JPH11501679A

JPH11501679A - ２０（ｓ）−カンプトテシンの新規な水溶性ｃ−環類似体

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Publication number: JPH11501679A
Application number: JP10500568A
Authority: JP
Inventors: ドゥッブリ、スブラーマニャム; アッケラ、ベンカテスバール; ベドゥーラ、シャルマ・マノハラ; マダブシ、ショブハ; チンタクンタ、バムシー・クリシュナ; サンガサーシ、サストリー・ブイ・アール・エス
Original assignee: ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション; レディー−ケミナー・インコーポレーテッド
Priority date: 1996-06-05
Filing date: 1997-04-22
Publication date: 1999-02-09
Anticipated expiration: 2017-04-22
Also published as: CZ32098A3; HUP9902955A3; BR9702285A; IL123201A0; PL324887A1; CA2228595C; AR006926A1; IL123201A; KR19990036194A; NO980485D0; KR100295238B1; HUP9902955A2; HU225989B1; TW502037B; CN1198164A; CA2228595A1; AU718060B2; WO1997046563A1; EP0847397B1; DK0847397T3

Abstract

(57)【要約】一般式（１）を有する２０（Ｓ）−カンプトテシンの新規な水溶性Ｃ−環類似体。全ての式（１）の化合物は、２０（Ｓ）−キラル炭素（Ｒ¹ないしＲ⁵は上述の通りの意味を有する。）を有する一般式（２）の化合物から製造することができる。式（１）の化合物は、潜在的な抗癌及び抗ビールス特性を有する。本発明は、既知の式（１）のＣ−５置換化合物の代わりの製造方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】２０（Ｓ）−カンプトテシンの新規な水溶性Ｃ−環類似体本発明は、一般式１：を有する２０（Ｓ）−カンプトテシン(Camptothecin)の新規な水溶性Ｃ−環類似体に関する。上記式１において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は独立して同一であるかもしくは異なり、水素、ヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルを表すか、またはＲ²、Ｒ³が一緒に、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝１もしくは２）を表し；Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、置換アミノメチルを表し（ここで、前記アミノ基は一または二置換されてもよく、前記両置換基は独立しているかまたは一緒に、炭素および場合に応じて酸素、窒素もしくは硫黄より選択されるヘテロ原子１もしくは２個を有する総数５〜６個の原子の環式環系を形成する。）；かつ、Ｒ⁶は水素、フェニルまたはベンジル（ここで、前記フェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、アミノもしくは置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルより選択され得る１、２または３つの置換基で置換され得る。）；シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキル（ここで、前記環式環は、全て炭素原子を有する３員ないし７員の範囲内にある環系である。）；複素環式環で置換されている低級アルキル基（ここで、前記複素環式環系は総数３ないし７個の原子を有し、前記複素環式環が炭素と、酸素、窒素または硫黄のようなヘテロ原子を少なくとも１個有する。）；低級アルカノイル；ベンゾイル（ここで、前記フェニル基は、置換されていないかまたは置換されている。）;低級アルケニル；低級アルキル；置換低級アルキル、置換低級アルケニルまたは置換低級アルカノイル（ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミドまたはアミノであり、前記アミノ基は置換されていないかまたは一もしくは二置換されていてもよく、前記両置換基は独立しているかまたは一緒に、炭素及び場合に応じて酸素、窒素もしくは硫黄より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の環式環系を形成し、前記環式環系における総原子数が５もしくは６である。）；ただし、(ｉ)Ｒ¹がメトキシ基である場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではなく；(ii)Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノまたはハロゲンである場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではなく；(iii)Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ”（式中、Ｒ”は、低級アルキルまたはアシル基を表す。）である場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではなく；(iv )Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノまたはハロゲンであり、Ｒ⁶が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ ＯＲ”（式中、Ｒ”は、低級アルキルまたはアシル基を表す。）である場合、Ｒ⁶ は水素または低級アルキル基ではなく；(ｖ)Ｒ¹ないしＲ⁵が水素を表す場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではない。これらの式１の全ての化合物は、２０（Ｓ）−キラル中心を有する一般式２：（式中、Ｒ¹ないしＲ⁵は上述した意味を有する。）の化合物から調製される。式３：を有するカンプトテシンは、強力な抗腫瘍活性を有するアルカロイドであり、１９６６年にWallおよび共同研究者らによって、カンプトテカアカミナータCamp totheca acuminata から単離された。しかながら、ヒトにおける許容し得ない副作用のため、およびその低い水溶性ならびに高い毒性の問題のために、その癌治療のための可能性ある医薬としての開発は放棄されてきた。１９８５年のLiuおよび共同研究者らによるそのトポイソメライズＩのインヒビターとしての作用メカニズムの発見[L.F.Liuら,J．Biol．Chem.,260,14873(1985)]以来、カンプトテシンにおける研究の興味は、もう一度勢いを得た。このカンプトテシンの低い水溶性および高い毒性の問題を克服するために、ここ３０年にわたって、世界中のいくつかの研究グループが、式３の環Ａ〜Ｅの修飾またはカンプトテシンの５つの環全てにおける多様な置換基の導入を含む多数のカンプトテシン類似体を調製し、実験した[M.E.Wallら,J.Med.Chem,36,2689(1 993);R．P．Hertzberg ら,J．Med．Chem,715(1989);S．W．Sawada ら,Chem．Pha rm． Bull.,41(2),310(1993)]。現在までに調製された種々のカンプトテシン類似体の中で２種のみ、すなわち、式４：を有するＣＰＴ−１１[Chem．Pharm．Bull.,39,1446(1991)]、式５：のトポテカン[J．Med．Chem,34,98(1991)]が、最近、抗腫瘍薬として市場に導入された。もう１つの化合物、すなわち、式６：の９−アミノカンプトテシン[J．Med．Chem.,29,2358(1986)]は、現在、広範囲にわたる臨床試験を受けている。広範囲に研究された式３のカンプトテシンにおける構造活性関係（ＳＡＲ）[M．E．Wallら,J．Med．Chem.,36,2689(1993)]により、カンプトテシンにおける２０（Ｓ）−α−ヒドロキシ−δ−ラクトン（Ｅ− 環）部分がその活性に必須であることが明らかになった。しかしながら、Ejima らによる最近の報告によれば、Ｃ−２０位においてヒドロキシ基をアミノ基で置換し[A.Ejimaら,Chem. Pharm. Bull.,40(3),683(1992)]、式７；の７−エチル−１０−メトキシカンプトテシン誘導体のような化合物を導くことにより、式８の２０（ＲＳ）−カンプトテシンよりもイン・ビボ抗腫瘍活性が増加することを示した。また、もう１つの報告[Lawrence Snyderら,J．Org．Chem. ,59,7033(1994)]では、式９：の１８−ノルアンヒドロカンプトテシン類似体は、有効なカンプトテシン様のトポイソメラーゼＩ活性阻害を呈した。これらの両報告は、カンプトテシンにおける２０（Ｓ）−α−ヒドロキシの官能性がその生物学的な活性のために必須の特性であるという仮定とは相反する。前記文献において調製されたカンプトテシン類似体について得られた構造活性に基づく結果は、式３のカンプトテシンのＣ−９およびＣ−７位での置換基の修飾がＥ−環ラクトンに対する安定性を付与することによって、抗癌活性を高めるために重要な役割を果たすということを立証した[T．G．Burkeら,J．Med．Chem. ,37,40(1994)]。また、ラクトン部分の開環形態、すなわち「カルボキシレート型」は、閉環した「ラクトン型」よりも医薬的に効果が低いことが判明した[Her tzbergら、J. Med. Chem.,32,715(1989);J. M. Covey, C. Jaxel ら ,C ancer Research.,49,5016(1989);Giovanellaら,Cancer Research.,51,3052(1991 )]。T.G.Burkeらによる、「ヒト血清アルブミン」（ＨＳＡ）と呼ばれる蛋白質の存在下での、種々のカンプトテシン類似体の「閉環ラクトン型」の安定性に関する最近の研究により、式４のＣＰＴ−１１および式７ａ：の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）および式５のトポテカンのような化合物が、３７℃において、ＨＳＡの存在下に、式３の２０（Ｓ）カンプトテシンおよび式６の９−アミノカンプトテシンよりも平衡状態で高いパーセンテージ(％)のでラクトン型を呈したことが示された[T.G.Burkeおよび ZihouMi.,J．Med．Chem.,37,40(1994);同,Biochemistry.,33,12540(1994)]。これらの研究に基づいて、カンプトテシン類似体のラクトン−カルボキシレート平衡に影響を及ぼす因子を理解することが、カンプトテシン系における新規かつ医薬的に有効な薬剤候補のデザインにおいて重要な決定因子となることが判った。カンプトテシンの環ＡおよびＢにおける置換基の修飾は、急速な速さで始まって新規ＣＰＴ類似体を生成するが、カンプトテシンの環「Ｃ」類似体は、恐らくは、カンプトテシンのＣ−５位の置換基がカンプトテシンの抗腫瘍活性を低下させ、かつ不活性な類似体を産生することになると主張した、Sawadaらによって行われた研究のために制限されていた[Sawada S.ら,Chem．Pharm．Bull.,39(10),2 574(1991)]。Sawadaらによって主張されているＣ−５置換カンプトテシン（ＪＰ５８，１５４，５８４；ＵＳ４，５１３，１３８；ＵＳ４，４７３，６９２；ＵＳ４，５４５，８８０；ＵＳ４，３３９，２８２）は、構造式１０： (式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシロキシ基を表し、Ｒ¹は第９位での水素、メトキシ；第１０位での水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシロキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびハロゲン基を表し、Ｒ²は水素、低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＨ₂ＯＲ'(式中、Ｒ' は、低級アルキルまたはアシル基を表す。)を表す。)を有する。 K．H．Loeら[Bio．Org．Med．Chem．Lett.,5(1),77(1995)]による、２０（Ｓ）−カンプトテシン上へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび４−ピペリジノピペリジン中のホルムアルデヒドを反応させることにより５−ヒドロキシメチルカンプトテシンを調製することを含む最近の発見により、これらの化合物の抗腫瘍活性を低下させることが明らかになった。また、Danishefskyらは、全合成手法により、Ｃ−５置換２０（ＲＳ）−カンプトテシン誘導体をいくつか調製した[ ＵＳ５，３９１，７４５およびＵＳ５，４４６，０４７]。しかしながら、合成により調製された式１１：の５−置換カンプトテシン誘導体[Terasawaら,Heterocycles,38,81(1994)]は、２０（Ｓ）−カンプトテシンのそれに匹敵する抗腫瘍活性を有すると主張された。これら全ての要素を心に留め、発明者らは、改良された水溶性および溶液中でのラクトン型の改良された安定性を示し得る、新規なカンプトテシン類似体のデザインを目的とする、２０（Ｓ）−カンプトテシンに関する研究に焦点を当てた。発明者らはこの目的のため、アルコール溶媒中での酸化反応を確認した。その結果得られた知見は、２０（Ｓ）−カンプトテシンのＣ−５位に種々のアルコキシ基を導入することができる、新規な合成変換の発明に集積された。これらの５ −アルコキシカンプトテシンの官能基変換により、式１４：（式中、ＸはＮＨまたはＮＲおよびＣＨ₂またはＣＨＲを表し、かつＲ⁶は上述した意味を有する）の広範な多様性を持つ新規なＣ−５置換２０（Ｓ）−カンプトテシン類似体が生成され、これは合衆国特許出願第号（Atty Docket NO．U011025-3）および合衆国特許出願第号（Atty Docket NO．U 011 026-1）を有する特許についての本発明者らの同時係属出願の主題である。よって、前記発明により容易かつ多能な半合成法がもたらされ、それにより、実質的には、文献で公知のあらゆるカンプトテシン誘導体を、多様なＣ−５置換カンプトテシン類似体へと変換させることができる。従って、本発明は、上記式（Ｒ⁶は前述した意味を有する。）の種々のＣ−５置換２０（Ｓ）−カンプトテシン誘導体の新規な製造方法を提供する。また、本発明の利点によって、存在する２０−ヒドロキシル基、Ｃ−２０（Ｓ）キラル中心を阻害することなく、Ｃ− ５位において第２のキラル中心が一般式２のカンプトテシンに導入される。さらに、式１の２０（Ｓ）−カンプトテシンのＣ−５炭素におけるＯＲ⁶により表される非常に多様な置換基により、１ｍｌ当たり１ｍｇないし１０ｍｇまでの範囲の改良された水溶性を有する化合物がもたらされた。本発明によって調製された化合物は全て、広範なヒト腫瘍細胞株に対するイン・ビトロにおける顕著な抗腫瘍活性を示した。発明の詳細な説明本発明は、詳しくは、式１：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は上述した意味を有する。）を有する２０（Ｓ）−カンプトテシンのＣ−５−Ｏ−置換水溶性類似体を提供する。本発明を通じて、これらの化合物におけるＲ¹ないしＲ⁶を表す用語は、次のような定義を有する。「低級アルキル」なる用語は、１ないし８個の炭素原子を有する、１価の分岐または直鎖の炭化水素鎖を表す。アルキル基の代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.ブチル、tert.ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert.ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびオクチルがある。「低級アルケニル」なる用語は、１ないし８個の炭素原子を有する、ｓｐまたはｓｐ²炭素中心を有する分岐または直鎖の炭化水素鎖を表す。アルケニル基の代表例には、ビニル、プロペニル、ブテニルペンテニル、イソプロペニル、イソブテニル、プロパルギニル、ヘキセニルおよびオクテニルがある。「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、塩素、臭素またはフッ素を表す。「ハロアルキニル」なる用語は、ハロゲン、好ましくは、フッ素、臭素または塩素で置換されたアルキル基を表す。ハロアルキル基の代表例には、クロロエチル、ブロモプロピル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチルおよびトリフルオロブチルがある。「低級アルコキシ」なる用語は、酸素結合を介して分子の残部に結合する、上で規定した低級アルキル基を表す。それらの基の代表例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert.ブトキシ、ヘキソオキシ、ヘプトオキシおよびオクトオキシがある。「低級アルカノイル」なる用語は、カルボニル基を介して分子の残部に結合する、上で規定した低級アルキルまたはアルケニル基を表す。それらの基の代表例には、アセチル、プロピオニル、プロペノイル、クロタノイル、ブタノイル、ペンタノイルおよびイソペンタノイルがある。「アミノアルキル」なる用語は、アミノ基で置換された、上で規定した低級アルキル基を表す。アミノアルキル基の代表例には、２−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチルがある。また、アミノ基は一または二置換されていてもよく、それらの置換アミノ基の代表例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジベンジルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルヒリノまたはピペリジノがある。「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素または硫黄をいう。「アリールまたはヘテロアリール」なる用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリン、イソキノリン、インドール、ピロール(pyroll)、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピラミジン、ピペリジン、チオソリジンまたはイミダゾールより選択される５または６員環を有する芳香族由来の基を表す。本発明で用いる「置換フェニル」基なる用語は、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、低級アルコキシ、チオアルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、アミノおよびアルキルアミノのような基より選択され得る置換基をいう。そのような基の例には、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルおよび４− カルボメトキシフェニルがある。本発明で用いられる「置換アルキル」基なる用語は、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルコキシ、ベンジロキシ、カルボキシル、カルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミノおよびアルキルアミノのような基より選択され得る置換基をいう。そのような基の例には、フルオロエチル、クロロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ−ベンゾイルアミノプロピル、トリフルオロエトキシエチル、フェノキシエチル、カルボメトキシエチル、（ｐ −フルオロベンゾイルオキシ）エチル、アミノプロピルおよび２−チオエチルがある。本発明で用いられる「置換アミノ」基なる用語は、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイル、アルコキシ、カルボキシル、アミド、アミノおよびアルキルアミノのような基より選択され得る置換基をいう。そのような基の例には、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−ベンゾイルアミノ、Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−カルボエトキシアミノおよびＮ−クロロエチルアミノ基がある。