JPH11503128A

JPH11503128A - 新規複素環式化合物

Info

Publication number: JPH11503128A
Application number: JP8529869A
Authority: JP
Inventors: スーネアンデルセン，ヘンリック; エリックアンデルセン，クヌド; ホウルベグ，ロルフ; マドセン，ペテル; クログイェルゲンセン，ティネ; バングオルセン，ウーフェ
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1995-04-07
Filing date: 1996-04-01
Publication date: 1999-03-23
Also published as: DE69615397D1; WO1996031499A1; EP0869954B1; US5716949A; IL117811A0; AU5100496A; ATE205843T1; US5753643A; CA2217130A1; EP0869954A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉの化合物。本発明は、置換アルキル鎖がＮ−置換基の構成要素になっている新規Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸およびそれのエステル、またはそれらの塩、それらの調製方法、それらの化合物を含有する組成物、Ｃ線維が神経原性の疼痛または炎症を引き起こすことにより病態生理学的役割を果たす、疼痛、痛覚過敏および／または炎症状態の臨床治療のためのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規複素環式化合物発明の分野本発明は、置換アルキル鎖がＮ−置換基の構成要素になっている新規Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸およびそれのエステル、またはそれの塩、それらの調製方法、それらの化合物を含有する組成物、Ｃ線維が神経原性の疼痛または炎症を引き起こすことにより病態生理学的役割を果たす、疼痛、痛覚過敏および／または炎症状態の臨床治療のためのそれらの利用に関する。本発明はまた、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)または老化によるインスリン耐性の治療のための本発明の化合物の利用にも関し、本発明の化合物はＣ線維を含む神経ペプチドを妨害し、よってCGRPやアミリンのようなインスリン拮抗性ペプチドの分泌および循環を阻害することがわかった。発明の背景神経系は炎症反応に著しい影響を及ぼす。感覚神経の逆行性刺激は局所的な血管拡張と血管透過性の増加を引き起こす（Janesco 他，Br．J．Pharmacol．1967 ，31，138-151）が、感覚神経中にあることが知られているペプチドの注射後にも同様な反応が観察される。このことや他のデータから、感覚神経から放出されるペプチドが皮膚、関節、尿路、眼、髄膜、胃腸管および気道といった組織における多数の炎症反応を媒介すると仮定される。従って、感覚神経ペプチドの放出および／または活性を阻害することが、例えば関節炎、皮膚炎、鼻炎、喘息、膀胱炎、歯肉炎、血栓静脈炎、緑内障、胃腸疾患または片頭痛の治療に有用かもしれない。更に、骨格筋グリコーゲンシンターゼ活性および筋グルコース代謝に対するCG RPの有力な作用は、このペプチドが神経の興奮により神経筋接合部から放出されるという考えと合わせて、CGRPがリン酸化グルコースをグリコーゲン貯蔵経路から離して解糖および酸化経路の方に差し向けることにより、骨格筋グルコース代謝において何らかの生理学的役割を果たし得ることを示唆する（Rossetti他，Am .J．Physiol．264, E1-E10，1993）。このペプチドは、運動のような生理状態における細胞内グルコース輸送の重要な生理的モジュレーターを表す可能性があり、また、CGRPの循環血漿レベルが著しく増加する、NIDDM や老化に伴う肥満のような病態生理学状態におけるインスリン作用および骨格筋グリコーゲンシンターゼの減少に寄与し得る（Melnyk他，Obesity Res. 3, 337-344，1995）。よって、神経ペプチドCGRPの放出および／または活性の阻害は、２型糖尿病または老化に関連するインスリン耐性の治療に有用となるかもしれない。米国特許第4,383,999 号および同第4,514,414 号並びに欧州特許第236342号および同第231996号明細書中には、GABA取込みの阻害剤として、ある種のＮ−（４，４−二置換−３−ブテニル）アザ複素環式カルボン酸誘導体が開示されている。欧州特許第342635号および同第374801号明細書中には、GABA取込みの阻害剤として、それぞれオキシムエーテル基とビニルエーテル基がＮ−置換基の構成要素となっているＮ−置換アザ複素環式カルボン酸が開示されている。更に、WO 910 7389およびWO 9220658には、GABA取込みの阻害剤として、Ｎ−置換アザ環状カルボン酸が特許請求されている。欧州特許第221572号明細書は１−アリールオキシアルキルピリジン−３−カルボン酸がGABA取込みの阻害剤であると主張している。発明の具体的説明本発明は、式Ｉの新規Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸およびそれのエステル：〔上式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｙは＞Ｎ−CH₂−，＞ＣＨ−CH₂−または＞Ｃ＝CH−であり、ここで下線を引いた原子だけが環系に参加しており；Ｘはｏ−フェニレン、−CH₂−(C=O)−，−(C=O)−CH₂−，−Ｓ−CH₂−，−CH₂− Ｎ（Ｒ⁸）−，−Ｎ（Ｒ⁸）−CH₂−，−Ｎ（CH₃）−SO₂−，−SO₂−Ｎ（CH₃）− ，−CH（Ｒ⁷）−CH₂−または−CH₂−CH（Ｒ⁷）−であり、ここでＲ⁸は水素またはＣ_1-6アルキルであり、そしてＲ⁷はＣ_1-6アルキルまたはフェニルであり；ｒは１，２または３であり；ｍは１または２であり；ｍが１である時ｎは１であり、そしてｍが２である時ｎは０であり；Ｒ³およびＲ⁴は各々水素を表すか、またはｍが２である時には一緒になって結合を表すことができ；そしてＲ⁵は−ＯＨまたはＣ_1-6アルコキシである〕または医薬上許容されるそれの塩に関する。式Ｉの化合物は、幾何異性体および光学異性体として存在することができ、全ての異性体およびその混合物が本発明に含まれる。異性体は標準法、例えばクロマトグラフィー技術または適当な塩の分別結晶によって分別することができる。好ましくは、式Ｉの化合物は個々の幾何異性体または光学異性体として存在する。本発明の化合物は、場合により医薬上許容される酸付加塩として、またはカルボン酸基がエステル化されない時には医薬上許容される金属塩もしくは（アルキル化されることがある）アンモニウム塩として存在することができる。そのような塩の例としては、無機および有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩または同様の医薬上許容される無機もしくは有機酸付加塩が挙げられ、Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)（これは参考として本明細書中に組み込まれる）の中に列挙された医薬上許容される塩を包含する。本明細書中で単独でまたは連結して用いる時、「Ｃ_1-6アルキル」という語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれ飽和炭化水素鎖を指し、例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピルおよび１，２，２−トリメチルプロピルが挙げられる。本明細書中で単独でまたは連結して用いる時、「Ｃ_1-6アルコキシ」という語は、エーテル酸素からの自由原子価結合を有するエーテル酸素を通して連結されたＣ_1-6アルキル基を含み且つ１〜６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれ鎖一価置換基を指し、例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシが挙げられる。