JPH11505227A - ６−カルボキサミドジヒドロピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(I)の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、ウイルス感染症の治療に有用なノイラミニダーゼ阻害薬である。 （上記式中、Ｒ¹は、ＯＲ⁵、ＳＲ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ（ＯＲ⁵）Ｒ⁶、またはＮ（ＮＲ⁵Ｒ⁶）Ｒ⁶であり、Ｘは、ＯＨ、Ｎ₃、ＮＲ³Ｒ⁴、またはＮＲ⁴ＣＯ₂Ｒ¹⁵であり、Ｙは、ＨまたはＮＨＲ²であり、Ｒ²は、基ＳＯ₂Ｒ⁷またはＣＯＲ⁷であり、Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、またはＣ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり、Ｒ⁴は、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_{1 〜20}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜20}アルケニル、Ｃ_{2 〜20}アルキニル、ＣＨＲ¹¹ＣＯＲ¹²であるか、またはＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＯＲ¹³、Ｃ３〜８シクロアルキル、および場合によって置換されたアリールから選択された１個以上の基によって置換されたＣ_{1 〜20}アルキルであり、それぞれのＲ⁶は、独立してＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜20}アルキニル、アリールであるか、またはＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯＲ¹³、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、ＣＮ、Ｎ₃、ＯＲ¹³、および場合によって置換されたアリールから選択された１個以上の基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＲ⁵およびＲ⁶が一緒になって、場合によっては基ＮＲ¹³を含むことができるＣ_{2 〜6}炭化水素鎖であって、場合によってはヒドロキシまたは場合によっては置換アリールによって置換されていてもよいオキソおよびＣ_{1 〜6}アルキル基から選択された１、２、３または４個の基によって場合によっては置換されている鎖を形成し、Ｒ⁷は、場合によっては１個以上のハロゲン原子、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルまたは場合によっては置換アリールによって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルであり、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、またはニトロであり、Ｒ¹¹は、Ｄ−またはＬ−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ¹²は、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＯＲ¹³、またはＲ¹³であり、それぞれのＲ¹³およびそれぞれのＲ¹⁴は、独立してＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、または場合によって置換されたアリールＣ_{1 〜4}アルキルであり、Ｒ¹⁵は、Ｃ_{1 〜6}アルキルである）

Description

【発明の詳細な説明】 ６−カルボキサミドジヒドロピラン誘導体 本発明は、新規クラスの化合物、およびそれらの医薬での使用に関する。詳細 には、本発明は、新規なジヒドロピラン誘導体、それらの製造法、それらの医薬 処方、それらの抗ウイルス薬としての使用に関する。 他の糖類由来のシアル酸としても知られているＮ−アセチルノイラミン酸（Ｎ ＡＮＡ）を開裂する能力を有する酵素は、多くの微生物に含まれている。これら には、Vibrio cholerae，Clostridium perfringens，Streptococcus pneumoniae のような細菌、およびインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、 ムンプスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、およびセンダイウイルスのよう なウイルスが挙げられる。これらのウイルスのほとんどは、オルトミクソウイル スまたはパラミクソウイルス類のものであり、ウイルス粒子の表面にノイラミニ ダーゼ活性を有する。 ノイラミニダーゼを有する生物の多くはヒトおよび／または動物の主要な病原 体であり、インフルエンザウイルスやニューカッスル病ウイルスのような幾つ化 のものは経済的に極めて重要な疾病を引き起こす。 ノイラミニダーゼ活性の阻害剤は、ノイラミニダーゼを有するウイルスによる 感染を防止すると長い間考えられてきた。既知のノイラミニダーゼ阻害剤のほと んどは、２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＤＡ ＮＡ）およびその誘導体のようなノイラミン酸の類似体である。例えば、Meindl et al.，Virology，1974，58，457-63 を参照。国際出願公表番号ＷＯ９１／１ ６３２０号明細書には、ウイルス性ノイラミニダーゼに対してイン・ビトロおよ びイン・ビボのいずれでも活性を有し、インフルエンザの治療に有用である多数 のＤＡＮＡの誘導体が記載されている。他のＤＡＮＡ誘導体は、欧州特許第０５ ３９２０４号明細書、ＷＯ９５／１８８００号およびＷＯ９５／２０５８３号明 細書に開示されている。これらの公表明細書には、ジヒドロピラン巻の６位にカ ルボキサミド基を有する化合物は開示されていない。 本発明者らは、インフルエンザウイルスに活性を有するジヒドロピラン誘導体 の新規なクラスを見出だした。 従って、本発明は、第一の態様では、式(I) （上記式中、 Ｒ¹は、ＯＲ⁵、ＳＲ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ（ＯＲ⁵）Ｒ⁶、またはＮ（ＮＲ⁵Ｒ⁶）Ｒ⁶で あり、 Ｘは、ＯＨ、Ｎ₃、ＮＲ³Ｒ⁴、またはＮＲ⁴ＣＯ₂Ｒ¹⁵であり、 Ｙは、ＨまたはＮＨＲ²であり、 Ｒ²は、基ＳＯ₂Ｒ⁷またはＣＯＲ⁷であり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、またはＣ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり、 Ｒ⁴は、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_{1 〜20}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜20}アルケニル、Ｃ_{2 〜20} アルキニル、ＣＨＲ¹¹ＣＯＲ¹²であるか、またはＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴ 、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＯＲ¹³、Ｃ３〜８シクロアルキル、および場合によって置換さ れたアリールから選択された１個以上の基によって置換されたＣ_{1 〜20}アルキル であり、 それぞれのＲ⁶は、肺立してＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、 Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜20}アルキニル、アリールであるか、またはＮＲ¹³Ｒ¹⁴ 、ＣＯＲ¹³、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、ＣＮ、Ｎ₃、ＯＲ¹³、および場合によって 置換されたアリールから選択された１個以上の基によって置換されたＣ_{1 〜4}アル キルであるか、または Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって、場合によっては基ＮＲ¹³を含むことができるＣ_{2 〜6} 炭化水素鎖であって、場合によってはヒドロキシまたは場合によっては置換 されていてもよいアリールによって置換されていてもよいオキソおよびＣ_{1 〜6}ア ルキル基から選択された１、２、３または４個の基によって場合によっては置換 されている鎖を形成し、 Ｒ⁷は、場合によっては１個以上のハロゲン原子、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルまたは 場合によっては置換アリールによって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルであり、 Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、アミノ、ヒドロ キシ、シアノ、またはニトロであり、 Ｒ¹¹は、Ｄ−またはＬ−アミノ酸の側鎖であり、 Ｒ¹²は、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＯＲ¹³、またはＲ¹³であり、 それぞれのＲ¹³およびそれぞれのＲ¹⁴は、独立してＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、または 場合によって置換されたアリールＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ¹⁵は、Ｃ_{1 〜6}アルキルである）の化合物、および それらの薬学上許容可能な誘導体を提供する。 Ｒ¹は、ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＮ（ＯＲ⁵）Ｒ⁶であるのが好ましく、ＮＲ⁵Ｒ⁶である のが更に好ましい。 Ｒ⁵は、置換または未置換Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニルまたはＣ_{3 〜8}シ クロアルキルから選択され、Ｒ⁶は置換または未置換Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｈまたは アリールであり、またはＲ⁵およびＲ⁶がそれらが結合している窒素原子と一緒に なって基 （上記式中、 Ｒ^aおよびＲ^bは、独立してＨ、メチルのようなＣ_{1 〜6}アルキル、またはヒドロキ シメチルであり、好ましくはＨまたはメチルである） を形成するのが好ましい。 更に好ましくは、Ｒ¹はＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｒ⁵およびＲ⁶はいずれも場合によっ ては置換されたアリールまたはシクロアルキルによって場合によっては置換され たＣ_{1 〜6}アルキルであるか、またはＮＲ⁵Ｒ⁶は基 である。 ＹはＮＨＲ²であるのが好ましい。更に好ましくは、ＹはＮＨＣＯＲ⁷（式中、 Ｒ⁷は場合によっては１個以上のフッ素原子によって置換されたＣ_{1 〜2}アルキル であり、例えばメチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、更に好ましく はメチルである）である。 本発明による化合物の一つのサブグループは、式(Ia) （上記式中、Ｒ¹およびＹは、上記式(I)について定義した通りである）によって 表される。式(Ia)の化合物において、ＮＲ³Ｒ⁴はアミノまたはグアニジノである のが好ましく、グアニジノであるのが更に好ましい。 本発明の化合物のもう一つのサブグループは、式(Ib) （上記式中、Ｒ¹およびＹは、上記式(I)について定義した通りである）によって 表される。 Ｒ¹¹が側鎖であるＤ−またはＬ−アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、 ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、 トリプトファン、システイン、プロリン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパ ラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リシン、またはヒスチジンの ような天然アミノ酸でも、または非天然アミノ酸でもよい。 本発明で用いるアルキルとしては、直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基が挙 げられる。 本発明で用いるアルケニルとは、１個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖ま たは分岐鎖状の炭化水素基を意味する。 本発明で用いるアルキニルとは、１個以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖ま たは分岐鎖状の炭化水素基を意味する。 アリールとは、芳香族炭素環式および複素環式基を意味する。アリール基の好 ましい例としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、およびチェ ニルが挙げられる。アリール基が場合によっては置換されているときには、好適 な置換基としては、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、 シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル、およびベンジルが挙 げられる。置換アリール基は、１、２または３個の置換基を有するのが好ましい 。 「薬学上許容可能な誘導体」とは、式(I)の化合物の任意の薬学上許容可能な 塩、エステル、またはそのエステルの塩、または患者に投与したときに（直接ま たは間接的に）式(I)の化合物、またはその抗ウイルス活性を有する代謝物また は残基を提供することができる任意の他の化合物を意味する。 当業者であれば、式(I)の化合物を修飾して、式(I)の化合物における官能基の いずれかにおいてその薬学上許容可能な誘導体を提供することができることを理 解するであろう。このような誘導体として特に重要なものは、カルボキシル官能 基、ヒドロキシル官能基、またはアミノ基が修飾された化合物である。従って、 重要な化合物としては、式(I)の化合物のアルキル（例えばメチル、エチル、ま たはプロピル、例えばイソプロピル）またはアリール（例えばフェニル、ベンゾ イル）エステル、およびアセチルエステルが挙げられる。 当業者であれば、式(I)の化合物の薬学上許容可能な誘導体は、１以上の位置 で誘導体形成することができることを理解するであろう。 式(I)の化合物の薬学上許容可能な塩としては、薬学上許容可能な無機および 有機酸、および塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な酸の例としては、 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グ リコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸 、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン −２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような 他の酸は、それ自身では薬学上許容可能ではないが、本発明の化合物およびその 薬学上許容可能な酸付加塩を得る場合の中間体として有用な塩の製造に用いるこ とができる。 適当な塩基から誘導された塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム） 、 アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮＲ₄ ⁺（但 し、ＲはＣ_{1 〜4}アルキル）塩が挙げられる。 本発明による化合物の好ましいサブグループとしては、式(Ic) （上記式中、 Ｒ^cは、ＮＨ₂またはＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂であり、 Ｒ^dは、場合によっては１個以上のフッ素原子によって置換されたＣ_{1 〜2}アルキ ルであり、 Ｒ^eは、場合によってはフェニル、ナフチルまたはビフェニルによって置換され たＣ_{2 〜8}アルキルであり、好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルによ って置換されたエチルである） によって表され、またはその薬学上許容可能な塩である。 好ましい化合物としては、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−ジメチルカルバモイル−４− グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（メチルプロピルカルバモイ ル）−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（２，５−ジメ チルピロリジン−１−カルボニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カ ルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−ジプロピルカル バモイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−ジプロピルカルバモイル−４ −グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−ジブチルカルバモイル−４− グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（フェニルエチ ルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（フェニルエチルプロピルカ ルバモイル）−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボ ン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（ブチルプロピ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−ジエチルカルバ モイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（エチルプロピ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（ジプロピルカルバモイル）−５−（ ２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン −２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［（２−ナフタ レン−２−イル−エチル）プロピルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ− ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［（２−ビフェ ニル−４−イル−エチル）カルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン− ２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−［（２−シクロヘキシルエチ ル）プロピルカルバモイル］−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラ ン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−［（４−ビフェニルエチルプ ロピルカルバモイル］−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２ −カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（フェニルエチルプロピルカルバモイ ル）−５−プロピオニルアミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボ ン酸、 および薬学上許容可能なそれらの誘導体が挙げられる。 以後、本発明の化合物という表現は、式(I)の化合物およびその薬学上許容可 能な誘導体を包含する。 式(I)の化合物は、抗ウイルス活性を有する。特に、これらの化合物は、オル トミクソウイルスおよびパラミクソウイルスのノイラミニダーゼ、特にインフル エンザノイラミニダーゼ、例えばインフルエンザＡおよびＢのウイルス性ノイラ ミニダーゼの阻害剤である。 実施例の化合物を、本質的にＷＯ９１／１６３２０号明細書に記載されている プラーク減少分析においてインフルエンザウイルスの増殖を阻害するそれらの能 力について試験した。典型的には、インフルエンザＡおよびＢに対するＩＣ₅₀値 は５０μｇ／ｍｌ未満であった。 従って、本発明のもう一つの態様では、活性治療薬として、特にインフルエン ザウイルス感染症の治療などにおける抗ウイルス薬として使用する式(I)の化合 物またはその薬学上許容可能な誘導体が提供される。 もう一つのまたは別の態様では、ウイルス感染症、例えばヒトを含む哺乳動物 のインフルエンザウイルス感染症の治療法であって、式(I)の化合物またはその 薬学上許容可能な塩または誘導体の有効量を投与することを特徴とする方法が提 供される。 もう一つのまたは別の態様では、ウイルス感染症の治療用の医薬品の製造のた めの本発明の化合物の使用も提供される。 当業者であれば、本発明における治療という表現は、発病した感染症または症 状の治療と同様に予防にも敷衍されることが理解されるであろう。 本発明の化合物は、診断法、特にインフルエンザウイルスの検出法にも用いる ことができる。このような方法に使用するには、本発明の化合物を脱着可能な標 識に結合することが有利なことがある。 もう一つのまたは別の態様では、本発明は、医薬品に用いる式(I)の化合物を 提供する。本発明で用いる「医薬品」という用語は、治療および診断の療法を包 含する。 治療に用いるのに要する本発明の化合物の量は、選択された特定の化合物によ ってだけでなく、投与の経路、治療を行なう症状、患者の年齢および状態によっ ても変化し、究極的には担当医師または獣医の裁量によるものである。しかしな がら、一般には、好適な用量は約０．１〜７５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であ り、好ましくは０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、最も好ましくは１〜 ２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。 治療は、感染前または感染時に開始して、ウイルスが気道にもはや存在しなく なるまで継続するのが好ましい。しかしながら、化合物は、感染後、例えば発病 した症状が出現した後に投与するときにも有効である。 好適な治療は、使用する特定の化合物によって１日１〜４回投与し、感染後３ 〜７日、例えば５日間継続する。 所望な用量は、単回投与量でまたは適当な間隔で投与される分割投与量として 、例えば１日２、３、４回以上の小投与量(sub-doses)として提供することがで きる。 化合物は、例えば単位投与形態当たり活性成分を１０〜１５００ｍｇ、好都合 には２０〜１０００ｍｇ、最も好都合には５０〜７００ｍｇ含む単位投与形態で 投与するのが好都合である。 治療に用いるには、本発明の化合物を未加工の化合物として投与することがで きるが、活性成分を医薬処法物として提供するのが好ましい。 従って、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩または誘導 体を１種類以上のその薬学上許容可能なキャリヤー、および場合によっては治療 および／または予防成分と一緒に含んでなる医薬処方物も提供する。（１種類以 上の）キャリヤーは、処方物の他の成分と混和性でありかつその受容者にとって 有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。 医薬処方物としては、経口、直腸、鼻内、局所（口内および舌下を含む）、ま たは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に好適なもの、または例え ば、吸入または通気によって気道（鼻内経路を含む）に投与するのに好適な形態 のものが挙げられる。これらの処方物は、適当な場合には、個別の投与単位で提 供するのが好都合なことがあり、薬剤学の技術分野で周知の方法のいずれかによ って製造することもできる。総ての方法は、活性化合物を液状キャリヤーまたは 微粉砕した固形キャリヤーまたは両方と組み合わせた後、必要ならば、生成物を 所望な処方物へ成形する段階を含んでいる。 経口投与に好適な医薬処方物は、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル、 カシェ剤または錠剤のような個別単位として、粉末または顆粒として、溶液、懸 濁液またはエマルジョンとして提供するのが好都合なことがある。活性成分は、 ボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。経口投与用の錠剤 およびカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤のような通常 の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法に従ってコー ティングすることができる。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶 液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態とすることができ、または 使用前に水または他の好適なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提供す ることができる。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食 用油を含むことができる）、または防腐剤のような通常の添加剤を含むことがで きる。 本発明による化合物は、非経口投与（例えば、ボーラス注射または連続輸液な どの注射による）用に処方することもでき、アンプル、予備充填したシリンジ、 小容量輸液での単位投与形態で、または防腐剤を添加した多数回投与容器で提供 することもできる。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液、または エマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分 散剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、無菌固形物の 無菌的に単離することによってまたは溶液から凍結間挿によって得た粉末形態で あり、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルで使用前に構成する こともできる。 表皮に局所投与するには、本発明による化合物を軟膏、クリームまたはローシ ョンとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびクリー ムは、例えば水性または油性基剤に適当な増粘および／またはゲル化剤を添加し て処方することができる。