JPH11505236A

JPH11505236A - フェニルジヒドロベンゾフラン

Info

Publication number: JPH11505236A
Application number: JP8534537A
Authority: JP
Inventors: アムシュラーヘルマン; ベーアトーマス; グッタラーベアテ; フロッケルツィディーター; マルティントーマス; ティーボーウルリッヒ; ハッツェルマンアーミン; ボイメロルフ; ボスヒルデガルト; ヘフナーディートリッヒ; クレイハンス−ペーター; ウルリッヒヴォルフ−リューディガー
Original assignee: ビイクグルデンロンベルクヒェーミッシェファブリークゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1995-05-18
Filing date: 1996-05-11
Publication date: 1999-05-18
Also published as: DE59610077D1; ATE231501T1; CY2466B1; PT828728E; AU5895496A; US5902824A; EP0828728B1; AU698028B2; ES2191754T3; EP0828728A1; CA2221357A1; WO1996036625A1; DK0828728T3

Abstract

(57)【要約】式Ｉ：

Description

【発明の詳細な説明】フェニルジヒドロベンゾフラン技術分野本発明は薬剤を製造するために製薬産業において使用する新規の化合物に関する。従来技術国際特許出願公開ＷＯ９２／１２９６１にはＰＤＥ抑制特性を有するベンズアミドが記載されている。国際特許出願公開ＷＯ９３／２５５１７には３置換フェニル誘導体が選択的ＰＤＥ−ＩＶ抑制剤として開示されている。国際特許出願公開ＷＯ９４／０２４６５にはｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼおよびＴＮＦの抑制剤が記載されている。発明の詳細ところでこれまでの刊行物に記載の化合物とは完全に異なる置換により区別される、以下に詳細に記載するフェニルジヒドロベンゾフランは意外な、かつ特に有利な特性を有することが判明した。従って本発明の対象は式Ｉ：［式中、Ｒ１は１〜６Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシあるいは完全にまたは部分的にフッ素により置換された１〜４Ｃアルコキシを表し、Ｒ２は１〜４ＣアルキルおよびＲ３は水素または１〜４Ｃアルキルを表すか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子と共に５員、６員または７員の、所望の場合には１個の酸素原子により中断されていてよい炭化水素環を表し、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、カルボキシル、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−１〜４Ｃアルキルアミノまたはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、シアナミノ(Cyanamino)、ニトロ、シアノ、モノ −１〜４Ｃアルキルアミノカルボニルまたはジ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニル、５−テトラゾリル（Tet razolyl)またはカルバモイル、およびＲ５は水素、ヒドロキシ、１〜４Ｃアルコキシまたはハロゲンを表し、かつその際基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは酸素以外のものを表す］の化合物およびその塩である。１〜６Ｃアルコキシは、酸素原子と共に、直鎖状または分枝状の、炭素原子１〜６個を有するアルキル基を有する基である。炭素原子１〜６個を有するアルキル基としてはこの場合例えばヘキシル基、イソヘキシル基（２−メチルペンチル基）、ネオヘキシル基（２，２−ジメチルブチル基）、ペンチル基、イソペンチル基（３−メチルブチル基）、ネオペンチル基（２，２−ジメチルプロピル基）、ブチル基、イソ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基が挙げられる。３〜７Ｃシクロアルコキシは例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシであり、なかでもシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシは有利である。３〜７Ｃシクロアルキルメトキシは例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロヘプチルメトキシであり、なかでもシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシは有利である。完全にまたは部分的にフッ素により置換された１〜４Ｃアルコキシとしては例えば１，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基および特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基およびジフルオロメトキシ基が挙げられる。５員、６員または７員の、所望の場合には１個の酸素原子により中断されていてよい炭化水素環としてはシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、テトラヒドロフラン環およびテトラヒドロピラン環が挙げられる。Ｒ２およびＲ３が一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子を含んで５員、６員または７員環を形成する場合は、スピロ化合物が存在する。１〜４Ｃアルキルは、直鎖状または分枝状の、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例えばブチル基、イソ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基が挙げられる。