JPH11503131A - 新規の複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉの化合物。本発明は新規のＮ−置換化アザ複素環式カルボン酸及びそのエステルであって、置換化アルキル鎖かＮ−置換基又はその塩の一部を形成している化合物、その製造のための方法、それらを含む組成物、並びにＣ−線維が神経原性の疼痛又は炎症を誘発することにより病理生理学的な役割を果している疼痛、痛覚過敏及び／又は炎症症状の臨床処置のためのその利用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規の複素環化合物 発明の分野 本発明は新規のＮ−置換化アザ複素環式カルボン酸及びそのエステルであって 、置換化アルキル鎖かＮ−置換基又はその塩の一部を形成している化合物、その 製造のための方法、それらを含む組成物、並びにＣ−線維が神経原性の疼痛又は 炎症を誘発することにより病理生理学的な役割を果している疼痛、痛覚過敏及び ／又は炎症症状の臨床処置のためのその利用に関する、本発明は更に非インスリ ン依存性真性糖尿病(NIDDM)又は老化におけるインスリン抵抗性の処置のための 本化合物の利用にも関連する。本化合物はＣ線維含有ニューロペプチドを妨害し 、それ故CGRP又はアミリンの如きインスリン括抗性ペプチドの分泌及び循環を阻 害するものと理解される。 発明の背景 神経系は炎症反応に強い効果を及ぼす。知覚神経の逆行性刺激は局在型の血管 拡張及び増大した血管浸透性をもたらし（Janecsoら、Br.J.Pharmacol.1967,31, 138-151）、そして似たような反応が知覚神経に存在していることがわかってい るペプチドの注射を経て観察される。これら及びその他のデーターから、知覚神 経の終末から放出されるペプチドは皮膚、関節、尿路、目、髄膜、胃腸管及び気 道の如き組織における数多くの炎症反応を媒介するものと推定される。それ故、 知覚神経ペプチドの放出及び／又は活性の阻害は、例えば関節炎、皮膚炎、鼻炎 、ぜん息、膀胱炎、歯肉炎、血栓性静脈炎、緑内障、胃腸病又は片頭痛の処置に おいて有用でありうる。 更に、骨格筋グリコーゲンシンターゼ活性及び筋グルコース代謝に及ぼすCGRP の潜在的な効果は、神経興奮により神経筋肉括続剤からこのペプチドが放出され ることと共に、CGRPが、ホスホリル化グルコースをグリコーゲン貯蔵体から解糖 及び酸化経路へと誘導することによって骨格筋グルコース代謝において生理学的 役割を果たしうることを示唆する（Rossettiら、Am.J.Physiol，264，E1-E10,19 93）。このペプチドは生理学的状況、例えば運動において往来する細胞内グルコ ースの重要な生理学的モジュレーターであり得、そしてCGRPの循環血漿レベルが 著しく増大するNIDDM又は老化関連肥満症の如き病理生理学的変兆における低下 したインスリン作用及び骨格筋グリコーゲン生合成を司りうる（MelnykらObesit y Res.3,337-344,1995）。従って、ニューロペプチドCGRPの放出及び／又は活性 の阻害は２型糖尿病又は老化に関連するインスリン抵抗性の処置において有用で ありうる。 米国特許第4,383,999号及び第4,514,414号、並びにEP236,342号及びEP231,996 号において、いくつかのＮ−（４，４−二置換化−３−ブテンル）アザ複素環カ ルボン酸の誘導体がGABA取込のインヒビターとして請求されている。EP342,635 号及びEP374,801号において、Ｎ−置換化アザ複素環カルボン酸であってオキシ ムコーテル基及びビニルエーテル基がそれぞれＮ−置換基の一部を構成している 化合物がGABA取込のインヒビター 発明の説明 本発明は次式Ｉの新規のＮ−置換化アザ複素環式カルボン酸及びそのエステル （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素、ハロゲン、トリフル オロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、−NR⁷R⁸又は −SO₂NR⁷R⁸であり、ここでＲ⁷及びＲ⁸は独立して水素又はＣ_1-6−アルキルであ り；そして Ｘは任意的な結合の終点、-CH₂-,-CH₂CH₂-,-CH=CH-,-O-,-S(O)_z-（ここでＺは ０，１又は２である）又は-N(R⁹)-であり、ここでＲ⁹は水素又はＣ_1-6−アルキ ルであり；そして Ｙは-O-,-S(O)_q-（ここでｑは０，１又は２である）又は-N(R¹⁰)-であり、こ こでＲ¹⁰は水素又はＣ_1-6−アルキルであり；そして ｒは１，２，３又は４であり；そして Ｒ¹⁴はヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ又は-NR¹⁵R¹⁶であり、ここでＲ¹⁵及び Ｒ¹⁶は独立して水素又はＣ_1-6−アルキルであり；そして ｍは１であり；そして ｎは１であり；そして Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸はそれぞれ水素を表わす） 又はその薬理学的に許容される塩に関する。 