ローションは、水性または油性基材を用いて処方する ことができ、通常は１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤また は着色料も含む。 口に局所投与するのに適する処方物としては、矯味付けした基剤、通常はスク ロース、アラビアゴムまたはトラガカントゴムに活性成分を含んでなるロゼンジ 、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムのような不 活性基剤に活性成分を含んでなる香錠、および適当な液状キャリヤーに活性成分 を含んでなる含嗽薬が挙げられる。 直腸投与に適する医薬処方物であって、キャリヤーが固形物であるものは、単 位投与量の座薬として提供するのが最も好ましい。好適なキャリヤーとしては、 カカオ脂および当該技術分野で普通に用いられる他の材料が挙げられ、座薬は、 活性成分を軟化または溶融した（複数の）キャリヤーと混合した後、鋳型中で冷 却して、成形することによって好都合に成形することができる。 腟内投与に適する処方物は、活性成分の他に当該技術分野で適当であることが 知られているキャリヤーを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース ト、フォームまたはスプレーとして提供することができる。 本発明の化合物は、気道に投与するのが好ましいことがある。 気道への投与（鼻内投与を含む）には、ノイラミニダーゼ阻害剤を、噴霧器ま たは吸入器を用いて鼻および／または口を介して吸入するなどの気道へ投与する ための当該技術分野で用いられている方法および処方物のいずれかによって投与 することができる。 従って、一般に化合物は、溶液または懸濁液の形態で、または乾燥粉末として 投与することができる。 溶液および懸濁液は、一般に例えば、水だけ（例えば、滅菌したまたは発熱物 質を含まない水）、または水と生理学的に許容可能な補助溶媒（例えば、エタノ ール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００のようなポリエチレングリコール） とから製造される水性のものである。 このような溶液または懸濁液は、他の賦形剤、例えば、防腐剤（例えば塩化ベ ンザルコニウム）、ポリソルベート（例えば、Tween 80、Span 80 、塩化ベンザ ルコニウム）のような可溶化剤／界面活性剤、緩衝剤、等張性調節剤（例えば、 塩化ナトリウム）、吸収促進剤、および増粘剤を含むこともできる。懸濁液は、 更に懸濁剤（例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム）を含むこともできる。 溶液および懸濁液は、通常の手段によって、例えば点滴注入器、ピペットまた はスプレーを用いて鼻腔に直接投与される。処方物は、単回または複数回投与形 態で提供することができる。後者の場合には、用量計量の手段を設けるのが望ま しい。点滴注入器またはピペットの場合には、これは、患者が溶液または懸濁液 の適当な所定用量を投与することによって行なうことができる。スプレーの場合 には、これは、例えば噴霧化スプレーの計量ポンプによって行なうことができる 。 気道への投与は、エアゾール処方物であって、化合物を塩フッ化炭素（ＣＦＣ ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロ ロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスのような適当な噴 射剤と共に加圧パックに供給されているものによって行なうこともできる。エア ゾールは、レシチンのような界面活性剤を含むことも好都合なことがある。薬剤 の用量は、計量弁の設置によって調節することができる。 あるいは、化合物を乾燥粉末、例えばこの化合物の、ラクトース、澱粉、澱粉 誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリド ン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基剤中での粉末混合物の形態で提供することも できる。粉末キャリヤーは、鼻腔内でゲルを形成するのが好都合である。粉末組 成物は、単位投与形態で、例えばゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジ、 または吸入器によって粉末を投与することができるブリスターパックで提供する ことができる。 鼻腔内処方物などの気道へ投与しようとする処方物では、化合物の粒度は一般 に小さく、例えば５ミクロン以下の程度である。このような粒度は、当該技術分 野で知られている手段によって、例えば微粉化によって得ることができる。 所望ならば、活性成分の徐放を行なうのに適した処方物を用いることができる 。 本発明の化合物は、他の治療薬、例えば他の感染防止薬と組合わせて用いるこ ともできる。特に、本発明の化合物は、他の抗ウイルス薬と共に用いることがで きる。従って、本発明は、もう一つの態様では、式(I)の化合物またはその薬学 上許容可能な塩または誘導体を別の治療活性を有する薬剤、特に抗ウイルス薬と 一緒に含んでなる組合わせを提供する。 上記の組合わせは、医薬処方物の形態で使用する目的で好都合に提供すること ができ、従って上記の組合わせをその薬学上許容可能なキャリヤーと一緒に含ん でなるこのような処方物は、本発明のもう一つの態様である。 このような組合わせに使用するのに好適な治療薬としては、他の感染防止薬、 特に呼吸器感染症の治療に用いるような抗菌および抗ウイルス薬が挙げられる。 例えば、アマンタジン、マンタジンおよびリバビリンのようなインフルエンザウ イルスに有効な他の化合物を、このような組合わせに包含することができる。こ のような組合わせの個々の成分は、別個のまたは組合わせた医薬処方物において 連続的にまたは同時に投与することができる。 本発明の化合物を同じウイルスに対して活性を有する第二の治療薬と共に用い るときには、それぞれの化合物の用量は、それぞれの化合物を単独で用いる場合 に用いる用量と同一でもまたは異なっていてもよい。適当な用量は、当業者であ れば容易に理解されるであろう。 式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な塩および誘導体は、下記の方法（ 但し、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲは、特に断らない限り式(I)に定義 した通りである）によって製造することができる。下記の方法は、本発明のもう 一つの態様を形成する。 一つの方法(A)では、式(I)（式中、Ｒ¹はヒドロキシである）の化合物は、式( II) の化合物またはその適当に保護された誘導体から、グリセロール側鎖の酸化的開 裂の後、必要ならば、脱保護によって製造することができる。 酸化的開裂は、２段階で行なうのが好都合である。第一段階は、好都合には水 性有機溶媒、例えば水性メタノールのような適当な溶媒中で、例えば過ヨウ素酸 ナトリウムのような過ヨウ素酸塩を用いて行なうのが好ましい。酸化的開裂の第 二段階に好適な試薬としては、好ましくは、アルコールと炭化水素との水性混合 物、例えば第三−ブタノールとシクロヘキサンとの水性混合物のような水性有機 溶媒中で、アルカリまたはアルカリ土類金属リン酸塩、例えばリン酸カリウムの ような緩衝剤の存在下での亜塩素酸塩、例えば亜塩素酸ナトリウムが挙げられる 。 式(I)（式中、Ｒ¹はＯＲ⁵であり、Ｒ⁵はＨ以外のものである）の化合物は、Ｒ⁵ がＨである相当する化合物から通常行われるアルキル化の操作によって製造す ることができる。 式(I)（式中、Ｒ¹はＯＲ⁵以外のものである）の化合物は、相当する式(I)（式 中、Ｒ¹はヒドロキシである）の化合物から、適当に置換したアミンとの反応に よって製造することができる。ヒドロキシ基は、アミンと反応させる前に活性化 するのが好ましい。好ましい活性化の方法は、当業者であれば容易に明らかにな るであろうし、例えばペンタフルオロフェノキシ基への転換が挙げられる。アミ ノ化は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中で行な うのが好都合である。 式(I)の他の化合物は、式(I)の異なる化合物の相互転換によって製造すること ができる。例えば、Ｒ³およびＲ⁴がＨ以外のものである化合物は、Ｒ³およ びＲ⁴がＨである相当する化合物の誘導体形成によって製造することができる。 別の方法(B)によれば、式(I)（式中、ＸはＮＨ₂である）の化合物は、相当す る式(III) の化合物、またはその保護誘導体から、アジド基の還元の後、必要ならば、脱保 護によって製造することができる。 還元は、アジドをアミンへ転換する任意の既知の方法を用いて行なうことがで きる。好ましい方法は、下記の実施例、および、例えば国際特許出願公表第ＷＯ ９３／１２１０５号およびＷＯ９５／００５０３号明細書に記載されている。還 元は、トリフェニルホスフィンを用いて行なうのが好都合である。 式(I)（式中、Ｘは置換アミンまたはグアニジンである）の化合物は、式(I)（ 式中、ＸはＮＨ₂である）の化合物から、アミンの適当な誘導体形成によって製 造することができる。特に、式(I)（式中、Ｘはグアニジンである）の化合物は 、相当する式(I)（式中、ＸはＮＨ₂である）の化合物から、例えばピラゾールカ ルボキサミジン、またはその塩または誘導体、好ましくはピラゾールカルボキサ ミジン塩酸塩との反応によって製造することができる。 当業者であれば理解されるように、上記方法におけるいずれかの段階で分子中 の１個以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必要また は望ましいことがあり、保護基は反応順序における任意の好都合な後の段階で除 去することができる。 式(I)の化合物の製造に用いられる保護基は、通常の方法で用いることができ る。例えば、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemis try)」、J.F.W．McOmie 監修（Plenum Press、１９７３年）、または「有機合成 における保護基(Protectic Groups in Organic Synthesis)」、Theodora W．Gre eneおよびP.G.M．Wuts 著（John Wiley and Sons 、１９９１年）を参照された い。 通常用いられるアミノ保護基としては、例えばベンジル、ジフェニルメチルま たはトリフェニルメチル基のようなアラールキル基、およびＮ−ベンジルオキシ カルボニルまたは第三−ブトキシカルボニルのようなアシル基が挙げられる。 ヒドロキシ基は、例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチ ル基のようなアラールキル基、アセチルのようなアシル基、トリメチルシリル基 のようなケイ素保護基によって、またはテトラヒドロピラン誘導体として保護す ることができる。 カルボン酸基は、メチルまたはジフェニルメチルエステルとして好都合に保護 される。 任意の保護基の除去は、通常の手続きによって行なうことができる。 本発明の化合物を塩、例えば酸付加塩として単離することが望ましい場合には 、これは、一般式(I)の遊離塩基を適当な溶媒（例えば、水性エタノール）中で 適当な酸、好ましくは等量で、またはクレアチニン硫酸塩で処理することによっ て行なうことができる。 本発明を、下記の実施例によって更に説明するが、これらの実施例は単なる例 示のためのものであり、本発明の制限と理解すべきではない。実施例１ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（メチルプロピ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフル オロ酢酸塩 a) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三−ブトキシカルボ ニルアミノ）−６−（１Ｒ，２Ｒ，３−トリヒドロキシ−プロピル）−５，６− ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（１Ｒ，２Ｒ ，３−トリヒドロキシ−プロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カ ルボン酸三水和物（８．２５ｇ）をジオキサン／水（２：１ｖ／ｖ、７５ｍｌ） に懸濁したものに重炭酸ナトリウム（２．６ｇ）およびジ第三ブチルピロカーボ ネート（６．７６ｇ）を加え、反応物を２３℃で１８時間攪拌した。生成する溶 液を２Ｎ塩酸を用いて酸性にしてｐＨ６とし、これにジフェニルジアゾメタンを ジクロロメタンに溶解した物（０．２９Ｍ溶液１２５ｍｌ）を加えた。これを、 ２Ｎ塩酸を用いてｐＨを約６に保持しながら２４時間高速攪拌した。生成する懸 濁液を濾過して、固形生成物を真空乾燥すると、標記化合物（１０．９ｇ）を得 た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ），７．４９〜７．２５（１０Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５ Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｍ） ，４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３． ９１（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），１．８８（ ３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ）；マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝５ ５７，ＭＨ⁺−ＢＯＣ＝４５７；質量分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₉・１．５Ｈ₂Ｏに対す る計算値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，６．７４；Ｎ，４．８０。実測値：Ｃ，５９． ６５；Ｈ，６．６１；Ｎ，４．８４。 b) （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−（第三ブトキシカルボニ ルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸６−ベン ズヒドリルエステル （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブトキシカルボニル アミノ）−６−（１Ｒ，２Ｒ，３−トリヒドロキシ−プロピル）−５，６−ジヒ ドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（８．０ｇ）を、 メタノール／水（５：１ｖ／ｖ、１８０ｍｌ）に溶解した。これに、過ヨウ素酸 ナトリウム（６．９３ｇ）を加え、反応物を２３℃で３時間攪拌した。固形生成 物を濾過によって除去し、濾液を真空蒸発させると、白色固形生成物を得た。 濾液を蒸発させて得た固形生成物を第三ブタノール（７０ｍｌ）およびシクロ ヘキセン（１０ｍｌ）に懸濁させ、２３℃で高速攪拌した。これに、亜塩素酸ナ トリウム（１０．７ｇ）およびオルトリン酸二水素カリウム（１０．７ｇ）を水 （５０ｍｌ）に溶解したものを加えた。１８時間後に淡黄色溶液を得て、これを ２Ｎ塩酸を用いて酸性にした。これを酢酸エチル（３×２００ｍｌ）に抽出し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空留去し、残渣をジエチルエーテ ルで粉砕した。固形生成物を濾過によって集め、乾燥すると、標記化合物（５． １ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１３．１（１Ｈ，ｂ ｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），７．４８〜７．２６（１０ Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）， ６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ） ，４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１． ３８（９Ｈ，ｓ）；質量分析： Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₈・０．２５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，５．９ ７；Ｎ，５．４４。実測値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，５．９３；Ｎ，５．５２；マ ススペクトル（低分解能）：ＮＨ⁺＝５１１。 c) （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−（第三ブトキシカルボニ ルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸６−ベン ズヒドリルエステル２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−フェニル）エ ステル （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−（第三ブトキシカルボニル アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸６−ベンズ ヒドリルエステル（３．３６ｇ）を窒素雰囲気下にて乾燥ジメチルホルムアミド （１０ｍｌ）およびピリジン（０．６３２ｇ）に溶解し、２３℃で攪拌した。こ れに、ペンタフルオロフェニル＝トリフルオロアセテート（２．０２ｇ）を加え た。３時間後に、反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、希塩酸（３ ×１５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム希溶液（３×５０ｍｌ）および塩水（５０ｍ ｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去す ると、灰白色フォーム状生成物として標記化合物（４．３５３ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５ ０〜７．２７（１０Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ）， ６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１ ．３８（９Ｈ，ｓ）。 d) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブトキシカルボニ ルアミノ）−６−（メチルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ− ピラン−２−カルボン酸６−ベンズヒドリルエステル （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−（第三ブトキシカルボニル アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸６−ベンズ ヒドリルエステル２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−フェニル）エス テル（１．１８ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に溶解したものに、 Ｎ−メチルプロピルアミン（０．１５２ｇ）を加え、反応物を２３℃で４時間攪 拌した。溶媒を真空留去し、残渣を中圧（約４ｐｓｉ）および酢酸エチルを溶離 剤として用いてシリカ（Merck 9385、１５０ｇ）上でクロマトグラフィ処理を行 なった。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去したところ、白色フォーム状生 成物として標記化合物（０．８５ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆− ＤＭＳＯ）８．１０〜７．９８（１Ｈ，ｍ），７．４８〜７．２６（１０Ｈ，ｍ ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），５ ．１３（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ），３．３７ （２Ｈ，ｍ），３．０７＋２．８１（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１． ６４〜１．２２（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），０．８１（３Ｈ，ｍ）； マススペクトル（低分解能）：ＮＨ⁺＝５６６，ＭＨ⁺−ＢＯＣ＝４６６；質量分 析： Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₇・０．５Ｃ₆ＨＦ₅Ｏに対する計算値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，６． ０５；Ｎ，６．３９。実測値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，６．０７；Ｎ，６．４３。 e) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（メチルプ ロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリ フルオロ酢酸塩 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブトキシカルボニル アミノ）−６−（メチルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ ラン−２−カルボン酸６−ベンズヒドリルエステル（０．１０ｇ）をジクロロメ タン（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解し、２３℃で３時間放 置した。溶媒を真空留去し、残渣をジエチルエーテル（３０ｍｌ）を用いて粉砕 した。生成する固形生成物を濾過によって集め、乾燥したところ、白色固形生成 物として標記化合物（０．０６４ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ ）５．９９（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４． ２５（１Ｈ，ｍ），３．５９〜３．１８（２Ｈ，ｍ），３．１８＋２．９７（３ Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．７２〜１．４６（２Ｈ，ｍ），０．８７ （３Ｈ，ｍ）；質量分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・０．２５Ｈ₂Ｏに対する計算 値：Ｃ，４３．１２；Ｈ，５．４３；Ｎ，１０．０６。実測値：Ｃ，４２．９９ ；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．１７；マススペクトル（低分解能）：ＮＨ⁺＝３０ ０。実施例２ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（メチルプロピルカルバモイ ル）−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリ フルオロ酢酸塩 a) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（第三ブ トキシカルボニル）−グアニジノ］−６−（メチルプロピルカルバモイル）−５ ，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブトキシカルバモイ ルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ベンズヒドリル エステル（０．８３ｇ）を、塩化水素をジオキサンに溶解したもの（４．０Ｎ溶 液１０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下にて３０分間攪拌した。溶媒を真空留去し 、灰白色フォーム状生成物を得た。これをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およ びジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に懸濁した。これに、トリエチルアミン（０ ．４２ｍｌ）と（第三ブトキシカルボニルイミノ）−ピラゾール−１−イル−メ チル−カルバミン酸第三ブチルエステル（０．６８２ｇ）を加え、反応物を２３ ℃で１８時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分配した。有機相を 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣を中圧（約４ｐｓ ｉ）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて シリカ（Merck 9385、３０ｇ）上でクロマトグラフィ処理を行なった。必要な画 分を合わせて、溶媒を真空留去したところ、白色フォーム状生成物として標記化 合物（０．６０７ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１１ ．４１（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｍ），７．４０〜７．２９（１０Ｈ，ｍ ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｍ），５ ．１ ６（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），３．４５（２ Ｈ，ｍ），３．１７＋２．８９（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），１．６９ 〜１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４９（１８Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｍ）；マ ススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝７０８，ＭＨ⁺−ＢＯＣ＝６０８； 質量分析：Ｃ₃₇Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₉・０．７５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６１．６１； Ｈ，７．０６；Ｎ，９．７１。実測値：Ｃ，６１．８１；Ｈ，６．８５；Ｎ，９ ．７３。 b) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（メチルプロピルカルバ モイル）−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（第三ブト キシカルボニル）−グアニジノ］−６−（メチルプロピルカルバモイル）−５， ６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（０．