１〜４Ｃアルコキシは酸素原子と共に前記の１〜４Ｃアルキル基を１つ有する基である。例えばメトキシ基およびエトキシ基が挙げられる。１〜４Ｃアルコキシカルボニルは前記の１〜４Ｃアルコキシ基の１つが結合しているカルボニル基である。例えばメトキシカルボニル基（ＣＨ₃Ｏ−ＣＯ−）およびエトキシカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−ＣＯ− ）が挙げられる。モノ−１〜４Ｃアルキルアミノ基またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ基としては例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基およびイソプロピルアミノ基が挙げられる。１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ基としては例えばアセチルアミノ基（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃）が挙げられる。１〜４Ｃアルキルスルホニルアミノは前記の１〜４Ｃアルキル基の１つにより置換されているスルホニルアミノ基である。例えばメチルスルホニルアミノ基（ −ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃）が挙げられる。ハロゲンは本発明によればフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、有利にはフッ素および塩素である。モノ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニルおよびジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルはカルボニル基以外に前記のモノ−１〜４Ｃアルキルアミノ基もしくはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ基を有する。例えばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基およびＮ−イソプロピルカルバモイル基が挙げられる。式Ｉの特記すべき化合物は、Ｒ１が１〜４Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルキルメトキシあるいは完全にまたは部分的にフッ素により置換された１〜４Ｃアルコキシを表し、Ｒ２が１〜４ＣアルキルおよびＲ３が水素または１〜４Ｃアルキルを表すか、あるいはＲ２およびＲ３が一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子と共にシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を表し、Ｒ４が水素、ヒドロキシ、カルボキシル、１〜２Ｃアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、モノ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニルまたはジ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニル、５−テトラゾリルまたはカルバモイルおよびＲ５が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、かつその際基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは水素以外の基を表すもの、およびその塩である。式Ｉの有利な化合物は、Ｒ１が１〜４Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシあるいは完全にまたは部分的にフッ素により置換された１〜２Ｃアルコキシを表し、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子と共にシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を表し、Ｒ４が水素、ヒドロキシ、カルボキシル、１〜２Ｃアルコキシカルボニル、シアノ、モノ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニルまたはジ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニル、５−テトラゾリルまたはカルバモイルおよびＲ５が水素を表すもの、およびその塩である。式Ｉの特に有利な化合物は、Ｒ１がメトキシ、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子を含んでシクロペンタン環を表し、Ｒ４がヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、モノ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、５−テトラゾリルまたはカルバモイルおよびＲ５が水素を表すもの、およびその塩である。式Ｉの化合物の塩として、置換に応じて、あらゆる酸付加塩または塩基とのあらゆる塩が考えられる。特に製剤法において通常使用される無機および有機酸の、薬理学的に認容性の塩が挙げられる。このようなものとして一方では酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸（４，４’−メチレン−ビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸））、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩が適切であり、その際、１塩基酸または多塩基酸であるかどうかに応じて、およびいずれの塩を所望するかに応じて、塩の製造の際に酸を等モルで、または等モルとは異なる量比で使用する。他方、塩基との塩も考えられる。