐シクロヘキサン（３：１）で溶出させて精製した。減圧下で適切なフラクションから溶媒の除去により、淡黄色固体物として標題化合物（２．５７ｇ、８５％）を得た：ｍｐ１７５‐１９０℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖe）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４２８，１７３０，１７１７，１６６９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）５．８２（１Ｈ，ｓ），５．６０および５．４２（１Ｈ，２ｍ），５．２０（１Ｈ，ｂｓ），５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ），４．２５‐３．９５（３Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）実測値４６９．２４００５６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ．Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｆ₂Ｏ₆計算値４６９．２４１７１．中間体５６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐メタンスルホニルオキシ ‐１６α‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０ ‐ジオン窒素雰囲気下無水ピリジン（２０ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β，２１‐ジヒドロキシ‐１６α‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐ ４‐エン‐３，２０‐ジオン（中間体４、２ｇ、４．２７mmol）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（１．６６ｍｌ、２１mmol）を２分間かけて滴下した。反応混合液を２時間撹拌し、その後氷冷２Ｍ塩酸（４０ｍｌ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾取し、水（３０ｍｌ×３）で洗浄し、五酸化リンで減圧下乾燥させて、標題化合物（２．３９０ｇ、定量的収率）を得た：ｍｐ１５７‐１５９℃ （分解）；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３５３２，１７３１，１６６８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）５．８１（１Ｈ，ｓ），５．６０および５．４１（１Ｈ，２ｍ），５．２４（１Ｈ，ｂｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，５６．１２；Ｈ，６．５４；Ｓ，５．６７．Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₈Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５６．３９；Ｈ，６．７０；Ｓ，５．７９％）．中間体６メタンスルホン酸２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｒ‐イルエステル窒素雰囲気下０℃の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中（Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐オキソテトラヒドロフラン（４００ｍｇ、３．９２mmol）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（３３４μｌ、４．３１mmol）を加えた。得られた混合液を０℃で０．２５時間および２１℃で２．５時間撹拌した。更にトリエチルアミン（１０９μｌ、０．７８mmol）およびメタンスルホニルクロリド（６１μ ｌ、０．７８mmol）を加え、混合液を１．５時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、分離した水層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して黄色残渣を得、シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチル：シクロヘキサン（３：２）を用いて精製した。減圧下で適切なフラクションから溶媒の除去により、白色結晶固体物として標題化合物（２１４ｍｇ、３０％）を得た：ｍｐ６９‐７２℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７７４，１３６３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ９Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ９および３．５Ｈｚ），４．４３‐４．２８（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．８８‐２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６６‐２．４７（１Ｈ，ｍ）．（実測値：Ｃ，３３．５３；Ｈ，４．１６；Ｓ，１７．３５．Ｃ₅Ｈ₈Ｏ₅Ｓ・０．０５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，３３．１７；Ｈ，４．５１；Ｓ，１７．７１％）．中間体７メタンスルホン酸２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｓ‐イルエステル窒素雰囲気下０℃の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中（Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐オキソテトラヒドロフラン（５００ｍｇ、４．９０mmol）およびトリエチルアミン（０．８８ｍｌ、６．３７mmol）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．４９ｍｌ、６．３７mmol）を加えた。得られた混合液を０℃で０．５時間および２１℃で更に５時間撹拌した。溶媒を減圧下で反応混合液から除去して残渣を得、シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチル：シクロヘキサン（３：２）を用いて精製した。減圧下で適切なフラクションから溶媒の除去により、白色結晶固体物として標題化合物（３４１ｍｇ、３９％）を得た：ｍｐ７４‐７６℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７８７，１３６３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）５．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ９Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ９および３Ｈｚ），４．４１‐４．２８（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），２．８６‐２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６６‐２．４７（１Ｈ，ｍ）．（実測値：Ｃ，３３．４７；Ｈ，４．８６；Ｓ，１７．８０．Ｃ₅Ｈ₈Ｏ₅Ｓ計算値Ｃ，３３．３３；Ｈ，４．４８；Ｓ，１７．８０％）．中間体８６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐メタンスルホニルオキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ ジオン窒素雰囲気下０℃の無水ピリジン（１０ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β，２１‐ジヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン（１ｇ、２．２mmol）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．８５ｍｌ、１１mmol）を加えた。反応混合液を２時間撹拌し、その後氷冷１Ｍ塩酸（４０ｍｌ）中に注いだ。得られた懸濁液を酢酸エチル（２０ｍｌ×４）で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒の除去により淡黄色残渣を得、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により５５％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、無色泡状物として標題化合物（８４３ｍｇ、７２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４５３，１７３２，１６６９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）５．８０（１Ｈ，ｓ），５．６１および５．４２（１Ｈ，２ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｂｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｓ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），０．８０（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５５．６６；Ｈ，６．２９；Ｓ，５．８７．Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₈Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５５．６３；Ｈ，６．５０；Ｓ，５．９４％）．中間体９１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐２１‐メタンスルホニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下無水ピリジン（６ｍｌ）中１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β，２１‐ジヒドロキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（５００ｍｇ、１．