また、アミノ基における両置換基は一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ(piperidino) 、ピペリシノ(piperizino)、モルヒリノ、イミダゾリノまたはチアゾリジノにより代表される５または６員環式環系を形成し得る。本発明によれば、一般式１：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は独立して同一であるかもしくは異なり、水素、ヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルを表すか、またはＲ²、Ｒ³が一緒に、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ −（式中、ｎ＝１もしくは２）を表し；Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、置換アミノメチルを表し（ここで、前記アミノ基は一または二置換されてもよく、前記両置換基は独立しているかまたは一緒に、炭素および場合に応じて酸素、窒素もしくは硫黄より選択されるヘテロ原子１もしくは２個を有する総数５〜６個の原子の環式環系を形成する。）；かつ、Ｒ⁶は水素、フェニルまたはベンジル（ここで、前記フェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、アミノもしくは置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルより選択され得る１、２または３つの置換基で置換され得る。）；シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキル（ここで、前記環式環は、全て炭素原子を有する３員ないし７員の範囲内にある環系である。）；複素環式環で置換されている低級アルキル基（ここで、前記複素環式環系は総数３ないし７個の原子を有し、前記環式環が炭素と、酸素、窒素または硫黄のようなヘテロ原子を少なくとも１個有する。）；低級アルカノイル；ベンゾイル（ここで、前記フェニル基は、置換されていないかまたは置換されている。）；低級アルケニル；低級アルキル；置換低級アルキル、置換低級アルケニルまたは置換低級アルカノイル（ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミドまたはアミノであり、前記アミノ基は置換されていないかまたは一もしくは二置換されていてもよく、前記両置換基は独立しているかまたは一緒に、炭素及び場合に応じて酸素、窒素もしくは硫黄より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の環式環系を形成し、前記環式環系における総原子数が５もしくは６である。）；ただし、（ｉ）Ｒ¹がメトキシ基である場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではなく；（ii）Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびハロゲンである場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではなく；（iii ）Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ”(式中、Ｒ”は、低級アルキルまたはアシル基を表す。)である場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではなく；（iv）Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノまたはハロゲンであり、Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ”(式中、Ｒ”は、低級アルキルまたはアシル基を表す。)である場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではなく；（ｖ）Ｒ¹ないしＲ⁵が水素を表す場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではない。）の化合物を製造するための方法であって、（i）式２：（式中、Ｒ¹ないしＲ⁵は上述した意味を有する）の化合物を、酸および第二鉄塩である酸化剤の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨ（Ｒ⁶は低級アルキル、低級アルケニル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。）を有する化合物と反応させ、式１２および式１３：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は上述した意味を有する。）の化合物を得、（ii）工程（ｉ）で調製された式１２および１３の化合物を常法により分離し、（iii）式１２の化合物を常法によって加水分解し、追加量の式１３の化合物を得、（iv）式１３の化合物を、酸の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨを有する化合物と反応させ、式１：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上述した意味を有し、Ｒ⁶は上で規定したとおり。）の化合物を得ることを含んでなる方法を提供する。本発明のもう１つの特徴によれば、式１：（式中、Ｒ⁵は水素または低級アルキルを表し、Ｒ¹は水素またはメトキシを表し；Ｒ²は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシロキシ、チオアルキル、ＳＨ、チオアシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびハロゲンを表し；Ｒ³およびＲ⁴はハロゲンであり、かつ、Ｒ⁵はハロゲン、低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ”（式中、Ｒ”は、低級アルキルまたはアシル基を表す。）を表す。）の既知のＣ−５置換化合物の別の製造方法であって、（i）式２：（式中、Ｒ¹ないしＲ⁵は上述した意味を有する）の化合物を、酸および第二鉄塩である酸化剤の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨ（Ｒ⁶は低級アルキル基を表す。）を有する化合物と反応させ、式１２および式１３：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が上に規定した意味を有する。）の化合物を得、（ii）工程（ｉ）で調製された式１２および１３の化合物を常法により分離し、（iii）式１２の化合物を常法により加水分解し、追加量の式１３の化合物を得、（iv）式１３の化合物を、酸の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨを有する化合物と反応させ、前記式１（式中、Ｒ⁶が低級アルキル基を表し、Ｒ¹が水素またはメトキシを表し、Ｒ²が水素またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アシロキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびハロゲンを表し、Ｒ³およびＲ⁴が水素であり、かつ、Ｒ⁵が水素、低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ’(式中、Ｒ'は、低級アルキルまたはアシル基を表す。）を表す。）の化合物を得ることを含んでなる方法を提供する。本発明において開発され、記載された方法は、２０（Ｓ）−α−ヒドロキシＥ −環ラクトン部分の一体性を阻害することなく、式２の化合物のＣ−Ｓ位に新たなキラル中心を生じさせた。開発された方法は、式２の化合物から開始して、式１のＣ−５置換された、公知のおよび新規なカンプトテシン誘導体の新規、容易かつ多能な半合成的製造方法を構成する。従って、本発明の方法により製造される式１の化合物は、新たに生じたＣ−５キラル中心を有するジアステレオマーである。実際には、一般式１の化合物は、２０（Ｓ）、５（Ｒ）および２０（Ｓ）、５（Ｓ）ジアステレオマーの混合物として単離される。しかしながら、従来の分析技術を適用することにより、前記２種のジアステレオマーもまた単一の光学的に純粋な物質へと分離された。一般的には、式１（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は上述した意味を有する。）の全ての化合物は、式２の化合物から出発し、上述した方法により合成し得、例の部分に記載する例により説明することができる。工程（ｉ）に記載した式２の化合物からの式１２（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は上で規定した意味を有する。）の化合物の製造は、Ｃ−５位における種々のタイプのアルコキシ置換基の直接的な導入が達成された新規な変換である。本発明において出発物質として用いられる一般式２（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵上述した意味を有する。）のＡ環またはＡ／Ｂ環置換２０（Ｓ）− カンプトテシン誘導体は公知であり、文献に記載された先行技術に従い製造される。例えば、７−エチルカンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９ −ニトロカンプトテシン、１２−ニトロカンプトテシン、１０−ヒドロキシ−７ −エチルカンプトテシン（ＳＮ−３８）、９−アミノカンプトテシン、９−メトキシカンプトテシン、９−ヒドロキシカンプトテシン、９−メトキシ−７−エチルカンプトテシン、９−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン、１０，１１− メチレンジオキシカンプトテシン、１０，１１−エチレンジオキシカンプトテシン、１０−ヒドロキシ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）カンプトテシンは、公知の文献の方法により製造され[T．R．Govindachariら,Ind．J．Chem.10( B),453(1972);S．Sawadら,Chem．Pharm．Bull.,39(10)2574(1991),同,39(12),31 83(1991);合衆国特許第４，６０４，４６３号；およびＵＳ４，５４５，８８０；Jaffery L．Woodら，J．Org．Chem.,605739(1995)]、本発明において記載される一般式１の新規なＣ−環置換２０（Ｓ）−カンプトテシン類似体の製造のための出発物質として用いられた。例えば、式１２（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して同一であるかまたは異なり、上述の意味を有する。）の化合物は、工程（ｉ）に記載したように、式２の化合物を、式Ｒ⁶−ＯＨ（式中、Ｒ⁶は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルを表す。）を有する化合物と、強酸および第二鉄塩の存在下に反応させることにより製造することができる。この反応で用いられる酸は、過塩素酸、塩酸、硝酸、硫酸または三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化スズ、四塩化チタンのようなルイス酸から選択し得る。上記反応で用いられる第二鉄塩は、硝酸第二鉄、硫酸アンモニウム第二鉄、塩化第二鉄から選択し得る。一般的には、上記反応は４０〜１５０℃、好ましくは６０ないし１２０℃の範囲内の温度で行い得る。本発明の方法の工程（ii）において、工程（ｉ）で製造された式１２および１３の化合物の混合物を分離するために、前記混合物は、好ましくは、結晶化、もしくはシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーのいずれかに付される。上述した方法において用いられる溶媒混合物には、クロロホルム、酢酸エチル、メタノール、エタノール、エーテル、アセトンおよびヘキサンのような有機溶媒の組み合わせが含まれ得る。式１３の化合物は、本発明の方法の工程（iii）において、式１２の化合物を、４０〜１２０℃の範囲内の温度において、水と併用する酸により処理することによっても得ることができる。この目的のために用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸および過塩素酸から選択され得る。上記反応で用いられる溶媒には、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノールまたは１，４−ジオキサンがある。本発明の方法の工程（iv）において、式１３の化合物を、２０ないし１４０℃ の範囲内の温度において酸性媒体の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨ（式中、Ｒ⁶は上述した意味を有する。）の化合物と反応させ、式１の化合物が得られる。前記反応で用いられる酸は、硫酸、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム− ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、メタンスルホン酸、過塩素酸、または四塩化チタン、ＢＦ₃−エーテレートおよび塩化亜鉛のようなルイス酸より選択され得る。前記反応で用いられる溶媒は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロメタンおよび１，４−ジオキサンより選択され得る。すなわち、本発明は、抗腫瘍および／または抗ウイルス剤として有用である、新たなクラスのＣ−環修飾カンプトテシン類似体であるＣ−５−置換２０（Ｓ） −カンプトテシン誘導体を開発するにおいて特に重要である。また、ここに開発され、記載された方法は非常に多能であり、かつ一般式１を有するこれらのカンプトテシン誘導体の大規模な製造にも適しているので、本発明は特に重要である。本発明において開発され、記載された方法は、２０（Ｓ）−カンプトテシンの環ＡおよびＢ上に多様な置換基を有する広範なＣ−５置換Ｃ−環類似体への道を開くであろう。いくつかの好ましい化合物は、Ｒ¹がニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、メトキシであり；Ｒ²がヒドロキシ、カルボニルオキシ、ハロであり；Ｒ²、Ｒ³が一緒に、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表し；Ｒ⁴がハロゲンまたはニトロであり；Ｒ⁵はエチル、アミノメチルまたは置換アミノメチルであり；Ｒ⁶は２'−ヒドロキシエチル、アルコキシエチル、クロロエチル、フルオロエチル、トリフルオロ−エチルまたはアミノエチルもしくはアミノプロピル（ここで、アミノ基はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ(piperidino)、モルヒリノ、ピペリシノ(piperizino)、イミダゾリノであり得る。）のものである。式１の化合物の代表例には、１）５−メトキシＣＰＴ^* ２）５−エトキシＣＰＴ^* ３）５−ブトキシＣＰＴ^* ４）５−クロロエトキシＣＰＴ^* ５）９−メトキシ−５−エトキシＣＰＴ６）９−ヒドロキシ−５−エトキシＣＰＴ７）１０−ヒドロキシ−５−エトキシＣＰＴ^* ８）７−エチル−５−エトキシＣＰＴ^* ９）７−エチル−５−ヒドロキシＣＰＴ^* １０）９−ニトロ−５−エトキシＣＰＴ１１）９−ニトロ−５−ヒドロキシＣＰＴ１２）７−エチル−５−クロロエトキシＣＰＴ１３）１０−ヒドロキシ−７−エチル−５−エトキシＣＰＴ^* １４）５−（２'−ヒドロキシエトキシ）ＣＰＴ１５）７−エチル−９−ヒドロキシ−５−エトキシＣＰＴ１６）１０−ヒドロキシ−５−（２'−ヒドロキシエトキシ）ＣＰＴ１７）７−エチル−１０−ヒドロキシ−５−（２'−ヒドロキシエトキシ）ＣＰＴ１８）９−ニトロ−５−フルオロエトキシＣＰＴ１９）９−ニトロ−５−トリフルオロエトキシＣＰＴ２０）１０−ヒドロキシ−５−トリフルオロエトキシＣＰＴ２１）７−エチル−１０−ヒドロキシ−５−トリフルオロエトキシＣＰＴ２２）７−エチル−５−ピロリジノエトキシＣＰＴ２３）７−エチル−５−ジメチルアミノプロポキシＣＰＴ２４）７−エチル−１０−ヒドロキシ−５−フルオロエトキシＣＰＴ２５）５−（２'−ヒドロキシエトキシ）−７−エチルＣＰＴ２６）５−（２'−メトキシエトキシ）ＣＰＴ（ここで、ＣＰＴとは２０（Ｓ）−カンプトテシンをいい、^*は文献に公知の化合物を表す。）がある。本発明により製造される化合物のほとんどは、３７℃において１ｍｌ当たり１ｍｇないし１０ｍｇまでの範囲の水溶性を有する。表１Ａは、例１１、２６および２７の化合物についての、スイスアルビノマウスにおけるＭＴＤ、（３時間後の）全血におけるラクトン安定性、溶解度、薬物速度論ＭＴＤおよび暴露１時間後のイン・ビトロ活性を示している。実験を行うために用いられたプロトコールは次の通りである。１．スイスアルビノマウスにおけるＭＴＤ：第１日とした日に、各々のスイスアルビノマウスに試験化合物の単一用量を注射する。試験された用量は４００、２００、１００、５０、２５、１２．５、８．３、６．２５および３．１３ｍｇ／ｋｇ体重である。毎日、死亡率および罹病率について動物を観察し、第１日、５日、１０日および１４日に生存動物の体重を記録した。最大耐性用量は、試験化合物がいかなる死亡率も示さず、かつ第１日と比較して３０％よりも多い体重減少を示さない際の用量として定義した（合衆国国立がん研究所により模範とされるプロトコールによる）。２．全血におけるラクトン安定性：健康なボランティアからの血液２ｍｌを、凝固を防ぐための４０μｌのヘパリン（５７２ＩＵ）を含有する試験管に集め、ＤＭＳＯ中の薬剤４ｍＭおよび４０ μＭの作用溶液を調製し、全血のアリコートに添加して各々最終濃度１００μＭおよび１μＭを得た。薬剤を３７℃にて全血中でインキュベートし、次いで、サンプル２０μｌを異なる時間間隔（０、１、２および３時間）で、１８０μｌの冷却メタノール（−３０℃）中に回収する。撹拌(vortex)、次いで、室温下に、マイクロ遠心機にて１１０００ｒｐｍにて３分間遠心分離した。１００μｌの上清を、化合物のシグナル応答(１００μＭ濃度についてはＵＶ、および１μＭ濃度については蛍光)に応じて水を用いて３００〜５００μｌに希釈する。２００ μｌの希釈サンプルを予め移動相により平衡化したＨＰＬＣカラム上に注入する。ラクトン型に対するピーク下の面積を測定する。０時点のピーク面積を１００％とし、異なる時点のラクトンピーク面積比率を計算し、平衡ラクトン安定性を、２つの連続する時点にわたって一致するラクトン比率により得られたものとする（Biochemistry，1994; 33: 10325-10336および J. Pharm.Sci.，1995;84:518 -519）。３．ＭＤＴの薬物速度論：全ての研究は、体重３５〜４０ｇの範囲のスイスアルビノマウスにて行われた。動物は薬剤の投与に先立って一晩絶食させ、投与３時間後に給餌した。ＤＭＳＯ：水（５０：５０；Ｖ／Ｖ）中の溶液として動物に腹膜内投与した。ヘパリンを加えた試験管へ上記用量を投与した後、１、２、４、６および８時間に血液サンプルを眼窩から抜き、１３０００ＲＰＭにて１０分間遠心分離した。血漿サンプルを分離し、次いでＨＰＬＣにより分析した。５０μｌのサンプルに１００μ ｌの冷却酸性化メタノールを添加し、次いで混合して沈殿蛋白質を得た。サンプルを１３，０００ＲＰＭにて１０分間遠心分離した。１００μｌの上清をメタノール：水（５０：５０；Ｖ／Ｖ）を用いて２００μｌにし、次いで、１００μｌをＨＰＬＣ上に注入した。薬剤のピーク面積を定量に用いた。検量線の作成、対照および回収サンプルは、既知量の薬剤を５０μｌのブランク血漿に入れることにより調製し、サンプルと同様の方法で処理した（J．Natl．Cancer Inst.,1996 ;88:817-824）。４．ＨＰＬＣ法による溶解度：過剰の化合物を０．５ｍｌの０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．０）中に室温にて２４時間浸した。溶液を０．４５ミクロンＰＶＤＦシリンジフィルター（Gelman Sciences）を通して濾過した。濾液を異なる容量（１０および２０ μｌ）でＨＰＬＣに注入した。クロマトグラムを記録した。記録された応答を検量曲線から外挿し、化合物の溶解度を計算した（J．Med．Chem.,1995;38:400）。５．常法による溶解度：化合物を５ｍｌの脱イオン水に懸濁させ、３７℃に１０分間加熱した。次いで、溶液を濾過し、濾液をメタノールを用いて乾燥するまで蒸発させ、固形残渣を秤量した。６．暴露１時間後のイン・ビトロ活性：１５ｍｌの完全培地（１０％ウシ胎児血清および０．２％ＮａＨＣＯ₃を含むＲＰＭ１−１６４０）中で細胞を３〜５日間増殖させ、１０⁶細胞／フラスコの細胞数を得る。