塩基との塩の例としてアルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）またはカルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩またはグアニジニウム塩が挙げられ、その際ここでもまた塩の製造の際に塩基を等モルで、または等モルとは異なる量比で使用する。例えば本発明による化合物を工業的規模で製造する際に生成物として最初に生じうる、薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法により薬理学的に認容性の塩に変換する。式Ｉの化合物は、置換基−Ｒ２および−ＣＨ₂Ｒ３が同一でない限り、キラル化合物である。従って本発明は純粋なエナンチオマーと共に、ラセミ体を含む、任意の混合比のこれらの混合物も含む。エナンチオマーは自体公知の方法で（例えば相応するジアステレオマー化合物の製造および分離により）分離することができる。本発明の別の対象は式Ｉの化合物およびその塩の製造方法である。本方法は、ａ）式ＩＩ：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記で定義したものを表す］の化合物を接触脱水素するか、またはｂ）式ＩＩＩ：［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義したものを表し、かつＸは基−Ｂ（ＯＨ）₂を表す］の化合物と式ＩＶ：［式中Ｒ４およびＲ５は上記で定義したものを表し、かつＺはハロゲンを表す］の化合物とを接触カップリングするか、またはｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が上記で定義したものを表し、かつＲ４がカルボキシルを表す式Ｉの化合物と、Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立して水素または１〜４Ｃアルキルを表す式Ｈ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２のアミンとを反応させるか、またはｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が上記で定義したものを表し、かつＲ４がシアノを表す式Ｉの化合物を製造するために、Ｒ４がカルバモイルを表す式Ｉの相応の化合物を脱水するか、またはｅ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が上記で定義したものを表し、かつＲ４が５ −テトラゾリルを表す式Ｉの化合物を製造するために、Ｒ４がシアノを表す式Ｉの相応する化合物をアジド誘導体で付加環化し、かつ所望の場合には引き続きａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）またはｅ）により得られた式Ｉの化合物をその塩に変換するか、または得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することを特徴とする。所望の場合には式Ｉの別の化合物を当業者に公知の方法で誘導体にする（特に基Ｒ４で）ことにより、式Ｉの他の化合物に変換することができる（例えば酸から相応のエステルを合成することにより）。本発明による物質の単離および精製は自体公知の方法で、例えば溶剤を真空下で留去しかつ得られた残留物を適切な溶剤から再結晶させるか、または通例の精製方法、例えば適切な担体材料を用いてカラムクロマトグラフィーにかけることにより行う。塩は遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含有する適切な溶剤、例えば塩素化した炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、または低分子脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノール）に溶解することにより、または該化合物を溶解した前記溶剤に所望の酸もしくは塩基を引き続き添加することにより得られる。塩はろ過、再沈殿、付加塩に対する非溶剤での沈殿により、または溶剤を蒸発させることにより収得する。得られた塩はアルカリ性にすることによりもしくは酸性にすることにより遊離化合物に変換することができ、該化合物は再び塩に変換することができる。このようにして薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換することができる。変法ａ）による式ＩＩの化合物の接触脱水素は当業者に公知の方法で適切な溶剤（例えばトルエン）中および適切な触媒例えば活性炭に担持させたパラジウムの存在下で、有利には高めた温度、特に溶剤の沸騰温度で行う。式ＩＩＩのホウ酸誘導体と式ＩＶ［変法ｂ）］のハロゲン化アリールとのカップリングは、当業者に公知の条件下で、例えば以下の例に記載するように行う。この場合ハロゲン化アリールとして有利には、Ｚが臭素を表す式ＩＶの化合物を使用する。変法ｃ）による式Ｉの化合物の反応は、カルボン酸アミドの合成のために当業者に公知の方法で行う。所望の場合には式Ｉのカルボン酸をアミノ分解前に適切に活性化した誘導体、例えば相応の酸ハロゲン化物に変換する。使用する、式Ｈ −Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２のアミンとして例えばアンモニア、メチルアミンおよびエチルアミンが挙げられる。変法ｄ）に類似の脱水は同様に公知の方法で適切な溶剤中、脱水剤例えばオキシ塩化リンまたは五酸化リンを用いて、有利には高めた温度で、特に使用する溶剤の沸騰温度で処理することにより行う。変法ｅ）による付加環化の条件は同様に当業者に公知である。適切なアジド誘導体として例えばトリブチルスズアジドを使用する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が上記で定義したものを表す式ＩＩの化合物は例えばＸがリチウムを表す式ＩＩＩの相応する化合物を、Ｒ５が上記で定義したものを表す式Ｖ：の化合物に付加し、かつ引き続き水を除去することにより得られる。有利には式Ｖの化合物を部分的に保護した形で、例えばモノエチレンケタールとして使用し、かつ保護基を反応終了後に再び分離する。