式Ｉの化合物は幾何学的及び光学的異性体として存在し得、そしてその全ての 異性体及び混合物が本発明に包含される。異性体はクロマトグラフィー技術又は 適当な塩の分別結晶化の如き標準の方法により分割し得る。 好ましくは、式Ｉの化合物は個々の幾何的又は光学的異性体として存在する。 本発明に係る化合物は任意的に薬理学的に許容される酸付加塩として、又はカ ルボン酸基がエステル化されていないとき、薬理学的に許容される金属塩として 、又は任意的にアルキル化されたアンモニウム塩として存在しうる、 かかる塩の例には、無機及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、 リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩 、ショウ酸塩又は類似の薬理学的に許容される無機又は有機酸付加塩が含まれ、 そして引用することで本明細書に組入れるJournal of Pharmaceutical Science,66 ,2(1977)に教示されている薬理学的に許容される塩が含まれる。 本明細書において使用する語「Ｃ_1-6−アルキル」は、単独で、又は組合さっ て、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした飽和炭化水素鎖、例えば、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イ ソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル 、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２− ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル及び１，２，２−トリメチルプロ ピルを意味する。 本明細書において使用する語「Ｃ_1-6−アルコキシ」は、単独で、又は組合さ って、エーテル酸素を介して連結したＣ_1-6−アルキ ル基であって自由価結合がエーテル酸素に由来しており、且つ１〜６個の炭素原 子を有する基を含んで成る直鎖又は枝分れした一価の置換基、例えばメトキシ、 エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシを意味する。 「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。 本発明により包括される化合物の具体例には以下が含まれる： １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−３−ピロリジン酢酸； １−（２−（ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプチン−５−イルオキシ）エチル）− ３−ピロリジン酢酸； １−（２−（９，10−ジヒドロアントラセン−９−イルオキシ）エチル）−３− ピロリジン酢酸； １−（２−（９Ｈ−キサンテン−９−イルオキシ）エチル）−３−ピロリジン酢 酸； １−（２−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イルオキシ）エチル）−３−ピロリジ ン酢酸； （１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルオキシ）−１−エチル）ピロリジン−３−イル）酢酸； 又はその薬理学的に許容される塩。 本明細書において用いる語「患者」には、神経原性疼痛もしくは炎症又はNIDD Mにおけるインスリン抵抗性の処置により利益を被る任意の哺乳動物が含まれる 。この語は特にヒト患者を意味するが、それらに限定するつもりではない。 式Ｉの新規の化合物は知覚Ｃ線維の末梢及び中央終末からのニューロペプチド の放出に関与する神経原性炎症を阻止することが実証 された。実験的に、このことはホルマリン誘導した疼痛又は足水腫の動物モデル において実証でき（Wheeler and Cowan,Agents Actions 1991,34,264-269）、そ れにおいてこの式Ｉの新規化合物は有能な阻害効果を示す。