０７mmol）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．４１ｍｌ、５．３５mmol）を加えた。反応混合液を２時間撹拌し、その後氷冷１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾取し、五酸化リンで減圧下乾燥させて、淡黄色固体物として標題化合物（５６６ｍｇ、９７％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），５．７３および５．５３（１Ｈ，２ｍ），５．６１（１Ｈ，ｂｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５６．３９；Ｈ，６．２２；Ｓ，６．０３．Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₈Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５６．５９；Ｈ，６．３６；Ｓ，５．８１％）．中間体１０１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐２１‐メタンスルホニルオキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０ ‐ジオン窒素雰囲気下０℃の無水ピリジン（１２ｍｌ）中１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β，２１‐ジヒドロキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン（１ｇ、２．１３mmol）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．８２ｍｌ、１０．６５mmol）を加えた。反応混合液を０℃で０．５時間および２１℃で２．５時間撹拌し、その後氷冷１Ｍ塩酸（６０ｍｌ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾取し、五酸化リンで減圧下乾燥させて淡黄色固体物を得、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により５５％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（７３０ｍｇ、６３％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１５（１Ｈ，ｓ），５．３７および５．１８（１Ｈ，２ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５６．５８；Ｈ，６．４０；Ｓ，５．７６．Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₈Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５６．５７；Ｈ，６．６８；Ｓ，５．８１％）．中間体１１６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐トリフルオロメタンスルホニルオキシプレグナ‐１，４‐ ジエン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下−２０℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β，２１‐ジヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（５ｇ、１１．１mmol）およびピリジン（１．８ｍｌ、２２．２mmol）の撹拌溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．２３ｍｌ、１３．３mmol）を加えた。反応混合液を０．５時間撹拌し、その際にそれを２０℃以内に加温して、その後２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１００ｍｌ）、飽和塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去およびジエチルエーテル（３０ｍｌ）摩砕により標題化合物（６．２ｇ、９６％）を得た：ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），５．７４‐５．５４（１Ｈ，２ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｓ）．中間体１２２１‐アセチルスルファニル‐１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐ ６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ ジオン窒素雰囲気下０℃の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ、４．６２mmol）の撹拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９１ｍｌ、４．６２mmol）を加えた。得られた黄色懸濁液を０〜５℃で０．５時間撹拌してから、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中１６ α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β，２１‐ジヒドロキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン（１．４０ｇ、３．０８mmol）およびチオール酢酸（０．２６ｍｌ、３．７０mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。反応混合液を０〜５℃で更に０．５時間および２０℃で１８時間撹拌した。反応混合液を２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および飽和塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により黄色固体物を得た。粗製生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチル‐シクロヘキサン（２：３）を用いて精製した。所要フラクションから溶媒の除去により標題化合物（１．６３ｇ、１００％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１６（１Ｈ，ｓ），５．３７および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｓ）．中間体１３１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐２１‐メルカプトプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下−１５℃の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中２１‐アセチルスルファニル‐１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン（中間体１２、１．６２ｇ、３．０８mmol）の撹拌溶液にヒドラジン水化物（０．１８ｍｌ、３．０８mmol）を加えた。反応混合液を−１５〜−１０℃で０．５時間、その後２０℃で５時間撹拌した。反応混合液を２Ｍ塩酸（７５ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した。有機相を水（７５ｍｌ）および飽和塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により標題化合物（１．３５ｇ、９１％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１５（１Ｈ，ｓ），５．３７および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１６および７Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１６および７Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｓ）．例１６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐２１‐（２‐ オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン方法１窒素雰囲気下０℃の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物７４ｍｇ、１．８４mmol）の撹拌懸濁液に無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（２２０ｍｇ、１．８４mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌すると、そのときまでに発泡は止んだ。無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中６α，９ α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐メタンスルホニルオキシ‐１６α ‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ ジオン（中間体１、１ｇ、１．８４mmol）の溶液を加え、反応混合液を０〜２１ ℃で１６時間撹拌した。更に水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物３７ｍｇ、０．９２mmol）およびα‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（１１０ｍｇ、０．９２mmol）を追加し、混合液を更に６時間撹拌した。反応混合液を水（３０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ×４）で抽出した。次いで合わせた有機抽出液を飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により淡黄色残渣を得、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により５０％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１７７ｍｇ、１７％）を得た：ｍｐ１９７‐２０６℃；ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_m _ax （ＫＢｒ）３４８４，２９４９，１７６１，１７３１，１６６９，１６２９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４９および５．