Ｘがリチウムを表す式ＩＩＩの化合物は、Ｘがハロゲン、特に臭素を表す式ＩＩＩの相応の化合物から金属ハロゲン交換により得られる。Ｘが基−Ｂ（ＯＨ）₂を表す式ＩＩＩの化合物は、Ｘがリチウムを表す式ＩＩＩの化合物をホウ酸トリアルキルエステルと反応させ、かつ引き続き加水分解することにより得られる。Ｘがハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物は、以下の一般的な反応図式：により製造することができる。式ＩＩＩの化合物の合成は「出発化合物」の項に例を挙げて記載されている。式ＩＩＩの別の化合物は同様の方法で製造することができる。式ＩＶおよびＶの化合物は公知であるか、または公知の方法で製造することができる。以下の例は本発明を制限することなく詳細に説明する。例においてＳｃｈｍｐ．は融点、Ｓｄｐ．は沸点、ｈは時間、ＲＴは室温、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＤＣは薄層クロマトグラフィーを表す。例に挙げた化合物およびその塩は本発明の有利な対象である。例最終生成物１．４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’ −シクロペンタン−４−イル）フェノール無水トルエン５ｍｌ中のＡ１により製造した化合物０.３ｇ（１ミリモル）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ３ｍｇを添加し、かつ７２ｈ還流下に煮沸する。該溶液の冷却後、触媒をろ別し、かつメタノール約１００ｍｌで後洗浄する。有機相を合し、濃縮乾固し、残留物をエーテルにとり、該エーテル相を１Ｎの苛性ソーダ水溶液１００ｍｌで振とう分離し、有機相を分離し、水相を６Ｎの塩酸でｐＨ４にし、かつエチルエーテルで振とう分離する。引き続きエチルエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ回転蒸発装置で濃縮する。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物０．１５ｇがＳｃｈｍｐ．９２〜９３℃の白灰色の固体として得られる。２．４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）−安息香酸２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−ホウ酸誘導体０.４１ｇ、４−ブロモ安息香酸０.３６ｇおよび炭酸ナトリウム０.５９ｇを窒素下に、トルエン１２ｍｌ、水４.８ｍｌおよびエタノール２.４ｍｌからなる混合物中でＲＴで撹拌する。次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）０.０４ｇを添加し、かつ該混合物を２２ｈ加熱し沸騰させる。冷却後、酢酸エチルおよび０.５ＮのＮａＯＨを添加する。該相を分離し、かつ有機相をさらに０.５ＮのＮａＯＨで２回振とう分離する。合した水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性にし、かつ沈殿物を酢酸エチルで２回抽出する。合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、かつ濃縮する。残留物を酢酸エチル約１５ｍｌ中で活性炭と共に煮沸し、熱時にシリカゲル／セライトを介してろ過し、かつ該溶液を冷却する。析出した生成物を吸引ろ過し、エーテルで洗浄し、かつ乾燥する。Ｓｃｈｍｐ．２４０〜２４２℃を有する表題化合物０．１４ｇが得られる。３．４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’ −シクロペンタン−４−イル）−安息香酸アミド４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）−安息香酸（例２）０.５ｇに無水トルエン５ｍｌ中でＳＯＣｌ₂０.２ｍｌを添加し、かつ該混合物を２ｈ加熱し沸騰させる。冷却後、溶剤を真空下で回転蒸発装置で留去し、トルエン５ｍｌで２回後蒸留し、かつ残留物を真空下で乾燥する。粗製酸塩化物を無水ジオキサン５ｍｌ中に溶解し、かつ冷却下で濃アンモニア溶液２ｍｌに滴下する。ＲＴで１.５ｈ撹拌後、水で希釈し、沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、かつ乾燥する。精製のためにシリカゲルカラムを介してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ（９５：５）でクロマトグラフィーにかける。クロマトグラフィーにより純粋なフラクションを合し、濃縮し、かつ残留物をエタノールから析出させる。吸引ろ過し、エタノールで洗浄し、かつ乾燥する。Ｓｃｈｍｐ．２４３〜２４４℃を有する表題化合物０.１３ｇが得られる。４．４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’ −シクロペンタン−４−イル）−安息香酸−Ｎ−メチルアミド例３と同様にして、４−(２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２ −スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル)−安息香酸０.５ｇから酸塩化物を製造し、かつ無水ジオキサン中のメチルアミンの飽和溶液５ｍｌに冷却下で滴加する。該混合物を回転蒸発装置で濃縮し、かつ残留物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機相をもう一回水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮する。残留物をシリカゲルカラムを介してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ（９５：５）でクロマトグラフィーにかける。クロマトグラフィーにより純粋なフラクションを合し、濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルで析出させ、吸引ろ過し、かつ乾燥する。