培地を除去し、付着した細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。１ｍｌの０．１％トリプシン−ＥＤＴＡを添加し、次いで３７℃で５分間インキュベートする。フラスコに緩く栓をし、５ｍｌの完全培地を添加する。細胞懸濁液を除去し、２０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清を廃棄し、５ｍｌの完全培地中にペレットを懸濁する。血液細胞メーターで細胞数を計数する。完全培地中に細胞懸濁液を希釈し、１０，０００細胞／１００μｌにする。９６ウェルマイクロタイタープレートの各々に１００μｌの細胞懸濁液を平板培養し、３７℃、５％ＣＯ₂下で２４時間インキュベートする。５０％冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）２５μｌで、（別に平板培養された）対照ブランクの反応を停止させる。４℃にて１時間インキュベートする。プレートを脱イオン水で（５回）洗浄する。プレートを風乾し、次いで、Ｔ_o値の決定のために４℃にて保存する。完全培地中の試験化合物の適当な希釈液を調製し、各々のウェルに１００μｌずつ添加し、１０^-4Ｍおよび１０^-8Ｍの範囲の最終濃度に維持する。３７℃、５％Ｃ０₂下で１時間インキュベートする。マイクロタイタープレートを１０００ｒｐｍにて５分間、遠心分離する。上清を除去する。試験化合物の痕跡を除去するために、１００μｌのＰＢＳで細胞を２回洗浄する。２００μｌの完全培地を各々のウェルに添加し、３７℃、５％Ｃ０₂ 下で４８時間インキュベートする。５０μｌの５０％冷ＴＣＡの添加により細胞増殖を終結させる。４℃にて１時間、プレートをインキュベートする。プレートを脱イオン水で（５回）洗浄し、次いで風乾させる。１００μｌのスルホローダミンＢ溶液（１％酢酸中に０．４％）を各ウェルに添加する。室温に１５分間維持する。１％酢酸で（５回）洗浄し、次いで風乾する。１００μｌの１０ｍＭ Trizma base(sigma)を添加し、平板シェーカー上で１５分間穏やか振とうし、次いで、分光光度プレートリーダーで４９０ｎｍにて光学濃度を読み取る（合衆国国立がん研究所により模範とされるプロトコールによる）。さらに、アメリカ合衆国、メリーランド州、Bethesda の国立がん研究所（ＮＣＩ）で実施された６０種のヒト癌細胞株アッセイから得られた結果によれば、本発明により製造されたいくつかの化合物は、種々のヒト癌細胞株に対して、優れたイン・ビトロにおける抗癌活性を示した。表１は、本発明により製造された種々の２０（Ｓ）−カンプトテシンＣ−環類似体についてのＩＣ５０値として表された、イン・ビトロでの細胞株活性を示している。チャート１ないし３には、例２７、２８および４３で製造された化合物に対して、異なるタイプのヒト癌細胞株の全増殖阻害（ＴＧＩ）についてのＮＣＩ平均グラフに基づいてまとめたデータが示されている。比較のために、トポテカンについてＮＣＩ平均グラフに基づいてまとめられた同様のデータもまた含まれている。表２および３に提示されたデータは、本発明により製造された２０（Ｓ）−カンプトテシンのＣ−環類似体が異なる癌細胞パネルの特定の細胞株に対してトポテカンと同等か、もしくはより優れた抗腫瘍活性を示すことを表している。表４には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫（ＡＲＬ）細胞株に対して、例３２で製造された化合物について得られたデータが示されている。ＮＣＩのイン・ビトロ抗癌活性スクリーニングプログラムにおいて用いられた化合物は全て、実質的には、種々の比率で２０（Ｓ）、５（Ｓ）および２０（Ｓ）、５（Ｒ）立体配置を有する両ジアステレオマーを含む混合物である。チャート１ないし３、および表１ないし４に示された結果は、以下に示す合衆国国立がん研究所（ＮＣＩ）プロトコールに従って実施する実験から得られた。各々の試験化合物を、８種の器官から得られた６０種のヒト細胞株のバッテリー(battery)に対してスクリーニングした。典型的方法において、特定の細胞タイプおよび予測される標的細胞密度（細胞の増殖特性に基づき、１ウェル当たり５０００〜４０，０００細胞）に応じて希釈された細胞懸濁液を９６ウェルマイクロタイタープレートに加えた。培養物を安定化のために、３７℃にて２４時間プレインキュベートさせた。意図する試験濃度の２倍における希釈物を、ゼロ時点にマイクロタイタープレートのウェルの１００μｌアリコートへ添加した。通常、試験化合物は５０倍希釈で評価された。試験で用いた最高のウェル濃度は１０-⁴Ｍである。次いで、細胞を、薬剤（試験化合物）の存在下に、５％ＣＯ₂雰囲気、１００％湿度中でさらに４８時間インキュベートする。この期間の終了時に、付着細胞をトリクロロ酢酸によりプレートに固定し、次いで多数回の洗浄後、細胞層を蛋白質染料スルホルホローダミンＢで処理した。次いで、蛋白質質量に比例する光学的濃度を自動化された分光光度プレートリーダーにより、５１５ｎｍの波長にて読み取る。読み取りはマイクロコンピュータへ転送され、最終のレポートは、特別に開発したソフトウエアを用いて作成される。本発明の式１の化合物、および上述したようなその医薬上許容され得る塩、およびそれらを含有する組成物は、抗癌剤および抗ウイルス剤として有用である。純粋な形態でのまたは適切な医薬組成物としての式１の新規活性化合物の投与は、類似の用途を供するために許容されるいずれもの投与様式を介して行うことができる。すなわち、投与は、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、水剤、懸濁剤、乳剤、クリーム、ローション、エアゾール、軟膏、注射剤などのような、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の投与形態にて、好ましくは、正確な投与量の簡単な投与に好適な単位投与形態で、経口、経鼻、非経口または局所的に行うことができる。前記組成物には、通常の医薬キャリヤ、希釈剤またはエクシピエントおよび有効な式１の新規な化合物に加えて、薬剤、医薬剤、キャリヤ、アジュバントなどが含有されるであろう。以下に示す具体例を用いて本発明を詳しく説明するが、これは説明のみのためのものであり、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。例例１５−メトキシカンプトテシン（既知化合物）の製造工程１：８０ｍＬのメタノールに溶解された式３の２０（Ｓ）−カンプトデシン(２ｇ)、塩化第二鉄（２ｇ）の混合物へ、１０ｍＬの硫酸を滴下添加し、７０ ℃で２４時間加熱を続けた。過剰の酸及びメタノールを真空下に除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、５−メトキシカンプトテシン及び５−ヒドロキシカンプトテシンを５：１の比率で含有する黄色味を帯びた粉末１．８ｇを得た。工程２：溶離液としてメタノールクロロホルム溶媒混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、混合物を分離し、１．５ｇの５−メトキシカンプトテシン及び３００ｍｇの５−ヒドロキシカンプトテシンを得た。５−メトキシカンプトテシンの分析データ:ｍｐ：１５６℃;28℃における[α]_D=+41.74(c 0.103,CHCl₃);IR:3426,1747,1664,1616,1228,1155,1046,762cm^-1;¹H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ8.42(s,1H),8.26(d,J=8Hz,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.88(t,J=6.8Hz,1H ),7.68(t,J=6.8Hz,1H),7.58(s,0.5H),7.54(s,0.5H),6.95(s,0.5H),6.80(s,0.5H) ,5.74(d,J=16.5Hz,0.5H),5.72(d,J=16.5Hz,0.5H),5.25(d,J=16.5Hz,1H),3.75(s, 1H),3.70(s,1.5H),3.50(s,1.5H),2.01-1.82(m,2H),1.06(t,J=7Hz,3H); 質量分析 (m/z):379(M+H),348,319. 例２５−ヒドロキシカンプトテシン（既知化合物）の製造工程１：５−メトキシカンプトテシンの製造：式１（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵ ＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｍｅ）の５−メトキシカンプトテシンを例１に記載するように式３の２０（Ｓ）−カンプトテシンから製造した。工程２：式１の５−メトキシカンプトテシン（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｍｅ）１．５ｇを５０ｍＬのメタノールに溶解し、５０ｍＬの５０％ＨＣｌで処理した。得られた溶液を還流下に３０時間加熱した。終了時、過剰の水及びメタノールを共沸混合物として除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル及びクロロホルムの溶媒混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー上での精製の後、１．２ｇの５− ヒドロキシカンプトテシンを得た。ｍｐ：２２０℃；26℃における[α]_D =+28.0 0(c 0.1 inCHCl₃); IR: 3367,1749,1658,1591,1159,1046cm^-1;¹H NMR(CDCl₃+DMS O-d₆,200MHz):δ8.50(s,1H),8.20(d,J=8Hz,1H),7.94(d,J=8Hz,1H),7.85(t,J=6.8 Hz,1H),7.64(t,J=6.8Hz,1H),7.58(s,0.5H),7.56(s,0.5H),7.06(s,0.5H),7.01(s, 0.5H),6.95(br d,1H,D₂O 交換可能),5.67(d,J=16,5Hz,1H),5.25(d,J=16.5Hz,1H) ,5.05(brd,1H，D₂O)交換可能),2.05-1.86(m,2H),1.06(t,J=7Hz,3H); 質量分析(m /z):364(M+1),348,320,277,236,91,57. 例３５−エトキシ−７−エチルカンプトテシン（既知化合物）の製造工程１：１５０ｍＬのエタノールに溶解した式２（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の７−エチルカンプトテシン（１．５ｇ）、塩化第二鉄（１．３５ｇ）へ、９ｍＬの硫酸を滴下添加し、８５℃で３０時間撹拌を続けた。過剰の酸及びエタノールを真空下に除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、５−エトキシ−７−エチルカンプトテシン及び５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを１０:１の比率に含有する茶色味がかった粉末１．６ｇを得た。工程２：カラムクロマトグラフィーによる前記混合物の分離により、５−エトキシ−７−エチル−カンプトテシン１ｇ及び５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン１００ｍｇを得た；ｍｐ：１５０℃；27℃における[α]_D=+10.526(c0.0 85,CHCl₃);IR:3419,1751,1662,1613,1157,1075,1050,764cm^-1;¹H NMR(CDCl₃,200 MHz):δ 8.20(d,J=8Hz,1H),8.15(d,J=8Hz,1H),7.81(t,3=6.8Hz,1H),7.66(t,7.3H z,1H),7.54(s,0.5H),7.51(s,0.5H),7.01(s,0.5H),6.89(s,0.5H),5.72(d,J=16.5H z,0.5H),5.71(d,J=16.5Hz,0.5H),5.28(d,J=16.5Hz,0.5H),5.26(d,J=16.5Hz,0.5H ),4.3-3.6(m,3H),3.5-3.1(m,2H),2.05.1.71(m,2H),1.45(t,J=7.5Hz,3H),1.06(t, J=7Hz,3H). 例４５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（既知化合物）の製造工程１：５−エトキシ−７−エチルカンプトテシンの製造：式１（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５-エトキシ−７−エチルカンプトテシンを例３に記載するように式２の２０（Ｓ）−カンプトテシンから製造した。工程２：３０ｍＬのエタノールに溶解した式１（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５−エトキシ−７−エチルカンプトテシン１．０ｇへ、５０ｍＬの２５％Ｈ₂ＳＯ₄を添加し、還流下に３０時間加熱した。終了時、過剰の水及びエタノールを共沸混合物として除去し、残渣を酢酸エチルにより抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上での精製後、５−ヒドロキシ−７ −エチルカンプトテシン７００ｍｇを得た；ｍｐ；２５２℃；IR: 3349,1752,16 56,1605,1159,1054,766cm^-1;¹HNMR(CDCl₃+DMSO-d₆)の部分データδ7.19(br s,1H ,D₂O 交換可能),7.15(s,0.5H),7.05(s,0.5H),5.75(br s,1H,D₂O 交換可能)，5.6 5(d,J=16.5Hz,1H)，5.25(d,J=16.6Hz,1H),3.52-3.19(m,2H),1.45(t,J=7.5Hz,3H) ,1.02(m,3H). 例５式1（Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５−エトキシ−９−メトキシカンプトテシンの製造工程１：５０ｍＬのエタノールに溶解した式２（Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵＝Ｈ）の９−メトキシカンプトテシン（１ｇ）、塩化第二鉄（５００ｍｇ）の混合物へ、硫酸１０ｍＬを滴下添加し、８５℃で２２時間加熱を続けた。真空下に過剰の酸及びエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、濃い茶色味を帯びた粉末を得た。工程２：シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー上で上記残渣を精製することにより、５００ｍｇの式１の５−エトキシ−９−メトキシカンプトテシン及び３００ｍｇの５−ヒドロキシ−９−メトキシカンプトテシンを得た；ｍｐ：２３５℃；30℃における[α]_D=+34.18(c 0.093,MeOH);IR: 3436,748,1665,1619, 1461,1366,1093,814cm^-1;¹H NMR(CDCl₃,200MHz):δ8.81(s,1H),7.78(m,2H),7.53 (d,J=5.5Hz,1H),6.96(d,J=7Hz,1H),6.88(s,1H),6.77(s,1H),5.72(d,J=16Hz,0.5H ),5.75(d,J=16Hz,0.5H),5.27(d,J=16Hz,1H),4.24-3.90(m,2H),4.06(s,3H),3.80( s,1H,D₂O交換可能),1.90(m,2H),1.31(m,3H),1.01(m,3H); 質量分析(m/z): 422(M +1),394, 378,350,305,98,57. 例６５−ヒドロキシ−９−メトキシカンプトテシン（既知物）の製造工程１：まず、式１（Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５−エトキシ−９−メトキシカンプトテシンを例５に記載されるように製造した。工程２：２５ｍＬのエタノールに溶解した５６０ｍｇの式１（Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５−エトキシ−９−メトキシカンプトテシンへ、２５ｍＬの８０％ＨＣｌを添加し、還流下に１６時間加熱した。終了時、過剰の水及びエタノールを共沸混合物として除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上の精製の後、５２０ｍｇの５−ヒドロキシ−９−メトキシ−カンプトテシンを得た;ｍｐ：１６２℃;30 ℃における[α]_D=+39.68(c0.012,MeOH);IR:3398,1749,1656,1616,1577,1465,138 3,1154,cm^-1;¹H NMR(CDCl₃+DMSO-d₆):δ8.81(8,1H),7.81-7.61(m,2H),7.50(d,J= 5.5Hz,1H),7.12-6.71(m,2H),5.70(d,J=16Hz,1H),5.30(d,J=16Hz,1H),4.06(s,3H) ,1.98-1.75(m,2H),1.10-0.98(m,3H);質量分析(m/z):394(M+1),377,348,266,149, 88,57. 例７式１（Ｒ¹=ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴=Ｈ、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｅt）の５−エトキシ−９−メトキシ−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：３２ｍＬのエタノールに溶解した式２（Ｒ¹＝ＯＭｅ，Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴ ＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の９−メトキシ−７−エチルカンプトテシン(１００ｍｇ)、塩化第二鉄（１００ｍｇ）の混合物へ、２ｍＬの硫酸を滴下添加し、８５℃で４時間加熱を続けた。真空下に過剰の酸及びエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、５−エトキシ−９−メトキシ−７−エチルカンプトテシン及び５−ヒドロキシ−９−メトキシ−７−エチルカンプトテシンを１：４の比率に含有する残渣１２０ｍｇを得た。工程２：酢酸エチル−クロロホルムの溶媒混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより上記混合物を分離し、式１の５−エトキシ−９−メトキシ−７−エチルカンプトテシン１５ｍｇ及び５−ヒドロキシ−９−メトキシ−７−エチルカンプトテシン（５５ｍｇ）を得た；ｍｐ：２４０℃；IR: 3443,1747,1663,1609,1458,1254,1160,107 4cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃,200MHz): δ 7.80-7.68(m,2H),7.50(s,0.5H),7.47(s,0.5H ),7.01(s,0.5H),6.98(d,J=8Hz,1H),6.89(s,0.5H),5.76(d,J=16Hz,1H),5.28(d,J= 16Hz,0.5H),5.26(d,J=16Hz,0.5H),4.25-3.81(m,2H),4.02(s,3H),3.72-3.28(m,2H ),3.15(br s,1H,D₂O, 交換可能),2.02-1.82(m,2H),1.37-1.33(m,3H),1.05-0.95( m,3H); 質量分析(m/z):451(M+1),406,377,362,347,331,261,181,149,97. 例８式１３（Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５−ヒドロキシ−９−メトキシ−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１（Ｒ¹＝ＯＭｅ，Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５−エトキシ−９−メトキシ−７−エチルカンプトテシンを例７に記載されるように製造した。工程２：５ｍＬのエタノールに溶解した１００ｍｇの式１（Ｒ¹＝ＯＭｅ、Ｒ² ＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５−エトキシ−９−メトキシ−７−エチルカンプトテシンへ、５ｍＬの５０％ＨＣｌを添加し、還流下に２６時間加熱した。終了時、過剰の水及びエタノールを共沸混合物として除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上の精製の後、８０ｍｇの式１３の５−ヒドロキシ−９−メトキシ−７−エチルカンプトテシンを得た；ｍｐ：２４２℃；ＩＲ：3440,1742,1660,1610,1456,1250,1160 ｃｍ^-1．