３０（１Ｈ，２ｍ），４．５３‐４．２８（３Ｈ，ｍ），４．００‐３．７５（３Ｈ，ｍ），３．６０‐３．３０（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６１．６０；Ｈ，６．３０；Ｓ，５．７５．Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｆ₂ Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６１．４７；Ｈ，６．４０；Ｓ，５．６６％）．方法２窒素雰囲気下ジクロロメタン（３ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ ヒドロキシ‐２１‐メルカプト‐１６α‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（中間体３、８５ｍｇ、０．１８ mmol）の撹拌懸濁液にトリエチルアミン（７４μｌ、０．５３mmol）を加えた。次いで懸濁液を０℃に冷却し、α‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（４５μｌ、０．５３mmol）を加えた。次いで得られた反応混合液を０〜２１℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で混合液から除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と０．５Ｍ塩酸（５０ｍｌ）に分配した。有機層を水（５０ｍｌ×２）および飽和塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により淡黄色残渣を得、逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ× ４１ｍｍｉ．ｄ．）により５０〜９５％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３０ｍｇ、３０％）を得た：ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７５９，１７３０，１７１２，１６３１ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４８および５．２８（１Ｈ，２ｍ），４．５２‐４．２８（３Ｈ，ｍ），４．００‐３．７４（２Ｈ，ｍ），３．６３‐３．３０（２Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，６．７９；Ｓ，５．２７．Ｃ₂₉ Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６１．４７；Ｈ，６．４０；Ｓ，５．６６％）．例２６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐２１‐（２‐ オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下０℃の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物７４ｍｇ、１．８４mmol）の撹拌懸濁液に無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（２２０ｍｇ、１．８４mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌すると、そのときまでに発泡は止んだ。無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中６α，９ α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐メタンスルホニルオキシ‐１６α ‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン（中間体５、１ｇ、１．８４mmol）の溶液を加え、反応混合液を０〜２１℃で１６時間撹拌した。更に水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物３７ｍｇ、０．９２mmol）およびα‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（１１０ｍｇ、０．９２mmol）を追加し、混合液を更に６時間撹拌した。反応混合液を水（３０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ×４）で抽出した。次いで合わせた有機抽出液を飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により黄色残渣を得、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により５５％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４５５ｍｇ、４３％）を得た：ｍｐ１７１‐１７５℃；ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３５０５，１７５７，１７３２，１６６９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１４（１Ｈ，ｓ），５．３７および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．５２‐４．２６（３Ｈ，ｍ），４．０３‐３．７４（２Ｈ，ｍ），３．５９‐３．３２（２Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．０３および１．０２（３Ｈ，２ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，７．０８；Ｓ，５．５４．Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６１．２５；Ｈ，６．７４；Ｓ，５．６４％）．例３６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン方法１窒素雰囲気下０℃の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物２７ｍｇ、０．６８mmol）の撹拌懸濁液に無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（８０ｍｇ、０．６８mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌すると、そのときまでに発泡は止んだ。無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中６α，９α‐ ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ ‐２１‐メタンスルホニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（３００ｍｇ、０．５７mmol）の溶液を加え、反応混合液を０〜２１℃で更に１時間撹拌した。反応混合液を水（３０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍｌ× ３）で抽出した。次いで合わせた有機抽出液を飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により白色固体物を得、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により５０％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物異性体Ａ（８７．６ｍｇ、２８％）を得た：ｍｐ２２６‐２２９℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７６６，１７１６，１６６８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．７４および５．５４（１Ｈ，２ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｓ），４．３９‐４．１５（３Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および６Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６０．０２；Ｈ，６．１４；Ｓ，５．６４．Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５９．８８；Ｈ，６．２８；Ｓ，５．７１％）および標題化合物異性体Ｂ（７２ｍｇ、２３％）：ｍｐ２０４‐２０５℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４７４，１７５９，１７１９，１６６８，１６３３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．７４および５．５４（１Ｈ，２ｍ），５．５８（１Ｈ，ｂｓ），４．９１（１Ｈ，ｂｓ），４．３９ ‐４．１５（４Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および６．５Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），０．７９（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，６．９９；Ｓ，５．６７．Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・Ｈ₂Ｏ・Ｃ₂Ｈ₃Ｎ計算値Ｃ，５８．９１；Ｈ，６．４３；Ｓ，５．２４％）方法２窒素雰囲気下ジクロロメタン（１ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ ヒドロキシ‐２１‐メルカプト‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（５０ｍｇ、０．１１mmol）の撹拌懸濁液にトリエチルアミン（４５μｌ、０．３２mmol）を加えた。次いで懸濁液を０℃に冷却し、α‐ブロモ‐γ‐ブチロラクトン（２７μｌ、０．３２mmol）を加えた。次いで得られた反応混合液を０〜２１℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で混合液から除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）と０．