Ｓｃｈｍｐ．１４３〜１４４℃を有する表題化合物０．１７ｇが得られる。５．４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’ −シクロペンタン−４−イル）−ベンゾニトリル４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）−安息香酸アミド（例３）１.５ｇをアセトニトリル６０ｍｌに懸濁させ、かつ次いでＰＯＣｌ₃０.５ｍｌを添加する。該混合物を１ｈ還流下に加熱し沸騰させ、冷却し、氷水に注ぐ。１ＮのＮａＯＨで中和し、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮する。残留物をシリカゲルカラムを介して石油エーテル／酢酸エチル（６：１）でクロマトグラフィーにかける。クロマトグラフィーにより純粋なフラクションを合し、濃縮し、かつ石油エーテル／ジイソプロピルエーテルと共に擦る。固体を吸引ろ過し、かつ乾燥する。Ｓｃｈｍｐ．１１５〜１１６℃（分解）を有する表題化合物０.７４ｇが得られる。６．５−［４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）−フェニル］−テトラゾールエチレングリコールモノメチルエーテル２０ｍｌ中の４−（２，３−ジヒドロ −７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル） −ベンゾニトリル（例５）０．５８ｇおよびトリブチルスズアジド０.６３ｇの溶液を４日間還流下に加熱して沸騰させる。冷却後、４ＮのＨＣｌ３５ｍｌおよびトルエン２０ｍｌを添加し、かつ該混合物を３.５ｈ撹拌する。固体を吸引ろ過し、乾燥し、石油エーテル／酢酸エチル（８：２）からなる混合物中に沸騰加熱して溶かし、かつ熱時にろ過する。冷却の際に析出した固体を吸引ろ過し、洗浄し、かつ乾燥する。Ｓｃｈｍｐ．１８８〜１８９℃（分解）を有する表題化合物０．１５ｇが得られる。出発化合物Ａ１．４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキセ−４−エン−１−オントルエン１００ｍｌ中のＡ２により製造した化合物７.４ｇ（００２１モル）の溶液に蒸留水５０ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物をスパチュラの先端２つ分添加し、還流下で２ｈ煮沸する。冷却後、有機相を回転蒸発装置で留去し、残留物をアセトン１００ｍｌにとり、かつｐ− トルエンスルホン酸をスパチュラの先端１つ分添加する。該混合物を８ｈ還流下に煮沸後、冷却し、アセトンを留去し、残留物をエーテルにとり、１Ｎの苛性ソーダ水溶液１００ｍｌを添加し、有機相を分離し、かつエーテルで抽出する。該有機相を合し、かつ硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、かつ生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物５.４ｇが黄色の油状物として得られる［ＤＣ（ナノプレート、石油エーテル／酢酸エチルエステル６：４）Ｒｆ＝０.４１］。Ａ２．４−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）シクロヘキサノンモノエチレンケタールＴＨＦ１００ｍｌ中のＡ４により製造した化合物９.５ｇ（０.０３４モル）の溶液に、−７８℃で窒素下にｎ−ブチルリチウム２１.２ｍｌ（０.０３６モル）を滴加し、かつ該温度でさらに０.５ｈ撹拌する。引き続きシクロヘキサンジオンモノエチレンケタール５.３ｇ（０.０３４モル）の溶液を−７８℃で滴加し、かつ引き続き−７０℃でさらに２ｈ撹拌する。ＲＴに加温後、蒸留水１００ｍｌを添加し、かつ１Ｎの塩酸で中和する。有機相を分離し、かつ水相を塩化メチレンで付加的に抽出する。有機相を合し、かつ硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーを介して精製する。表題化合物７.１ｇが黄色の油状物として得られる。［ＤＣ（石油エーテル／酢酸エチルエステル６：４）Ｒｆ＝０.１６］。Ａ３．２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−ホウ酸誘導体無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン６.５ｇの溶液に、−７８℃で窒素下にヘキサン中１.６Ｎのブチルリチウム溶液１６.６ｍｌを滴下する。−７８ ℃で２ｈ撹拌し、かつ次いでホウ酸トリメチルエステル７.７ｍｌを滴加し、かつ２時間以内にＲＴに加温する。１Ｎの塩酸溶液７５ｍｌの添加後、一晩撹拌し、次いで相を分離し、かつ水相をジエチルエーテルでさらに２回抽出する。合した有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過、濃縮および真空下で乾燥後、表題化合物５.５ｇが粗製生成物として得られ、これをこれ以上精製せずにさらに使用する。Ａ４．４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン無水トルエン１００ｍｌ中のＡ５により製造した化合物８.４ｇ（０.０３ｍｌ）の溶液にアンバーリスト(Amberlyst)１５９.０ｇを添加し、かつ該混合物を１００℃で１０ｈ撹拌する。該混合物の冷却後、Ｈ⁺イオン交換体をろ別し、かつメタノール１００ｍｌで後洗浄する。有機相を濃縮し、かつ得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物７．４ｇが黄色の油状物として得られる。［ＤＣ（石油エーテル／酢酸エチルエステル６：４）Ｒｆ＝０.７２］。Ａ５．２−（シクロペンテ−１−エニルメチル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシブロモベンゼン無水ＴＨＦ２００ｍｌ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド２６.５ｇ（０.０７４モル）の懸濁液に、−７８℃で窒素下にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｎ）５２.