式Ｉの化合物は、Ｃ 線維が神経原性の疼痛又は炎症を誘発することにより病理生理学的な役割を果し ている全ての疼痛、痛覚過敏及び／又は炎症症状、即ち： 片頭痛、術後疼痛、火傷、挫傷、後疱疹性疼痛（帯状疱疹）により例示される 急性疼痛症状、並びに急性炎症に一般に関係する疼痛；様々なタイプのニューロ パシー（糖尿病性、後外傷性、毒性）、神経痛、リウマチ様関節炎、脊椎炎、痛 風、炎症性腸炎、前立腺炎、癌痛、慢性頭痛、せき、ぜん息、慢性膵臓炎、炎症 性皮膚病、例えば乾癬及び自己免疫皮膚病、骨粗しょう症痛により例示される慢 性的な疼痛及び／又は炎症性症状、を処置するのに利用されうる。 更に、一般式Ｉの化合物は糖尿病ob／obマウスにおけるグルコース寛容を向上 させること、及びこれが末梢神経終末からのCGRPの放出の低下に由来しうること が実証された。従って、一般式Ｉの化合物はNIDDM及び老化関連肥満症の処置に おいて利用されうる、実験的には、このことは一般式Ｉの化合物による事前の経 口処置を伴う又は伴わないob／obマウスへのグルコースの皮下投与により実証さ れた。 式Ｉの化合物は以下の工程により調製し得る： Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｘ，Ｙ及びｒが前記の通りであり、そしてＷ が適当な離脱基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメンレートで ある式IIの化合物をＲ¹⁴，Ｒ¹⁸，ｎ及びｍが前記の通りである式IIIのアザ複素 環式化合物と反応させてよい。このアルキル化反応はアセトン、ジブチルエーテ ル、２−ブタノン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF )又はトルエンの加水溶媒の中で、塩基、例えば炭酸カリウム及び触媒、例えば アルカリ金属ヨージトの存在下で、室温から使用する溶媒にとっての還流温度で 、例えば１〜120ｈにわたって実施してよい。もしＲ¹⁴がアルコキシであるエス テルを調製するなら、Ｒ¹⁴がOHである式Ｉの化合物を好ましくは室温において、 水性アルカリ金属水酸化物とアルコール、例えばメタノール又はエタノールとの 混合物の中で、例えば約0.5〜６ｈにわたってエステル基を加水分解することに より調製することができる。 式II及びIIIの化合物は当業者に周知の方法により容易に調製しうる。 所定の環境のもとで、上記方法に用いる中間体、例えは式IIIの化合物を、適 当な保護基で保護することが必要でありうる。カルボン酸基は例えばエステル化 してよい。かかる基の導入及び除去は「Pr otective Groups in Organic Chemistry」J.W.F.McOrnie編(New York,1973)に記 載されている。薬理学的方法 ホルマリン誘導型疼痛又は足水腫 本発明の化合物に関するホルマリン誘導型疼痛又は水腫のin vivo阻害につい ての値は、本質的にWheeler-Aceto and Cowan(Agents Action 1991,34,265-269) の方法によりマウスで評価した。 約20ｇのNMRI雌マウスに対し、20μｌの１％のホルマリンを左後足に注射した 。この動物を加熱（31℃）テーブルの上に載せ、そして疼痛反応を評点した。１ ｈ後、それらを殺し、そして出血させた。左及び右後足を切り取り、そして足間 の重量差を、ホルマリン注射を施した足の水腫反応の指標として利用した。低下したCGRPの放出 生後16週間のob／ob雌マウスにグルコース（２ｇ／kg）を皮下注射した。その 後、血液グルコースをグルコースオキシダーゼ法により尾静脈血液で決定した。 この試験の終了時に、動物を断頭にかけ、そして胴体血液を採取した。免疫反応 CGRPをラジオイムノアッセイにより血漿において決定した。２グループの動物を 利用した。１のグループはビヒクル処理Ｃ、一方、他のグループには試験前５日 間にわたって飲料水(100mg／Ｌ）を介して式Ｉの化合物を与えた。 上記の指標に関し、用量は採用した式Ｉの化合物、投与の態様、及び所望の治 療に依存するであろう。しかしながら、一般に、満足たる結果は約0.5mg〜約100 0mg、好ましくは約１mg〜約500mgの用量式Ｉの化合物を、好都合には１日１〜５ 回、任意的に徐放式で与えることで得られる。通常、経口投与に適する投与形態 は、薬理担体又は希釈剤と混合した約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約１mg〜約5 00mgの式Ｉの化合物を含んで成る。 式Ｉの化合物は薬理学的に許容される酸付加塩形態、又は可能なら、金属又は 低級アルキルアンモニウム塩として投与されうる。かかる塩形態は遊離塩基形態 とほぼ同程度の活性を示す。 本発明は更に式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩を含んで成る薬理 組成物にも関連し、そして通常、かかる組成物は薬理担体又は希釈剤も含む。本 発明の化合物を含む組成物は慣用の技術により調製し得、そして慣用の形態、例 えばカプセル、錠剤、溶液又は懸濁物である。 