５Ｍ塩酸（２５ｍｌ）に分配した。有機層を水（２５ｍｌ×２）および飽和塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により無色残渣を得、逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により５０〜９５％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物異性体Ａ（２７ｍｇ、４６％）を得た：ｍｐ２２４‐２２８℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３９１，１７６３，１７１６，１６６７，１６０９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４８および５．２９（１Ｈ，２ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．５５‐４．３３（３Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１９Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１９Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５および３．５Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ）および標題化合物異性体Ｂ（２９ｍｇ、４９％）：ｍｐ２０３‐２０６℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４３７，１７６２，１７１５，１６６９，１６２８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４８および５．２９（１Ｈ，２ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．５５‐４．３０（３Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および４．５Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ）．例４６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｓ‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下０℃の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物９ｍｇ、０．２１mmol）の撹拌懸濁液に無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中６α ，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐メルカプト‐１６α，１７α ‐イソプロピリデンジオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（１００ｍｇ、０．２１mmol）の溶液を加えた。得られた混合液を０℃で０．５時間撹拌し、そのとき無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中メタンスルホン酸２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｒ‐イルエステル（中間体６、３８ｍｇ、０．２１mmol）の溶液を加えた。反応混合液を０℃で０．５時間および２１℃で更に１時間撹拌した。混合液を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、黄色油状残渣を得た。この物質をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチルを用いて精製した。減圧下で適切なフラクションから溶媒の除去により、白色固体物として標題化合物（３８ｍｇ、３２％）を得た；分光測定データは例３の異性体Aで得られたものと一致した。例５６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｒ‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１ ‐メルカプト‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシプレグナ‐１，４‐ ジエン‐３，２０‐ジオン（１００ｍｇ、０．２１mmol）およびメタンスルホン酸２‐オキソテトラヒドロフラン‐３Ｓ‐イルエステル（中間体７、３８ｍｇ、０．２１mmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１mmol）を１回で加えた。得られた反応混合液を窒素雰囲気下で１．５時間撹拌し、その後更に炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１mmol）を加えた。混合液を更に２．５時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、水（１０ｍｌ）および飽和塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の減圧蒸発により黄色残渣を得、シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてジエチルエーテルを用いて精製した。減圧下で適切なフラクションから溶媒の除去により、白色固体物として標題化合物（９１ｍｇ、７７％）を得た；分光測定データは例３の異性体Ｂで得られたものと一致した。例６６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下０℃の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物７２ｍｇ、１．８０mmol）の撹拌懸濁液に無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（２１３ｍｇ、１．８０mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌すると、そのときまでに発泡は止んだ。無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中６α，９α ‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐メタンスルホニルオキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン（中間体８、８００ｍｇ、１．５０mmol）の溶液を加え、反応混合液を０℃で更に１時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ×４）で抽出した。次いで合わせた有機抽出液を飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により残渣を得、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により５５％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物異性体Ａ（２８２ｍｇ、３４％）を得た：ｍｐ１２４‐１２８℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４６８，１７６０，１７１６，１６６９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）５．８０（１Ｈ，ｓ），５．６０および５．４１（１Ｈ，２ｍ），５．３０（１Ｈ，ｂｓ），４．９０（１Ｈ，ｂｓ），４．４０‐４．１０（３Ｈ，ｍ），４．０８‐３．７３（３Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ），０．７９（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５９．６７；Ｈ，６．３９；Ｓ，５．５７．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５９．６７；Ｈ，６．６２；Ｓ，５．６９％）および標題化合物異性体Ｂ（２３５ｍｇ、２８％）：ｍｐ２２４‐２２８℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３４８２，１７６２，１７１４，１６６９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ ‐ｄ₆）５．８１（１Ｈ，ｓ），５．６０および５．４１（１Ｈ，２ｍ），５．２８（１Ｈ，ｂｓ），４．９１（１Ｈ，ｂｓ），４．４０‐４．１０（４Ｈ，ｍ），３．９５‐３．７３（２Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），０．７７（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５９．７８；Ｈ，６．５７；Ｓ，５．６２．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５９．６７；Ｈ，６．６２；Ｓ，５．６９％）例７１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下０℃の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物４９ｍｇ、１．２２mmol）の撹拌懸濁液に無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（１４４ｍｇ、１．２２mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌すると、そのときまでに発泡は止んだ。無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐メタンスルホニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（中間体９、５５７ｍｇ、１．０２mmol）の溶液を加え、反応混合液を０〜２１℃で１８時間撹拌した。更に水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物２４ｍｇ、０．６１mmol）およびα‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（７２ｍｇ、０．６１mmol）を追加し、混合液を更に１時間撹拌した。反応混合液を水（３０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。