１ｍｌ（０.０８２モル）を滴加する。引き続き該懸濁液を−３０℃に加温し、その際該懸濁液は溶解する。改めて−７０℃に冷却後、無水ＴＨＦ２００ｍｌ中のＡ６により製造した化合物１９.２ｇ（０.０６７モル）の溶液を窒素下に滴加する。引き続き−１０℃に加温し、かつ該温度で５ｈ撹拌する。［ＤＣ（石油エーテル／酢酸エチルエステル６：４）Ｒｆ（メチレン化合物）＝０.８１］。ＲＴに加温後、該混合物から固体をろ別し、ろ液を半飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍｌで３回および蒸留水２００ｍｌで２回振とう分離する。有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮乾固後、残留物をキノリン５０ｍｌにとり、かつ１９５〜２０５℃で１ｈ撹拌する。該溶液を冷却後、エチルエーテル４００ｍｌを添加し、かつキノリンを２Ｎの塩酸２００ｍｌで４回振とう分離する。有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた後、赤褐色の油状物として表題化合物８.４ｇの収量が生じる。［ＤＣ（石油エーテル／酢酸エチルエステル６：４）Ｒｆ＝０.６５］。Ａ６．４−メトキシ−３−（２−オキソシクロペンチルオキシ）−ブロモベンゼン無水ＤＭＦ３００ｍｌ中の３−ヒドロキシ−４−メトキシブロモベンゼン２０ｇ（０.１モル）の溶液に２−クロロシクロペンタノン１７.７ｇ（０.１５モル）および炭酸カリウム４１.４ｇ（０.３モル）を添加し、かつＲＴで１２ｈ撹拌する。固体をろ別後、ろ液を濃縮し、エチルエーテル５００ｍｌにとり、かつ蒸留水２００ｍｌで３回振とう分離する。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物２１.１ｇが褐色の油状物として得られる。［ＤＣ（石油エーテル／酢酸エチルエステル６：４）Ｒｆ＝０.４７］。商業的使用可能性本発明による化合物は、該化合物の商業用の利用を可能にする貴重な薬理学的特性を有する。選択的環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤（特にＩＶ型の）として該化合物は、一方では気管支炎治療薬として（気道の拡張による、あるいはまた呼吸数もしくは呼吸発動性の増加作用による気道閉塞の治療のため）および血管拡張作用による勃起性機能障害の除去のために、しかし他方では、メディエイタ、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性化因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモキン(Chemokine)、α−インターフェロン、β−インターフェロンおよびγ −インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸素ラジカルおよびプロテアーゼにより媒介される、特に例えば気道の疾病の治療（喘息予防）、皮膚、腸、眼および関節の炎症性の性質の疾病の治療のために適切である。この場合本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲および副作用が実質的にないことにおいて優れている。本発明による化合物は、そのＰＤＥ抑制特性により人間医学および獣医学において治療薬として使用することができ、この場合該化合物は例えば以下の疾患の治療および予防に使用することができる：様々な由来の急性および慢性（特に炎症性およびアレルゲンに誘発された）気道疾病（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）；皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性の種類）例えば乾癬（尋常性）、中毒性およびアレルギー性の接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、生殖肛門領域のそう痒症、円形脱毛、肥大性はん痕、慢性円板状エリテマトーデス、ろ胞性および広汎性濃皮症、内因性および外因性座そう、酒さ性座そうならびにその他の増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰な遊離に起因する疾病、例えば関節炎の同型団からの疾病（リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎およびその他の関節炎性状態）、免疫系の疾病（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、ショックの徴候形［敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、中毒性ショック症状およびＡＲＤＳ（成人呼吸困難症候群）］ならびに胃腸領域における広汎性の炎症（クローン病および潰瘍性結腸炎）；上部気道領域（咽頭域、鼻）および隣接領域（副鼻腔、眼）におけるアレルギー性および／または慢性の、免疫異常反応に起因する疾病、例えばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎ならびに鼻ポリープ；あるいはまたＰＤＥ抑制剤で治療が可能な心臓の疾病、例えば心不全、またはＰＤＥ抑制剤の組織弛緩作用により治療が可能な疾病、例えば勃起性機能障害または腎石に関連した腎臓および尿管の疝痛；またはＣＮＳの疾病、例えば鬱病または動脈硬化性痴呆。本発明のもう一つの対象は、上記の疾患に罹患している、人間を含む哺乳類の治療方法である。本方法は罹患した哺乳類に、本発明による化合物１種以上の治療上有効かつ薬理学的に認容性の用量を投与することを特徴とする。本発明の別の対象は、上記の疾患を治療および／または予防する際に使用するための本発明による化合物である。同様に、本発明は上記の疾患を治療および／または予防するために使用する薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。さらに本発明による化合物一種以上を含有する、上記の疾患を治療および／または予防するための薬剤が本発明の対象である。