１ １ｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解し 、３時間放置した。溶媒を真空留去し、残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し た。固形生成物を濾過によって集め、乾燥したところ、白色固形生成物として標 記化合物（０．０６１ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）６．００ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４３ 〜４．２９（２Ｈ，ｍ），３．５６〜３．１３（２Ｈ，ｍ），３．１３，２．９ ３（３Ｈ，２×ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．７９〜１．４４（２Ｈ，ｍ） ，０．８８（３Ｈ，ｍ）；質量分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₇に対する計算値：Ｃ， ４２．２０；Ｈ，５．３１；Ｎ，１５．３８；実測値：Ｃ，４２．２４；Ｈ，５ ．４５；Ｎ，１５．０９；マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３４２。 下記の実施例３〜３９は、実施例１および２に記載の方法によって同様にして 製造した。実施例３ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−プロピルカルバ モイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４ ．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．４Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．５１（２Ｈ，６重線，Ｊ＝７Ｈｚ），０ ．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。実施例４ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−プロピルカルバモイル−４− グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢 酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４ ．８３（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２８（１Ｈ ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１． ４９（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３２８。 質量分析 Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₇・０．１５Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏに対する計算値：Ｃ，４１．１６；Ｈ， ５．２７；Ｎ，１５．３９；実測値：Ｃ４１．２４；Ｈ，５．４１；Ｎ，１５． １２。実施例５ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−ジプロピルカルバモイル−５ ，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．２０（１Ｈ，ｄ），６．０１ （１Ｈ，ｄ），５．１４（１Ｈ，ｄ），４．３７（１Ｈ，ｑ），４．２２（１Ｈ ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ） ，１．８０（３Ｈ，ｓ），１．６５〜１．４０（４Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ， ｍ）。マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３２８。質量分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₃ Ｏ₇・Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４４．４４；Ｈ，６．１４；Ｎ，９．１５； 実測値：Ｃ４４．７２；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．３５。実施例６ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−ジブチルカルバ モイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）５．９５（１Ｈ，ｂｒｄ），５．１６（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２７（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），３．７０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），２．０１ （３Ｈ，ｓ），１．７０〜１．２０（８Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ）。マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３５６。 質量分析：Ｃ₁₉Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇に対する計算値：Ｃ，４９．３０；Ｈ，６．５８ ；Ｎ，９．１７；実測値：Ｃ４８．６１；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．９５。実施例７ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（デシルメチル カルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオ ロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマー）８．１（１Ｈ，２個のｄ ），５．８（１Ｈ，ｄ），５．０（１Ｈ，２個のｄ），４．１〜３．３（４Ｈ， ｍ），３．０＋２．８（３Ｈ，２個のｓ），１．８（３Ｈ，ｓ），１．６〜１． １（１６Ｈ，ｍ），０．９（３Ｈ，ｔ）。マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺ ＝３９８。 質量分析： Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇に対する計算値：Ｃ，５１．７；Ｈ，７．０；Ｎ，８．２； 実測値：Ｃ５２．３６；Ｈ，７．２７；Ｎ，８．６８。実施例８ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（フェネチルプ ロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリ フルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）７．４〜７．２（５Ｈ，ｍ），５．９６＋５ ．８０（１Ｈ，２×ｄ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６〜２ ．８（１５Ｈ，ｍ），２．０１〜１．９９（３Ｈ，２×ｓ），１．７〜１．５（ ２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３９０。 質量分析： Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇に対する計算値：Ｃ，５２．６８；Ｈ，５．６１；Ｎ，８． ３５；実測値：Ｃ５２．０５；Ｈ，５．７４：Ｎ，８．４１。実施例９ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（メトキシメチ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフル オロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ロタマー）６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ），５．２３＋５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔ ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０Ｈｚ），３．８０ ＋３．７１（３Ｈ，２×ｓ），３．４８＋３．２６（３Ｈ，２×ｓ），２．０４ ＋２．０２（３Ｈ，２×ｓ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝２８８。 質量分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₈・０．７５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，３７．６４ ；Ｈ，４．７４；Ｎ，１０．１３；実測値：Ｃ３７．６５；Ｈ，４．７５；Ｎ， ９．９５。実施例１０ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（２，５−ジメ チルピロリジニルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カル ボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ロタマー）５．９５（１Ｈ，ｄ），５．１０ ＋４．９８（１Ｈ，ｄ），４．５８＋４．４８（１Ｈ，ｔ），４．４〜４．２（ ２Ｈ，ｍ），４．０（１Ｈ，ｍ），２．２〜１．９（３Ｈ，ｓ＋２Ｈ，ｍ），１ ．９〜１．７（２Ｈ，ｍ），１．３５〜１．２２（６Ｈ，ｍ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３２６。 質量分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇に対する計算値：Ｃ，４７．４７；Ｈ，５．５１ ；Ｎ，９．５６；実測値：Ｃ４６．９１；Ｈ，５．７７；Ｎ，９．６１。実施例１１ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−ジメチルカルバモイル−４− グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢 酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．３ ４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ）， ２．９５（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３１４。 質量分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₇・０．１Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，３９．６２； Ｈ，４．８９；Ｎ，１６．０４；実測値：Ｃ３９．５７；Ｈ，４．８５；Ｎ，１ ５．８１。実施例１２ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（ブチルプロピ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフル オロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３５〜 １．７０（４Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．９５〜３．６０（４Ｈ，ｍ ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ），４．１８（１Ｈ，ｑ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ） ，５．８１（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３４２。 質量分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇に対する計算値：Ｃ，４７．４７；Ｈ，６．２０ ；Ｎ，９．２０；実測値：Ｃ４７．６３；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．１５。実施例１３ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−ジエチルカルバ モイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｓ），３．１ ０〜３．６０（４Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ），４．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ ＝７．５Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３００。 質量分析：Ｃ₁₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₅・１．２Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂に対する計算値：Ｃ，４２．４ １；Ｈ，５．１３；Ｎ，９．６３；実測値：Ｃ４２．３３；Ｈ，５．２５；Ｎ， ９．６６。実施例１４ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（エチルプロピ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフル オロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）０．８３（３Ｈ，ｍ），１．００４ ０〜１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），３．００〜３．６０（４Ｈ ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５． ００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｔ），８．１８（１Ｈ， ｍ）。 質量分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４３．１５；Ｈ，５ ．８８；Ｎ，９．４３；実測値：Ｃ４３．４１；Ｈ，５．７３；Ｎ，９．２２。実施例１５ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［（３−フェニ ルプロピル）プロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２− カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ロタマー）７．３（５Ｈ，ｍ），６．００＋ ５．８５（１Ｈ，２×ｄ），５．２５＋４．５＋４．２＋４．１（３Ｈ，ｍ）， ３．７〜３．１（４Ｈ，ｍ），２．６（２Ｈ，ｍ），２．２〜１．５（４Ｈ，ｍ ），２．０（３Ｈ，ｓ），０．９（３Ｈ，２×ｔ）。 質量分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇に対する計算値：Ｃ，５１．６；Ｈ，６．０；Ｎ ，７．８５；実測値：Ｃ５１．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，７．７８。実施例１６ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［ノニルプロピ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフル オロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）８．１５〜８．３５（３ ，４．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９５〜３．３０（２ Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），１．４０〜１．７０（４Ｈ，ｍ），１．２５ （１２Ｈ，ｓ），０．８５（６Ｈ，ｍ）。 質量分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・０．５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５１．６８； Ｈ，７．３５；Ｎ，７．８６；実測値：Ｃ５１．８４；Ｈ，７．４５；Ｎ，７． ８０。実施例１７ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（シクロプロピ ルメチルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カル ボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ロタマー）６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９ ．５Ｈｚ），４．３５〜４．２５（１Ｈ，ｍ），３．７０〜２．９５（４Ｈ，ｍ ），２．０２＋１．９９（３Ｈ，２×ｓ），１．７５〜１．５０（２Ｈ，ｍ）， １．１〜０．９（１Ｈ，ｍ），０．９〜０．８（３Ｈ，２×ｔ），０．６５〜０ ．４５（２Ｈ，ｍ），０．４〜０．１５（２Ｈ，ｍ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３４０。 質量分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・０．５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４６．７５； Ｈ，５．８４；Ｎ，９．０９；実測値：Ｃ４６．８０；Ｈ，５．８４；Ｎ，９． １９。実施例１８ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（２−（２−ピ リジル）エチルメチルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２− カルボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ロタマー８．６５（１Ｈ，ｍ），８．５（１Ｈ，ｍ），７． ９２（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄ），５．１９（１Ｈ，ｄ），４．４（１ Ｈ，ｔ），４．２０〜４．０（２Ｈ，ｍ），３．７〜３．５（１Ｈ，ｍ），３． ３５（２Ｈ，ｍ），３．２５＋３．０（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ）；マス スペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３６３； 質量分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₅・２Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂に対する計算値：Ｃ，４２．７２； Ｈ，４．１０；Ｎ，９．４９；実測値：Ｃ４２．９０；Ｈ，４．２５；Ｎ，８． ９４。実施例１９ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−エトキシ（プロ ピル）カルバモイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：ロタマー５．９５（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１０Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝２．５，１０Ｈｚ），４．２２〜３．７１（３Ｈ，ｍ），３．５８〜３．４ ２（１Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．８０〜１．４９（２Ｈ，ｍ），１ ．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）； マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３３０； 質量分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₈に対する計算値：Ｃ，４３．３４；Ｈ，５．４６ ；Ｎ，９．４８；実測値：Ｃ４２．１０；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．４２。実施例２０ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［フェネチルプ ロピルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリ フルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ，ロタマー）８．２０（１Ｈ ，ｍ），７．１０〜７．４５（６Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｓ），４．９９ （１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３． ８０（４Ｈ，ｍ），２．７０〜３．００（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｓ）， １．８２（３Ｈ，ｓ），０．９０〜１．２０（３Ｈ，ｄｍ）。 質量分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・０．５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５０．６０； Ｈ，５．４６；Ｎ，８．４３；実測値：Ｃ，５０．５４；Ｈ，５．４５；Ｎ，８ ．３３。実施例２１ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［ヒドロキシエ チルプロピルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン 酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ，ロタマー）８．１０〜８． ６５（４Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｄ），４．９５〜５．２０（１Ｈ，２×ｄ ），４．４．６０〜４．７０（１Ｈ，ｍ），４．００〜４．６０（２Ｈ，ｍ）， ３．０５〜３．７０（４Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｄ ），１．９０（３Ｈ，ｄ），１．６０〜１．７５（２Ｈ，ｍ），１．２５〜１． ５（３Ｈ，ｄｔ）。 質量分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₆・１．５Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂に対する計算値：Ｃ，４０．０ ８；Ｈ，５．０５；Ｎ，８．２５；実測値：Ｃ，４０．０３；Ｈ，４．９０；Ｎ ，８．０９。実施例２２ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（２−（２−チ エニル）エチルカルボキサモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カ ルボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）７．３（１Ｈ，ｄ），７．０（１Ｈ，ｍ）， ６．９３（１Ｈ，ｄ），５．９３（１Ｈ，ｄ），４．４５（１Ｈ，ｄ），４．４ １（１Ｈ，ｔ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ），３．６５〜３．４（２Ｈ，ｍ），３ ．０５（２Ｈ，ｔ），２．０（３Ｈ，ｓ）； マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３５４；質量分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₅・２ Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・０．７５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４２．４６；Ｈ，４．５１； Ｎ，８．７４；Ｓ，６．７；実測値：Ｃ４２．５５；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．１ ７；Ｓ，６．９。実施例２３ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［ジアリルカル バモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢 酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）８．２５（４Ｈ，ｍ），５ ．６０〜６．００（３Ｈ，ｍ），５．００〜５．３０（５Ｈ，ｍ），３．６５〜 ４．４０（６Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ）。 質量分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・０．７５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４５．２９ ；Ｈ，５．２５；Ｎ，９．３２；実測値：Ｃ４５．３９；Ｈ，５．３６；Ｎ，９ ．３３。実施例２４ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（フェネチルイ ソブチルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ト リフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ロタマー）７．２〜７．４５（５Ｈ，ｍ）， ５．９６＋５．８５（１Ｈ，２×ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４ ．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２ ３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ），３．９１〜３．５５（１Ｈ，ｍ）， ３． ３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０６（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２． ０１＋１．９８（３Ｈ，２×ｓ），０．９５〜０．８０（６Ｈ，ｍ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝４０４。 質量分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・０．