次いで合わせた有機抽出液を飽和塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により黄色残渣を得、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により６０％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物異性体Ａ（１５２ｍｇ、２６％）を得た：ｍｐ２２１‐２２３℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３５６，１７６６，１７１５，１６６５，１６０７ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４８および５．２８（１Ｈ，２ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．５５‐４．３２（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１９Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１９Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６１．０２；Ｈ，６．５７；Ｓ，５．２８．Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．２Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６１．０８；Ｈ，６．４３；Ｓ，５．６２％）および標題化合物異性体Ｂ（９２ｍｇ、１６％）：ｍｐ２１９‐２２１℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖe）ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）３３５６，１７６８，１７２１，１６６５，１６２５，１６０９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．４８および５．２９（１Ｈ，２ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．５５‐４．３０（３Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，６．３９；Ｓ，５．５７．Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６１．４７；Ｈ，６．４０；Ｓ，５．６６％）．例８１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下０℃の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物６３ｍｇ、１．５８mmol）の撹拌懸濁液に無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（１８７ｍｇ、１．５８mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で４５分間撹拌すると、そのときまでに発泡は止んだ。無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐メタンスルホニルオキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン（中間体１０、７２２ｍｇ、１．３２mmol）の溶液を加え、反応混合液を０〜２１℃で更に１．５時間撹拌した。反応混合液を水（３０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。次いで合わせた有機抽出液を飽和塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により白色固体物を得、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により６０％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物異性体Ａ（３３５ｍｇ、４５％）を得た：ｍｐ１５９‐１６１℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７６１，１７１４，１６６８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１４（３Ｈ，ｓ），５．３７および５．１７（１Ｈ，２ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．５５‐４．２９（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ５Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，６．８６；Ｓ，５．５２．Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６０．４８；Ｈ，６．７９；Ｓ，５．５７％）および標題化合物異性体Ｂ（１３７ｍｇ、１８％）を得た：ｍｐ９９‐１０２℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max （ＫＢｒ）１７６０，１７１４，１６６８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１４（１Ｈ，ｓ），５．３７および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．５４‐４．３０（３Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５９．４７；Ｈ，６．６４；Ｓ，５．４１．Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．８Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５９．７４；Ｈ，６．８５；Ｓ，５．５０％）例９１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下ジクロロメタン（３ｍｌ）中１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐メルカプトプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（１３５ｍｇ、０．３０mmol）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１２６μｌ、０．９１mmol）を加えた。次いで懸濁液を０℃に冷却し、α‐ブロモ‐ γ‐ブチロラクトン（７５μｌ、０．９１mmol）を加えた。次いで得られた反応混合液を０〜２１℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で混合液から除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と０．５Ｍ塩酸（５０ｍｌ）に分配した。有機層を水（５０ｍｌ×２）および飽和塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により無色残渣を得、逆相ＨＰＬＣ（ Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により５０〜９５％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３０ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物ジアステレオマー混合物Ａ（６９ｍｇ、４３％）を得た：；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７６１，１７１４，１６５９，１６１９，１６０２ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），５．２０および４．９２（１Ｈ，２ｄ，Ｊ４Ｈｚ），５．１８および４．６０（１Ｈ，２ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．５５‐４．３０（３Ｈ，ｍ），４．０９‐３．６５（３Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ），０．９９および０．９５（３Ｈ，２ｓ），０．９２および０．９１（３Ｈ，２ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ）．（実測値：Ｃ，６４．９７；Ｈ，７．６４；Ｓ，５．６２．Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｏ₇Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏ・０．４Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ計算値Ｃ，６４．９７；Ｈ，７．５９；Ｓ，５．６７％）および標題化合物ジアステレオマー混合物Ｂ（７３ｍｇ、４６％）：ｍｐ１５０‐１５４℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７６４，１７１４，１６５９，１６１８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），５．１８および４．９１（１Ｈ，２ｄ，Ｊ５Ｈｚ），５．１９および４．６４（１Ｈ，２ｔ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．５５‐４．１３（４Ｈ，ｍ），３．８３‐３．６６（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ），０．９８および０．９３（３Ｈ，２ｓ），０．９３（３Ｈ，ｍ）．（実測値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，７．４９；Ｓ，５．７５．Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６５．６４；Ｈ，７．２２；Ｓ，６．０４％）例１０６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン方法１乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１ ‐メルカプト‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐１，４‐ジエン‐ ３，２０‐プレグナジオン（１００ｍｇ、０．