該薬剤は自体公知の、当業者に周知の方法により製造する。薬剤として本発明による化合物（作用物質）はそのままで、または有利には適切な製薬学的補助物質と組み合わせて、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、硬膏、エマルジョン、懸濁液、ゲルまたは溶液の形で使用し、その際作用物質含量は有利には０.１〜９５％である。いずれの補助物質が所望の医薬品処方に適切であるかは、各自の専門知識により当業者に周知である。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤およびその他の作用物質担体以外に例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解補助剤、浸透促進剤を使用することができる。呼吸器の疾病の治療のために本発明による化合物は有利には吸入投与する。このために該化合物を直接粉末として（有利にはミクロ化した形で）、または該化合物を含有する溶液または懸濁液を霧状にすることにより投与する。調合および投与形に関しては例えば欧州特許第１６３９６５号明細書の実施態様に記載されている。皮膚病の治療のために、本発明による化合物の適用を特に局所的な投与に適切な薬剤形で行う。薬剤の製造のために本発明による化合物（＝作用物質）を有利には適切な製薬学的補助物質と混合し、かつ適切な医薬品処方物に引き続き加工する。適切な医薬品処方物として例えば粉末、エマルジョン、懸濁液、スプレー、油溶液、軟膏、脂性軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液が挙げられる。本発明による薬剤は自体公知の方法で製造する。作用物質の用量はＰＤＥ抑制剤に通例の範囲で行う。例えば皮膚病の治療のための局所的な投与形（例えば軟膏）は、作用物質を例えば０.１〜９９％の濃度で含有している。吸入投与のための用量は通常０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇである。系統療法の際に通例の用量は１日あたり０.０５〜２ｍｇ／ｋｇである。生物学的調査細胞レベルでのＰＤＥＩＶ抑制を調査する場合、炎症細胞の活性化が特に重要である。例としては、好中性顆粒性白血球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン）誘導性超酸化物生成が挙げられ、これはルミノールを強化した化学発光として計測できる。[Mc Phail LC，Strum SL，Leone PA und Sozzani S，The neutrophil respiratory b urst mechanism．In "Immunology Series" 1992，57，47-76; ed．Coffey RG(Ma rcel Decker，Inc.，New York-Basel-Hong Kong)] 化学発光ならびにサイトカイン分泌および炎症細胞、特に好中性およびエオジン好性の顆粒性白血球の、炎症を増加するメディエイタの分泌を抑制する物質はＰＤＥＩＶを抑制する物質である。ホスホジエステラーゼ群のイソ酵素は特に顆粒性白血球に代表される。その抑制は細胞内環式ＡＭＰ濃度を上昇させ、かつこれにより細胞の活性化を抑制する。そのために本発明による物質によるＰＤＥＩＶ抑制は炎症プロセスの抑圧のための中心的な指標である。(Giembycz MA， Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodil atory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?．Biochem P armacol 1992，43，2041-2051; Torphy TJ et al.，Phosphodiesterase inhibit ors: new opportunities for treatment of asthma．Thorax 1991，46，512-523 ; Schudt C et al.，Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor．In "N ew Drugs for Asthma Therapy"，379-402，Birkhaeuser Verlag Basel 1991; Sc hudt C et al.，Influence of selective phosphodie sterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai．Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991，344，682-690; Nielson CP et al.，Effects of selective phosphodiesterase inhibltors on polymorphon uclear leukocyte respiratory burst．J Allergy Clin Immunol 1990，86，801 -808; Schade et al.，The specific type III and IV phosphodiesterase inhi bitor zardaverine supress formation of tumor necrosis factor by macropha ges．European Journal of Pharmacology 1993，230，9-14) １．ＰＤＥＩＶ活性の抑制方法活性テストを、微量滴定プレートを採用したバオアー・シュヴァーベ法（Meth ode von Bauer und Schwabe）(Naunyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmacol．311， 193-198，1980)により実施した。この場合第一段階でＰＤＥ反応を行う。第二段階で、生じた５’−ヌクレオチドをオフィオファグスハナー（ophiophagus ha nnah）（キングコブラ）の蛇毒の５’−ヌクレオチダーゼにより分解し、非負荷の(ungeladenen)ヌクレオシドにする。