２５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５２．９２ ；Ｈ，５．８９；Ｎ，８．０５；実測値：Ｃ５２．８７；Ｈ，５．９３；Ｎ，７ ．９２。実施例２５ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［（ナフタレン −１−イルエチル）プロピルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン −２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマー）８．４〜７．４５（８Ｈ ，ｍ），５．８５（１Ｈ，２×ｄ），５．０５（１Ｈ，２×ｄ），４．４〜３． ０（６Ｈ，ｍ），１．８５＋１．８０（３Ｈ，２×ｓ），１．６〜１．４（４Ｈ ，ｍ），０．８５（３Ｈ，２×ｔ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝４４０。 質量分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅・０．９Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂に対する計算値：Ｃ，５７．１ ６；Ｈ，５．５６；Ｎ，７．７５；実測値：Ｃ５７．１７；Ｈ，５．８；Ｎ，７ ．５５。実施例２６ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（Ｎ，Ｎ′−ジ エチルヒドラジノカルボニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボ ン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ），５．８（１Ｈ，ｄ），５．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．０５（１Ｈ， ｂｒｔ），４．２５（１Ｈ，ｑ），４．１（１Ｈ，ｄｄ），３．５（２Ｈ，ｍ） ，２．８（３Ｈ，ｍ），１．８（３Ｈ，ｓ），１．１（３Ｈ，ｔ），１．０（３ Ｈ，ｔ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３１５。 質量分析：Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₅・１．１５Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂に対する計算値：Ｃ，４１． ２５；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．５８；実測値：Ｃ４１．０；Ｈ，５．７；Ｎ， １２．３。実施例２７ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［ヒドロキシエ チルフェネチルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボ ン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ，ロタマー）８．２５（４Ｈ ，ｍ），７．１０〜７．５０（６Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｓ），４．９０〜 ５．２０（１Ｈ，ｍ），４．００〜４．６０（３Ｈ，ｍ），３．１０〜３．９０ （５Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ ，ｍ）。 質量分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₈・０．５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４９．０３； Ｈ，５．２９；Ｎ，８．１７；実測値：Ｃ４９．０４；Ｈ，４．９１；Ｎ，７． ４５。実施例２８ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−｛エチルイソプ ロピルカルバモイル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリ フルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）５．９９（１Ｈ，ｍ），５．３０， ５．１３（１Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８０〜４．００（３Ｈ，ｍ），３． ４２（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．３０〜 １．０３（９Ｈ，ｍ）； マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３１４； 質量分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・０．４Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４４．２２； Ｈ，５．７５；Ｎ，９．６７；実測値：Ｃ４４．１７；Ｈ，６．００；Ｎ，９． ５６。実施例２９ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−｛［２−（４− メトキシフェニル）エチル］プロピルカルバモイル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ −ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマー）８．２０（１Ｈ，２×ｄ ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，２×ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２０ ＋４．０４（２Ｈ，２×ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．１〜２．６（６Ｈ， ｍ），１．８２＋１．８０（３Ｈ，２×ｓ），１．６〜１．４（２Ｈ，ｍ），０ ．８１（３Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝４２０。 質量分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₈に対する計算値：Ｃ，５１．７８；Ｈ，５．６７ ；Ｎ，７．８８；実測値：Ｃ５１．６９；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．９０。実施例３０ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−｛［２−（４− ヒドロキシフェニル）エチル］プロピルカルバモイル｝−５，６−ジヒドロ−４ Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマー）９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ ），８．２０（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝７．５Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），４．２２＋４．０６（２Ｈ，２×ｍ），３．１〜２．６（６Ｈ，ｍ）， １．８２＋１．８０（３Ｈ，２×ｓ），１．６５〜１．０（２Ｈ，ｍ），０．８ （３Ｈ，ｍ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝４０６。 質量分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₈に対する計算値：Ｃ，５０．８７；Ｈ，５．７８ ；Ｎ，８．０９；実測値：Ｃ，５０．６１；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．９０。実施例３１ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［（２−ビフェ ニル−４−イル−エチル）カルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン− ２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマー）８．２４（１Ｈ，ｂｒ） ，７．７０〜７．５５（９Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ， ｔ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），３．８〜２．８（６Ｈ， ｍ），１．８４＋１．８１（３Ｈ，２×ｓ），１．６〜１．４（２Ｈ，ｍ），０ ．８１（３Ｈ，ｍ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝４６６。 質量分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５６．２８；Ｈ，５ ．７３；Ｎ，７．０３；実測値：Ｃ，５６．４３；Ｈ，５．５７；Ｎ，６．８１ 。実施例３２ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−｛［２−（２， ４−ジクロロフェニル）エチル］プロピルカルバモイル｝−５，６−ジヒドロ− ４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマー）８．２１（１Ｈ，ｍ）， ７．６１〜７．３３（３Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｓ），５．０６＋４．９９ （１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ， ｍ），３．７３〜２．７３（６Ｈ，ｍ），１．８１＋１．７９（３Ｈ，２×ｓ） ，１．６１〜１．４０（２Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｍ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝４５８。 質量分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇に対する計算値：Ｃ，４６．１７；Ｈ，４． ５８；Ｃｌ，１２．３９；Ｎ，７．３４；実測値：Ｃ，４６．８５；Ｈ，４．９ ３；Ｃｌ，１２．６；Ｎ，７．１０。実施例３３ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−｛［２−（４− ベンジルフェニル）エチル］プロピルカルバモイル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ −ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマー）８．３０〜８．１５（４ Ｈ，ｍ），７．３０〜７．１１（９Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），５．０１ （１Ｈ，２×ｔ），４．２４〜４．０９（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ）， ３．７〜２．４（６Ｈ，ｍ），１．８２＋１．８０（３Ｈ，２×ｓ），１．６０ 〜１．３８（２Ｈ，ｍ），０．７８（３Ｈ，２×ｔ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝４８０。 質量分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・１．１Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５６．７８； Ｈ，５．９５；Ｎ，６．８５；実測値：Ｃ，５６．６１；Ｈ，６．０４；Ｎ，６ ．８９。実施例３４ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［（２−シクロ ヘキシルエチル）プロピルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン− ２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．２０（１Ｈ，２×ｄ），５．８ １（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２５〜４．０（ ２Ｈ，ｍ），３．５〜３．０（４Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．７〜０ ．７（１８Ｈ，ｍ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３９６。 質量分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・０．２５Ｈ₂０に対する計算値：Ｃ，５１．４１ ；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．１５；実測値：Ｃ，５１．４４；Ｈ，６．７８；Ｎ， ８．１５。実施例３５ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［（２−ナフタ レン−２−イル−エチル）プロピルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ− ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマー）８．２６（１Ｈ，ｍ）， ７．９〜７．７４（４Ｈ，ｍ），７．５４〜７．３８（３Ｈ，ｍ），５．８８＋ ５．８４（１Ｈ，２×ｄ），５．０８＋５．０２（１Ｈ，２×ｄ），４．２５（ １Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），３．８〜２．８（６Ｈ＋Ｈ₂Ｏ，ｍ），１ ．８２＋１．８０（３Ｈ，２×ｓ），１．６５〜１．４０（２Ｈ，ｍ），０．８ １（３Ｈ，ｍ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝４４０。 質量分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・０．８Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５７．９４； Ｈ，５．６６；Ｎ，７．９２；実測値：Ｃ，５７．８８；Ｈ，５．７８；Ｎ，７ ．６３。実施例３６ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（２−フェネチ ルシクロプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カル ボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ロタマー７．４５（５Ｈ，ｍ），５．７６＋５．６２（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．５５＋４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５１ ＋４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．５６ （１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．０５＋１． ８５（３Ｈ，ｓ），１．０６＋０．７２（４Ｈ，ｍ）； マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３８８。 質量分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅・Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂に対する計算値：Ｃ，５２．８１；Ｈ ，５．７３；Ｎ，８．３８；実測値：Ｃ，５２．５４；Ｈ，５．４１；Ｎ，９． １９。実施例３７ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−［ノニルプロピルカルバモイ ル］−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリ フルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）８．８２（１Ｈ，ｍ），７ ．３０〜７．７０（３Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ），５．３２（１Ｈ，ｄ） ，４．１０〜４．４０（２Ｈ，２×ｍ），３．１０〜３．７０（５Ｈ，ｍ），２ ．０５（３Ｈ，ｓ），１．５５〜１．８０（４Ｈ，ｍ），１．４１（１２Ｈ，ｓ ），１．０２（６Ｈ，ｍ）。 質量分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₅・１．１Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂に対する計算値：Ｃ，５０．２ ０；Ｈ，６．９８；Ｎ，１２．１０；実測値：Ｃ，５０．０９；Ｈ，６．７７； Ｎ，１２．０８。実施例３８ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−［（２−シクロヘキシルエチ ル）プロピルカルバモイル］−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラ ン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．６６（１Ｈ，ｍ），８．０〜７ ．０（４Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ ，ｓ），１．７５〜０．８０（１７Ｈ，ｍ）。 マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝４３８ 質量分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₇・Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４８．６；Ｈ，６． ６；Ｎ，１２．３；実測値：Ｃ，４８．５；Ｈ，６．４；Ｎ，１１．８。実施例３９ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−［（４−ビフェニル）エチル プロピルカルバモイル］−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン− ２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ，ロタマー）８．７４（１Ｈ ，ｍ），７．００〜８．００（１３Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｍ），５．２０ （１Ｈ，ｄｄ），４．００〜４．３０（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），２ ．７０〜３．５０（５Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｄ），１．６０（２Ｈ，ｍ） ，０．８８（３Ｈ，ｍ）。 質量分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₇・０．７５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５４．８４ ；Ｈ，５．６３；Ｎ，１１．０３；実測値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，５．５３；Ｎ ，１０．６９。実施例４０ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−ジプロピルカルバモイル−４ −グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ 酢酸塩 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（１Ｒ，２Ｒ ， ３−トリヒドロキシ−プロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カル ボン酸三水和物（７．８ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）に懸濁したものに、（第 三ブトキシカルボニルイミノ）−ピラゾール−１−イル−メチル−カルバミン酸 ＝第三ブチルエステル（７．０５ｇ）およびトリエチルアミン（４．１８ｍｌ） を加えた。反応物を２３℃で１８時間攪拌した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ ）を加え、生成する固形生成物を濾過によって集め、白色固形生成物を得た。こ れを、ジフェニルジアゾメタンをジクロロメタンに溶解したもの（０．４７Ｎ溶 液４８ｍｌ）に懸濁して、２Ｎ塩酸を用いて酸性にし、１８時間高速攪拌した。 有機相を分離し、溶媒を真空留去したところ、紫色フォーム状生成物を得た。こ れを、中圧（約４ｐｓｉ）および酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲル（ Merck 9385、８０ｇ）上でクロマトグラフィ処理を行なった。必要な画分を合わ せて、溶媒を真空留去したところ、白色フォーム状生成物として標記化合物（１ １．１ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１１．４０（１ Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ），７．４９〜７．２７（１０Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），５．９ ７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ＝６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ， ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）， １．４２（９Ｈ，ｓ）； 質量分析：Ｃ₃₅Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₁₁・０．５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂・０．３Ｈ₂Ｏに対する計算値： Ｃ，５９．３９；Ｈ，６．８２；Ｎ，７．４９。実測値：Ｃ，５９．４１；Ｈ， ６．４６；Ｎ，７．４３。 b) （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（第三ブ トキシカルボニル）グアニジノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６− ジカルボン酸６−ベンズヒドリルエステル （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（２，３−ビス（第三ブト キシカルボニル）−グアニジノ］−６−（１Ｒ，２Ｒ，３−トリヒドロキシプロ ピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエス テル（９．１９ｇ）を、メタノール／水（５：１ｖ／ｖ、１２０ｍｌ）に溶解し たものにこれに、過ヨウ素酸ナトリウム（６．３８ｇ）を加え、反応物を２３℃ で１．５時間攪拌した。固形生成物を濾過によって除去し、濾液を真空蒸発させ 、白色固形生成物を得た。これを、第三ブタノール（５５ｍｌ）およびシクロヘ キセン（７．７ｍｌ）に懸濁した。これに、亜塩素酸ナトリウム（８．１４ｇ） およびオルトリン酸二水素カリウム（８．１４ｇ）を水（４４ｍｌ）に溶解した ものを加え、反応物を２３℃で２時間攪拌した。反応物を酸性にし、酢酸エチル を用いて抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を 真空留去し、黄褐色フォーム状生成物を得た。これをジエチルエーテルに溶解し 、石油エーテル（４０−６０）を加え、固形生成物を濾過によって集め、白色固 形生成物として標記化合物（６．００ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ， Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１１．３９（１Ｈ，ｓ），８．２７〜８．１７（２Ｈ，ｍ）， ７．５０〜７．２７（１０Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｍ） ，４．４３（１Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１． ４１（９Ｈ，ｓ）；質量分析：Ｃ₃₃Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₁₀・０．７５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂に対する計 算値：Ｃ，６０．１６；Ｈ，６．４５；Ｎ，７．７９。実測値：Ｃ，５８．９５ Ｈ，６．２１；Ｎ，７．８０；マススペクトル（低分解能）：ＮＨ⁺＝６５３。 c) （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（第三ブ トキシカルボニル）グアニジノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６− ジカルボン酸６−ベンズヒドリルエステル２−（２，３，４，５，６−ペンタフ ルオロフェニル）エステル （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（第三ブト キシカルボニル）グアニジノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジ カルボン酸６−ベンズヒドリルエステル（４．４ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミ ド（１０ｍｌ）およびピリジン（０．７０ｍｌ）に溶解したものに、ペンタフル オロフェニル＝トリフルオロアセテート（１．２７ｇ）を加え、反応物を２３℃ で１時間攪拌した。追加のピリジン（０．７０ｍｌ）およびペンタフルオロフェ ニル＝トリフルオロアセテート（１．２７ｍｌ）を加え、反応物を更に２時間攪 拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶 液および塩水で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 溶媒を真空留去すると、黄褐色フォーム状生成物として粗製の標記化合物（８． １１ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）９．９７（１Ｈ， ｂｒｓ），７．４９〜７．２７（１１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．５ ２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．４７（１ Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．