採用する薬理担体は慣用の固体又は液体担体であってよい。固体担体の例はラ クトース、テラ・アルバ（terra alba）、スクロース、タルク、ゼラチン、アガ −、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸である。 液体担体の例はシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油及び水である。 同様に、担体又は希釈剤は当業界公知の任意の遅延剤、例えばグリセリルモノ ステアレート又はグリセリルジステアレートを、単独で、又はワックスとの混合 で含みうる。 もし経口投与用の固体担体を使用するなら、調製品を錠剤化する、粉末もしく はペレット状でハードゼラチンカプセルに入れる、又はトローチもしくはロゼン ジの形態にすることがよい。固体担体の量は幅広く変わるが、通常は約25mg〜約 １ｇであろう。液体担体を使用するなら、この調製品はシロップ、エマルション 、ソフトゼラチンカプセル又は無菌注射用液体の形態、例えば水性又は非水性液 体懸濁物又は溶液であってよい。 一般に、本発明の化合物は、単位投与当り、50〜200mgの活性成分を薬理学的 に許容される担体の中に、又はそれと一緒に含んで成る単位投与形態において分 配する。 本発明に係る化合物の用量は、患者例えばヒトに薬剤として投与 するとき、１〜500mg／日、例えば１回の投与当り100mgとする。 慣用の錠剤化技術により調製し得る典型的な錠剤は以下を含む。コア： 活性化合物（遊離化合物又はその塩） 100mg コロイド状二酸化珪素（Areosil（登録商標）） 1.5mg 微結晶セルロース（Avicel（登録商標）） 70mg 改質セルロースゴム（Ac-Di-SoL（登録商標）） 7.5mg ステアリン酸マグネシウムコーティング： HPMC 約９mg^☆ Mywacett（登録商標）9-40T 約0.9mg^☆ フィルムコーティングのための可塑剤としてアセチル化モノグリセリド使用 投与のルートは、活性化合物を適当な又は所望の作用部位に効率的に搬送する 任意のルートであってよく、例えば経口又は非経口、例えば直腸、経皮、皮下、 鼻内、筋肉内、局所、静脈内、尿道内、点眼溶液又はオイントメントであってよ く、経口ルートが好ましい。実施例 式Ｉの化合物及びそれらを含む調製品の製造のための方法は以下の実施例に更 に例示されているが、しかしながらそれらに限定されるものではない。 以降、TLCは薄層クロマトグラフィー、CDCL₃は重水素クロロホルム、そしてDM SO-d₆はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドである。本化合物の構造は元素分析 又はNMRのいづれかにより確認し、ここでピークは適宜表題の化合物の中の特徴 的なプロトンの存在に起 因する。 ¹H NMRシフト（δ_H）はppmで示す。M.p.は融点であり、そして℃で表 示し、そして補正していない。カラムクロマトグラフィーはW.C.StillらJ.Org.C hem.(1978),43,2923-2925に記載の技術を利用し、Merckのシリカゲル60(Art.938 5)で実施した。出発材料として用いた化合物は公知の化合物か、又は周知の方法 により容易に調製し得る化合物である。 実施例１ （１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルオキシ）−１−エチル）ピロリジン−３−イル）酢酸ヘミマレエート 10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−オール(2 1.0ｇ，0.10mol)をテトラヒドロフラン(250ml)に溶かした。60％の水素化ナトリ ウム(4.8ｇ，0.12mol)を室温で小分けして添加した。この混合物を0.5ｈ撹拌し 、テトラヒドロフラン（50ml）に溶解したエチルブロモアセテート(25.05ｇ，0. 15mol)を滴下し、そして反応物を16ｈ撹拌した。リチウムアルミニウムヒドリド (4.56ｇ，0.12mol)を静かに撹拌溶液に加え、その際、温度は氷浴での冷却によ り＜30℃に保った。添加終了後、撹拌を0.5ｈ続けた。酢酸エチル(150ml)を静か に加え、次いで水(8.6ml)を加えた。この混合物を濾過し、濾液を乾かし(MgSo₄) 、そして真空濃縮した。残油を、溶出剤としてトルエンとアセトンとの混合物(9 7.5:2.5)を用い、シリカゲル(480ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに より精製した。これは14.1ｇの２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ， ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）−１−エタノールを供した。 