２３mmol）および無水炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３mmol）の懸濁液を２（５Ｈ）‐フラノン（０．０３５ｍｌ、０．５mmol）で処理し、混合液を窒素雰囲気下２０℃で４時間撹拌した。反応混合液を０．５Ｍ塩酸（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水、飽和塩水（各２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の減圧除去およびジエチルエーテル摩砕（３×２ｍｌ）により標題化合物（１００ｍｇ、７９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７８０，１７１５，１６６８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），５．７０および５．５８（１Ｈ，２ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および８Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｍ），４．０３および４．０１（１Ｈ，２ｄ，Ｊ１７Ｈｚ），３．６８および３．６６（１Ｈ，２ｄ，Ｊ１７Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｓ）；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）２０６．２，１８４．２，１７５．４（３Ｃ＝Ｏ）（実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，６．３７；Ｎ，０．６０；Ｓ，５．０１．Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．２５Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ・０．６Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，５９．３６；Ｈ，６．４０；Ｎ，０．６０；Ｓ，５．５１％）方法２無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐トリフルオロメタンスルホニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（中間体１１、１００ｍｇ、０．１７mmol）およびβ‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（２０ｍｇ、０．１７mmol）の溶液をトリエチルアミン（０．０２４ｍｌ、０．１７ mmol）で処理し、混合液を窒素雰囲気下２０℃で２４時間、その後７５℃で２４時間撹拌した。溶媒の減圧除去により黄色泡状物を得た。粗製生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチル‐シクロヘキサン（２：３）を用いて精製した。所要フラクションから溶媒の除去により標題化合物（２０ｍｇ、２１％）を得た：ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．５０および５．３０（１Ｈ，２ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７１および３．６８（１Ｈ，２ｄ，Ｊ１７Ｈｚ），３．５７および３．５３（１Ｈ，２ｄ，Ｊ１６Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｓ）例１１１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イルスルファニル）プレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐メリカプトプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン（中間体１３、５００ｍｇ、１．０３mmol ）および２（５Ｈ）‐フラノン（０．０７３ｍｌ、１．０３mmol）の溶液をトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０３mmol）で処理し、混合液を窒素雰囲気下２０℃で４８時間撹拌した。溶媒の減圧除去によりクリーム色泡状物を得た。粗製生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチル‐シクロヘキサン（３：２）を用いて精製し、標題化合物（４１３ｍｇ、７１％）を単離した：ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７７９，１７１２，１６６８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）６．１６（１Ｈ，ｓ），５．３７および５．１８（１Ｈ，２ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．６３および３．６０（１Ｈ，２ｄ，Ｊ１４Ｈｚ），３．４３および３．３９（１Ｈ，２ｄ，Ｊ１６Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１８および８Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，７．４１；Ｓ，５．０４．Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｆ₂ Ｏ₇Ｓ・０．３Ｃ₆Ｈ₁₂計算値Ｃ，６２．２９；Ｈ，７．０６；Ｓ，５．４０％）例１２６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐５‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐メルカプト‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（４００ｍｇ、０．８５mmol）および γ‐クロロ‐γ‐ブチロラクトン（１０３ｍｇ、０．８５mmol）の溶液をトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８５mmol）で処理し、混合液を窒素雰囲気下２０℃で２４時間撹拌した。溶媒の減圧除去により褐色泡状物を得た。粗製生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてジクロロメタン‐ 酢酸エチル（３：１）を用いて精製した。減圧下で適切なフラクションから溶媒の除去により、標題化合物異性体Ａ（１２４ｍｇ、２６％）を単離した：ｍｐ２３８‐２３９℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７８１，１７１９，１６６９ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｍ），５．４９および５．２９（１Ｈ，２ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ４Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，５９．５５；Ｈ，６．１６；Ｓ，５．５８．Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₇Ｓ・０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値Ｃ，５９．４６；Ｈ，６．０９；Ｓ，５．６３％）および標題化合物異性体Ｂ（６２ｍｇ、１３％）：ｍｐ２４４‐２４６℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７８４，１７１５，１６８８ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｍ），５．４９および５．２９（１Ｈ，２ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ４Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｓ）．（実測値：Ｃ，６０．９８；Ｈ，６．１８；Ｓ，５．６２．Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₇Ｓ計算値Ｃ，６０．８６；Ｈ，６．２０；Ｓ，５．８０％）例１３９α‐フルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（２５４ｍｇ、２．１５mmol）の溶液を窒素雰囲気下０℃の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物８７ｍｇ、２．１５ mmol）の撹拌懸濁液に滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後無水ＤＭＦ（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中９α‐フルオロ‐ １１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐メタンスルホニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（１．０ｇ、１．９５mmol）の溶液を加えた。６時間後に、無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中α‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（２３ｍｇ、０．１９mmol）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％ w/w分散物８ｍｇ、０．１９mmol）を加え、反応混合液を２１℃で更に１６時間撹拌した。反応混合液を水（４０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の減圧除去により淡褐色固体物を得、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２０分間摩砕し、その後ロ過した。得られた固体物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）により５０％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ２３５ｎｍで検出して精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物異性体Ａ（８７．