４２（１８Ｈ，ｓ）。 d) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（第三ブ トキシカルボニル）グアニジノ］−６−ジプロピルカルバモイル−５，６−ジヒ ドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸６−ベンズヒドリルエステル （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（第三ブト キシカルボニル）グアニジノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカ ルボン酸６−ベンズヒドリルエステル２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ ロ−フェニル）エステル（０．７０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に 溶解したものに、ジプロピルアミン（０．１４１ｇ）を加え、反応物を２３℃で ４時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を中圧（約４ｐｓｉ）およびシクロヘ キサン／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてシリカゲル（Merck 9385、５０ｇ）上でクロマトグラフィ処理を行なった。必要な画分を合わせて、 溶媒を真空留去したところ、淡黄色フォーム状生成物として標記化合物（０．３ ４１ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１１．４６（１Ｈ ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ），７．４８〜７．２７（１０Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６ ．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｍ）， ４．６７（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．６１〜３．２４（３Ｈ，ｍ ），３．１４（１Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｓ），１．６０〜１．３４（４Ｈ ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ），０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析： Ｃ₃₉Ｈ₅₃Ｎ₅Ｏ₉・１．０Ｃ₆ＨＦ₅Ｏに対する計算値：Ｃ，５８．７５；Ｈ，５． ９２；Ｎ，７．６１。実測値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．６１。 e) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−ジプロピルカルバモイル −４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフル オロ酢酸塩 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（第三ブト キシカルボニル）−グアニジノ］−６−ジプロピルカルバモイル−５，６−ジヒ ドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（０．３２ｇ）を ジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、２３℃ で２時間放置した。溶媒を真空留去し、残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で 粉砕した。生成する固形生成物を濾過によって集め、乾燥したところ、灰白色固 形生成物として標記化合物（０．１５８ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５ ．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８， ６．３Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６３〜３．０８（ ４Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），１．６６〜１．５１（４Ｈ，ｍ），０．９ （６Ｈ，ｍ）；マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３７０；質量分析：Ｃ₁₈ Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₇に対する計算値：Ｃ，４４．７２；Ｈ，５．８４；Ｎ，１４．４ ９。実測値：Ｃ，４４．７２；Ｈ，５．８７；Ｎ，１３．９９。 下記の実施例４１〜４３を、実施例４０に記載の方法を用いて同様にして製造 した。実施例４１ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−ジブチルカルバモイル−４− グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢 酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５ ．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ ，ｍ），３．５８〜３．１２（４Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．７５〜 １．１３（８Ｈ，ｍ），０．８９（６Ｈ，ｍ）；マススペクトル（低分解能）： ＭＨ⁺＝３９８；質量分析：Ｃ₂₀Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₇に対する計算値：Ｃ，４６．９６ ；Ｈ，６．３１；Ｎ，１３．６９。実測値：Ｃ，４６．２６；Ｈ，５．９４；Ｎ ，１３．２６。実施例４２ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（フェネチルプロピルカルバ モイル）−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）７．５〜７．２（５Ｈ，ｍ），５．９８＋５ ．８５（１Ｈ，２×ｄ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６〜２ ．８（１０Ｈ，ｍ），２．００＋１．９７（３Ｈ，２×ｓ），１．６〜１．４ ５（２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；マススペクトル（低 分解能）：ＭＨ⁺＝４３２；質量分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₇に対する計算値：Ｃ， ５０．６４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．８４。実測値：Ｃ，５０．０１；Ｈ，５ ．５０；Ｎ，１２．１０。実施例４３ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（デシルメチルカルバモイル ）−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸トリフ ルオロ酢酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．６８＋８．５９（１Ｈ，２×ｄ ），７．２３（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．１９ （１Ｈ，ｍ），４．２０〜４．００（２Ｈ，ｍ），３．４０〜３．１２（２Ｈ， ｍ），３．０３＋２．８１（３Ｈ，２×ｓ），１．８７（３Ｈ，２×ｓ），１． ４２（２Ｈ，ｍ），１．２４（１６Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｍ）；質量分析 ：Ｃ₂₃Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₇・０．３３Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４９．３７；Ｈ，６ ．９６；Ｎ，１５．５２。実測値：Ｃ，４９．４１；Ｈ，６．８８；Ｎ，１２． ５１。実施例４４ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（ジプロピルカ ルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 a) （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルアミノ−４−アジド−３，４−ジヒド ロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸、６−メチルエステル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アジド−６−（１Ｒ，２Ｒ ，１，２，３−トリヒドロキシ−プロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン −２−カルボン酸、メチルエステル（ＷＯ９１／１６３２０号明細書）（３．９ ５ｇ）をメタノール／水（３：１ｖ／ｖ、６０ｍｌ）に溶解したものに、過ヨウ 素 酸ナトリウム（５．１８ｇ）を加えた。２３℃で１７時間攪拌した後、混合物を 濾過して、濾液を蒸発させたところ、橙色液体生成物が残った。液状生成物を窒 素雰囲気下にて第三ブタノール（８０ｍｌ）に懸濁し、オルトリン酸二水素カリ ウム（８．０４ｇ）および塩化ナトリウム（８．０４ｇ）を水（４０ｍｌ）に溶 解したものを加えた。混合物を２３℃で１時間攪拌した後、氷中で冷却し、２０ ％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を添加して脱色した。混合物を酢酸エチル（×３ ）で抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真 空留去したところ、褐色固形生成物として標記化合物（１．９５ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｍ），４．３（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．８（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．５（１Ｈ，ｂｒｓ），１ ．９（３Ｈ，ｓ）マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝２８５。 b) （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アジド−６−（ジプロピ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチル エステル （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルアミノ−４−アジド−３，４−ジヒドロ −２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸、６−メチルエステル（１．７５ｇ）お よびピリジン（０．５７ｍｌ）を窒素雰囲気下にて乾燥ジメチルホルムアミド（ １０ｍｌ）に攪拌溶解したものに、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテ ート（１．１５ｍｌ）を加えた。２３℃で４時間後に、反応混合物を酢酸エチル （２５０ｍｌ）で希釈し、希塩酸（×３）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（×３） および塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空 留去すると、褐色油状生成物を得て、これを乾燥テトラヒドロフラン（１３ｍｌ ）に再溶解した。ジプロピルアミン（１．４５ｍｌ）を加え、反応物を２３℃で １７時間放置した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと希塩酸とに分配した。有 機 相を分離し、希塩酸（×２）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（×３）および塩水で 洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去したとこ ろ、褐色シロップを得た。このシロップを、中圧（約４ｐｓｉ）および酢酸エチ ル／シクロヘキサン（３：２ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてシリカ（Merck 9385 、１００ｇ）上でクロマトグラフィ処理を行なった。適当な画分を合わせて、溶 媒を真空留去したところ、黄色固形生成物が得られ、これをエーテルで粉砕した ところ、淡黄色結晶として標記化合物（０．５６７ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２ ５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９５（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４〜４．６（ ２Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．５（４Ｈ，ｍ），１．８５（３ Ｈ，ｓ），１．３〜１．７（４Ｈ，ｍ），０．８＋０．８７（６Ｈ，２×ｔ，Ｊ ＝８Ｈｚ）；マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３６８。質量分析：Ｃ₁₆Ｈ_{2 5} Ｎ₅Ｏ₅・０．２５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂に対する計算値：Ｃ，５２．３９；Ｈ，６．９３； Ｎ，１７．９８。実測値：Ｃ，５２．４３；Ｈ，６．９３；Ｎ，１７．８３。 c) （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（ジプロピ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アジド−６−（ジプロピル カルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエ ステル（５００ｍｇ）を窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に攪拌 溶解したものに、トリフェニルホスフィン（４２８ｍｇ）を加えた。２３℃で３ ．５時間後に、水（１ｍｌ）を加え、溶液を更に２１時間攪拌した。トリエチル アミン（１ｍｌ）を加え、攪拌を更に７時間継続した後、溶媒を真空留去した。 生成する液体を酢酸エチルに再溶解し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒 を真空留去したところ、黄色固形生成物を得た。この固形生成物を、中圧（約４ ｐｓｉ）およびクロロホルム／メタノール（１５：１，ｖ／ｖ）を溶離剤として 用 いてシリカ（Merck 9385、４５ｇ）上でクロマトグラフィ処理を行なった。適当 な画分を合わせて、溶媒を真空留去したところ、白色固形生成物が得られ、これ をトリエチルアミン（２ｍｌ）を含む水（５ｍｌ）に懸濁し、５０℃で１．５時 間攪拌した。溶媒を真空留去したところ、白色固形生成物として標記化合物（１ ７１ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．４（１Ｈ， ｂｒｓ），５．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈ ｚ），４．４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５〜３．８ ６（６Ｈ，ｍ），２．０（３Ｈ，ｓ），１．６（４Ｈ，ｍ），０．９４＋０．９ ９（６Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝ ３２８。質量分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅・１．５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５０． ７９；Ｈ，７．９０；Ｎ，１１．８５。実測値：Ｃ，５０．８７；Ｈ，８．０４ ；Ｎ，１１．５４。１実施例４５ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−（フェネチ ルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 a) （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニル −シラニルオキシ）−６−［（１Ｓ，２Ｒ）−１，２，３−トリアセトキシ−プ ロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−［（１Ｓ ，２Ｒ）−１，２，３−トリアセトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ− ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル（５５．０ｇ）を無水ジメチルホルム アミド（２００ｍｌ）に溶解したものをイミダゾール（１７．５ｇ）、４−ジメ チルアミノピリジン（２．８ｇ）および塩化第三ブチルジフェニルシリル（６６ ｍｌ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下にて攪拌し、６０°で２６時間加熱した 。更に少量のイミダゾール（１．７５ｇ）および塩化第三ブチルジフェニルシリ ル （６．６ｍｌ）を加え、反応混合物を更に１９時間加熱した。反応混合物を放冷 し、濃縮して、水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。こ れらの抽出物を希塩酸および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した 。有機相を蒸発させたところ、褐色油状生成物（１２０ｇ）を得た。フォーム状 生成物をシリカ（Merck 9385、１ｋｇ）上で中圧（約４ｐｓｉ）および酢酸エチ ル／シクロヘキサン（１：２ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処 理を行なった。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去したところ、白色フォー ム状生成物として標記化合物（６６．０ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ₃）７．３４〜７．６６（１０Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ），５ ．６３（１Ｈ，ｄ），５．３４〜５．４７（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ） ，４．１３〜４．４０（４Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ， ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ）， １．１０（９Ｈ，ｓ）。マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝６７０。質量分 析：Ｃ34Ｈ43ＮＯ11Ｓｉに対する計算値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，６．４７；Ｎ， ２．０９；実測値：Ｃ，６０．４５；Ｈ，６．３９；Ｎ，２．００。 b) （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニル シラニルオキシ）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシ−プロ ピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニルシ ラニルオキシ）−６−［（１Ｒ，２Ｒ，３−トリアセトキシプロピル］−５，６ −ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル（６６．２ｇ）を 無水メタノール（１リットル）に溶解したものを、ナトリウムメトキシド（０． ５ｇ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下にて１．５時間攪拌した。反応物をDowe x 50W-X8の添加によって中和し、樹脂を濾別した。濾液を蒸発させ、標記化合物 （５３．２ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）７．３４〜７． ７２（１０Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｄ），４．３２ （１Ｈ，ｄｄ），４．２２（１Ｈ，ｄ），４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９１（２ Ｈ，ｄｑ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ， ｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ）。マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝５４４。 質量分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₇ＮＯ₈Ｓｉ・０．５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６０．４４； Ｈ，６．９３；Ｎ，２．５３；実測値：Ｃ，６０．４５；Ｈ，６．８７；Ｎ，２ ．６２。 c) （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニル シラニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸６ −メチルエステル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニルシ ラニルオキシ）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（５３． ２ｇ）をメタノール−水（３：１、４００ｍｌ）に溶解したものを過ヨウ素酸ナ トリウム（４４．０ｇ）で処理し、２３℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濾 過し、濾液を留去したところ、白色フォーム状生成物を得た。このフォーム状生 成物を第三ブタノール（７００ｍｌ）に懸濁し、亜塩素酸ナトリウム（７１．６ ４ｇ）およびオルトリン酸二水素カリウム（７１．６ｇ）を水（３００ｍｌ）に 溶解したものを加えた。反応混合物を３時間攪拌し、氷中で冷却し、２０％メタ 重亜硫酸ナトリウムを加えて、溶液（１．５リットル）を脱色した。これを酢酸 エチルで抽出し、これらの抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し て、蒸発させ、黄色フォーム状生成物（５３．５ｇ）を得た。これを、エーテル およびジイソプロピルエーテルで粉砕し、標記化合物（４３．３７ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）７．３４〜７．７２（１１Ｈ，ｍ），６ ．０４（１Ｈ，ｄ），５．８２（１Ｈ，ｄ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３０ （１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ）。マススペクトル （低分解能）：ＭＨ⁺＝４９８。質量分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＮＯ₇Ｓｉ・１．０Ｈ₂Ｏに 対する計算値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，６．４５；Ｎ，２．７１；実測値：Ｃ，６ ０．９７；Ｈ，６．９７；Ｎ，２．４５。 d) （４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニル シラニルオキシ）−６−（フェネチルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒド ロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチ ルウロニウムテトラフルオロボレート（１．４２ｇ）を、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ） −３−アセチルアミノ−４−（第三ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸、６−メチルエステル（２ ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ）をジメチルホル ムアミド（５ｍｌ）に溶解したものに窒素雰囲気下にて加えた。これに、Ｎ−フ ェネチルプロピルアミン（７２２ｍｇ）を加え、反応物を２３℃で１６時間攪拌 した。溶媒を真空留去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を無 水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去して淡黄褐色フォーム状生成物を 得た。フォーム状生成物を、シリカ（Merck 9385、４５ｇ）上で中圧（約４ｐｓ ｉ）および酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて クロマトグラフィ処理を行なった。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去した ところ、白色フォーム状生成物として標記化合物（１．１ｇ）を得た。¹ＨＮＭ Ｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_3'ロタマー）７．６４〜７．１（１５Ｈ，ｍ），６ ．０＋５．９５（１Ｈ，２×ｍ），５．９〜５．８（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ ），５．２（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．６（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ ），４．０〜３．７（１Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，２×ｓ），３．５〜２．９（ ４Ｈ，ｍ），２．８＋２．５（２Ｈ，２×ｍ），２．０（３Ｈ，２×ｓ），１． ５〜１．２（２Ｈ，ｍ），１．１（９Ｈ，ｓ），０．９＋０．