「ハロゲン」という語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本発明に包含される化合物の模範例として次のものが挙げられる：１−（３−（９Ｈ−トリベンズ〔ｂ，ｄ，ｆ〕アゼピン−９−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（トリベンゾ〔ａ，ｃ，ｅ〕シクロヘプテン−９−イリデン）−１ −ブロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（５−メチル−５，６−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−11 −イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（６−メチル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピン− ５，５−ジオキシド−11−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（10−メチル−10，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（10−フェニル−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（６，11−ジヒドロ−11Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕チアゼピン−11−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（10−メチル−10，11−ジヒドロ−11Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（10−オキソ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（６−メチル−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン−５，５−ジオキシド−11−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（６，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11− イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（５−メチル−５，６−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−11−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（９Ｈ−トリベンゾ〔ａ，ｃ，ｅ〕シクロヘプテン−９− イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（９Ｈ−トリベンズ〔ｂ，ｄ，ｆ〕アゼピン−９−イル）プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；または医薬上許容されるその塩。本明細書中で使用する時、「患者」という語は、神経原性の疼痛もしくは炎症またはNIDDM のインスリン耐性の治療から恩恵を受けることができるどんな哺乳動物でも包含する。この語は特にはヒト患者を指すけれども、それだけに限定されるものではない。式Ｉの新規化合物が、感覚Ｃ線維の末梢および中枢神経終末からの神経ペプチドの放出を伴う神経原性炎症を阻害することが証明された。実験的には、これはホルマリン誘発疼痛または脚水腫の動物モデル（Wheeler および Cowan，Agents Actions 1991，34，264-269）において、式Ｉの新規化合物が有力な阻害作用を示すことをもって証明することができる。式Ｉの化合物は、Ｃ線維が神経原性の疼痛または炎症を引き起こすことにより病態生理学的役割を果たすあらゆる疼痛、痛覚過敏および／または炎症状態、即ち、片頭痛、術後痛、火傷、挫傷、疱疹後の疼痛（帯状疱疹）および一般に急性炎症に伴うような疼痛をはじめとする急性疼痛状態；様々なタイプのニューロパシー（糖尿病性、外傷後、毒性）、神経痛、関節リウマチ、脊椎炎、痛風、炎症性腸疾患、前立腺炎、癌腫痛、慢性頭痛、咳、喘息、慢性膵炎、乾癬や自己免疫皮膚病を含む炎症性皮膚病、骨粗しょう症の疼痛をはじめとする慢性の疼痛および／または炎症状態、を治療するために使用することができる。更に、一般式Ｉの化合物が糖尿病ob/ob マウスのグルコース耐性を改善すること、この改善が末梢神経終末からのCGRPの放出の減少に起因し得ることが証明された。よって、一般式Ｉの化合物はNIDDM並びに老化に伴う肥満の治療に有用であるだろう。これは、一般式Ｉの化合物で予備経口処置したまたは処置してない ob/ob マウス中へのグルコースの皮下投与により実験的に証明された。式Ｉの化合物は次の方法により調製することができる：式IIの化合物（式中Ｒ¹，Ｒ²，Ｘ，Ｙおよびｒは前に定義した通りであり、そしてＷは適当な脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネートまたはメシレートである）を、式IIIのアザ複素環式化合物（式中Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，ｍおよびｎは前に定義した通りである）と反応せしめる。このアルキル化反応は、アセトン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはトルエンのような溶媒中で、塩基、例えば炭酸カリウム、および触媒、例えばアルカリ金属ヨウ化物の存在下で、使用溶媒の還流温度までの温度で、例えば１〜120時間に渡り行うことができる。Ｒ⁵がアルコキシであるエステルが調製されたならば、好ましくは室温において水性アルカリ金属水酸化物溶液とアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）との混合物中で、例えば約0.5 〜６時間、エステル基を加水分解することにより、Ｒ⁵がＯＨである式Ｉの化合物を調製することができる。式IIおよび式IIIの化合物は当業者に周知の方法により容易に調製することができる。ある状況下では、上記方法で使用する中間体、例えば式IIIの化合物を、適当な保護基により保護することが必要かもしれない。例えば、カルボン酸基をエステル化することができる。そのような基の導入および除去は、“Protective Gro ups in Organic Chemistry”J.F.W．McOmie 編（New York，1973）中に記載されている。薬理学的方法ホルマリン誘発疼痛または脚水腫本発明の化合物についてのホルマリン誘発痛または水腫の生体内阻害値は、本質的にはWheeler-Aceto およびCowan の方法（Agents Action 1991，34，265-26 9）によってマウスにおいて評価した。体重約20 gのNMRI雌マウスの左後脚に20mlの１％ホルマリンを注射した。次いで動物を加熱した（31℃）テーブルの上に置き、疼痛反応を記録した。１時間後、それらのマウスを殺し、出血させた。左右の後脚を切断し、両脚の重量の差を、ホルマリン注射した脚の水腫応答の指標として使用した。CGRP の放出の減少 16週齢のob/ob 雌マウスにグルコース（２ｇ／kg）を皮下注射した。この後時々、グルコースオキシダーゼ法により尾静脈血の血中グルコースを測定した。実験の最後に、動物を断頭し、体幹血を集めた。ラジオイムノアッセイにより血漿中の免疫反応性CGRPを測定した。２グループの動物を使った。第一グループは賦形剤のみで処置し、第二グループには試験前に５日間に渡り飲料水によって式Ｉの化合物（100 mg／ｌ）を投与した。幾つかの代表的化合物についてのホルマリン誘発疼痛反応の阻害値を表１に報告する。上記適応症に対する用量は、使用する式Ｉの化合物、投与形態、および所望の療法によって異なるだろう。しかしながら、一般に、便利には１日１〜５回、場合により徐放性形態において投与される、約0.5 mg〜約1000mg、好ましくは約１ mg〜約500 mgの式Ｉの化合物の用量を使って十分な結果が得られる。通常、経口投与に適当な剤形は、医薬担体または希釈剤と共に約0.5 mg〜約1000mg、好ましくは約１mg〜約500 mgの式Ｉの化合物を含んで成る。式Ｉの化合物は、医薬上許容される酸付加塩の形でまたは可能な場合には金属塩もしくは低級アルキルアンモニウム塩として投与することができる。そのような塩の形は遊離塩基の形とほぼ同じオーダーの活性を示す。本発明は、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を含んで成る医薬組成物にも関し、そして通常そのような組成物は医薬担体または希釈剤も含有する。本発明の化合物を含有する組成物は常用技術により製造することができ、そして常用の形態、例えばカプセル、錠剤、溶液または懸濁液の形であることができる。使われる医薬担体は、常用の固形または液状担体であってよい。