６ｍｇ、２８％）を得た：ｍｐ２３０ ‐２３３℃；ＭＳ（ＴＳＰ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲν_max（ＫＢｒ）１７６０，１７１９，１６６３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５Ｈｚ），４．５３‐４．３３（３Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８．５Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８．５Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５および３．５Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ）摩砕によるロ液を減圧下で蒸発させて淡褐色固体物を得、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Å Ｃ１８、２５ｃｍ×４１ｍｍｉ．ｄ．）に付して、５０％アセトニトリル／水で４５ml/minで溶出させ、２３５ｎｍで検出した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、白色固体物を得、シリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてジクロロメタン‐酢酸エチル（２：１）を用いて精製した。所要フラクションから溶媒の除去により標題化合物異性体Ｂ（７２ｍｇ、２３％）を得た：ｍｐ２４１‐２４３℃；ＭＳ（ＥＳ＋１６６３ｃｍ^-1；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），４．５３‐４．３２（３Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５および４．５Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ）．例１４９α‐フルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６β‐メチル‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン窒素雰囲気下無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中９α‐フルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐ ２１‐メタンスルホニルオキシ‐１６β‐メチル‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン（５００ｍｇ、０．９５mmol）およびα‐メルカプト‐γ‐ブチロラクトン（１６８ｍｇ、１．４２mmol）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１９８μｌ、１．４２mmol）を加えた。得られた反応混合液を室温で９０時間撹拌した。次いで反応混合液を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿した固体物を濾取した。固体物を水（３×２５ｍｌ）で洗浄し、その後酢酸エチル（７５ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を１Ｎ塩酸（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）および最後に飽和塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。次いでそれを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色泡状物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル‐４０〜６０％石油エーテル（３：２）で溶出させて精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、白色固体物として標題化合物（３８１ｍｇ、７３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および４Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｂｓ），４．５２‐４．２６（３Ｈ，ｍ），３．９２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ１７Ｈｚ），３．８７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および４Ｈｚ），３．７８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），３．６４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および５．５Ｈｚ），３．４５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ１７Ｈｚ），３．３２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．００（１．５Ｈ，ｓ），０．９７（１．５Ｈ，ｓ）．薬理活性 in vitro 薬理活性は、抗炎症または抗アレルギー活性in vivo の-般的な評価法である、糖質コルチコイド活性を証明する機能性in vitroアッセイで調べた。用いられた機能性アッセイは、T.S.Berger et al,J of Steroid Biochem.Mole c.Biol.1992,41(3-8),733-738,”Interaction of Glucocorticoid analogues wi th the Human Glucocorticoid Receptor”に記載された方法の修正であった。そこで、Ｈｅｌａ細胞を、糖質コルチコイド応答プロモーター（マウス乳癌ウイルスＭＭＴＶのＬＴＲ）のコントロール下において、検出しうるリポーター遺伝子（分泌胎盤アルカリホスファターゼｓＰＡＰ）で安定的にトランスフェクトした。様々な濃度の標準（デキサメタゾン）または本発明の化合物をトランスフェクトされたＨｅｌａ細胞と７２時間インキュベートした。インキュベートの最後に、ｓＰＡＰの基質（ｐ‐ニトロフェノールアセテート）を加え、産物を分光光度法により測定した。吸光度の増加はｓＰＡＰ転写の増加を反映するため、ＥＣ₅₀ 値が評価できるように濃度‐応答ラインを作成した。この試験において、例３、６、７および８の異性体、例９の異性体Ａと、例１、２、１０および１１の化合物は６００ｎＭ未満のＥＣ₅₀値を有していた。血中の加水分解各例のすべての異性体はヒト血漿中で不安定であり（６０ｍｉｎ未満の半減期）、それらが有利なin vivo 副作用を有すると予想されることを示している。in vivo （ｉ）抗炎症活性‐Brown Norwayラットで肺好酸球増加の阻害雄性Brown Norwayラット（１５０〜１８０ｇ）を、１日目に、１０ｍｇＡｌ（ＯＨ）₃＋１ｍｇオボアルブミン（ＯＶＡ）を含有した１ｍｌ腹腔内（ｉｐ）で感作させる。７日目には、各ラットに１０ｍｇＡｌ（ＯＨ）₃＋１００μｇＯＶＡを含有した１ｍｌｉｐを投与した。１４日目に、各ラットにイソフルラン麻酔下で化合物またはビヒクル（０．２ｍｌ）の気管内（ＩＴ）投与を行った。化合物は０．９％塩水／０．２％ Tween８０に懸濁させる。化合物投与から４時間後、各動物に塩水ＩＴ（０．２ｍｌ）で４００μｇＯＶＡを投与した。１６日目に動物を殺し、肺を洗浄液（１０ｍＭＥＤＴＡ、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、５単位ヘパリン／ｍｌ、０．１％ＢＳＡ）５ｍｌで洗浄する。サンプルを１０００ＲＰＭで１０分間遠心する。上澄を除去し、細胞を０．５ｍｌ洗浄液に再懸濁させる。全細胞をSysmexカウンターでカウントする。Cytospinスライドを細胞懸濁液７５μｌを用いて調製し、細胞を May-Grunwald 染色で染色する。示差細胞カウントを顕微鏡を用いて行う。好酸球数は／洗浄液μｌ／ラットで計算して、好酸球増加の減少率を計算することができる。（ii）全身作用‐副腎摘出ラットのＡＣＴＨ抑制雄性ＣＤラット（９０〜１２０ｇ）をイソフルラン麻酔下で副腎摘出し、飲料水を０．９％塩水で補給した。４日後、動物にＤＭＡ／ＰＥＧ‐２００／蒸留水（１：６：３）（０．２ｍｌ）に溶解された化合物の単回静脈内投与を１０ａｍに行う。２および４時間後、動物をEuthetalの投与で屠殺し、血液サンプルを心臓内穿刺により採取し、ヘパリン処理チューブに集める。サンプルを（４℃にて１００ＲＰＭで２０分間）遠心し、血漿を集め、ＤＰＣ二重抗体ＲＩＡキットを用いて副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）についてラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によりアッセイする。ＡＣＴＨの日中変動およびビヒクルの効果を調べるために、無処置およびビヒクルコントロール群を各評価時点で各実験に含めた。結果はＲＩＡ標準曲線と比較して計算し、ＡＣＴＨｐｇ／ｍｌ血漿として表示して、ＡＣＴＨの減少率を計算した。この結果はこれらの血漿不安定誘導体に伴う最小全身作用を示している。医薬処方以下は、本発明の化合物の適切な処方例である。“活性成分”という用語は本発明の化合物を表すためにここで用いられ、例えば例１、４、６、８、１０または１１の異性体（またはその混合物）が表される。１．吸入カートリッジ微粉化された活性成分１．６％ w/w ラクトースＢＰ９８．４％ w/w 実質的にすべての薬物を投与で肺に吸収させられるように活性成分を細粒サイズ範囲まで常法で微粉化してから、高エネルギーミキサーで標準打錠グレードラクトースと混和する。粉末混和物を適切な封入機でゼラチンカプセル中に充填する。カートリッジの内容物は ROTAHALER^TM吸入器のような粉末吸入器を用いて投与する。一方、粉末混和物はブリスターパックまたはストリップのブリスター中に充填してもよい。ブリスターパックまたはストリップの内容物は、DISKHALER^T ^M またはDISKUS^TM吸入器のような粉末吸入器を用いて投与する（ROTAHALER、DISK HALER およびDISKUSはGlaxo Wellcomeグループの会社の商標名である）。２．エアゾール処方（ｉ）懸濁液活性成分をオープンアルミニウム缶中に直接秤量して入れ、その後計量バルブを適所にかしめて取り付ける。次いで１，１，１，２‐テトラフルオロエタンを加圧下でバルブから缶に加え、缶を振盪して薬物を分散させる。得られた吸入器は０．３３％ w/w活性成分を含有している。（ii）溶液活性成分をエタノールに溶解させる。活性成分の得られたエタノール溶液をオープンアルミニウム缶中に計量して入れ、その後計量バルブを適所にかしめて取り付ける。次いで１，１，１，２‐テトラフルオロエタンを加圧下でバルブから加える。