例９５−エトキシカンプトテシン（既知化合物）の製造工程１：５０ｍＬのエタノールに溶解した式３の２０（Ｓ）−カンプトテシン（１ｇ）、塩化第二鉄（１ｇ）の混合物へ、１２ｍＬのＢＦ₃−エーテラーテを滴下添加し、８５℃で４０時間加熱を続けた。真空下に過剰の酸及びエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、１７−エトキシカンプトテシン及び５−ヒドロキシカンプトテシンを６：１の割合に含有する黄色味を帯びた粉末１ｇを得た。工程２：溶離液として酢酸エチル−ヘキサン溶媒混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの混合物を分離し、５−エトキシカンプトテシン７００ｍｇ及び先に製造した５−ヒドロキシカンプトテシン１２０ｍｇを得た;ｍｐ：１４０℃；28℃における[α]_D=+29.703(c0.101,CHCl₃);IR:3423,1746,1663,16 16,1155,1070,1040cm^-1; CDCl₃中の部分的¹H NMR データ:δ6.9(s,0.5H),6.78(s ,0.5H),4.25-3.85(m,2H),3.70(s,1H),2.00-1.80(m,2H),1.40.1.22(m,3H),1.12.0 .98(m,3H); 質量分析(m/z):393(M+1),378,362,348,319,247,219,57. 例１０５−ブトキシカンプトテシン（既知化合物）の製造工程１：１５ｍＬのｎ−ブタノールに溶解した式３の２０（Ｓ）−カンプトテシン(５００ｍｇ)、塩化第二鉄（５００ｍｇ）の混合物へ、硫酸を滴下添加し、１００℃で２０時間加熱を続けた。真空下に過剰の酸及びｎ−ブタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、粉末状物質を得た。工程２：溶離液として酢酸エチル−ヘキサン溶媒混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより上記物質を精製し、５−ブトキシカンプトテシン３００ｍｇ及び先に製造した５−ヒドロキシカンプトテシン５０ｍｇを得た;ｍｐ：８２℃;28℃における[α]_D=+28.00(c 0.1,CHCl₃); CDCl₃中の部分的¹H NMR データ:δ 6.92(s,0.5H),6.79(s,0.5H),4.12-3.75(m,2H),3.80(br s,1H,D₂O 交換可能),2.00-1.82(m,2H),1.75-1.52(m,2H),1.50-1.29(m,2H),1.15-0.82(m,6H); 質量分析(m/z):422(M+1),363,348,319,84,51. 例１１式１（Ｒ¹＝ＯＨ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５−エトキシ−９−ヒドロキシカンプトテシンの製造工程１：４０ｍＬのエタノールに溶解した式２（Ｒ¹＝ＯＨ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の９−ヒドロキシカンプトテシン（２００ｍｇ）、塩化第二鉄（２５０ｍｇ）の混合物へ、１．５ｍＬの硫酸を滴下添加し、８５℃で２６時間加熱を続けた。真空下に過剰の酸及びエタノールを除去し、残渣を５％メタノール−クロロホルムで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、５−エトキシ−９−ヒドロキシカンプトテシン及び５，９−ジヒドロキシカンプトテシンを３：１の割合に含有する残渣１７０ｍｇを得た。工程２：酢酸エチル−クロロホルムの溶媒混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより上記混合物を分離し、式１の５−エトキシ−９−ヒドロキシカンプトテシン７５ｍｇ及び９，５−ジヒドロキシカンプトテシン２５ｍｇを得た；ｍｐ：２３０℃；IR:3400,2920,1745,1663,1597,1360,1280,1228,1157,1083,902,8 16cm^-1;¹HNMR(CDCl₃):δ8.83(s,1H),7.78(d,J=6.8Hz,1H),7.67.7.56(m,2H),7.01 (s,0.5H),6.98(s,0.5H),6.91(s,0.5H),6.81(s,0.5H),5.70(d,J=16Hz,1H),5.33(d ,J=16Hz,1H),4.15-3.91(m,2H),1.90(m,2H),1.05(t,J=7Hz,3H); 質量分析(m/z):4 09(M+1),364,335,320,291,267,263,221,206,171,159,129,111,98,85. 例１２式１３（Ｒ¹＝ＯＨ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の９，５−ジヒドロキシカンプトテシンの製造工程１：まず、式１（Ｒ¹＝ＯＨ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５ −エトキシ−９−ヒドロキシカンプトテシンを例１１に記載されるように製造した。工程２：２５ｍＬのエタノールに溶解した５６０ｍｇの式１（Ｒ¹＝ＯＨ、Ｒ² ＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５−エトキシ−９−ヒドロキシカンプトテシンへ、２５ｍＬの８０％ＨＣｌを添加し、還流下に１６時間加熱した。終了時、過剰の水及びエタノールを共沸混合物として除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上の精製の後、３２０ｍｇの式１３の９，５−ジヒドロキシカンプトテシンを得た；ｍｐ：１０２℃;IR: 3 400,1744,1659,1594,1462,1361,1280,1229,1049,820cm^-1:¹H NMR(DMSO_-d₆): δ 10.82(s,1H,D₂O 交換可能)，7.63_-7.69(m,2H),7.22(s,0.5H),7.19(s,0.5H),7.11 (d,J=7Hz,1H),6.98(s,0.5H),6.95(s,0.5H),6.50(s,1H,D₂O 交換可能),5.42(s,2H ),1.89(m,2H),0.90(t,J=7Hz,3H); 質量分析(m/z):380(M+1),320,305,293,264, 例１３式１（Ｒ¹＝ＯＨ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５−エトキシ−９−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：３０ｍＬのエタノールに溶解した式２（Ｒ¹＝ＯＨ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の９−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（１５０ｍｇ）、塩化第二鉄（１５０ｍｇ）の混合物へ、２ｍＬの硫酸を滴下添加し、８５℃で４０時間加熱を続けた。真空下に過剰の酸及びエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、５−エトキシ−９−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン及び５,９−ジヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを５：１の割合に含有する残渣１２０ｍｇを得た。工程２：アセトン−クロロホルムの溶媒混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより上記混合物を分離し、式１の５−エトキシ−９−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン８５ｍｇ及び５，９−ジヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン１５ｍｇを得た;ｍｐ：２４０℃;IR;3500,2976,1749,1662,1588,1555,1461, 1390,1147,1079,921cm^-1;¹H NMR(DMSO-d₆):δ10.77(s,1H D₂O 交換可能),7.62.7 .67(m,2H),7.57(d,J=8Hz,1H),7.08-7.18(m,2H),6.50(s,1H,D₂O 交換可能),5.39( s,2H),4.08(m,2H),3.42(m,2H),1.87(m,2H),1.35(t,J=7Hz,3H);0.87(t,J=7Hz,3H) ; 質量分析(m/z):437(M+1),392,363,348,333,291,261,246,219,191,149,119,89. 例１４式１３（Ｒ¹＝ＯＨ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の９，５−ジヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１（Ｒ¹＝ＯＨ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５ −エトキシ−９−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを例１３に記載されるように製造した。工程２：２５ｍＬのエタノールに溶解した５６０ｍｇの式１（Ｒ¹＝ＯＨ、Ｒ² ＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｅｔ）の５−エトキシ−９−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンへ、３５ｍＬの８０％ＨＣｌを添加し、還流下に１６時間加熱した。終了時、過剰の水及びエタノールを共沸混合物として除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上の精製の後、３８０ｍｇの式１３の５，９−ジヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを得た；ｍｐ：１６５℃；IR 3351,2929,1744,1657,1606,1460,1218,1152,1035,872c m^-1:¹H NMR(DMSO-d₆): δ 10.62(s,1H,D₂O 交換可能),7.60-7.57(m,2H)7.16-7.0 0(m,3H),5.40(s,2H),3.42(q,J=7.6Hz, 2H),2.08(m,2H),1.33(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H); 質量分析(m/z):408(M+1) ,380,336,319,291,267,235,219,185,127,99,83. 例１５式１（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の９−ニトロ−５−エトキシカンプトテシンの製造工程１：１００ｍＬのエタノールに溶解した式２の９−ニトロカンプトテシン（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）（１ｇ）、塩化第二鉄（１ｇ）の混合物へ、１０ｍＬの硫酸を滴下添加し、８５℃で２４時間加熱を続けた。真空下に過剰の酸及びエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、黄色味を帯びた粉末９００ｍｇを得た。工程２：アセトン−クロロホルム溶媒混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で上記固形物を精製し、式１の９−ニトロ−５−エトキシカンプトテシン７００ｍｇ及び式１３（Ｒ¹＝ＮＯ²、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の９− ニトロ−５−ヒドロキシカンプトテシン８０ｍｇを得た；ｍｐ：２０２℃；IR(K Br):3474,1743,1668,1622,1526,1344,1154,1073,831cm^-1;¹H NMR(CDCl₃,200MHz) :δ 9.23(s,1H),8.52(d,J=9Hz,1H),8.47(d,J=9Hz,1H),7.92(t,J=8.2Hz,1H),7.55 (s,1H),6.91(s,1H),5.71(d,J=16Hz,1H),5.28(d,J=16Hz,1H),4.39-3.98(m,2H),3. 75(br s,1H,D₂O 交換可能),1.99_-1.79(m,2H),1.32(t,J=7Hz,3H),1.04(t,J=7Hz,3 H); 質量分析(m/z):438(M+1),407,393,364,349,319,262,118. 例１６式１（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁴＝ＮＯ₂、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の１２−ニトロ−５−エトキシカンプトテシンの製造工程１：１５０ｍＬのエタノールに溶解した式２（Ｒ⁴＝ＮＯ₂、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³ ＝Ｒ⁵＝Ｈ）の１２−ニトロカンプトテシン（２ｇ）、塩化第二鉄（２ｇ）の混合物へ、１５ｍＬの硫酸を滴下添加し、８５℃で２４時間加熱を続けた。真空下に過剰の酸及びエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、ガム状固形物質を得た。工程２：溶離液としてアセトン−クロロホルム溶媒混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で上記残渣を精製し、式１３（Ｒ⁴＝ＮＯ₂、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³ ＝Ｒ⁵＝Ｈ）の１２−ニトロ−５−ヒドロキシカンプトテシン１００ｍｇ及び式１の１２−ニトロ−５−エトキシカンプトテシン及びを含有する黄色味を帯びた粉末１.４ｇを得た；ｍｐ：２５０℃；IR(KBr):3450,1750,1666,1618,1525,1357 ,1154,1042,766cm^-1;¹H NMR(CDCl₃,200MHz);δ 8.49(s,1H),8.17(d,J=9Hz,1H),8 .14(d,J=9Hz,1H),7.75(t,J=8.2Hz,1H),7.54(s,1H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.5H), 5.71(d,J=16Hz,1H),5.26(d,J=16Hz,1H),4.31-3.91(m,2H),3.75(m,br s,1H,D₂O 交換可能),2.05.1.81(m,2H)，1.35(l,J=7Hz,3H); 1.05(l,J=7Hz,3H); 質量分析( m/z):438(M+1),420,393,376,364,349,319,84. 例１７１０−ヒドロキシ−５−エトキシカンプトテシン（既知化合物）の製造工程１：１０ｍＬのエタノールに溶解した式２（Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の１０−ヒドロキシカンプトテシン（２００ｍｇ）、塩化第二鉄（２００ｍｇ）の混合物へ、１．５ｍＬの硫酸を滴下添加し、８５℃で２４時間加熱を続けた。真空下に過剰の酸及びエタノールを除去し、残渣を５％メタノール酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、黄色固形物質を得た。工程２：アセトン−クロロホルム溶媒混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で上記固形物を精製し、式１の１０−ヒドロキシ−５−エトキシカンプトテシン１００ｍｇ及び式１３（Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の１０，５−ジヒドロキシカンプトテシン２０ｍｇを得た；ｍｐ：１６５℃；IR (KBr);3384,1747,1662,1608,1229,1044,831cm^-1;¹H NMR(CDCl₃+DMSO,200MHz): δ 9.8(1H,br s,D₂O 交換可能),8.25(s,1H),8.05(d,J=6Hz,1H),7.56-7.39(m,2H) ,7.25(s,1H),6.85(s,0.5H),6.70(s,0.5H),5.58(d,J=16Hz,1H),5.35(d,J=16Hz,0. 5H),5.21(d,J=16Hz,0.5H),4.35.3.75(m,4H),3.50(br s,1H,D₂O 交換可能),2.10- 3.78(m,2H),1.22(t,J=7Hz,3H),1.05(t,J=7Hz,3H); 質量分析(m/z):409(M+1),392 ,364,349,335,320,291,235,117,84. 例１８１０−ヒドロキシ−７−エチル−５−エトキシカンプトテシン（既知化合物）の製造工程１：１０ｍＬのエタノールに溶解した式２（Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（２００ｍｇ）、塩化第二鉄（２００ｍｇ）の混合物へ、１．７ｍＬの硫酸を滴下添加し、８０℃で２０時間加熱を続けた。真空下に過剰の酸及びエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、固形物質を得た。工程２：溶離液としてアセトン−クロロホルム溶媒混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で上記固形残渣を精製し、黄色味を帯びた粉末として１０−ヒドロキシ−７−エチル-５−エトキシ−カンプトテシン８５ｍｇ及び式１３（Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の１０，５−ジヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン２０ｍｇを得た；ｍｐ：１９０℃;IR(KBr):3277, 1746,1660,1599,1231,1078,800cm^-1;¹H NMR(CDCl₃+DMSO): δ 9.6(br s,1H,D₂O 交換可能),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.51-7.35(m,3H),6.92(s,0.5H),6.80(s,0.5H),5 .66(d,J=16Hz,1H),5.22(d,J=16Hz,1H),3.85-3.65(m,2H),3.35-2.95(m,2H),1.95- 1.75(m,2H),1.37(t,J=7.4Hz,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H),0.99(t,J=7.4Hz,3H); 質量分析(m/z):437(M=1),392,363,348,333,291,147,84. 例１９式１（Ｒ¹＝ＮＨ₂、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の９−アミノ−５−エトキシカンプトテシンの製造工程１：１０ｍＬのエタノールに溶解した式２（Ｒ¹＝ＮＨ₂、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵＝Ｈ）の９−アミノカンプトテシン（１２０ｍｇ）、塩化第二鉄（１１２ｍｇ）の混合物へ、１．５ｍＬの三フッ化ホウ素エーテレール（ＢＦ₃−Ｅｔ₂Ｏ）を滴下添加し、８０℃で１６時間加熱を続けた。真空下にエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、濃厚なガム状固形物を得た。工程２：溶離液としてアセトン−クロロホルム溶媒混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で上記残渣を精製し、式１の９−アミノ−５−エトキシカンプトテシン６５ｍｇを得た；ｍｐ：１７０℃；IR 3221,1744,1661,1231 ,1157,1074, 815cm^-1:¹H NMR(CDCl₃+DMSO-d₆):δ 8.69(s,1H),7.64(s,1H),7.63-7.51(m,2H),7 .06(d,J=5.4Hz,1H),6.90(s,0.5H),6.80(s,0.5H),5.65(d,J=16Hz,1H),5.26(d,J=1 6Hz,1H),4.19-3.98(m,1H),3.97-3.78(m,1H),2.98(br s,3H,D₂O 交換可能),1.95- 1.80(m,2H),1.39.1.19(m,3H),1.11-0.95(m,3H); 質量分析(m/z):407(M+2),389,3 63,334,319,290,262,233,101. 