固形担体の例は、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸である。液状担体の例はシロップ、落花生油、オリーブ油および水である。同様に、担体または希釈剤は当業界で既知の任意の遅延物質、例えば単独のまたはワックスと混合したグリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートを含んでもよい。経口投与に固形担体を使う場合、製剤は錠剤にすることができ、粉末もしくはペレットの形で硬質ゼラチンカプセル中に入れることができ、またはトローチもしくはロゼンジの形であることができる。固形担体の量は広く異なるだろうが、通常は約25mg〜約１ｇの範囲であろう。液状担体を使う場合、製剤はシロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、または無菌注射用液、例えば水性もしくは非水性懸濁液もしくは溶液であることができる。通常、本発明の化合物は、医薬上許容される担体中にまたはそれと一緒に、１回量あたり50〜200 mgの活性成分を含んで成る１回量剤形に調剤される。本発明の化合物の用量は、薬として患者に、例えばヒトに投与する時、１〜50 0 mg／日、例えば約100 mg／回である。常用の錠剤成形技術により調製することができる典型的な錠剤は次の成分を含有する：コア：コーティング投与の経路は、適当なまたは所望の作用部位に活性化合物を効率的に輸送する任意の経路であることができ、例えば経口または非経口、例えば直腸、経皮、皮下、鼻内、筋肉内、局所、静脈内、尿道内、眼科用の液剤または軟膏であることができるが、経口投与が好ましい。実施例式Ｉの化合物の調製方法およびそれらを含有する製剤を下記実施例において更に説明する。しかしながら、この実施例は限定であると解釈してはならない。以後、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、CDCl₃はジュウテリオクロロホルム、DMSO-d₆はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドである。化合物の構造は元素分析かＮＭＲのいずれかにより確認する。ＮＭＲの場合、適当なら表題化合物中の特徴的なプロトンに帰するピークが与えられる。¹Ｈ−ＮＭＲシフト（δ_H ）は百万分率（ｐｐｍ）で与えられる。m.p.は融点であり、℃で与えられ、未補正の値である。カラムクロマトグラフィーは W.C．Still 他，J.Org．Chem．(19 78)，43，2923-2925により記載された方法を使ってMerck シリカゲル60（Art．9 385）上で実施した。出発物質として使用する化合物は既知化合物であるか、またはそれ自体既知の方法により容易に調製することができる化合物である。実施例１（Ｒ）−１−（３−（10−オキソ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩窒素雰囲気下に維持した乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の10−メトキシ− ５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン（2.0 g，9.0ミリモル、スイス国特許第389, 619 号明細書中に記載の通りに調製）の溶液に−40℃おいてｎ−ブチルリチウム（3.5 ml，9.4 ミリモル，ｎ−ヘキサン中2.7 Ｍ溶液）を滴下添加し、そして反応混合物を−40℃で0.5 時間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中に溶かした１−ブロモ−３−クロロプロパン（1.6 g，9.9ミリモル）を−45℃にて滴下添加し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。０℃でｎ−ブチルリチウム（1. 0 ml，2.7 ミリモル，ｎ−ヘキサン中2.7 Ｍ溶液）を滴下添加し、反応混合物を０℃で0.5 時間攪拌した。更に乾燥テトラヒドロフラン（１ml）中に溶かした１ −ブロモ−３−クロロプロパン（0.5 g，3.1ミリモル）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで０℃でｎ−ブチルリチウム（2.5 ml， 5.4 ミリモル，ｎ−ヘキサン中2.7 Ｍ）を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水（50ml）でクエンチングし、ジエチルエーテル（50 l）で抽出した。有機抽出液をブライン（40ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させた。2.9 g の粗製１−クロロ−３−（10− メトキシ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）プロパンを得た。上記塩化物（2.5 g，8.3ミリモル）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（5.1 g，16.6 ミリモル）、乾燥炭酸カリウム（6.9 g，49. 7 ミリモル）、ヨウ化カリウム（2.8 g, 16.6 ミリモル）およびメチルエチルケトン（100 ml）の混合物を、窒素雰囲気下で還流温度で66時間加熱した。冷却した反応混合物を水（100 ml）でクエンチングし、ジエチルエーテル（100 ml）で抽出した。有機抽出液を１Ｎ塩酸（２×100 ml）で抽出した。合わせた水性抽出液をジエチルエーテル（100 ml）で洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝10に塩基性にし、そしてジエチルエーテル（２×100 ml）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（80ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させた。粗生成物（2.0 g）を、溶離剤として酢酸エチル、ヘプタンおよびトリエチルアミンの混合物（10：20：0.01）を使って、シリカゲル（600 ml）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。オイルとして 0.6 g（18％）の（Ｒ）−１−（３−（10−オキソ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ −ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルが得られた。ＴＬＣ：Ｒ_f＝0.24（SiO₂：酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン＝10：20 ：0.04）。エタノール（20ml）と水（10ml）中の上記エチルエステル（0.5g，1.2ミリモル）の混合物に、水酸化ナトリウム（0.06 g，1.5 ミリモル）を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた後、水（100 ml）を加えた。この水性混合物をジエチルエーテル（２×100 ml）で洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性にし、ジクロロメタン（３×200 ml）で洗浄した。水性相を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（100 ml）に懸濁し、室温で１時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（10ml）中に再懸濁した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で一晩真空乾燥した。非晶質粉末として 0.1 g（18％）の表題化合物が得られた。 C₂₃H₂₆N₂O₃・HCl ・1.75 H₂Oについての計算値：Ｃ，61.88 ％；Ｈ，6.89％；Ｎ，6.27％；実測値：Ｃ，61.83 ％；Ｈ，6.59％；Ｎ，5.94％。実施例２（Ｒ）−１−（３−（６−メチル−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン−５，５−ジオキシド−11−イル）−１−プロピル） −３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩窒素雰囲気下に維持した乾燥テトラヒドロフラン（60ml）中の６−メチル−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン−５，５− ジオキシド（6.51 g，0.025 モル、J．