７（３Ｈ，２×ｔ ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 e) （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−（フェ ネチルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボ ン酸、メチルエステル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニルシ ラニルオキシ）−６−（フェネチルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ −４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル（７ｇ）をテトラヒドロフラ ン（７０ｍｌ）に攪拌溶解したものに、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム （テトラヒドロフランの１Ｍ溶液１２ｍｌ）を加えた。２３℃で４時間後に、溶 媒を真空留去し、残渣を塩水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を無水硫酸 ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去し、油状生成物を得た。これを、シリカ （Merck 9385、４５ｇ）上で中圧（約４ｐｓｉ）およびジクロロメタン／メタノ 必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去したところ、淡黄色フォーム状生成物と して標記化合物（３．９８ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_3' ロタマー）７．３（５Ｈ，ｍ），６．２（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．１ ＋６．０（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．１＋４．９（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝ ６Ｈｚ），４．６＋４．５（１Ｈ，２×ｍ），４．４〜４．２（１Ｈ，２×ｍ） ，３．８（３Ｈ，２×ｓ），３．７〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．０＋２．８（２ Ｈ，２×ｍ），２．０（３Ｈ，２×ｓ），１．８〜１．３（２Ｈ，ｍ），０．９ （３Ｈ，ｍ）；マススペクトル（低分解能）ＭＨ⁺＝４０５。 f) （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−（フェ ネチルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボ ン酸 （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−（フェネ チルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン 酸、メチルエステル（３００ｍｇ）をトリエチルアミン／水（１：２、１．５ｍ ｌ）に溶解したものを、５０℃で２時間加熱した。追加のトリエチルアミン（１ ｍｌ）を加え、反応物を２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固して、トルエン （５ｍｌ、×３）およびエーテルと共沸留去し、乾燥し、標記化合物（１５５ｍ ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマー）７．７（１ Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ），５．８（１Ｈ，２× ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２（１Ｈ，ｍ） ，４．１（１Ｈ，ｍ），３．０〜３．８（５Ｈ，ｍ），２．７〜２．９（２Ｈ， ｍ），１．８（３Ｈ，２×ｓ），１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ），０．８（３Ｈ， ｍ）；マススペクトル（低分解能）ＭＨ⁺＝３９１。質量分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆ ・０．８Ｃ₆Ｈ₅Ｎ・１．０Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６０．９；Ｈ，８．２； Ｎ，８．０；実測値：Ｃ，６０．９；Ｈ，８．０；Ｎ，８．１。 実施例４６および４７を、実施例４５と同様の方法で製造した。実施例４６ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−［（２−ビ フェニル−４−イル−エチル）プロピルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４ Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマー）７．２８〜７．７２（１ ０Ｈ，ｍ），５．８２＋５．７６（１Ｈ，２ｄ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４． １８（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．８（７Ｈ，ｍ），１． ８６＋１．８０（３Ｈ，２×ｓ），１．４〜１．７（２Ｈ，ｍ），０．７６〜０ ．９１（３Ｈ，ｍ）；マススペクトル（低分解能）ＭＨ⁺＝４７６。質量分析： Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₆・０．５Ｃ₆Ｈ₅Ｎ・１．０Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ， ６４．４９；Ｈ，７．３７；Ｎ，６．４８；実測値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，７． ３７；Ｎ，６．５２。実施例４７ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−（ジプロピ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．６１（１Ｈ，ｄ），５．７４（ １Ｈ，ｄ），４．７６（１Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ， ｍ），２．９〜３．８（４Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），１．３６〜１．６ ８（４Ｈ，ｍ），０．８４（６Ｈ，ｍ）。マススペクトル（低分解能）ＭＨ⁺＝ ３２９。質量分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₆・０．８Ｃ₆Ｈ₅Ｎ・１．０Ｈ₂Ｏに対する計 算値：Ｃ，５５．６６；Ｈ，８．９６；Ｎ，９．１８；実測値：Ｃ，５５．６５ ；Ｈ，９．１４；Ｎ，９．００。実施例４８ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（２−ビフェニル−４−イル−エチル）プロピル カルバモイル］−４−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロアセチルア ミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 a) （４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（アセチル−第三ブトキシカルボニルアミノ） −６−［（２−ビフェニル−４−イル−エチル）プロピルカルバモイル］−４− （第三ブチルジフェニル−シラニルオキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン −２−カルボン酸、メチルエステル （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−［（２−ビフェニル−４− イル−エチル）プロピルカルバモイル］−４−（第三ブチルジフェニルシラニル オキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル （１．０６ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）をジオキサン （１０ｍｌ）に溶解したものに、ジ第三ブチルジカーボネート（０．５３ｇ）を 加えた。混合物を８３℃で加熱し、更にジ第三ブチルジカーボネート（０．７６ ｇ）を少しずつ４．５時間かけて加えた。反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍ ｌ）と水（３５ｍｌ）とに分配した。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出 し、合わせた有機抽出物を希クエン酸（３０ｍｌ）、希重炭酸ナトリウム（３０ ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し溶媒を真空留去し、赤色ゴム 状生成物を得た。ゴム状生成物をシリカ（Merck 7734、１３０ｇ）上で酢酸エチ ル／シクロヘキサン（１：２ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処 理を行なった。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去したところ、淡黄色フォ ーム状生成物として標記化合物（１．０５ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ_3'ロタマー）７．８７〜７．２０（１９Ｈ，ｍ），５．８６＋５． ８０（１Ｈ，２×ｂｒｄ），５．４９＋５．４４（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ，４．５６（２Ｈ，ｍ），３．９＋３．６５（３Ｈ，２×ｓ），３．９８〜２． ７４（６Ｈ，ｍ），２．３９＋２．３７（３Ｈ，２×ｓ），１．８３（１Ｈ，ｍ ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．１５〜０．７（１２Ｈ ，２×t，Ｊ＝７Ｈｚおよびｓ）。 b) （４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（２−ビフェニル−４−イル−エチル）プロ ピルカルバモイル］−５−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−４−（第三ブチ ルジフェニルシラニルオキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボ ン酸、メチルエステル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（アセチル−第三ブトキシカルボニルアミノ）− ６−［（２−ビフェニル−４−イル−エチル）プロピルカルバモイル］−４−（ 第三ブチルジフェニルシラニルオキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２ −カルボン酸、メチルエステル（３．９ｇ）をメタノール（１リットル）に溶解 したものに、ナトリウムメトキシド（０．４７ｇ）を加えた。溶液を２３℃で４ ０時間攪拌し、０．５Ｎクエン酸を加えて中和した後、真空濃縮し、白色残渣 を得て、これを酢酸エチル（１２０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）とに分配した。分離 した水相を更に酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫 酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、黄色ゴム状生成物を得た。このゴム 状生成物を、シリカ（Merck 7734、１３０ｇ）上で酢酸エチル／シクロヘキサン （１：４ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行なった。必要 な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、白色フォーム状生成物として標記化合物 （１．２２ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ、ロタマー ）７．８〜７．２（１９Ｈ，ｍ），６．９９＋６．９（１Ｈ，２×ｄ），５．５ ５＋５．５１（１Ｈ，２×ｍ），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．５１＋４．４４（ １Ｈ，２×ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８８〜２．７５（９Ｈ，ｍ），１ ．６６〜１．１８（１１Ｈ，ｍおよびｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．８５＋ ０．７５（３Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 c) （４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−［（２−ビフェニル−４−イルエ チル）プロピルカルバモイル］−４−（第三ブチルジフェニルシラニルオキシ） −５，６−ジヒドロ−ピラン−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（２−ビフェニル−４−イル−エチル）プロピ ルカルバモイル］−５−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−４−（第三ブチル ジフェニルシラニルオキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン 酸、メチルエステル（０．７１ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解したものに 、塩化水素をジオキサンｉ溶解したもの（４Ｍ溶液５ｍｌ）を加えた。溶液を２ ３℃で６８時間攪拌する。溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に 溶解し、希重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネ シウム上で乾燥し、溶媒を真空留去して、淡黄色ゴム状生成物を得た。このゴム 状生成物を、シリカ（Merck 7734、７０ｇ）上で酢酸エチル／シクロヘキサン（ １：１ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行なった。必要な 画分 を合わせて、溶媒を真空留去し、灰白色フォーム状生成物として標記化合物（０ ．２６５ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃、ロタマー）７．７ ８〜７．２７（１９Ｈ，ｍ），５．６８＋５．６７（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ，３．７７〜２．８５（１０Ｈ，ｍ），１．５〜１．８（４Ｈ，ｍ），１．０９ （３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 d) （４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（２−ビフェニル−４−イルエチル）プロピ ルカルバモイル］−４−（第三ブチルジフェニルシラニルオキシ）−５−（２， ２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２ −カルボン酸、メチルエステル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−［（２−ビフェニル−４−イルエチ ル）プロピルカルバモイル］−４−（第三ブチルジフェニルシラニルオキシ）− ５，６−ジヒドロ−ピラン−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル（ １．０２ｇ）を３℃でピリジン（１３ｍｌ）に溶解したものに、トリフルオロ無 水酢酸（０．２５ｍｌ）を加えた。３℃で１０分後に、氷槽を除いて、攪拌を２ ３℃で２時間継続した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、溶液を希塩酸（５×２ ５ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒 を真空留去し、黄色ゴム状生成物（１．２４ｇ）を得た。このゴム状生成物を、 シリカ（Merck 7734、７０ｇ）上で酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４ｖ／ｖ ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行なった。必要な画分を合わせ て、溶媒を真空留去し、白色フォーム状生成物として標記化合物（０．８３ｇ） を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃、ロタマー）７．７〜７．１６（ １９Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｂｒｄ），５．９８＋５．９３（１Ｈ，２×ｄ ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．２３＋５．１４（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７９ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．８１＋３． ７７（３Ｈ，２×ｓ），３．７〜２．７７（４Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ），１．６〜１．３（２Ｈ，ｍ），１．０９（９Ｈ，ｓ），０．８９ ＋０．７９（３Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 e) （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（２−ビフェニル−４−イルエチル）プロピ ルカルバモイル］−４−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（２−ビフェニル−４−イルエチル）プロピル カルバモイル］−４−（第三ブチルジフェニルシラニルオキシ）−５−（２，２ ，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２− カルボン酸、メチルエステル（１．０３ｇ）をテトラヒドロフラン（５．５ｍｌ ）に溶解したものに、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムをテトラヒドロフ ランに溶解したもの（１Ｍ溶液１．４５ｍｌ）を加えた。有機溶液を室温で４時 間攪拌した後溶媒を真空留去して、橙色ゴム状生成物を得た。これを、酢酸エチ ル（５０ｍｌ）に溶解して、水（２×４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去し、残渣をシリカ（Merck 7734、６５ ｇ）上でジクロロメタン／メタノール（９５：５ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて クロマトグラフィ処理を行なった。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、 白色フォーム状生成物として標記化合物（０．６４ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２ ５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃、ロタマー）７．６３〜７．２４（９Ｈ，ｍ），６．９ ６＋６．９２（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１３＋６．０６（１Ｈ，２× ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．１６＋４．８６（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝７，５Ｈｚ），４ ．７２＋４．５８（１Ｈ，２×ｍ），４．３（１Ｈ，ｍ），３．８２＋３．７９ （３Ｈ，２×ｓ），３．７８〜２．２３（４Ｈ，ｍ），３．０２＋２．８７（２ Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．９０＋２．７８（２Ｈ，２×ｂｒｓ），１．８ ２〜１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９６＋０．９２（３Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） 。 f) （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（２−ビフェニル−４−イルエチル）プロピ ルカルバモイル］−４−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（２−ビフェニル−４−イルエチル）プロピル カルバモイル］−４−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロアセチルア ミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル（ ０．６３ｇ）を水（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ）中で混合し たものを、５０℃で５時間攪拌した。冷却後、均一溶液を真空濃縮し、黄色ゴム 状生成物を得た。水を真空中でジオキサン（３×５ｍｌ）と共沸除去し、淡黄色 フォーム状生成物（０．７１ｇ）を得た。このフォーム状生成物を水（２ｍｌ） およびトリエチルアミン（１ｍｌ）の混合物に再溶解した後、５０℃で更に２時 間攪拌した。冷却後に、溶媒を真空留去し、残渣ををジオキサン（４×１５ｍｌ ）およびエーテル（３×１５ｍｌ）と共沸留去し、黄色固形生成物（０．６２ｇ ）を得た。この固形生成物をＨＰＬＣで精製し、ピンク色固形生成物として標記 化合物（０．２４ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ、ロタ マー）１３．２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３２＋９．２８（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ），７．７〜７．１７（９Ｈ，ｍ），６．０７＋６．０２（１Ｈ，２×ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ），５．０２＋４．９４（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．３７＋ ４．１７（１Ｈ，２×ｍ），４．３〜３．１（４Ｈ，ｍ），３．０２＋２．７７ （２Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．６６＋１．４７（２Ｈ，２×ｍ），０．８ ６＋０．８１（３Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；マススペクトル（低分解能）：Ｍ Ｈ＝５２１；質量分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₆・Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５８． ０；Ｈ，５．４；Ｎ，５．２；実測値：Ｃ，５７．６；Ｈ，５．１；Ｎ，４．９ 。 実施例４９を、実施例４８と同様の方法で製造した。実施例４９ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（２−ビフェニル−４−イルエチル）プロピルカ ルバモイル］−４−ヒドロキシ−５−プロピオニルアミノ−５，６−ジヒドロ− ４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ、ロタマー）７．７〜７．３（９Ｈ， ｍ），５．８０＋５．７６（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．７８（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｍ），（４． １０（１Ｈ，ｍ），３．９〜２．８７Ｈ，ｍ），２．２０〜２．０５（２Ｈ，ｍ ），１．４７〜１．４０（２Ｈ，ｍ），０．９６＋０．９５（３Ｈ，２×ｔ，Ｊ ＝８Ｈｚ），０．８７＋０．８２（３Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析：Ｃ₂₇ Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₆・・０．８Ｃ₆Ｈ₁₅Ｎ・１．０Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６５ ．６；Ｈ，７．９；Ｎ，６．７；実測値：Ｃ，６５．４；Ｈ，７．５；Ｎ，６． ５。実施例５０ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［（２−ビフェ ニル−４−イルエチル）プロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ ラン−２−カルボン酸 a) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三−ブチルジフェニ ルシラニルオキシ）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロ ピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−［（Ｓ）−（２，２−ジメ チル−［１，３］ジオキソラン−４Ｒ−イル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロ キシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル（７ ．５９ｇ）、イミダゾール（３．０４ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（ １．５２ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解したものに、塩 化第 三ブチル−ジフェニルシリル（１１．３９ｍｌ）を加え、反応物を７０℃で４８ 時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を真空留去した。残渣を酢酸エチル（３０ ０ｍｌ）に溶解した後、希塩酸（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ ００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣を８０％酢酸に溶解し、２３℃で２４ 時間攪拌した。次いで、溶媒を留去し、残渣をジオキサン（２×１００ｍｌ）と 共沸蒸留した。