例２０式１（Ｒ¹＝ＮＨ₂、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｍｅ）の９−アミノ−５−メトキシカンプトテシンの製造工程１：１５ｍＬのメタノールに溶解した式２（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の９−アミノカンプトテシン（１８０ｍｇ）、塩化第二鉄（１６２ｍｇ）の混合物へ、２ｍＬの三フッ化ホウ素エーテレール（ＢＦ₃−Ｅｔ₂Ｏ）を滴下添加し、８０℃で１６時間加熱を続けた。真空下にメタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、濃厚なガム状固形物を得た。工程２：溶離液としてアセトン−クロロホルム溶媒混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で上記残渣を精製し、式１の９−アミノ−５−メトキシカンプトテシン１２５ｍｇを得た；ｍｐ：２００℃；IR:3364,2925,1744,16 60,1610,1156,1081,811cm^-1;1H NMR(CDCl₃+DMSO-d₆):δ 8.82(s,1H),7.60(s,1H) ,7.63-7.46(m,2H),6.97(d,J=7Hz,1H),6.89(s,0.5H),6.80(s,0.5H),5.6(d,J=16Hz ,1H),5.25(d,J=16Hz,1H),3.57(s,1.5H),3.46(a,1.5H),3.41(br s,1H,D₂O 交換可能),3.15(br s,2H,D₂O 交換可能),2.05-1.89(m,2H),1.01(t,J=7Hz,3H); 質量分析(m/z):393,(M+1),376,363,349,334,319,290,262,233,205,116. 例２１式１３（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の９−ニトロ−５−ヒドロキシカンプトテシンの製造工程１：まず、式１（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の９−ニトロ−５−エトキシカンプトテシンを例１５に記載されるように製造した。工程２：２０ｍＬのエタノールに溶解した１．０ｇの式１（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ² ＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の９−ニトロ−５−エトキシカンプトテシンへ、８０ｍＬの５０％ＨＣｌを添加し、還流下に３０時間加熱した。終了時、過剰の水及びエタノールを共沸混合物として除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上の精製の後、７００ｍｇの式１３の９− ニトロ−５−ヒドロキシカンプトテシンを得た；ｍｐ：２７８℃;IR(KBr): 3402 ,1744,1657,1602,1533,1155,1051,833cm^-1;¹H NMR(CDCl₃+DMSO,200MHz):δ 9.28 (s,1H),8.50(d,J=8.6Hz,1H),8.45(d,J=8.6Hz,1H),7.96(t,J=8.2Hz,1H),7.59(s,0 .5H),7.58(s,0.5H),7.12(s,0.5H),7.08(s,0.5H),5.67(d,J=16Hz,1H),5.27(d,J=1 6Hz,1H),1.92(q,J=7.2Hz,2H),1.07(t,J=7Hz,3H). 例２２１０，５−ジヒドロキシカンプトテシン（既知化合物）の製造工程１：まず、式１の１０−ヒドロキシ−５−エトキシカンプトテシン（Ｒ² ＝ＯＨ、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）を例１７に記載されるように製造した。工程２：１０ｍＬのエタノールに溶解した２５０ｍｇの式１（Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ¹ ＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の１０−ヒドロキシ−５−エトキシカンプトテシンへ、１０ｍＬの５０％ＨＣｌを添加し、還流下に２０時間加熱した。終了時、過剰の水及びエタノールを共沸混合物として除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上の精製の後、２１０ｍｇの式１３の１０，５−ジヒドロキシカンプトテシンを得た;ｍｐ：２４０℃;IR (KBr):3226,1743,1659,1596,1382,1231,1048,832cm^-1;¹H NMR(CDCl₃+DMSO):δ 1 0.0(br s,1H,D₂O 交換可能),8.31(s,0.5H),8.29(s,0.5H),8.05(d,J=6Hz,0.5H),7 .95(d,J=6Hz,0.5H),7.95(d,J=6Hz,0.5H),7.50-7.31(m,2H),7.21(s,1H),6.95(s,0 .5H),6.85(s,0.5H),5.55(d,J=16Hz,1H),5.25(d,J=16Hz,1H),3.99(br s,1H,D₂O 交換可能),2.05-1.81(m,2H),1.0(t,J=7Hz,3H); 質量分析(m/z):381(M+1),352,33 6,320,264,149,83. 例２３式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁴＝ＮＯ₂、）の１２−ニトロ−５−ヒドロキシカンプトテシンの製造工程１：まず、式１（Ｒ⁴＝ＮＯ₂、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の１２ −ニトロ−５−エトキシカンプトテシンを例１６に記載されるように製造した。工程２：３０ｍＬのエタノールに溶解した２ｇの式１（Ｒ⁴＝ＮＯ₂、Ｒ¹＝Ｒ² ＝Ｒ³＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｅｔ）の１２−ニトロ−５−エトキシカンプトテシンへ、１２５ｍＬの５０％ＨＣｌを添加し、還流下に２４時間加熱した。終了時、過剰の水及びエタノールを共沸混合物として除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上の精製の後、１．５ｇの式１３の１２−ニトロ−５−ヒドロキシカンプトテシンを得た；ｍｐ：２４７℃；IR (KBr):3371,1746,1664,1602,1532,1380,1048,829cm^-1:¹H NMR(CDCl₃,200MHz):δ 8.58(s,1H),8.17(d,J=9Hz,1H),8.12(d,J=9Hz,1H),7.74(t,J=8.2Hz,1H),7.58(s, 1H),7.12(s,0.5H),7.08(s,0.5H),5.71(d,J=16Hz,1H),5.26(d,J=16Hz,1H),3.90(b r s,1H,D₂O 交換可能),1.99-1.85(m,2H),1.05(t,J=7Hz,3H); 質量分析(m/z):409 (M+1),393,380,363,348,333,318,149,85. 例２４式１（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）の５−（２’−クロロエトキシ）カンプトテシンの製造工程１：２５ｍＬの２−クロロエタノールに溶解された式３の２０（Ｓ）−カンプトテシン(１ｇ)、塩化第二鉄（１ｇ）の混合物へ、５ｍＬの硫酸を滴下添加し、９０℃で２４時間加熱を続けた。過剰の酸及び２−クロロエタノールを真空下に除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、茶色味を帯びた固形物１．２ｇを得た。工程２：上述の固形物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、式１の５− （２’−クロロエトキシ）カンプトテシン６５０ｍｇ及び式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³ ＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の５−ヒドロキシカンプトテシンを得た。：ｍｐ：２０２℃ ；28℃における[α]_D=+5.37(c 0.093,CHCl₃); IR: 3354,1744,1662,1622,1223,1 160,1090,1044,752,663cm^-1; CDCl₃中の部分的¹H NMRデータ:δ 6.92(s,0.5H),6 .82(s,0.5H),4.51(t,J=5Hz,1.5H),4.38(t,J=5Hz,1.5H),3.75(s,1H,D₂O 交換可能 ),3.85-3.58(m,2H),2.00-1.78(m,2H),1.06(t,J=7.5Hz,3H); 質量分析(m/z):426( M+1),391,377,363,348,319,105,84,51. 例２５式１（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＦ₃）の５−トリフルオロエトキシカンプトテシンの製造工程１：１８ｍＬの２、２，２−トリフルオロエタノールに溶解された式３の２０（Ｓ）−カンプトテシン(０．５ｇ)、塩化第二鉄（０．５ｇ）の混合物へ、硫酸を滴下添加し、８０℃で２４時間加熱を続けた。過剰の酸及びトリフルオロエタノールを真空下に除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、固形物６００ｍｇを得た。工程２：上述の固形物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、式１の５ −トリフルオロエトキシカンプトテシン２５０ｍｇ及び先に製造した式１３の５ −ヒドロキシカンプトテシン１５０ｍｇを得た。：ｍｐ：１８８℃；IR:3438,174 8,1667,1620,1160,1106,1003cm^-1; CDCl₃中の部分的¹H NMRデータ:δ 6.84(s,0. 5H),6.75(s,0.5H),5.21-4.90(m,1H),4.60-4.38(m,2H),3.70(s,1H,D₂O 交換可能) ,2.0-1.79(m,2H),1.15-0.99(m,3H); 質量分析(m/z):447(M+1),378,348,304,111, 69. 例２６式１（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）の５−（２’−ヒドロキシエトキシ）カンプトテシンの製造工程１：１０ｍＬのエチレングリコールに溶解された式３の２０（Ｓ）−カンプトテシン(１ｇ)、塩化第二鉄（１ｇ）の混合物へ、５ｍＬの硫酸を滴下添加し、７０℃で３６時間加熱を続けた。過剰の酸及びエチレングリコールを真空下に除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、黄色味を帯びた粉末１．１ｇを得た。工程２：上述のようにして得られた固形物を酢酸エチル−ヘキサン溶媒混合物を用いてカラム精製に供し、式１の５−（２’−ヒドロキシエトキシ）カンプトテシン７００ｍｇ及び先に製造した式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の５−ヒドロキシカンプトテシン２００ｍｇを得た。：ｍｐ：１９０℃;26℃における[α]_D=+28.30(c0.106,CHCl₃);IR:3300,3285,1745,1665,1620,1605,1227,1160, 1112,1047cm^-1;CDCl₃中の部分的¹H NMRデータ:δ 7.01 (s,0.5H),6.92(s,0.5H), 4.30-3.71(m,4H),3.75(br s,2H,D₂O 交換可能),2.0-1.79(m,2H)，1.15-0.95(m,3 H); 質量分析(m/z): 408(M+1),390,378,364,348,319,101,76. 例２７式１（Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ⁶＝ＣＦ₂ＣＦ₃の１０−ヒドロキシ−５−トリフルオロエトキシカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３の１０，５−ジヒドロキシカンプトテシン（Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ²＝ＯＨ）を例２２に記載されるように製造した。工程２：式１３（Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の１０，５−ジヒドロキシカンプトテシン（２００ｍｇ）及びトリフルオロエタノール（１ｍＬ）を５０ｍＬのジクロロエタン中に懸濁し、硫酸（０．５ｍＬ）の存在下、還流下に１８時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、油状残渣を得、溶離液としてアセトンクロロホルムを用いるシリカゲルカラム上で精製し、式１の１０−ヒドロキシ−５−トリフルオロエトキシカンプトテシン１４０ｍｇを固形物として得た；ｍｐ：２３７℃；IR: 3420,174 8,1664,1605,1159cm^-1;¹H NMR(DMSO-d₆):δ 10.48(s,1H,D₂O 交換可能),8.45(s, 1H),8.04(d,J=9Hz,1H),7.47(d,J=9Hz,1H),7.40(s,1H),7.18(s,1H),7.11(s,0.5H) ,7.06(s,0.5H),6.58(s,1H,D₂O 交換可能),5.41(s,2H),5.05-4.55(m,2H),2.05-1. 75(m,2H),1.00-0.8(m,3H); ¹³C NMR(DMSO-d₆):δ 172.4,161.0,157.7,157.1,151 .2,147.5,144.3,143.7,131.0,130.8,129.8,129.1,124.0,121.4,120.7,109.6,96. 6,89.7,72.3,65.1,30.4,7.8: 質量分析(m/z):462(M+1),418,364,320,291,263. 例２８式１（Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＦ₃）の９−ニトロ−５−トリフルオロエトキシカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ¹＝ＮＯ₂）の９−ニトロ −５−ヒドロキシカンプトテシンを例２１に記載されるように製造した。工程２：式１３（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の９−ニトロ−５− ジヒドロキシカンプトテシン（１００ｍｇ）及びトリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）を２５ｍＬのジクロロエタン中に懸濁し、硫酸（０．３ｍＬ）の存在下、還流下に１８時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、油状残渣を得、溶離液としてアセトン−クロロホルムを用いるシリカゲルカラム上で精製し、式１の９−ニトロ−５−トリフルオロエトキシカンプトテシン６０ｍｇを固形物として得た；ｍｐ：２１０℃；IR: 3457,1745,1665,1623,1527,1 154,1000cm^-1;¹HNMR(CDCl₃):δ 9.30(s,1H),8.53(d,J=8.6Hz,1H),8.49(d,J=8.6H z,1H),7.94(t,J=8Hz,1H),7.62(s,0.5H),7.60(s,0.5H),6.87(s,0.5H),6.81(s,0.5 H),5.59(d,J=16Hz,1H),529(d,J=16Hz,1H),4.97(m,1H),4.52(m,1H),3.90(br s,1H ,D₂O 交換可能),1.90(m,2H),1.05(t,J=7Hz,3H); 質量分析(m/z):491(M+1),461,4 46,418,393,364,349,319,290,216. 例２９式１（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ）の５−（２’−フルオロエトキシ）カンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の５−ヒドロキシカンプトテシンを例２に記載されるように製造した。工程２：式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の５−ヒドロキシカンプトテシン（２００ｍｇ）及び２−フルオロエタノール（２ｍＬ）を３０ｍＬのジクロロエタン中に懸濁し、硫酸（０．３ｍＬ）の存在下、還流下に１８時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、油状残渣を得、溶離液としてアセトン−クロロホルムを用いるシリカゲルカラム上で精製し、式１の５−（２’−フルオロエトキシ)カンプトテシン１３０ｍｇを固形物として得た;ｍｐ：１７４℃;IR:1745,1664,1615,1160,1040,752cm^-1;¹N NMR(CDCl₃+DMSO-d₆):δ 8.46(s,1H),8.20(d,J=8Hz,1H),7.95(d,J=8Hz,1H),7.83 (t,3=6.8Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),6.86(s,0.5Hz),6.78(s,0.5H),5.68(d,J=16.5H z,1H),5.26(d,J=16.5Hz,1H),4.90-4.20(m,4H),4.44(s,1H,D₂O 交換可能),2.05-1 .85(m,2H),1.12.0.95(m,3H); 質量分析(m/z):410(M+1),365,348,319,304. 例３０式１（Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ）の１０−ヒドロキシ−５−（２’−フルオロエトキシ）カンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ²＝ＯＨ）の１０，５− ジヒドロキシカンプトテシンを例２２に記載されるように製造した。工程２：式１３（Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の１０，５−ジヒドロキシカンプトテシン（１００ｍｇ）及び２−フルオロエタノール（２ｍＬ）を２５ｍＬのジクロロエタン中に懸濁し、硫酸（０．２ｍＬ）の存在下、還流下に１６時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、油状残渣を得、溶離液としてアセトン−クロロホルムを用いるシリカゲルカラム上で精製し、式１の１０−ヒドロキシ−５−フルオロエトキシカンプトテシン６０ｍｇを固形物として得た；ｍｐ：２５８〜２６０℃；IR: 3225 ,1748,1660,1593,1159cm^-1;¹H NMR(CDCl₃+DMSO-d₆):δ 10.0(br s,1H,D₂O 交換可能),8.31(s,1H),8.00(d,J=6Hz,1H),7.80(s,1H),7.45(d,J=6Hz,1H),7.40(s,1H) ,6.85(s,0.5H),6.80(s,0.5H),6.15(s,1H,D₂O 交換可能),5.55(d,J=16Hz,1H),5.2 3(d,J=16Hz,1H),4.85-4.20(m,4H),2.05-1.81(m,2H),1.0(t,J=7Hz,3H); 質量分析 (m/z):426(M+1),382,364,320. 例３１５−（２’−フルオロエトキシ）−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを例４に記載されるように製造した。工程２：１２ｍＬのベンゼン中に懸濁された５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン８０ｍｇ及びｐ−トルエンスルホン酸０．１ｍＬの混合物へ、２０ｍｇの２−フッ化エタノールを添加し、この混合物を還流温度まで１４時間加熱した。ピリジンを一滴用いて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、濃縮乾固した。残渣を溶離液として酢酸エチル−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムにより精製し、５−（２’−フルオロエトキシ）−７−カンプトテシン６０ｍｇを得た;ｍｐ:１１２℃;IR:3070,174 8,1665,1605,1456,1155,1038,767cm^-1;¹H NMR(CDCl₃):δ 8.21(d,J=9.2Hz,1H),8 .17(d,J=9.2Hz,1H),7.82(t,J=7.4Hz,1h),7.67(t,J=7.4Hz,1H),7.57(s,0.5H),7.5 4(s,0.5H),7.00(s,0.5H),6.89(s,0.5H),5.69(d,J=16Hz,1H),5.27(d,J=16Hz,1H), 4.81-4.12(m,4H),3.51-3.15(m,2H),1.93(m,2H),1.45(t,J=7Hz,3H),1.05(m,3H); 質量分析(m/z):438(M+1),420,406, 376,347,332,317,245,91. 