Med．Chem．34，1356(1991)中に記載の通り調製）の溶液に−50℃においてｎ−ブチルリチウム（10.37 ml，0.028 モル，ｎ−ヘキサン中2.7 Ｍ）を滴下添加した。添加が終了した後、反応混合物を−50 ℃で0.5 時間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中に溶かした２−（３ −ブロモ−１−プロピルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（6.25 g，0.028 モル）の溶液を−40℃にて滴下添加し、反応混合物を50℃で20時間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１ml）中に溶かした追加の２−（３−ブロモ−１−プロピルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（3.13 g，0.014 モル）を50℃で添加し、反応混合物を50℃で更に20時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（50ml）でクエンチングし、酢酸エチル（２×200ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×100 ml）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（20ml）中に溶かし、それを濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣の粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタンを使った後で溶離剤として酢酸エチルを使ったシリカゲル（800 ml）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。4.1 g（42％）の11−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピル）−６−メチル−６，11−ジヒドロ −ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン−５，５−ジオキシドが得られた。ＴＬＣ：Ｒ_f＝0.19（SiO₂：ジクロロメタン）。乾燥メタノール（50ml）中の11−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２− イルオキシ）−１−プロピル）−６−メチル−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン−５，５−ジオキシド（4.0 g，10.3 ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（0.98 g，5.1 ミリモル）を添加し、そして反応混合物を室温で60時間攪拌した後、還流させながら１時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（100 ml）に溶かし、水（３×50ml ）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。オイルとして 3.0 g（92％）の11−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−６−メチル−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン−５，５− ジオキシドを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝0.31（SiO₂：ジクロロメタン／酢酸エチル＝９：１）。乾燥テトラヒドロフラン（30ml）とトリエチルアミン（４ml）中の11−（３− ヒドロキシ−１−プロピル）−６−メチル−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン−５，５−ジオキシド（2.99 g，9.4 ミリモル）の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中に溶かしたメタンスルホニルクロリド（0.92ml，11.74 ミリモル）を−５℃で滴下添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、水（100 ml）でクエンチングし、酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、真空中で蒸発させた。オイルとして定量的収率のメタンスルホン酸３− （６−メチル−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン−５，５−ジオキシド−11−イル）−１−プロピルエステルを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝0.61（SiO₂：ヘプタン／酢酸エチル＝１：４）。前記メタンスルホン酸エステル（3.12 g，9.4 ミリモル）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（3.75g，12.21ミリモル）、乾燥炭酸カリウム（7.87 g，56.4ミリモル）およびメチルエチルケトン（80ml）の混合物を窒素雰囲気下で還流温度で18時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（100 ml）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物（4.85 g）を、溶離剤として酢酸エチルを使ったシリカゲル（500 ml）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。オイルとして1.91 g（46 ％）の（Ｒ）−１−（３−（６−メチル−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン−５，５−ジオキシド−11−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝0.28（SiO₂：酢酸エチル）。 HPLC保持時間＝17.41 分（水／アセトニトリル７：３、0.01 N(NH₄)₂SO₄緩衝液 pH＝３、流速＝１ml／分、Ｃ-18 Ｒ_fカラム）。前記エチルエステル（1.43 g，3.14ミリモル）をエタノール（13ml）と水（13 ml）の混合物に溶かした。そこに水酸化ナトリウム（0.16 g，3.9 ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。追加の量の水酸化ナトリウム（0. 13 g，3.14ミリモル）を加え、反応混合物を室温で更に４時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、水（15ml）とブライン（15ml）を加えた。水性混合物をジクロロメタン（２×15ml）とジエチルエーテル（30ml）で順次洗浄し、濃塩酸で酸性にした。生成した沈澱を分離し、水（50ml）に溶かした。生じた混合物をジクロロメタン（２×50ml）とジエチルエーテル（２×50ml）で順次洗浄した。水性相を真空中で蒸発させ、残渣を２−プロパノール（100 ml）中に懸濁し、室温で0.5 時間攪拌し、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、ジエチルエーテル（50ml）を使って粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーク（0.93 g）を２−プロパノール（15ml）と共に２時間攪拌し、沈澱を濾過し、２−プロパノールで洗浄した。有機相を真空中で蒸発させ、残渣をエタノールに溶かし、ジエチルエーテルを使って沈澱させ、沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空乾燥した。非晶質粉末として0.31 g（21％）の表題化合物が得られた。 HPLC保持時間＝7.08分（水／アセトニトリル 7:3、0.01 N(NH₄)₂SO₄緩衝液 pH ＝2.5、流速＝１ml／分、Ｃ-18 Ｒ_fカラム）。