上記粗アルコール（2.54ｇ，10mmol）をドライテトラヒドロフラン（50ml）に 溶かし、トリエチルアミン（2.02ｇ，20mmol）を加え、そしてメタンスルホニル クロリド（1.72ｇ，15mmol）を滴下した。この混合物を１ｈ撹拌し、濾過し、そ して真空エバポレーションした。この残渣を２−ブタノン(100ml)に溶かし、ビ ロリジン−３−イル酢酸メチルエステルアセテート（2.43ｇ，12mmol）及び炭酸 カリウム（5.53ｇ，40.0mmol）を加え、そしてこの混合物を還流温度で16ｈ撹拌 した。この反応混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテル（60ml）に溶かし、そし てそのエーテル溶液を水で洗った（２×50ml）。溶媒の真空エバポレーションは 油を供し、それを溶出剤としてヘプタン、酢酸エチル及びトリエチルアミンの混 合物(67.5：30：2.5)を利用するシリカゲル(240ｇ)でのカラムクロマトグラフィ ーにかけ、油としての1.11ｇの（１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン ゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル ）酢酸メチルエステルを得た。 上記のエステル（0.95ｇ，2.50mmol）をエタノール(12.5ml)に溶かした。２Ｎ の水酸化ナトリウム(4.5ml)を加え、そしてこの混合物を室温で1.5ｈ撹拌した。 水（20ml）を加え、そしてエタノールを真空エバポレーションした。水性溶液を 酢酸により静かにpH６に調製し、そしてジクロロメタンで抽出した（２×30ml） 。合わせた有機抽出物を水で洗い（30ml）、乾かし(MgSO₄)、そして真空濃縮し た。残渣（0.52ｇ，1.42mmol）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶かし、そして ジエチルエーテル（20ml）中のマレイン酸（0.083ｇ，0.71mmol）の溶液をゆっ くりと添加した。沈渣を濾過し、少量 のエーテルで洗い、そしてアモルファス粉末として0.44ｇの表題の化合物が得ら れた。 C₂₃H₂₇NO₃・0.5C₄H₄O₄・0.5H₂Oについての計算値： Ｃ 69.43％；Ｈ 6.99％；Ｎ 3.24％； 実験値： Ｃ 69.23％；Ｈ 7.06％；Ｎ 2.88％。 HPLC保持時間＝16.13分（５mmのＣ18 ４×250mmカラム；35℃で25分かけて、 0.1％のトリフルオロ酢酸／アセトニトリル及び0.1％のトリフルオロ酢酸／水の 20−80％の勾配により溶出）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０７ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０７ 409/12 ２０７ 409/12 ２０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヨールゲンセン，ティネ，クロー デンマーク国，デーコー−2730 ヘルレ ウ，スタウンスビエル アレ 80 (72)発明者 マズセン，ペーター デンマーク国，デーコー−2880 バグスバ エルト，ウルービエル ７ (72)発明者 アンデルセン，ヘンリック，スーン デンマーク国，デーコー−2100 ケーベン ハウン エー，カステルスバイ 24 エス テー．テーホー.

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式Ｉの化合物 （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素、ハロゲン、トリフル オロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、-NR⁷R⁸又は-S O₂NR⁷R⁸であり、ここでＲ⁷及びＲ⁸は独立して水素又はＣ_1-6−アルキルであり； そして Ｘは任意的な結合の終点、-CH₂-,-CH₂CH₂-,-CH=CH-,-O-,-S(O)_z-（ここでＺは ０，１又は２である）又は-N(R⁹)-であり、ここでＲ⁹は水素又はＣ_1-6−アルキ ルであり；そして Ｙは-O-,-S(O)_q-(ここでｑは０，１又は２である)、又は-N(R¹⁰)-であり、こ こでＲ¹⁰は水素又はＣ_1-6−アルキルであり；そして ｒは１，２，３又は４であり；そして Ｒ¹⁴はヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ又は-NR¹⁵R¹⁶であり、ここでＲ¹⁵及び Ｒ¹⁶は独立して水素又はＣ_1-6−アルキルであり；そ して ｍは１であり；そして ｎは１であり；そして Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸はそれぞれ水素である） 又はその薬理学的に許容される塩。 ２．Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶が独立して水素、ハロゲン、トリフルオ ロメチル又はＣ_1-6−アルコキシである、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である、請求項２記載の化合物。 ４．Ｘが-CH₂CH₂-又は-S(O)_z-を表わし、ここでＺが０又は１である、先の請 求項のいづれか１項記載の化合物。 ５．Ｘが-CH₂-CH₂-である、請求項４記載の化合物。 ６．Ｙが-O-である、先の請求項のいづれか１項記載の化合物。 ７．ｒが２又は３である、先の請求項のいづれか１項記載の化合物。 ８．Ｒ¹⁴がヒドロキシである、先の請求項のいづれか１項記載の化合物。 ９．以下より選ばれる、先の請求項のいづれか１項記載の化合物 １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−３−ピロリジン酢酸； １−（２−（ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）エチル）− ３−ピロリジン酢酸； １−（２−（９，10−ジヒドロアントラセン−９−イルオキシ）エチル）−３− ピロリジン酢酸； １−（２−（９Ｈ−キサンテン−９−イルオキシ）エチル）−３− ピロリジン酢酸； １−（２−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イルオキシ）エチル）−３−ピロリジ ン酢酸； １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）−１−エチル）ピロリジン−３−イル）酢酸； 又は薬理学的に許容される塩。 10．医薬品としての請求項１〜９のいづれか１項記載の化合物の利用。 11．神経原性炎症の処置のための医薬品の製造のための請求項１〜９のいづれ か１項記載の化合物の利用。 12．NIDDM又は老化におけるインスリン抵抗性の処置のための医薬品の製造の ための請求項１〜９のいづれか１項記載の化合物の利用。 13．活性成分としての請求項１〜９のいづれか１項記載の化合物と、薬理担体 又は希釈剤とを含んで成る薬理組成物。 14．神経原性炎症を処置するために適切な薬理組成物であって、有効な量の請 求項１〜９のいづれか１項記載の化合物と、薬理学的に許容される担体又は希釈 剤とを含んで成る薬理組成物。 15．NIDDM又は老化におけるインスリン抵抗性を処置するために適切な薬理組 成物であって、有効な量の請求項１〜９のいづれか１項記載の化合物と、薬理学 的に許容される担体又は希釈剤とを含んで成る薬理組成物。 16．単位投与体当り0.5mg〜1000mgの請求項１〜９のいづれか１項記載の化合 物を含んで成る、請求項13，14又は15記載の薬理組成物。 17．神経原性炎症の処置を必要とする被検者のかかる処置方法で あって、この被検者に有効な量の請求項１〜９のいづれか１項記載の化合物を投 与することを含んで成る方法。 18．NIDDM又は老化におけるインスリン抵抗性の処置を必要とする被検者のか かる処置方法であって、この被検者に有効な量の請求項１〜９のいづれか１項記 載の化合物を投与することを含んで成る方法。 19．神経原性炎症の処置を必要とする被検者のかかる処置方法であって、この 被検者に請求項14記載の薬理組成物を投与することを含んで成る方法。 20．NIDDM又は老化におけるインスリン抵抗性の処置を必要とする被検者のか かる処置方法であって、この被検者に請求項15記載の薬理組成物を投与すること を含んで成る方法。 21．請求項１記載の化合物の製造方法であって、 ａ）次式IIの化合物 （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｘ，Ｙ及びｒは前記の通りであり、そ してＷは適当な離脱基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメシレ ートである）を次式IIIの化合物 （式中、Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，ｎ及びｍは前記の通りである）と反応させて式Ｉの 化合物を形成するか、又は ｂ）Ｒ¹⁴がＣ_1-6−アルコキシである式Ｉの化合物を加水分解してＲ¹⁴がOHで ある式Ｉの化合物を形成する； ことを含んで成る方法。 22．本明細書記載の任意の新規の特徴又は特徴の組合せ。