例３２５−（２’−ヒドロキシエトキシ）−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを例４に記載されるように製造した。工程２：２５ｍＬのジクロロエタン中に懸濁された５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン２５０ｍｇ及び１０μＬの濃硫酸の混合物へ、０．５ｍＬのエチレングリコールを添加し、この混合物を還流温度まで１４時間加熱した。ピリジンを一滴用いて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、濃縮乾固した。残渣を溶離液として酢酸エチル−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（２’−ヒドロキシエトキシ）−７−エチルカンプトテシン１８０ｍｇ及び出発物質２５ｍｇを得た。¹H NMR(CDCl₃,200MHz):δ 8.20(d,J=8Hz,1H),8.15(d,J=8Hz,1H),7.85(t,J=6 .8Hz,1H),7.69(t,7.3Hz,1H),7.56(s,0.5H),7.54(s,0.5H),7.11(s,0.5H),6.99(s, 0.5H),5.72(d,J=16.5Hz,1H),5.28(d,J=16.5Hz,0.5H),5.26(d,J=16.5Hz,0.5H),3. 95-3.65(m,4H),3.78(br s,2H,D₂O 交換可能),3.5-3.18(m,2H),1.95-1.81(m,2H), 1.45(t,J=7.5Hz,3H),1.06(m,3H). 例３３５−（２’−ヒドロキシエトキシ）−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ²＝ＯＨ）の１０，５− ジヒドロキシカンプトテシンを例２２に記載されるように製造した。工程２：１０ｍＬのジクロロエタン中に懸濁された１０，５−ジヒドロキシカンプトテシン６０ｍｇ及びｐ−トルエンスルホン酸５ｍｇの混合物へ、２５ｍｇのエチレングリコールを添加し、この混合物を還流温度まで１６時間加熱した。ピリジンを一滴用いて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、濃縮乾固した。残渣を溶離液としてメタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（２’−ヒドロキシエトキシ）−１０−ヒドロキシカンプトテシン４０ｍｇ及び出発物質１０ｍｇを得た。IR; 3070,1760,1660,1600,1558,1509,1384,1160,1047,832cm^-1;¹H NMR CDCl₃+DMSO):δ 10.05(br,1HD₂O 交換可能),8.35(s,1H),8.05(d,J=9Hz,1H), 7.75(s,1H),7.45(d,J=9Hz,1H), 7.28(s,1H),6.95(s,0.5H),6.85(s,0.5H),5.65(d,J=16Hz,1H),5.25(d,J=16Hz,1H) ,4.11(m,2H),3.78(m,2H),4.05(br s,1H,D₂O 交換可能),1.98(m,2H),1.05(t,J=7H z,3H); 質量分析(m/z):425,408,380,364,336,320,305,264,235,147,105. 例３４５，１０−ジヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１（Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｅｔ、Ｒ²＝ＯＨ）の５ −エトキシ−１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを例１８に記載されるように製造した。工程２：１０ｍＬのエタノールに溶解した２００ｍｇの５−エトキシ−１０− ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンへ、１２ｍＬの２５％ＨＣｌを添加し、２４時間還流下に加熱した。過剰の酸及びエタノールを蒸発さし、残った残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を５％ＮａＨＣＯ₃溶液及び塩水で洗浄した。溶媒を濃縮し、溶離液としてアセトン−クロロホルム溶媒混合物を用いるシリカゲルカラム上でに精製し、５，１０−ジヒドロキシエトキシ−７−エチルカンプトテシン１０５ｍｇを得た。ｍｐ：１９７℃；IR: 3268,2975,1748,1656,1597,151 4,1230,1161,1052,841cm^-1;¹HNMR(CDCl₃+DMSO):δ 10.0(br s,1H,D₂O 交換可能) ,8.05(d,J=9Hz,1H),7.76(s,2H),7.42(m,1H),7.04(s,0.5H),6.98(s,0.5H),5.65(d ,J16Hz,1H),5.23(d,J=16Hz,1H),3.51(br s,1H,D₂O 交換可能）,3.45.3.12(m,2H) ,1.94(m,2H),1.42(t,J=7Hz,3H),1.01(t,J=7Hz,3H); 質量分析(m/z):408(M+1),37 9,364,347,335,285,169,119,101,83. 例３５５−（２’−ヒドロキシエトキシ）−１０−ヒドロキシ −７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ²＝ＯＨ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の７− エチル−５，１０−ジヒドロキシカンプトテシンを例３４に記載されるように製造した。工程２：１０ｍＬのジクロロエタン中に懸濁した１００ｍｇの１０，５−ジヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン及び５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の混合物へ、５０ｍｇのエチレングリコールを添加し、混合物を還流温度に１６時間加熱した。反応をピリジンを一滴用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、濃縮乾固した。溶離液としてメタノールクロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６０ｍｇの５−（２’−ヒドロキシエトキシ）−１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン及び１２ｍｇの出発物質を得た。ｍｐ：１２４℃；¹H NMR(CDCl₃+DMSO):δ 10.0(br s,1H,D₂O 交換可能 ),8.02(d,J=9Hz,1H),7.55-7.39(m,3H),7.02(s,0.5H),6.93(s,0.5H),6.05(br s,1 H,D₂O 交換可能),5.63(d,J=16Hz,1H)，5.23(d,J=16Hz,1H),3.94.3.54(m,2H),3.4 1-3.05(m,2H),1.93(m,2H),1.40(t,J=7Hz,3H),1.02(m,3H); 質量分析(m/z):408(M +1),379,364,347,335,285,169,119,101,83. 例３６５−（２’−アミノエトキシ）カンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の５−ヒドロキシカンプトテシンを例２に記載されるように製造した。工程２：１０ｍＬのベンゼン中に懸濁した６０ｍｇの５−ヒドロキシカンプトテシン及び５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の混合物へ、１５ｍｇの２−アミノエタノールを添加し、粗生成物を還流温度に１４時間加熱した。反応をピリジンを一滴用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、濃縮乾燥した。溶離液としてメタノールクロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−（２’−アミノエトキ）カンプトテシン３６ｍｇ及び出発物質１０ｍｇを得た。ｍｐ：１７０℃;I R: 3451,1740,1664,1604,1383,1189,1042cm^-1;(CDCl₃+DMSO-d₆)中の部分的¹H NM Rデータ:δ 7.5(d,D₂O 交換可能,1H),7.15(d,D₂O 交換可能,1H),7.02(s,0.5H),6 .92(s,0.5H),5.65(d,J=16Hz,1H),5.28(d,J=16Hz,1H),4.24-3.85(m,2H),2.35(s,D₂ O 交換可能,1H),2.34(m,1H),2.15.1.85(m,3H),1.12-0.95(m,3H),質量分析(m/z) :408(M+1),364,347,319,305,291,249,103,62. 例３７５−（２’−アミノエトキシ）−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを例４に記載されるように製造した。工程２：２０ｍＬのベンゼン中に懸濁した８５ｍｇの７−エチル−５−ヒドロキシカンプトテシン及び５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の混合物へ、１１ｍｇの２− アミノエタノールを添加し、混合物を還流温度に１０時間加熱した。反応をピリジンを一滴用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ₃ 、塩水で洗浄し、濃縮乾燥した。溶離液としてメタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−（２’−アミノエトキシ）−７−エチルカンプトテシン６５ｍｇを得た。ｍｐ：２３０℃;( CDCl₃+DMSO-d₆)中の部分的¹H NMR:δ 7.5(d,D₂O 交換可能,1H),7.15(d,D₂O 交換可能,1H),7.02(s,0.5H),6.92(s,0.5H),5.65(d,J=16Hz,1H),5.28(d,J=16Hz,1H),4 24.3.85(m,2H),2.35(s,D₂O 交換可能,1H),2.34(m,1H),2.15.1.85(m,3H),1.12.0. 95(m,1H); 質量分析(m/z):408(M+1),364,347,319,305,103,74,62. 例３８５−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを例４に記載されるように製造した。工程２：２０ｍＬのベンゼン中に懸濁した５０ｍｇの７−エチル-５−ヒドロキシカンプトテシン及び０．０５ｍＬの硫酸の混合物へ、３０ｍｇの３−ジメチルアミノ−１−プロパノールを添加し、混合物を還流温度に１２時間加熱した。反応をピリジンを一滴用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、濃縮乾燥した。溶離液としてメタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５− （３’−ジメチルアミノプロポキシ）−７−エチルカンプトテシン４２ｍｇを得た。ｍｐ：１１３℃;(CDCl₃+DMSO-d₆)中の部分的¹H NMRデータ:δ 6.95(s,0.5H) ,6.85(s,0.5H),5.65(d,J=16Hz,1H),5.35(d,J=16Hz,0.5H),5.25(d,J=16Hz,0.5H), 3.95.3.57(m,2H),3.30-3.05(m,2H),2.85(s,3H),2.83(s,3H),2.15.1.72(m,6H),1. 45(t,J=7.5Hz,3H),1.12-0.95(m,3H); 質量分析(m/z): 478(M+1),434,375,347,33 1,169,102,84; 質量分析(m/z):478(M+1),434,375,347,331,169,102,84. 例３９５−（２’−Ｎ−ピロリジノエトキシ）−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の５−ヒドロキシ− ７−エチルカンプトテシンを例４に記載されるように製造した。工程２:２５ｍＬのベンゼン中に懸濁した１００ｍｇの７−エチル−５−ヒドロキシカンプトテシン及び１０ｍｇのショウノウスルホン酸の混合物へ、３０ｍｇの１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを添加し、混合物を還流温度に１６時間加熱した。反応をピリジンを一滴用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、濃縮乾燥した。溶離液としてメタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−（２’−Ｎ−ピロリジノエトキシ）−７−エチルカンプトテシン８５ｍｇを得た。ｍｐ：２２５℃；IR:3424,1749,1666,1616,1384,1156,1078,10 49cm^-1;CDCl₃中の部分的¹H NMRデータ;δ 7.02(s,0.5H),6.95(s,0.5H),5.70(d,J =16Hz,1H),5.33(d,J=16Hz,0.5H),5.26(d,J=16Hz,0.5H),4.18-3.88(m,2H),3.45-3 .15(m,2H),3.06-2.58(m,6H),2.05.1.72(m,6H),1.43(t,J=8Hz,3H),1.15.0.95(m,3 H); 質量分析(m/z):446(M+1),375,347,331,245,169,116,97,84. 例４０５−（２’−クロロエトキシ）−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを例４に記載されるように製造した。工程２：３０ｍＬのベンゼン中に懸濁した５００ｍｇの７−エチル−５−ヒドロキシカンプトテシン及び０．１ｍＬの濃硫酸の混合物へ、７００ｍｇの２−クロロエタノールを添加し、Dean-Stork装置を用いて混合物を還流温度に８時間加熱した。反応をピリジンを一滴用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、濃縮乾燥した。溶離液として酢酸エチル −クロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−（２’−クロロエトキシ）−７−エチルカンプトテシン４００ｍｇを得た。ｍｐ：１６８℃；¹H NMR(CDCl₃,200MHz):δ 8.20(d,J=9.5Hz,1H),8.15(d,J= 9.5Hz,1H),7.82(t,J=8Hz,1H),7.67(t,J=8Hz,1H),7.54(d,6.2Hz,1H),7.02(s,0.5H ),6.90(s,0.5H),5.70(d,J=16Hz,0.5H),5.69(d,J=16Hz,0.5H),5.26(d,J=16Hz,0.5 H),5.25(d,J=16Hz,0.5H),4.61.3.95(m,2H),3.78.3.58(m,2H),3.50.3.15(m,2H),1 .98.1.78(m,2H),1.45.(t,3=7.5Hz,3H),1.12.0.95(m,3H); 質量分析(m/z):455(M+ 1),437,409,392,376,347,331,245,115, 81. 例４１５−（２’−ジメチルアミノエトキシ）−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを例４に記載されるように製造した。工程２：１０ｍＬのベンゼン中に懸濁した１００ｍｇの７−エチル−５−ヒドロキシカンプトテシン及び０．１ｍＬの濃硫酸の混合物へ、５０ｍｇの２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールを添加し、Dean-Stark装置を用いて混合物を還流温度に１０時間加熱した。反応をピリジンを一滴用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、濃縮乾燥した。溶離液としてメタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−（２’−ジメチルアミノエトキシ）−７−エチルカンプトテシン６５ｍｇを得た；CDCl₃中の部分的¹H NMRデータ:δ 7.05(s,0.5H),6. 93(s,0.5H),5.74(d,J=16Hz,0.5H),5.73(d,J=16Hz,0.5H),5.29(d,J=16Hz,1H),4.4 1.3.75(m,2H),3.53-3.18(m,2H),2.57(q,J=6Hz,2H),2.26(s,3H),2.23(s,3H),2.05 .1.86(m,2H),1.47(t,J=8Hz,3H),1.18-1.01(m,3H). 例４２５−（４’−アミノブトキシ）カンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の５−ヒドロキシカンプトテシンを例２に記載されるように製造した。工程２：１６ｍＬのベンゼン中に懸濁した５３ｍｇの５−ヒドロキシカンプトテシン及び８ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の混合物へ、１４ｍｇの４−アミノブタノールを添加し、混合物を還流温度に１０時間加熱した。反応をピリジンを一滴用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、濃縮乾燥した。溶離液として酢酸エチルクロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−（４−アミノブトキシ）カンプトテシン４５ｍｇを得た。ｍｐ：１５０℃；IR: 3397,1745,1664,161 7,1384,1224,1162,1038,684,570cm^-1;(CDCl₃+DMSO-d₆)中の部分的¹H NMR データ :δ 7.50(d,D₂O 交換可能,1H),6.95(s,0.5H),6.85(s,0.5H),6.25(d,D₂O 交換可能,1H),5.65(d,J=16Hz,1H),5.35(d, J=16Hz,0.5H),5.25(d,J=16Hz,0.5H),4.15.3.80(m,2H),2.15.1.65(m,1H),1.15-09 8(m,3H); 質量分析(m/z):436(M+1),392,347,333,305,153,123,105,90,62; 例４３５−（２’−メトキシエトキシ）カンプトテシン工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ）の５−ヒドロキシカンプトテシンを例２に記載されるように製造した。工程２：１８ｍＬのクロロホルム中に懸濁した１２０ｍｇの５−ヒドロキシカンプトテシン及び０．１３ｍＬのスルホン酸の混合物へ、２０ｍｇのエチレングリコールモノメチルエーテルを添加し、混合物を還流温度に１０時間加熱した。反応をピリジンを一滴用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、濃縮乾燥した。溶離液として酢酸エチル−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５− （２’−メトキシエトキシ）カンプトテシン８０ｍｇを得た。ｍｐ：１２３℃;I R,3294,2933,1748,1665,1617,1384,1155,1077,1045,761cm^-1;¹H NMR(CDCl₃):δ 8.51(s,1H),8.24(d,J=8Hz,1H),7.93(d,J=8Hz,1H),7.79(t,J=6.8Hz,1H),7.65(t,J =6.8Hz,1H),7.58(s,0.5H),7.56(s,0.5H),6.91(s,0.5H),6.82(s,0.5H),5.71(d,J= 16Hz,1H),5.28(d,J=16Hz,1H),4.55-4.05(m,2H),3.95(br s,1H,D₂O 交換可能),3. 81-3.56(m,2H),3.48(s,1.5H),3.44(s,1.5H),1.94(m,2H),1.05(t,J=7Hz,3H); 質量分析(m/z):423(M+1),364,347,319,304,275,218,128,101,82. 例４４５−（２’Ｎ−メチルピロリジノエトキシ）−７−エチルカンプトテシンの製造工程１：まず、式１３（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝Ｅｔ）の５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンを例４に記載されるように製造した。工程２：１５ｍＬのベンゼン中に懸濁した５０ｍｇの５−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン及び1０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の混合物へ、１８ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノエタノールを添加し、混合物を還流温度に８時間加熱した。反応をピリジンを一滴用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、濃縮乾燥した。溶離液としてメタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−（２’−Ｎ−メチルピロリジノエトキシ）−７−エチルカンプトテシン３５ｍｇを得た。ｍｐ：１０２℃：質量分析(m/z):504(M+1),460,375,347,331,275,245,128,110,84.