¹ H-NMR（200 MHz，DMSO-d₆）δ_H 1.46(bs，1H)，1.79(bs，1H)，1.96(bs，4H)， 2.67-3.03(m，3H)，3.11(bt，2H)，3.19-3.54(m，4H)，3.95(bt，2H)，4.35(bs ，1H)，7.13(t，1H)，7.25(m，1H)，7.43(m，4H)，7.52(m，1H)，7.68(dd，1H) 。 C₂₂H₂₇N₃O₄S・HCl・1.5 H₂Oについての計算値：Ｃ，53.60 ％；Ｈ，6.34％；Ｎ，8.52％；実測値：Ｃ，53.75 ％；Ｈ，6.41％；Ｎ，8.14％。実施例３（Ｒ）−１−（３−（６，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩乾燥テトラヒドロフラン中の臭化シクロプロピルマグネシウムの溶液〔窒素雰囲気下で臭化シクロプロピル（3.7 g，0.031モル）、マグネシウム屑（0.8 g，0 .033モル）および乾燥テトラヒドロフラン（50ml）から調製したもの〕を、乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の６，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−オン（3.5 g，0.016モル，Chem．Pharm．Bull．39，1991，2564 に記載の通り調製したもの）の溶液に滴下添加した。添加が終わった後、混合物を50℃ で２時間攪拌した。反応混合物を氷浴上で冷却し、飽和塩化アンモニウム（50ml ）と水（50ml）を注意深く添加した。混合物をジエチルエーテル（２×100ml）で抽出し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させて、オイルとして4.4 g の粗製11−シクロプロピル−６，11−ジヒドロ−11Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−オールを得た。前記の粗製アルコール（4.0 g）をジクロロメタン（50ml）に溶かし、トリメチルシリルブロミド（2.1 ml，0.016 モル）の溶液を室温で滴下添加した。添加が終わったら、混合物を室温で1.5 時間攪拌し、水（50ml）を加えた。相を分離し、有機相を水（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、真空中で溶媒を蒸発させて、固体として4.1 g（83％）の粗製１−ブロモ−３−（６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イリデン）プロパンを得た。前記の粗製臭化物（1.0 g，3.02 ミリモル）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（1.9 g，6.04 ミリモル）、炭酸カリウム（2.5 g ，18.11ミリモル）、ヨウ化カリウム（1.0 g，6.02ミリモル）およびメチルエチルケトン（100 ml）の混合物を還流温度で18時間加熱した。冷却した反応混合物を水（100 ml）でクエンチングし、ジエチルエーテル（２×100 ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を５Ｎ塩酸（２×100 ml）で抽出し、水性相をジエチルエーテル（50ml）で洗浄した。水性相を50％水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテル（２×100 ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム（100 ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。オイルとして0.50 g（41％）の（Ｒ）−１−（３−（６，11−ジヒドロ− ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝0.44（SiO₂：酢酸エチル／ヘプタン＝１：１）。前記エチルエステル（0.5 g，1.23 ミリモル）をエタノール（10ml）に溶かし、そこに水（5 ml）に溶かした水酸化ナトリウム（60mg，1.47ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣に水（75ml）を加え、混合物をジエチルエーテル（２×50ml）で洗浄した。水性相を濃塩酸で酸性（ｐＨ＝１）にし、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をアセトン（５ml）とジエチルエーテル（10ml）の混合物中に懸濁し、室温で18時間攪拌した。生じた沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空乾燥すると、非晶質固体として0.15 g（29％）の表題化合物が得られた。 C₂₃H₂₅NO₂S・HCl についての計算値：Ｃ，66.41 ％；Ｈ，6.30％；Ｎ，3.37％；実測値：Ｃ，66.63 ％；Ｈ，6.57％；Ｎ，3.54％。実施例４（Ｒ）−１−（３−（５−メチル−５，６−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−11−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸二塩酸塩窒素雰囲気下に維持した乾燥トルエン（100 ml）中の５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，11−ジオン（5.0 g，22.4 ミリモル）、エチレングリコール（ 12.5ml，0.224 モル）およびニトロメタン（60ml）の混合物に、トリフル酸（tr iflic acid）（0.4 ml，4.48ミリモル）を滴下添加した。水分離器を使って反応混合物を還流温度で３日間加熱した。冷却した反応混合物を水（100 ml）でクエンチングし、酢酸エチル（80ml）で抽出した。有機抽出液を水（３×80ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。固体として5.16 g（86％）の５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，11−ジオン 11−エチレンケタールを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝0.32（SiO₂：ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）。¹ H-NMR（200 MHz，DMSO-d₆）δ_H 3.75(m，2H)，4.17(t，2H)，7.06-7.80(m，8H) ，10.58(s，1H)。窒素雰囲気下に維持した乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（250 ml）中の前記ケタール（35.7 g，0.134 モル）の溶液に、水素化ナトリウム（6.4 g，0.160 モル，鉱油中60％分散液）を分割して添加し、反応混合物を0.5 時間攪拌した。外部冷却により温度を30℃より低く維持しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ml）中のヨードメタン（22.7 g，0.160 モル）の溶液をゆっくり滴下添加した。添加が終了した後、混合物を 1.5 時間攪拌した。その溶液を水（50ml）と飽和塩化アンモニウム（100 ml）の混合物の上に注いだ。生じた沈澱を濾過し、水（500 ml）、ヘプタン（400 ml）で順次洗浄し、50℃で真空乾燥した。固体として35.1 g（93％）の５−メチル− ５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，11−ジオン−11−エチレンケタールを得た。 m.p．192〜192.6 ℃。¹ H-NMR（200 MHz，DMSO-d₆）δ_H 3.51(s，3H)，3.73-3.94(m，2H)，4.10-4.27(m ，2H)，7.18(dt，1H)，7.34-7.61(m，6H)，7.68(dd，1H)。還流冷却器と温度計を取り付けた乾燥済の１ｌの三口フラスコの中で、窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（4.2 g，0.112モル）を乾燥ジエチルエーテル（200 ml）中に懸濁した。注意して、乾燥テトラヒドロフラン（250 ml）中の５−メチル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，11−ジオン−11−エチレンケタール（30.0 g，0.11モル）の溶液を滴下添加した。