得られた吸入器は０．３３％ w/w活性成分および１０％ w/wエタノールを含有している。３．クリーム％ w/w 微粉化された活性成分０．２流動パラフィン４０セトステアリルアルコール５セトマクロゴール１０００１イソプロピルミリステート５プロピレングリコール１０安息香酸０．２リン酸ナトリウム０．０５クエン酸／一水和物０．０５精製水全量１００微粉化された活性成分を一部のセトマクロゴール１０００を含有した一部の水に分散させる。流動パラフィン、セトステアリルアルコールおよびイソプロピルミリステートを一緒に溶融し、５０〜６０℃に冷却し、プロピレングリコール、安息香酸（保存剤）、リン酸ナトリウムおよびクエン酸（緩衝剤）を含有した残りの水に加える。得られた油相を冷えるまで撹拌しながら活性成分懸濁液に加える。保護が本明細書に記載された主題について求められている。そのため、保護は本明細書に記載された化合物（中間体を含む）、組成物、方法および用途に求められている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｉ）の化合物：（上記式中Ｒ₁は単独で‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ₂は単独で水素、メチル（αまたはβ配置である）またはメチレンを表し、あるいはＲ₁およびＲ₂は一緒になって（上記式中Ｒ₅およびＲ₆は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキルを表す）を表し、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なり、各々水素またはハロゲンを表し、および２．Ｒ₁が単独で‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₁が‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-3アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ₁が‐ＯＣ（＝Ｏ）エチルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｒ₂がメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって（上記式中Ｒ₅およびＲ₆は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキルを表す）を表している、請求項１に記載の化合物。７．Ｒ₅およびＲ₆は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-3アルキルを表している、請求項６に記載の化合物。８．Ｒ₅およびＲ₆は同一であるかまたは異なり、各々水素、メチルまたはｎ ‐プロピルを表している、請求項６または７に記載の化合物。９．Ｒ₅およびＲ₆が双方ともメチルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。１０．Ｒ₅およびＲ₆が異なり、各々水素またはｎ‐プロピルを表している、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。１１．Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なり、各々水素、フッ素または塩素を表している、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。１２．Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なり、各々水素またはフッ素を表している、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。１３．Ｒ₃およびＲ₄が双方ともフッ素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。１４．Ｒ₁が単独で‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ₂がメチルであり、Ｒ₃およびＲ₄が同一であるかまたは異なり、各々水素またはフッ素を表している、請求項１に記載の化合物。１５．Ｒ₁が単独で‐ＯＣ（＝Ｏ）エチルを表し、Ｒ₃およびＲ₄が双方ともフッ素である、請求項１４に記載の化合物。１６．Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって（上記式中Ｒ₅およびＲ₆は同一であるかまたは異なり、各々水素またはＣ_1-6アルキルを表す）を表し、Ｒ₃およびＲ₄が同一であるかまたは異なり、１に記載の化合物。１７．Ｒ₅およびＲ₆は同一であるかまたは異なり、各々水素、メチルまたはｎ‐プロピルを表し、Ｒ₃およびＲ₄が双方ともフッ素である、請求項１５に記載の化合物。１８．Ｓがラクトン部分のα炭素原子に結合されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。１９．Ｓがラクトン部分のβ炭素原子に結合されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。２０．６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオン；１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１ β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；１６α，１７α‐ブチリデンジオキシ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐５‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；９α‐フルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；９α‐フルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６β‐メチル‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオン；およびそれらの溶媒和物。２１．６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α‐メチル‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）‐１７α‐プロピオニルオキシプレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオンおよびその溶媒和物。２２．６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオンおよびその溶媒和物。２３．６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオンおよびその溶媒和物。２４．６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐１６α，１７α‐イソプロピリデンジオキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イルスルファニル）プレグナ‐１，４‐ジエン‐３，２０‐ジオンおよびその溶媒和物。２５．１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐４‐イルスルファニル）プレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオンおよびその溶媒和物。２６．１６α，１７α‐（Ｒ‐ブチリデンジオキシ）‐６α，９α‐ジフルオロ‐１１β‐ヒドロキシ‐２１‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イルスルファニル）プレグナ‐４‐エン‐３，２０‐ジオンおよびその溶媒和物。２７．獣またはヒト医学向けの、請求項１〜２６のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物。２８．炎症および／またはアレルギー症状の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物の使用。２９．所望であれば１種以上の生理学上許容される希釈物またはキャリアと一緒に、請求項１〜２６のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。３０．請求項１〜２６のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物、および噴射剤としてフルオロカーボンまたは含水素クロロフルオロカーボンを、場合により界面活性剤および／または共溶媒と一緒に含んでなる、医薬エアゾール処方物。３１．請求項１〜２６のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物と、もう１つの治療上の活性剤とを含んでなる、組合せ。３２．もう１つの治療上の活性剤がβ₂‐アドレノレセプターアゴニストである、請求項３１に記載の組合せ。３３．請求項１〜２６のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される溶媒和物の有効量をヒトまたは動物被治療体に投与することからなる、炎症および／またはアレルギー症状を有するヒトまたは動物被治療体の治療方法。３４．Ａ．下記式（II）の化合物記されたとおりであり、Ｌはスルホネートエステル、例えばメシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基を表すか、またはＬはＣｌまたはＢｒのようなハロゲンを表す）を下記式(III)の化合物およびその塩で処理する；Ｂ．下記式（IV）の化合物その塩を下記式（Ｖ）または式（VI）の化合物〔上記式中Ｚは適切な脱離基（例えばＣｌ、ＢｒまたはＯＳＯ₂Ａ）（Ａは例えばＭｅ、ＣＦ₃、ｐ‐ＭｅＣ₆Ｈ₄である）またはＯＨを表す〕で処理する；Ｃ．式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の異なる化合物への変換；またはＤ．式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護する；その後必要であれば（ｉ）溶媒和物形成、または（ii）式（Ｉ）の化合物の個別異性体の製造を行う、式（Ｉ）の化合物の製造方法。３５．本明細書で実質的に記載されている式（Ｉ）の化合物。３６．本明細書で実質的に記載されている、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物。３７．本明細書で実質的に記載されている、式（Ｉ）の化合物の製造方法。