【手続補正書】【提出日】１９９８年７月１日【補正内容】請求の範囲１．次の式１の化合物：式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立して、水素を表すか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ( ここで、前記アミノ基は、一置換もしくは二置換されており、その置換基は、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイル、カルボキシル、アミドもしくはアルキルアミノから選択される) 、低級アルキル、又は置換低級アルキル（ここで、前記置換基は、ヒドロキシル、ハロアルキル、ベンジル、アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、もしくはアルキルアミノから選択される）から選択される１の基を表す。Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³及びＲ⁴の各々は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が各々水素である場合又はＲ²、Ｒ³が共に−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝１もしくは２）を表す場合を除いて同じではない；Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル[ ここで、前記置換基はヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、アミドもしくはアミノから選択される {ここで、前記アミノ基は一置換もしくは二置換されており、その置換基は、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイルから選択されるものであり、前記アミノ基が二置換されている場合、それらの置換基は、独立に又は一緒に結合して５個又は６個の環原子を有する環を形成する(ここで、前記環原子は炭素原子、窒素原子及び１個もしくは２個の複素原子であって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるものである)}]、又は低級アラルキル（ここで、前記アリール基はフェニル、ビフェニルもしくはナフチルである）を表し；並びにＲ⁶は水素、フェニル又はベンジル｛ここで、前記フェニル基は、無置換であるか又は置換基を１個、２個もしくは３個有するものであり、その置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、アミノ、置換アミノから選択される( ここで、前記アミノ基は、一置換もしくは二置換されたものであり、その置換基は、低級アルキル基である) ｝；シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキル（ここで、前記シクロ環は、３個から７個の環原子を有する環であって、すべての環原子が炭素である）；５個から７個の環原子を有する複素環により置換された低級アルキル基(ここで、前記環原子は、炭素原子及び１個もしくは２個の複素原子であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択されるもの)；低級アルカノイル；ベンゾイル（ここで、前記フェニル基は、無置換であるか又は置換されており、前記フェニル基が置換されている場合、その置換基は、低級アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミノもしくはアルキルアミノから選択される）；低級アルケニル、低級アルキル、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルカノイル［ここで、これらの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール( ここで、前記アリール基は、フェニル、ビフェニルもしくはナフチルから選択される) 、ヘテロアリール( ここで、前記ヘテロアリールは、ピリジル、キノリン、イソキノリン、インドール、ピロール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピリミジン、チアゾール及びイミダゾールから選択される) 、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミドもしくはアミノ｛ここで、前記アミノ基は、無置換又は一置換もしくは二置換されたものであり、その置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイル、アルコキシ、カルボキシル、アミド、アミノもしくはアルキルアミノから選択されるものであり、前記アミノ基が二置換されている場合、それらの置換基は、独立に又は一緒に結合して５個から６個の環原子を有する環を形成する(ここで、前記環原子は、炭素原子、窒素原子及び１個もしくは２個の複素原子であって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるものである )｝から選択される］を表す；ただし、（ｉ）Ｒ¹がメトキシである場合、Ｒ⁵は水素もしくは低級アルキル基ではなく；（ii）Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノもしくはハロゲンである場合、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基もしくはアルカノイルではなく；（iii）Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル( ここで、前記アリール基はフェニル、ビフェニル又はナフチルを表す)、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＨ₂ＯＲ”(式中、Ｒ”は、低級アルキル又はアシル基を表す)である場合、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基もしくはアルカノイルではなく；（iv）Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノもしくはハロゲンであり、Ｒ⁵ が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ”(式中、Ｒ”は、低級アルキルもしくはアシル基を表す)である場合、Ｒ⁶は水素もしくは低級アルキル基ではなく；又は（ｖ）Ｒ¹ないしＲ⁶が水素を表す場合、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基、アルカノイルもしくはベンゾイルではない。２．次の化合物から選択される請求の範囲第１項の化合物５−トリフルオロエトキシＣＰＴ；９−ニトロ−１０−ヒドロキシ−５−（２’−メトキシエトキシ）ＣＰＴ；９−ニトロ−５−（２’−メトキシエトキシ）ＣＰＴ；９−ヒドロキシ−５−エトキシＣＰＴ；９−ニトロ−５−エトキシＣＰＴ；９−ニトロ−５−ヒドロキシＣＰＴ；７−エチル−５−クロロエトキシＣＰＴ；５−（２’−ヒドロキシエトキシ）ＣＰＴ；１０−ヒドロキシ−５−（２’−ヒドロキシエトキシ）ＣＰＴ；７−エチル−１０−ヒドロキシ−５−（２’−ヒドロキシエトキシ）ＣＰＴ；９−ニトロ−５−フルオロエトキシＣＰＴ；１０−ヒドロキシ−５−トリフルオロエトキシＣＰＴ；７−エチル−１０−ヒドロキシ−５−トリフルオロエトキシＣＰＴ；７−エチル−５−ピロリジノエトキシＣＰＴ；７−エチル−５−ジメチルアミノプロポキシＣＰＴ；７−エチル−１０−ヒドロキシ−５−フルオロエトキシＣＰＴ；５−（２’−ヒドロキシエトキシ）−７−エチルＣＰＴ；及び５−（２’−メトキシエトキシ）ＣＰＴここで、ＣＰＴは、２０（Ｓ）−カンプトテシンを表す。３．式１の化合物の製造方法であって、次の工程を具備する方法： (ｉ)式２：（式中、Ｒ¹ないしＲ⁵は請求の範囲第１項に記載する意味を有する）の化合物を酸（ここで、酸は、無機酸又はルイス酸から選択される）及び第二鉄塩の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨ（式中、Ｒ⁶は低級アルキル、低級アルケニル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルを表す）と反応させ、式１２及び式１３：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は請求の範囲第１項に規定した意味を有する）の化合物を得、場合に応じて、 (ii)工程(ｉ)で製造された式１２及び１３の化合物を分離し、場合に応じて、 (iii)式１２の化合物を加水分解し、追加量の式１３の化合物を得、並びに場合に応じて、 (iv)式１３の化合物を、酸（ここで、酸は、無機酸、ルイス酸又は有機から選択される）の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨを有する化合物と反応させ、式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、並びにＲ⁶は水素、フェニル又はベンジル｛ここで、前記フェニル基は、無置換であるか又は置換基を１個、２個もしくは３個有するものであり、その置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、アミノもしくは置換アミノから選択される( ここで、前記アミノ基は、一置換もしくは二置換されたものであり、その置換基は、低級アルキル基である) ｝;シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキル(ここで、前記シクロ環は、３個から７個の環原子を有する環であって、すべての環原子が炭素である)；５個から７個の環原子を有する複素環により置換された低級アルキル基（ここで、前記環原子は、炭素原子及び１個もしくは２個の複素原子であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択されるもの）；低級アルカノイル;ベンゾイル(ここで、前記フェニル基は、無置換であるか又は置換されており、前記フェニル基が置換されている場合、その置換基は、低級アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミノもしくはアルキルアミノから選択される )；低級アルケニル、低級アルキル、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルカノイル［ここで、これらの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール( ここで、前記アリール基は、フェニル、ビフェニルもしくはナフチルから選択される) 、ヘテロアリール( ここで、前記ヘテロアリールは、ピリジル、キノリン、イソキノリン、インドール、ピロール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピリミジン、チアゾール及びイミダゾールから選択される) 、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミドもしくはアミノ｛ここで、前記アミノ基は、無置換又は一置換もしくは二置換されたものであり、その置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイル、アルコキシ、カルボキシル、アミド、アミノもしくはアルキルアミノから選択されるものであり、前記アミノ基が二置換されている場合、それらの置換基は、独立に又は一緒に結合して５個から６個の環原子を有する環を形成する（ここで、前記環原子は、炭素原子、窒素原子及び１個もしくは２個の複素原子であって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるものである)｝から選択される］を表す；ただし、（ｉ）Ｒ¹がメトキシである場合、Ｒ⁶は水素もしくは低級アルキル基ではなく；（ii）Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノもしくはハロゲンである場合、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基もしくはアルカノイルではなく；（iii）Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル( ここで、前記アリール基はフェニル、ビフェニル又はナフチルを表す) 、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＨ₂Ｏ”(式中、Ｒ”は、低級アルキル又はアシル基を表す)である場合、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基もしくはアルカノイルではなく；（iv）Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノもしくはハロゲンであり、Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ ”(式中、Ｒ”は、低級アルキルもしくはアシル基を表す)である場合、Ｒ⁵は水素もしくは低級アルキル基ではなく；又は（ｖ）Ｒ¹ないしＲ⁶が水素を表す場合、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基、アルカノイルもしくはベンゾイルではない］の化合物を得る方法。【手続補正書】【提出日】１９９８年７月８日【補正内容】請求の範囲１．次の式１の化合物：式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立して、水素を表すか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ(ここで、前記アミノ基は、一置換もしくは二置換されており、その置換基は、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイル、カルボキシル、アミドもしくはアルキルアミノから選択される)、低級アルキル、又は置換低級アルキル（ここで、前記置換基は、ヒドロキシル、ハロアルキル、ベンジル、アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、もしくはアルキルアミノから選択される）から選択される１の基を表す。Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³及びＲ⁴の各々は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が各々水素である場合又はＲ²、Ｒ³が共に−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝１もしくは２）を表す場合を除いて同じではない；Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル[ここで、前記置換基はヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、アミドもしくはアミノから選択される{ここで、前記アミノ基は一置換もしくは二置換されており、その置換基は、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイルから選択されるものであり、前記アミノ基が二置換されている場合、それらの置換基は、独立に又は一緒に結合して５個又は６個の環原子を有する環を形成する(ここで、前記環原子は炭素原子、窒素原子及び１個もしくは２個の複素原子であって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるものである)}]、又は低級アラルキル（ここで、前記アリール基はフェニル、ビフェニルもしくはナフチルである）を表し；並びにＲ⁶は水素、フェニル又はベンジル{ここで、前記フェニル基は、無置換であるか又は置換基を１個、２個もしくは３個有するものであり、その置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、アミノ、置換アミノから選択される(ここで、前記アミノ基は、一置換もしくは二置換されたものであり、その置換基は、低級アルキル基である)}；シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキル（ここで、前記シクロ環は、３個から７個の環原子を有する環であって、すべての環原子が炭素である）；５個から７個の環原子を有する複素環により置換された低級アルキル基(ここで、前記環原子は、炭素原子及び１個もしくは２個の複素原子であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択されるもの) ；低級アルカノイル;ベンゾイル（ここで、前記フェニル基は、無置換であるか又は置換されており、前記フェニル基が置換されている場合、その置換基は、低級アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミノもしくはアルキルアミノから選択される）；低級アルケニル、低級アルキル、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルカノイル［ここで、これらの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール(ここで、前記アリール基は、フェニル、ビフェニルもしくはナフチルから選択される)、ヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリールは、ピリジル、キノリン、イソキノリン、インドール、ピロール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピリミジン、チアゾール及びイミダゾールから選択される)、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミドもしくはアミノ｛ここで、前記アミノ基は、無置換又は一置換もしくは二置換されたものであり、その置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイル、アルコキシ、カルボキシル、アミド、アミノもしくはアルキルアミノから選択されるものであり、前記アミノ基が二置換されている場合、それらの置換基は、独立に又は一緒に結合して５個から６個の環原子を有する環を形成する(ここで、前記環原子は、炭素原子、窒素原子及び１個もしくは２個の複素原子であって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるものである)｝から選択される］を表す；ただし、（ｉ）Ｒ¹メトキシである場合、Ｒ⁶は水素もしくは低級アルキル基ではなく；（ii）Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノもしくはハロゲンである場合、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基もしくはアルカノイルではなく；（iii）Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル(ここで、前記アリール基はフェニル、ビフェニル又はナフチルを表す)、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＨ₂ＯＲ”(式中、Ｒ”は、低級アルキル又はアシル基を表す)である場合、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基もしくはアルカノイルではなく；（iv）Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノもしくはハロゲンであり、Ｒ⁵ が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ”(式中、Ｒ”は、低級アルキルもしくはアシル基を表す)である場合、Ｒ⁶は水素もしくは低級アルキル基ではなく；又は（ｖ）Ｒ¹ないしＲ⁶が水素を表す場合、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基、アルカノイルもしくはベンゾイルではない。