混合物を還流温度で 1.5 時間加熱し、室温に冷却し、水（４ml）と25％水酸化ナトリウム（４ml）を注意深く添加することによりクエンチングし、MgSO₄上で乾燥し、濾過した。濾液を蒸発乾固せしめて31 gの残渣を得、溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルの混合物（３：１）を使ったシリカゲル（1000ml）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。オイルとして13 g（46％）の５−メチル−５，６−ジヒドロ− ５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−11−オンエチレンケタールを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝0.63（SiO₂：ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）。上記ケタール（13 g，0.063 モル）を85％エタノール（100 ml）に溶かし、そこに濃塩酸（８ml）を加え、反応混合物を還流させながら２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣に水（100 ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２×100 ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×100 ml）およびブライン（100 ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣（10.1 g ）をヘプタン（30ml）で洗浄し、濾過し、濾過ケークをヘプタン（30ml）で洗浄しそして濾過した。固体化合物として9.06 g（83％）の５−メチル−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−11−オンを得た。 m.p．101〜104 ℃。¹ H-NMR（200 MHz，CDCl₃）δ_H 3.23(s，3H)，4.24(s，2H)，6.83(m，2H)，7.22( dd，1H)，7.18(dt，1H)，7.20-7.51(m，3H)，7.74(dd，1H)，8.29(dd，1H)。乾燥テトラヒドロフラン中の臭化シクロプロピルマグネシウムの溶液〔窒素雰囲気下で臭化シクロプロピル（4.7 g，0.04 モル）、マグネシウム屑（0.9 g，0 .04 モル）および乾燥テトラヒドロフラン（50ml）から調製したもの〕を、乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の５−メチル−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−11−オン（4.3 g，0.02 モル）の溶液に滴下添加した。添加が終わった後、混合物を還流温度で18時間加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却し、飽和塩化アンモニウム（25ml）と水（100 ml）を注意深く添加し、生じた混合物をジエチルエーテル（100 ml）で抽出した。有機抽出液を水（100 ml）および飽和塩化アンモニウム（100 ml）で順次洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させて、固体として5.1 g の粗製11−シクロプロピル− ５ −メチル−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−11−オールを得た。前記の粗製アルコール（4.9 g）をジクロロメタン（50ml）に溶かし、ジクロロメタン（40ml）中のトリメチルシリルブロミド（2.6 ml，0.02モル）の溶液を室温で滴下添加した。添加が終わったら、混合物を室温で１時間攪拌し、水（50 ml）を加えた。相を分離し、有機相を乾燥し（MgSO₄）、真空中で溶媒を蒸発させて、オイルとして 5.0 g（81％）の粗製11−（３−ブロモ−１−プロピリデン）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンを得た。前記の粗製臭化物（4.8 g，0.02 モル）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（9.0 g，0.03 モル）、炭酸カリウム（12.1 g，0.09モル）、ヨウ化カリウム（4.9 g，0.03 モル）およびメチルエチルケトン（150 ml ）の混合物を還流温度で18時間加熱した。冷却した反応混合物を水（100 ml）でクエンチングし、酢酸エチル（２×100 ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（100 ml）、飽和塩化アンモニウム水溶液（100 ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄ ）、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物（6.1 g）を、溶離剤として酢酸エチルとヘプタンの混合物（１：２）を使ったシリカゲル（600 ml ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。オイルとして 2.7 g（46％）の（Ｒ）−１−（３−（５−メチル−５，６−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−11−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝0.22（SiO₂：酢酸エチル／ヘプタン＝１：２）。前記エチルエステル（2.0 g，4.94 ミリモル）をエタノール（40ml）に溶かし、そこに水（15ml）に溶かした水酸化ナトリウム（0.24 g，5.93ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣に水（150 ml）を加え、混合物をジエチルエーテル（２×100 ml）で洗浄した。水性相を濃塩酸で酸性（ｐＨ＝１）にし、真空中で蒸発させた。残渣をアセトン（20ml）に懸濁し、濾過した。濾液にジエチルエーテル（10ml）を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。生じた沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空乾燥すると、非晶質固体として0.80 g（36 ％）の表題化合物が得られた。 C₂₄H₂₈N₂O₂・2HCl・H₂O についての計算値：Ｃ，61.67 ％；Ｈ，6.90％；Ｎ，5.99％；実測値：Ｃ，61.71 ％；Ｈ，7.28％；Ｎ，5.74％。実施例５（Ｒ）−１−（３−（９Ｈ−トリベンゾ〔ａ，ｃ，ｅ〕シクロヘプテン−９−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩乾燥テトラヒドロフラン中の臭化シクロプロピルマグネシウムの溶液〔窒素雰囲気下で臭化シクロプロピル（4.54 g，37.5ミリモル）、マグネシウム屑（0.91 g，37.5ミリモル）および乾燥テトラヒドロフラン（30ml）から調製したもの〕を窒素雰囲気下に置いた。そこにテトラヒドロフラン（20ml）中の９Ｈ−トリベンゾ〔ａ，ｃ，ｅ〕シクロヘプテン−９−オン（1.92 g，7.5 ミリモル）〔W．Tochter- mann，Chem．Ber.，97，1329（1964）に従って調製〕の溶液を滴下添加し、添加が終わったら、混合物を還流温度で30分間加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却し、飽和塩化アンモニウム（50ml）を注意深く添加した。有機相を分離し、水性相をジエチルエーテル（２×100 ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO₄）、真空中で溶媒を蒸発させて、2.69 gの９−シクロプロピル−９Ｈ−トリベンゾ〔ａ，ｃ，ｅ〕シクロヘプテン−９−オールを得た。前記の粗製アルコール（2.01 g，6.75ミリモル）を酢酸（25ml）に溶かし、そして25mlの酢酸で希釈した酢酸中の3.7 Ｍ臭化水素溶液（3.7 ml，13.5ミリモル）を滴下添加した。