これを、シリカ（Merck 9385、５００ｇ）上で中圧（約４ｐｓｉ ）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（１：２ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてク ロマトグラフィ処理を行なった。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、白 色フォーム状生成物として標記化合物（９．８５ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．１５（１Ｈ，ｍ），７．６２（ ４Ｈ，ｍ），７．４５（６Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４． ７０（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，４，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．０４（２ Ｈ，ｍ），３．６２（５Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ ），１．００（９Ｈ，ｓ）。 b) （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニル シラニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸６ −メチルエステル （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニルシ ラニルオキシ）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル（９． ０ｇ）をメタノール／水（２７０ｍｌ）に溶解したものに、過ヨウ素酸ナトリウ ム（７．９５ｇ）を加え、反応物を２３℃で１時間攪拌した。懸濁液を濾過して 、固形生成物をメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を真空留去し 、 白色固形生成物を得た。得られた固形生成物を第三ブタノール（１１０ｍｌ）に 懸濁し、オルトリン酸二水素カリウム（１２．４ｇ）および塩化ナトリウム（１ ２．４ｇ）を水５５ｍｌ）に溶解したものを加えながら、２３℃で高速攪拌した 。２時間後に混合物を０℃まで冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム希溶液を、反応 物が無色になるまで加えた。反応物を水で希釈した後、希塩酸でｐＨ２に調節し た。溶液を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（５ ００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空留去し、 灰白色フォーム状生成物として標記化合物（８．１２ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６２ （４Ｈ，ｍ），７．４２（６Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４ ．８５（１Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７８（１Ｈ ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ） 。 c) （４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニル シラニルオキシ）−６−［（２−ビフェニル−４−イルエチル）プロピルカルバ モイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニルシ ラニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸６− メチルエステル（２．０ｇ）、（２−ビフェニル−４−イルエチル）プロピルア ミン塩酸塩（１．３３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５２ｍｌ） を無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解したものに、２−（１Ｈ−ベンゾ トリアゾール−１−イル）１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムテトラフ ルオロボレート（１．５５ｇ）を加えた。反応物を２３℃で２４時間攪拌した後 、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２×２００ｍｌ）、希塩酸（１００ ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で 洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去し、残渣 を シリカ（Merck 9385、２０ｇ）上で中圧（約４ｐｓｉ）およびシクロヘキサン／ 酢酸エチル（１０：１ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行 なった。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、白色固形生成物として標記 化合物（１．６ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマ ー）８．１６＋８．１２（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．６４（８Ｈ，ｍ ），７．５３〜７．３０（１１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｍ），５．１１（１ Ｈ，ｍ），４．５４＋４．４０（１Ｈ，２×ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），３． ７１＋３．６５（３Ｈ，２×ｓ），３．６〜３．１（４Ｈ，ｍ），２．９２（１ Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），１．８１＋１．７９（３Ｈ，２×ｓ），１． ６２（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．０２（９Ｈ，ｓ），０．９１＋ ０．８２（３Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。質量分析：Ｃ₄₃Ｈ₅₀Ｎ₂Ｏ₆Ｓｉに対す る計算値：Ｃ，７１．８４；Ｈ，７．０１；Ｎ，３．９０。実測値：Ｃ，７１． ５４；Ｈ，７．３３；Ｎ，３．８８。 d) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−［（２ −ビフェニル−４−イルエチル）プロピルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ− ４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル （４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−（第三ブチルジフェニルシ ラニルオキシ）−６−［（２−ビフェニル−４−イルエチル）プロピルカルバモ イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル（ １．５８ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解したものに、フッ化 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを無水テトラヒドロフランに溶解したもの（１ Ｎ溶液２．４２ｍｌ）を加え、反応物を２３℃で１６時間攪拌した。次に、溶媒 を真空留去し、残渣を塩水に懸濁し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。 合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去した。 残渣を中圧（約４ｐｓｉ）およびジクロロメタン／メタノール（９５：５ｖ ／ｖ）を溶離剤として用いてシリカ（Merck 9385、２０ｇ）上でクロマトグラフ ィ処理を行なった。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去したところ、白色固 形生成物として標記化合物（０．９１ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ， Ｄ₆−ＤＭＳＯ，ロタマー）８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（４ Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３４（３Ｈ，ｍ），５．９２＋５．８９ （１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．０１ ＋４．９７（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９４（ １Ｈ，ｍ），３．７３＋３．６８（３Ｈ，２×ｓ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３ ．２４（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），１．８２ ＋１．７９（３Ｈ，２×ｓ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ）， ０．８３（３Ｈ，ｍ）；質量分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆に対する計算値：Ｃ，６７． ４８；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．８３。実測値：Ｃ，６７．０８；Ｈ，６．６１； Ｎ，５．６０。 e) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−［（２ −ビフェニル−４−イルエチル）プロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ− ４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−［（２− ビフェニル−４−イルエチル）プロピルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４ Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル（０．８９ｇ）、水（５ｍｌ）お よびトリエチルアミン（５ｍｌ）の混合物を、５０℃で６時間加熱した。次に、 溶媒を真空留去し、残渣をジオキサン（×３）と共沸蒸留し、灰白色固形生成物 として標記化合物（０．８７ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭ ＳＯ、ロタマー）７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（４Ｈ，ｍ）， ７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３３（３Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｍ），５．１ ５（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），３．８７（１ Ｈ，ｍ），３．６０〜２．９５（８Ｈ，ｍ），１．８０＋１．７５（３Ｈ，２× ｓ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｍ）。 質量分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₆・１．０Ｈ₂Ｏ・０．６Ｃ₆Ｈ₁₅Ｎに対する計算値：Ｃ ，６５．２０；Ｈ，７．５８；Ｎ，６．６８。実測値：Ｃ，６５．４０；Ｈ，７ ．５９；Ｎ，６．４４。 実施例５１を、実施例５０と同様の方法で製造した。実施例５１ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−（フェネチ ルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ、ロタマー）８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ），７．２６（５Ｈ，ｍ），５．７２＋５．６９（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝ ３Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４ ．２６（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７０〜２．８０（７Ｈ，ｍ） ，２．７１（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｍ），０． ８２（３Ｈ，ｍ）。質量分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆・２．０Ｈ₂Ｏ・０．７５Ｃ₆Ｈ₁₅ Ｎに対する計算値：Ｃ，５８．５８；Ｈ，８．２８；Ｎ，７．６７。実測値：Ｃ ，５８．６６；Ｈ，８．０２；Ｎ，７．３７。実施例５２ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（ジプロピルカルバモイル） −４−メチルアミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、トリ フルオロ酢酸塩 a) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（ジプロピルカルバモイ ル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルメチルアミノ）−５，６−ジヒ ドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、ベンズヒドリルエステル （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（ジプロピル カルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ベンズヒド リルエステル（１．７ｇ）をピリジン（０．８４ｍｌ）および４−ジメチルアミ ノピリジン（０．０４２ｇ）を含む無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）に冷却攪拌 溶解したものに、トリフルオロ無水酢酸（０．５９ｍｌ）を滴加した。反応物を 冷却槽で１時間、２３℃で更に４８時間攪拌した。溶媒を真空留去し、褐色油状 生成物を得て、これを酢酸エチル（１２５ｍｌ）に吸収し、飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液（２×１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗 浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣 を中圧（約５ｐｓｉ）およびクロロホルムおよびメタノール（９：１ｖ／ｖ）を 溶離剤として用いてシリカ（Merck 9385、５０ｇ）上でクロマトグラフィ処理を 行なった。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、白色固形生成物として標 記化合物（１．８８ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）８．７ ９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９〜７．３０（１０Ｈ，ｍ），７．００（ １Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈｚ） ，４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．４５〜３． ３０（２Ｈ，ｍ），３．３０〜３．１０（２Ｈ，ｍ），２．０（３Ｈ，ｓ），１ ．６８〜１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５２〜１．４０（２Ｈ，ｍ），１．９２（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）。マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝５９０。マス スペクトル（高分解能）：ＭＨ⁺＝５９０．２４７７８８、分子式Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₆ Ｆ₃に適合。誤差＝０．０ｐｐｍ。 b) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（ジプロピルカルバモイ ル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルメチルアミノ）−５，６−ジヒ ドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、ベンズヒドリルエステル ５−アセチルアミノ−６−（ジプロピルカルバモイル）−４−（２，２，２− トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボ ン酸、ベンズヒドリルエステル（０．１３３ｇ）を炭酸セシウム（０．０７５ｇ ）を含む無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解したものに、ヨードメタン （０．１４４ｇ）を加えた。反応物を２３℃で１４４時間攪拌した後、水（１０ ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分離した。有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄 し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣を、中圧窒素 （約５ｐｓｉ）および酢酸エチル／シクロヘキサン（２：１ｖ／ｖ）を溶離剤と して用いてシリカ（Merck 9385、９ｇ）上でクロマトグラフィ処理を行なった。 必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去したところ、透明なガラス状生成物とし て標記化合物（０．１１６ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃、 ロタマー）７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５〜７．２８（１０Ｈ， ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．４ ６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．５Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ），３．６０〜３．０（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．０（３Ｈ，ｍ），２．９７（ ３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ， ｍ），０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 。マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝６０４。マススペクトル（高分解能） ：ＭＨ⁺＝６０４．２６３３１２、分子式Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆Ｆ₃に適合。誤差＝０． ２ｐｐｍ。 c) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（ジプロピルカルバモイ ル）−４−メチルアミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 トリフルオロ酢酸塩 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（ジプロピルカルバモイル ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルメチルアミノ）−５，６−ジヒド ロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、ベンズヒドリルエステル（０．４３０ｇ） を ジクロロメタン（２．５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）に溶解し たものを、２３℃で２時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣をトルエン（２× ２５ｍｌ）と共沸蒸留した。残渣を水／メタノール混合物（２０ｍｌ、１：１ｖ ／ｖ）に吸収し、２３℃で炭酸カリウム（１．０ｇ）と共に１８時間攪拌した。 溶媒を真空留去し、残渣を、逆相カラム上でＨＰＬＣを用いて水、およびトリフ ルオロ酢酸を含むアセトニトリルとのグラディエント手続きで精製した。必要な 画分を合わせて、溶媒を真空留去し、白色固形生成物として標記化合物（０．１ ８２ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）９．００（２Ｈ， ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ ｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｍ），３．４６〜 ３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４６〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２５〜３．１０ （１Ｈ，ｍ），３．０８〜２．９０（１Ｈ，ｍ），２．６（３Ｈ，ｓ），１．７ ５（３Ｈ，ｓ），１．６０〜１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４８〜１．３０（２Ｈ ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ ）。マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３４２。マススペクトル（高分解能 ）：ＭＨ⁺＝３４２．２０２９９８、分子式Ｃ₁₆Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₅に適合。誤差＝０． ３ｐｐｍ。実施例５３ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（ジプロピルカルバモイル）−５−（ ２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン −２−カルボン酸 a) （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−３−（第三−ブトキシカルボニルアミ ノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸、６−メチルエ ステル （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アジド−５−（第三−ブトキシカルボニルアミノ ） −６−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル）−５，６−ジ ヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル（３．８８ｇ）をメタ ノール／水（３：１；１００ｍｌ ｖ／ｖ）に溶解したものを、過ヨウ素酸ナト リウム（４．３５ｇ）で処理し、１８時間攪拌した。生成する懸濁液を濾過して 、濾液を蒸発乾固した。残渣を第三ブタノール（６５ｍｌ）に懸濁し、オルトリ ン酸二水素カリウム（６．７ｇ）と塩化ナトリウム（６．７ｇ）とを水（３５ｍ ｌ）中で混合した物で処理した。３時間後に、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水性液を希塩酸で酸性にし、酢酸エチル（× ３）で抽出した。これらの抽出物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸 ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、標記化合物（３．１ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ （２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５ ．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ） ，４．２２（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），１． ３８（９Ｈ，Ｓ），Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₇・０．２５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４５ ．０；Ｈ，５．４；Ｎ，１６．２。実測値：Ｃ，４４．９；Ｈ，４．９；Ｎ，１ ５．７；マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺＝３６０。 b) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アジド−５−（第三ブトキシカルボニルアミノ ）−６−（ジプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２− カルボン酸、メチルエステル （１，１，１−ベンズ−トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラ メチルウロニウムテトラフルオロボレート（９．９８ｇ）およびジプロピルアミ ン（１２．９ｍｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（第三−ブトキシカルボニ ルアミノ）−４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボ ン酸、６−メチルエステル（１０．６５ｇ）を水槽中で冷却した無水ジメチルホ ルムアミド（１５ｍｌ）中で攪拌溶解したものに加えた。４時間後、混合物を、 酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、水（×３）で洗浄した後、飽和 重炭酸ナトリウム溶液（×３）および水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、溶媒を真空留去し、褐色フォーム状生成物（１２．２ｇ）を得 た。フォーム状生成物の一部（６．３８ｇ）を、シリカ（Merck 9385、３５０ｇ ）上で中圧（約４ｐｓｉ）およびエチル シクロヘキサン／アセテート（５：１ ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行なった。