２．次の化合物から選択される請求の範囲第１項の化合物５−トリフルオロエトキシＣＰＴ；９−ニトロ−１０−ヒドロキシ−５−（２’−メトキシエトキシ）ＣＰＴ；９−ニトロ−５−（２’−メトキシエトキシ）ＣＰＴ；９−ヒドロキシ−５−エトキシＣＰＴ；９−ニトロ−５−エトキシＣＰＴ；９−ニトロ−５−ヒドロキシＣＰＴ；７−エチル−５−クロロエトキシＣＰＴ；５−（２’−ヒドロキシエトキシ）ＣＰＴ；１０−ヒドロキシ−５−（２’−ヒドロキシエトキシ）ＣＰＴ；７−エチル−１０−ヒドロキシ−５−（２’−ヒドロキシエトキシ）ＣＰＴ；９−ニトロ−５−フルオロエトキシＣＰＴ；１０−ヒドロキシ−５−トリフルオロエトキシＣＰＴ；７−エチル−１０−ヒドロキシ−５−トリフルオロエトキシＣＰＴ；７−エチル−５−ピロリジノエトキシＣＰＴ；７−エチル−５−ジメチルアミノプロポキシＣＰＴ；７−エチル−１０−ヒドロキシ−５−フルオロエトキシＣＰＴ；５−（２’−ヒドロキシエトキシ）−７−エチルＣＰＴ；及び５−（２’−メトキシエトキシ）ＣＰＴここで、ＣＰＴは、２０（Ｓ）−カンプトテシンを表す。３．式１の化合物の製造方法であって、次の工程を具備する方法： (ｉ)式２：（式中、Ｒ¹ないしＲ⁵は請求の範囲第１項に記載する意味を有する）の化合物を酸（ここで、酸は、無機酸又はルイス酸から選択される）及び第二鉄塩の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨ（式中、Ｒ⁶は低級アルキル、低級アルケニル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルを表す）と反応させ、式１２及び式１３．（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は請求の範囲第１項に規定した意味を有する）の化合物を得、場合に応じて、 (ii)工程(ｉ)で製造された式１２及び１３の化合物を分離し、場合に応じて、 (iii)式１２の化合物を加水分解し、追加量の式１３の化合物を得、並びに場合に応じて、 (iv)式１３の化合物を、酸（ここで、酸は、無機酸、ルイス酸又は有機から選択される）の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨを有する化合物と反応させ、式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、並びにＲ⁶ は、フェニル又はベンジル{ここで、前記フェニル基は、無置換であるか又は置換基を１個、２個もしくは３個有するものであり、その置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、アミノもしくは置換アミノから選択される(ここで、前記アミノ基は、一置換もしくは二置換されたものであり、その置換基は、低級アルキル基である)｝;シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキル（ここで、前記シクロ環は、３個から７個の環原子を有する環であって、すべての環原子が炭素である）；５個から７個の環原子を有する複素環により置換された低級アルキル基（ここで、前記環原子は、炭素原子及び１個もしくは２個の複素原子であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択されるもの）；低級アルカノイル;ベンゾイル（ここで、前記フェニル基は、無置換であるか又は置換されており、前記フェニル基が置換されている場合、その置換基は、低級アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミノもしくはアルキルアミノから選択される）；低級アルケニル、低級アルキル、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルカノイル［ここで、これらの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール(ここで、前記アリール基は、フェニル、ビフェニルもしくはナフチルから選択される)、ヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリールは、ピリジル、キノリン、イソキノリン、インドール、ピロール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピリミジン、チアゾール及びイミダゾールから選択される)、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミドもしくはアミノ｛ここで、前記アミノ基は、無置換又は一置換もしくは二置換されたものであり、その置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、ベンゾイル、アルコキシ、カルボキシル、アミド、アミノもしくはアルキルアミノから選択されるものであり、前記アミノ基が二置換されている場合、それらの置換基は、独立に又は一緒に結合して５個から６個の環原子を有する環を形成する(ここで、前記環原子は、炭素原子、窒素原子及び１個もしくは２個の複素原子であって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるものである)｝から選択される］を表す；ただし、（ｉ）Ｒ¹がメトキシである場合、Ｒ⁶は水素もしくは低級アルキル基ではなく；（ii）Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノもしくはハロゲンである場合、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基もしくはアルカノイルではなく；（iii）Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル(ここで、前記アリール基はフェニル、ビフェニル又はナフチルを表す)、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＨ₂ＯＲ”(式中、Ｒ”は、低級アルキル又はアシル基を表す)である場合、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基もしくはアルカノイルではなく；（iv）Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノもしくはハロゲンであり、Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ”( 式中、Ｒ”は、低級アルキルもしくはアシル基を表す)である場合、Ｒ⁶は水素もしくは低級アルキル基ではなく；又は（ｖ）Ｒ¹ないしＲ⁶が水素を表す場合、Ｒ⁵ は水素、低級アルキル基、アルカノイルもしくはベンゾイルではない］の化合物を得る方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／７７１，３９１ (32)優先日 1996年12月19日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ドゥッブリ、スブラーマニャムインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 050、ミヤプール、ボーララム・ロード（番地なし）、ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション内 (72)発明者アッケラ、ベンカテスバールインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 050、ミヤプール、ボーララム・ロード（番地なし）、ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション内 (72)発明者ベドゥーラ、シャルマ・マノハラインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 050、ミヤプール、ボーララム・ロード（番地なし）、ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション内 (72)発明者マダブシ、ショブハインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 050、ミヤプール、ボーララム・ロード（番地なし）、ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション内 (72)発明者チンタクンタ、バムシー・クリシュナインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 050、ミヤプール、ボーララム・ロード（番地なし）、ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション内 (72)発明者サンガサーシ、サストリー・ブイ・アール・エスインド国、アンドラ・プラデシュ、ハイドラバード 500 050、ミヤプール、ボーララム・ロード（番地なし）、ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション内

Claims

【特許請求の範囲】１．次の式１の新規化合物：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して同一であるかもしくは異なり、水素、ヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキルを表すか、またはＲ²、Ｒ³が一緒に、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n− Ｏ−（式中、ｎ＝１もしくは２）を表し；Ｒ⁵は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、置換アミノメチルを表し（ここで、前記アミノ基は一または二置換されており、前記２つの置換基は独立しているかまたは一緒に、炭素並びに場合に応じて酸素、窒素および硫黄より選択されるヘテロ原子１もしくは２個を有する５または６員の環式環系を形成する。）；並びにＲ⁶は水素、フェニルまたはベンジルを表し（ここで、前記フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、低級アルキルおよび置換低級アルキルより選択される１、２または３つの置換基で置換され得る。）；シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキル（ここで、前記環式環は、全て炭素原子を有する３員ないし７員の範囲内にある環系である。）；複素環式環で置換されている低級アルキル基（ここで、前記複素環式環系は、複数の炭素並びに酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む３ないし７個の原子のもの。）；低級アルカノイル；ベンゾイル（ここで、前記フェニル基は、非置換であるか、または置換されている。）；低級アルケニル、低級アルキル、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルカノイル（ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、チオアルキル、チオアリール、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミドおよびアミノから選択され、前記アミノ基は、非置換であるか、または一もしくは二置換されていてもよく、前記２つの置換基は独立しているかまたは一緒に、炭素並びに場合に応じて酸素、窒素および硫黄より選択されるヘテロ原子１もしくは２個を有する５もしくは６員の環式環系を形成する。）；ただし、（i）Ｒ¹がメトキシである場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではなく；（ii）Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノまたはハロゲンである場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではなく；（iii）Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ”(式中、Ｒ”は、低級アルキルもしくはアシル基を表す。 )である場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではなく；（iv）Ｒ¹がメトキシ基であり、Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノまたはハロゲンであり、Ｒ⁵が低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ”(式中、Ｒ”は、低級アルキルもしくはアシル基を表す。)である場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではなく；(ｖ)Ｒ¹ないしＲ⁶が水素を表す場合、Ｒ⁶は水素または低級アルキル基ではない。)。２．式１：（式中、Ｒ²はヒドロキシを表し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、並びにＲ⁶はトリフルオロエチル基を表す。）の化合物。３．式１：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、並びにＲ⁶はフルオロエチル基を表す。）の化合物。４．式１：（式中、Ｒ¹はＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルを表し、Ｒ²はヒドロキシ基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、並びにＲ⁶は２’−メトキシエチル基を表す。）の化合物。５．式１：（式中、Ｒ¹はニトロ基を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、並びにＲ⁶ は２’−メトキシエチル基を表す。）の化合物。６．式１：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、並びにＲ⁶は２’−ヒドロキシエチル基を表す。）の化合物。７．２つのジアステレオマーの混合物であるＲ¹ないしＲ⁶が請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に記載される意味を有する式１の化合物であって、前記ジアステレオマーが２０(Ｓ)，５（Ｒ）及び２０(Ｓ)，５（Ｓ）立体配置を有する化合物。８．ジアステレオマーの各々が、個々のアイソマーとして２０(Ｓ)，５（Ｒ）及び２０(Ｓ)，５（Ｓ）立体配置を有し、実質的に他のアイソマーを含有しない式１の化合物でにおいて、Ｒ¹ないしＲ⁶が請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に記載される意味を有する化合物。９．請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に規定する式１の化合物またはその誘導体、及び薬学的に許容され得る非毒性エクシピエント、希釈剤または溶媒を含有する薬学的組成物。１０．癌、白血病及びＨＩＶ関連の異常の治療のための、請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか１項に規定される式１の新規化合物の使用。１１．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか１項の化合物またはその誘導体、及び薬学的に許容され得るキャリヤー、希釈剤または溶媒を含有する癌、白血病またはＨＩＶ関連の異常を治療するための医薬品。１２．癌、白血病またはＨＩＶ関連の異常の治療のための医薬を製造するための請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか１項の化合物の使用。１３．式１の新規化合物を製造するための方法であって、 (ｉ)式２：（式中、Ｒ¹ないしＲ⁵は請求の範囲第１項に記載する意味を有する。）の化合物を酸及び第二鉄塩の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨ（式中、Ｒ⁶は低級アルキル、低級アルケニル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。）と反応させ、式１２及び式１３：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は請求の範囲第１項に規定した意味を有する。）の化合物を得、 (ii)工程(ｉ)で製造された式１２及び１３の化合物を分離し、 (iii)式１２の化合物を加水分解し、追加量の式１３の化合物を得、 (iv)式１３の化合物を、酸の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨを有する化合物と反応させ、式１：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は請求の範囲第１項に記載した意味を有し、並びにＲ⁶は請求の範囲第１項に規定した通り。）の化合物を得ることを包含してなる製造方法。１４．式１（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素であり、Ｒ²はヒドロキシル基であり、並びにＲ⁶はトリフルオロエチル基である。）の化合物の製造方法であって、 (ｉ)式２：（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素であり、Ｒ²はヒドロキシル基を表す。）の化合物を、濃硫酸及び塩化第二鉄三水和物の存在下に、エタノールと反応させ、得られた混合物を還流条件に加熱し、式１２及び式１３：（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を表し、Ｒ²はヒドロキシル基であり、並びにＲ⁶はエチル基を表す。）の化合物を得、 (ii)工程(i)で製造された式１２及び１３の化合物を分離し、 (iii)水性エタノール中に溶解し、及び塩酸と共に還流することにより式１２の化合物を加水分解し、追加量の式１３の化合物を得、 (iv)式１３の化合物を、濃硫酸の存在下に、ジクロロエタン溶媒中に溶解したトリフルオロエタノールと反応させ、式１：（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素であり、Ｒ²はヒドロキシル基を表し、並びにＲ⁶はトリフルオロエチル基を表す。）の化合物を得ることを包含してなる製造方法。１５．式１：（式中、Ｒ⁶は水素または低級アルキルを表し、Ｒ¹は水素またはメトキシを表し、Ｒ²は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシロキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノまたはハロゲンを表し、Ｒ³及びＲ⁴は水素であり、並びにＲ⁵は水素、低級アルキル、低級アラルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＲ’(式中、Ｒ’は低級アルキルまたはアジル基を表す。)の化合物の製造方法であって、 (ｉ)式２：（式中、Ｒ¹ないしＲ⁵は上述の意味を有する。）の化合物を、酸及び第二鉄塩の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨ（式中、Ｒ⁶は低級アルキル基を表す。）と反応させ、式１２及び式１３：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上に規定した意味を有する。）の化合物を得、 (ii)工程(ｉ)で製造された式１２及び１３の化合物を分離し、 (iii)式１２の化合物を加水分解し、追加量の式１３の化合物を得、 (iv)式１３の化合物を、酸の存在下に、式Ｒ⁶−ＯＨを有する化合物と反応させ、式１：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は上に記載した通り_。）の化合物を得ることを包含してなる製造方法。１６．前記第二鉄塩が塩化第二鉄である請求の範囲第１３項の方法。１７．前記第二鉄塩が塩化第二鉄である請求の範囲第１５項の方法。