反応混合物を30分間攪拌し、氷浴上で冷却し、トリエチルアミン（1.9 ml，13.5ミリモル）を注意深く添加した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（50ml）中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム（２×50ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発させて、固体として 2.9 gの９−（３−ブロモ−１−プロピリデン）−９Ｈ−トリベンゾ〔ａ，ｃ，ｅ〕シクロヘプテンを得た。前記の粗製臭化物（2.9 g，6.75 ミリモル）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（2.03 g，6.75ミリモル）、炭酸カリウム（5.6 g ，40.5 ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（1.01 g，6.75 ミリモル）および２−ブタノン（30ml）の混合物を還流温度で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物にジエチルエーテル（50ml）と水（50ml）を加えた。有機相を分離し、水（２×50ml）で洗浄し、そして１Ｎ塩酸（20ml）と水（２×50ml）で抽出した。水性相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpH 8に調整し、ジクロロメタン（２×30ml ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO₄）、真空中で濃縮して、オイルとして 2.0 gの（Ｒ）−１ −（３−（９Ｈ−トリベンゾ〔ａ，ｃ，ｅ〕シクロヘプテン−９−イリデン）− １−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。前記エステル（2.0 g，4.6ミリモル）をエタノール（25ml）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム（7.6 ml）を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を水（25ml）で希釈した。１Ｎ塩酸を使ってｐＨを１に調整した後、溶液をジエチルエーテル（30ml）で洗浄し、そしてジクロロメタン（２×30ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（MgSO₄）、真空中で濃縮した。残渣を最少量のジクロロメタンに溶かし、ジエチルエーテル（ 20ml）の添加により生成物を沈澱させた。生じた沈澱を濾過しそして乾燥すると、非晶質固体として0.41 g（19％）の表題化合物が得られた。 C₂₈H₂₇NO₂・HCl・1.25 H₂Oについての計算値：Ｃ，71.78 ％；Ｈ，6.56％；Ｎ，2.99％；実測値：Ｃ，71.68 ％；Ｈ，6.53％；Ｎ，2.77％。 HPLC保持時間＝19.12 分と19.43 分（異性体の混合物）（5 mm C₁₈４×250 mmカラム、35℃での25分間に渡る0.1 ％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルと0.1 ％トリフルオロ酢酸／水の20〜80％勾配を使って溶出させる）。実施例６（Ｒ）−１−（３−（９Ｈ−トリベンズ〔ｂ，ｄ，ｆ〕アゼピン−９−イル）プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩９Ｈ−トリベンズ〔ｂ，ｄ，ｆ〕アゼピン（0.17 g，0.70ミリモル，H.C．Axt eII 他，J．Org．Chem．56，3906（1991）により記載されたのと同様にして調製）を乾燥トルエン（５ml）中に懸濁せしめた。３−クロロプロピオニルクロリド（0.13 g，1.0 ミリモル）とトリエチルアミン（0.1ml）を添加し、混合物を還流温度で1.5時間加熱した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（10ml）を加え、相を分離した。有機相をブライン（10ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、真空中で濃縮して、フォームとして220 mg（94％）の粗製３−クロロ−１−（９Ｈ−トリベンズ〔ｂ，ｄ，ｆ〕アゼピン−９−イル）プロパン−１−オンを得た。乾燥テトラヒドロフラン（５ml）で希釈した、テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液（1.32ml）を氷浴上で冷却し、そこに濃硫酸（66 mg，0.66ミリモル）を滴下添加した。その溶液を室温で0.5 時間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中の前記生成物（0.22 g，66ミリモル）の溶液を滴下添加し、攪拌を0.5 時間続けた。酢酸エチル（1.0 ml）に続き水（0.1 ml）を注意深く添加することにより、反応をクエンチングした。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、フォームとして210 mg（100 ％）の９−（３−クロロプロピル） −９Ｈ−トリベンズ〔ｂ，ｄ，ｆ〕アゼピンを得た。前記塩化物（0.21 g，0.66ミリモル）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（0.30 g，1.0 ミリモル）、炭酸カリウム（0.18 g，2.0 ミリモル）、ヨウ化カリウム（0.10 g，0.60ミリモル）および２−ブタノン（10 ml）の混合物を還流温度で40時間加熱した。室温に冷却した後、ジクロロメタン（50ml）を加え、混合物を濾過した。濾液を１Ｎ塩酸（20ml）、水（20ml）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（20ml）に溶かし、そこにジエチルエーテル中の2.6 Ｍ塩化水素溶液（0.5 ml）を添加した。生成した沈澱を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、固体として0.13 g（41％）の（Ｒ）−１−（３−（９Ｈ−トリベンズ〔ｂ，ｄ，ｆ〕アゼピン−９−イル）プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩を得た。前記エステル（0.13 g，0.27ミリモル）をエタノール（３ml）と２Ｎ水酸化ナトリウム（0.6 ml）に溶かした。混合物を室温で1.5時間攪拌し、１Ｎ塩酸の添加により酸性（ｐＨ＝１）にし、そして真空中でエタノールを留去した。水性溶液を水（10ml）で希釈し、ジエチルエーテル（20ml）で洗浄し、そしてジクロロメタン（30ml）で抽出した。有機抽出液を乾燥し（MgSO₄）、真空中で濃縮すると、固体として90mg（74％）の表題化合物が得られた。 HPLC保持時間＝18.03 分（5 mm C18 4×250 mmカラム、35℃での25分間に渡る0. 1 ％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルと0.1 ％トリフルオロ酢酸／水の20〜80 ％勾配を使って溶出させる）。 MS（EI）＝412 （Ｍ⁺，19％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤＣ０７Ｄ 401/06 ２２３Ｃ０７Ｄ 401/06 ２２３ 409/06 ２１１ 409/06 ２１１ 417/06 ２１１ 417/06 ２１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ホウルベグ，ロルフデンマーク国，デーコー−3490 コビストガールド，ニボバイ６ (72)発明者マドセン，ペテルデンマーク国，デーコー−2880 バグスバエルト，ウルベブイエルグ７ (72)発明者イェルゲンセン，ティネクログデンマーク国，デーコー−2730 ヘルレブ，スタウンスイエルグアレ 80 (72)発明者オルセン，ウーフェバングデンマーク国，デーコー−2625 バレンスバエルク，ホルスブレズ 111