適当な画分 を合わせて、溶媒を真空で蒸発させ、黄色固形生成物を得て、これをジエチルエ ーテルで粉砕し、白色固形生成物として標記化合物（３．２５ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）， ５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．４ ３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），３．８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３ ．７５（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．６（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．３（２Ｈ，２ ×ｍ），１．４〜１．６５（４Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），０．８１＋０ ．８５（６Ｈ，２×ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。マススペクトル（低分解能）：ＭＨ⁺ ＝４２６。質量分析Ｃ₁₉Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₆に対する計算値：Ｃ５３．６４；Ｈ，７． ３４；Ｎ，１６．４６。実測値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，７．２９；Ｎ，１６．４ ８。 c) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−４−アジド−６−ジプロピルカルバモ イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル塩酸 塩 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アジド−５−（第三ブトキシカルボニルアミノ） −６−ジプロピルカルバモイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボ ン酸、メチルエステル（２．２６ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１７ｍｌ）に 攪拌溶解したものに、４．０Ｍ塩酸／ジオキサン（２７ｍｌ）を加えた。２３℃ で２２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をジオキサン（×３）と共沸蒸留した後、 シクロヘキサンと共沸蒸留して、白色固形生成物として標記化合物（１．９６ｇ ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．７５（２Ｈ，ｂｒｓ ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ ），４．５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．９５〜 ３．７（５Ｈ，ｍ），１．４〜１．６５（４Ｈ，ｍ），０．８３＋０．９（６Ｈ ，２×ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 d) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アジド−６−（ジプロピルカルバモイル）−５ −（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ ラン−２−カルボン酸、メチルエステル （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−４−アジド−６−（ジプロピルカルバモ イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、メチルエステル（ ２ｇ）を０℃で無水ピリジン（１０ｍｌ）に溶解したものに、トリフルオロ無水 酢酸（１．２８ｍｌ）を加えた。反応物を２３℃まで温度上昇させ、２時間攪拌 した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した。溶液を希塩酸（２０ｍｌ）、飽和 重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相 を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去し、残渣をシリカ（Merck 9385、５０ｇ）上で、中圧（約４ｐｓｉ）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（ ２：１ ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行なった。必要 な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、白色固形生成物として標記化合物（２． ３３ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）９．７５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｍ ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２ ．９５（１Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），０．８５ （６Ｈ，ｍ）。質量分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅に対する計算値：Ｃ，４５．６ １；Ｈ，５．２６；Ｎ，１６．６２；実測値：Ｃ，４５．６７；Ｈ，５．２２； Ｎ，１６．４２。 e) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（ジプロピルカルバモイル）−５ −（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ ラン−２−カルボン酸、メチルエステル （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アジド−６−（ジプロピルカルバモイル）−５−（ ２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン −２−カルボン酸、メチルエステル（１ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ ｌ）に溶解したものに、トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ）を加え、反応物 を窒素雰囲気下にて２３℃で１．５時間攪拌した。これに、水（２ｍｌ）および トリエチルアミン（２ｍｌ）を加え、混合物を２３℃で１６時間攪拌した。溶媒 を真空留去し、残渣をシリカ（Merck 9385、５０ｇ）上で、中圧（約４ｐｓｉ） およびジクロロメタン／メタノール（１５：１ ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて クロマトグラフィ処理を行なった。必要な画分を合わせて、溶媒を真空留去し、 白色固形生成物として標記化合物（０．８７ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０Ｍ Ｈｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．９０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｍ） ，３．７１（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３． １６（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｓ），１．５７（ ２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），０．８１（６Ｈ，ｍ）。質量分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₄ Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅・０．５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４７．５２；Ｈ，６．２３；Ｎ ，１０．３９；実測値：Ｃ，４７．６８；Ｈ，６．０５；Ｎ，１０．１０。 f) （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（ジプロピルカルバモイル）−５ −（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ ラン−２−カルボン酸 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（ジプロピルカルバモイル）−５− （２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラ ン−２−カルボン酸、メチルエステル（０．３４ｇ）、トリエチルアミン（１ｍ ｌ）および水（２ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空留去し 、残渣をジオキサンと共沸蒸留し、白色固形生成物として標記化合物（３３０ｍ ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）９．４０（１Ｈ，ｓ） ，５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４ ．１５（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．１５ （２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ ，ｍ），０．７２（６Ｈ，ｍ）。質量分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅・１．２５Ｈ₂Ｏ に対する計算値：Ｃ，４４．６１；Ｈ，６．１１；Ｎ，１０．４０；実測値：Ｃ ，４４．６１；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．１３。 実施例５４〜５７を、実施例５３と同様な方法で製造した。実施例５４ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（ジプロピルカルバモイル）−５−プ ロピオニルアミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ，５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４ ．０２（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．１４ （２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），０．８２ （６Ｈ，ｍ）。質量分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅・１．０Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ， ５３．４７；Ｈ，８．１３；Ｎ，１１．６９；実測値：Ｃ，５３．３７；Ｈ，８ ．２４；Ｎ，１１．６９。実施例５５ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（ジプロピルカルバモイル）−５−メ タンスルホニルアミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ） ，４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ） ，１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ），０．７２（６Ｈ，ｍ）。質量 分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆・０．７５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４４．６１；Ｈ ，７．０９；Ｎ，１１．１５；実測値：Ｃ，４４．６７；Ｈ，７．２５；Ｎ，１ １．２０；Ｓ，８．２７。実施例５６ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（フェネチルプロピルカルバモイル） −５−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ −ピラン−２−カルボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）９．５０（１Ｈ，ｍ），７．２５（ ５Ｈ，ｍ），５．６９＋５．６７（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．８３＋４ ．７８（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３ ．９２（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．２１ （１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ ，ｍ），１．４０（１Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｍ）。質量分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｆ₃ Ｎ₃Ｏ₅・０．７５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５２．５７；Ｈ，５．６３Ｎ，９ ．２０；実測値：Ｃ，５２．７４；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．１９。実施例５７ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（フェネチルプロピルカルバモイル） −５−プロピオニルアミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．１０（１Ｈ，ｍ），７．２５ （５Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ ，ｍ），３．７〜２．９０（５Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．０９（２ Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｍ ），０．８１（３Ｈ，ｍ）。質量分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅・０．７５Ｈ₂Ｏに対す る計算値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，７．３７；Ｎ，１０．０８；実測値：Ｃ，６０ ．４６；Ｈ，７．５９；Ｎ，１０．０２。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｚ 405/12 ２０７ 405/12 ２０７ ２１３ ２１３ 409/12 ３０９ 409/12 ３０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハウズ，ピーター イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガネルス、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、メディシン、リサ ーチ、センター内 (72)発明者 スミス，ポール イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガネルス、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、メディシン、リサ ーチ、センター内 (72)発明者 ソウリス，スティーブン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガネルス、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、メディシン、リサ ーチ、センター内 【要約の続き】 ぞれのＲ¹³およびそれぞれのＲ¹⁴は、独立してＨ、Ｃ_{1 〜6} アルキル、または場合によって置換されたアリール Ｃ_{1 〜4}アルキルであり、Ｒ¹⁵は、Ｃ_{1 〜6}アルキルであ る）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I)の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な誘導体。 （上記式中、 Ｒ¹は、ＯＲ⁵、ＳＲ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ（ＯＲ⁵）Ｒ⁶、またはＮ（ＮＲ⁵Ｒ⁶）Ｒ⁶で あり、 Ｘは、ＯＨ、Ｎ₃、ＮＲ³Ｒ⁴、またはＮＲ⁴ＣＯ₂Ｒ¹⁵であり、 Ｙは、ＨまたはＮＨＲ²であり、 Ｒ²は、基ＳＯ₂Ｒ⁷またはＣＯＲ⁷であり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、またはＣ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり、 Ｒ⁴は、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_{1 〜20}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜20}アルケニル、Ｃ_{2 〜20} アルキニル、ＣＨＲ¹¹ＣＯＲ¹²であるか、またはＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴ 、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＯＲ¹³、Ｃ３〜８シクロアルキル、および場合によって置換さ れたアリールから選択された１個以上の基によって置換されたＣ_{1 〜20}アルキル であり、 それぞれのＲ⁶は、独立してＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜 6} アルケニル、Ｃ_{2 〜20}アルキニル、アリールであるか、またはＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯ Ｒ¹³、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、ＣＮ、Ｎ₃、ＯＲ¹³、および場合によって置換さ れたアリールから選択された１個以上の基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキルで あるか、または Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって、場合によっては基ＮＲ¹³を含むことができるＣ_{2 〜6} 炭化水素鎖であって、場合によってはヒドロキシまたは場合によっては置換 されていてもよいアリールによって置換されていてもよいオキソおよびＣ_{1 〜6}ア ルキル基から選択された１、２、３または４個の基によって場合によっては置換 されている鎖を形成し、 Ｒ⁷は、場合によっては１個以上のハロゲン原子、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルまたは 場合によっては置換アリールによって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルであり、 Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、アミノ、ヒドロ キシ、シアノ、またはニトロであり、 Ｒ¹¹は、Ｄ−またはＬ−アミノ酸の側鎖であり、 Ｒ¹²は、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＯＲ¹³、またはＲ¹³であり、 それぞれのＲ¹³およびそれぞれのＲ¹⁴は、独立してＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、または 場合によって置換されたアリールＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ¹⁵は、Ｃ_{1 〜6}アルキルである） ２． Ｒ¹がＮＲ⁵Ｒ⁶またはＮ（ＯＲ⁵）Ｒ⁶である、請求の範囲第１項に記載 の化合物。 ３． ＹはＮＨＲ²である、請求の範囲第１項または２項に記載の化合物。 ４． 式(Ia)の化合物、またはその薬学上許容可能な誘導体。 （上記式中、 Ｒ¹は、ＯＲ⁵、ＳＲ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ（ＯＲ⁵）Ｒ⁶、またはＮ（ＮＲ⁵Ｒ⁶）Ｒ⁶で あり、 Ｙは、ＨまたはＮＨＲ²である） ５． 式(Ib)の化合物、またはその薬学上許容可能な誘導体。 （上記式中、 Ｒ¹は、ＯＲ⁵、ＳＲ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ（ＯＲ⁵）Ｒ⁶、またはＮ（ＮＲ⁵Ｒ⁶）Ｒ⁶で あり、 Ｙは、ＨまたはＮＨＲ²である） ６． 式(Ic)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。 （上記式中、 Ｒ^cは、ＮＨ₂またはＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂であり、 Ｒ^dは、場合によっては１個以上のフッ素原子によって置換されたＣ_{1 〜2}アルキ ルであり、 Ｒ^eは、場合によってはフェニル、ナフチルまたはビフェニルによって置換され たＣ_{2 〜8}アルキルであり、好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルによ って置換されたエチルである） ７． （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−ジメチルカルバモイ ル−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（メチルプロピルカルバモイ ル）−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（２，５−ジメ チルピロリジン−１−カルボニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カ ルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−ジプロピルカル バモイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−ジプロピルカルバモイル−４ −グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−ジブチルカルバモイル−４− グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（フェニルエチ ルプロピルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−（フェニルエチルプロピルカ ルバモイル）−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボ ン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（ブチルプロピ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−ジエチルカルバ モイル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−（エチルプロピ ルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（ジプロピルカルバモイル）−５−（ ２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン −２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［（２−ナフタ レン−２−イル−エチル）プロピルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ− ピラン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−４−アミノ−６−［（２−ビフェ ニル−４−イル−エチル）カルバモイル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン− ２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−［（２−シクロヘキシルエチ ル）プロピルカルバモイル］−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラ ン−２−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセチルアミノ−６−［（４−ビフェニルエチルプ ロピルカルバモイル］−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２ −カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アミノ−６−（フェニルエチルプロピルカルバモイ ル）−５−プロピオニルアミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボ ン酸、 およびそれらの薬学上許容可能な誘導体 から選択される化合物。 ８． 医薬品に使用するための、請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載 の化合物。 ９． 請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の化合物を、その薬学上許 容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬処方物。 １０． 抗ウイルス的に有効な量の請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記 載の化合物を投与することを含んでなる哺乳動物のウイルス感染症の治療法。 １１． インフルエンザウイルス感染症の治療の為の請求の範囲第１０項に記 載の方法。 １２． ウイルス感染症治療用薬剤の製造のための、請求の範囲第１〜７項の いずれか一項に記載の化合物の使用。 １３． 請求の範囲第１項に記載の式(I)の化合物の製造法であって、 (A) 式(II) （式中、ＸおよびＹは式(I)について定義した通りである）の化合物、またはそ の保護誘導体のグリセロール側鎖の酸化的開裂、または (B) 化合物(III) （式中、Ｒ¹およびＹは、式(I)について定義した通りである）の化合物、または その保護誘導体の還元 を含んでなる、方法。