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：〔上式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｙは＞Ｎ−CH₂−，＞ＣＨ−CH₂−または＞Ｃ＝CH−であり、ここで下線を引いた原子だけが環系に参加しており；Ｘはオルト−フェニレン、−CH₂−(C=O)−，−(C=O)−CH₂−，−CH₂−Ｓ−，− Ｓ−CH₂−，−CH₂−Ｎ（Ｒ⁸）−，−Ｎ（Ｒ⁸）−CH₂−，−Ｎ（CH₃）−SO₂−， −SO₂−Ｎ（CH₃）−，−CH（Ｒ⁷）−CH₂−または−CH₂−CH（Ｒ⁷）−であり、ここでＲ⁸は水素またはＣ_1-6アルキルであり、そしてＲ⁷はＣ_1-6アルキルまたはフェニルであり；ｒは１，２または３であり；ｍは１または２であり；ｍが１である時ｎは１であり、そしてｍが２である時ｎは０であり；Ｒ³およびＲ⁴は各々水素を表すか、またはｍが２である時には一緒になって結合を表すことができ；そしてＲ⁵は−ＯＨまたはＣ_1-6アルコキシである〕により表される化合物、または医薬上許容されるそれの塩。２．Ｒ¹およびＲ²が独立に水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルコキシを表す、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹およびＲ²が独立に水素を表す、上記請求項に記載の化合物。４．Ｙが＞Ｎ−CH₂−または＞Ｃ＝CH−である、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｘがオルト−フェニレン、−CH₂−(C=O)−，−CH₂−Ｓ−，−Ｓ−CH₂−， −CH₂−Ｎ（Ｒ⁸）−，−Ｎ（Ｒ⁸）−CH₂−，−Ｎ（CH₃）−SO₂−または−SO₂− Ｎ（CH₃）−を表し、ここでＲ⁸は水素またはＣ_1-6アルキルである、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｘがオルト−フェニレン、−CH₂−(C=O)−，−Ｓ−CH₂−，−CH₂−Ｎ（CH₃ ）−または−Ｎ（CH₃）−SO₂−である、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。７．ｒが２である、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。８．ｍが２である、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。９．Ｒ³およびＲ⁴が各々水素を表す、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。 10．Ｒ⁵が−ＯＨである、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。 11．次の群：１−（３−（９Ｈ−トリベンズ〔ｂ，ｄ，ｆ〕アゼピン−９−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（トリベンゾ〔ａ，ｃ，ｅ〕シクロヘプテン−９−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（５−メチル−５，６−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−11 −イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（６−メチル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピン− ５，５−ジオキシド−11−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（10−メチル−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（10−フェニル−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（６，11−ジヒドロ−11Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕チアゼピン−11−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；１−（３−（10−メチル−10，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（10−オキソ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（６−メチル−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン−５，５−ジオキシド−11−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（６，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕チエピン−11− イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（５−メチル−５，６−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−11−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（９Ｈ−トリベンゾ〔ａ，ｃ，ｅ〕シクロヘプテン−９− イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（３−（９Ｈ−トリベンゾ〔ｂ，ｄ，ｆ〕アゼピン−９−イル）プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸から成る群より選ばれる、請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物、または医薬上許容されるその塩。 12．薬剤としての、請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。 13．神経原性炎症の治療薬を調製するための、請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。 14．NIDDM または老化によるインスリン耐性の治療薬を調製するための、請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。 15．医薬組成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤と共に、活性成分として請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 16．神経原性炎症の治療に適する医薬組成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤と共に、有効量の請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 17．NIDDM または老化によるインスリン耐性の治療に適する医薬組成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤と共に、有効量の請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 18．１回量あたり0.5 mg〜1000mgの請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物を含んで成る、請求項15，16または17に記載の医薬組成物。 19．神経原性炎症の治療が必要な患者において神経原性炎症を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 20．NIDDM または老化によるインスリン耐性の治療が必要な患者においてインスリン耐性を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 21．神経原性炎症の治療が必要な患者において神経原性炎症を治療する方法であって、前記患者に請求項16に記載の医薬組成物を投与することを含んで成る方法。 22．NIDDM または老化によるインスリン耐性の治療が必要な患者においてインスリン耐性を治療する方法であって、前記患者に請求項17に記載の医薬組成物を投与することを含んで成る方法。 23．請求項１に記載の化合物の調製方法であって、ａ）式IIの化合物（式中Ｒ¹，Ｒ²，Ｘ，Ｙおよびｒは前に定義した通りであり、そしてＷは適当な脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネートまたはメシレートである）を、式IIIの化合物（式中Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，ｍおよびｎは前に定義した通りである）と反応させて式Ｉの化合物を形成せしめるか；またはｂ）Ｒ⁵がＣ_1-8アルコキシである式Ｉの化合物を加水分解して、Ｒ⁵がＯＨである式Ｉの化合物を形成せしめることを含んで成る方法。 24．明細書中に記載される新規特徴または特徴の組合せ。