第三段階で該ヌクレオシドをイオン交換カラムで、残留している、負荷された基質から分離する。カラムを３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６.０）２ｍｌで直接ミニバイアルに溶離し、これにさらにシンチレータ溶液２ｍｌを計数のために添加する。本発明による化合物のために確認された抑制値は以下の表Ａに記載されており、該表中、化合物の番号は例の番号に対応する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 307/86 Ｃ０７Ｄ 307/86 405/12 ２５７ 405/12 ２５７ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者トーマスベーアドイツ連邦共和国Ｄ−78462 コンスタンツブラーラーシュトラーセ 16 (72)発明者ベアテグッタラードイツ連邦共和国Ｄ−78476 アレンスバッハアレンスバッハーシュトラーセ６ベー (72)発明者ディーターフロッケルツィドイツ連邦共和国Ｄ−78476 アレンスバッハアッカーヴェーク 26 (72)発明者トーマスマルティンドイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツゾンネンビュールシュトラーセ 73 (72)発明者ウルリッヒティーボードイツ連邦共和国Ｄ−78462 コンスタンツブリューエルシュトラーセ７ (72)発明者アーミンハッツェルマンドイツ連邦共和国Ｄ−78467 コンスタンツアルターヴァル３ (72)発明者ロルフボイメドイツ連邦共和国Ｄ−78465 コンスタンツボールシュトラーセ 13 (72)発明者ヒルデガルトボスドイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツシュターダータールヴェーク４ (72)発明者ディートリッヒヘフナードイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツベートーベンシュトラーセ５ (72)発明者ハンス−ペータークレイドイツ連邦共和国Ｄ−78476 アレンスバッハイムヴァインベルク３ベー (72)発明者ヴォルフ−リューディガーウルリッヒドイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツヘーベルシュトラーセ３

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ１は１〜６Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシあるいは完全にまたは部分的にフッ素により置換された１〜４Ｃアルコキシを表し、Ｒ２は１〜４ＣアルキルおよびＲ３は水素または１〜４Ｃアルキルを表すか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子を含んで５員、６員または７員の、所望の場合には１個の酸素原子により中断されていてよい炭化水素環を表し、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、カルボキシル、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−１〜４Ｃアルキルアミノまたはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、シアナミノ、ニトロ、シアノ、モノ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニルまたはジ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニル、５−テトラゾリルまたはカルバモイル、およびＲ５は水素、ヒドロキシ、１〜４Ｃアルコキシまたはハロゲンを表し、かつこの場合基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは酸素以外のものを表す］の化合物およびその塩。２．請求項１記載の式Ｉ［式中、Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルキルメトキシあるいは完全にまたは部分的にフッ素により置換された１〜４Ｃアルコキシを表し、Ｒ２は１〜４ＣアルキルおよびＲ３は水素または１〜４Ｃアルキルを表すか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子を含んでシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を表し、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、カルボキシル、１〜２Ｃアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、モノ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニルまたはジ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニル、５−テトラゾリルまたはカルバモイルおよびＲ５は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、かつこの場合基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは水素以外の基を表す］の化合物およびその塩。３．請求項１記載の式Ｉ［式中、Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシあるいは完全にまたは部分的にフッ素により置換された１〜２Ｃアルコキシを表し、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子を含んでシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を表し、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、カルボキシル、１〜２Ｃアルコキシカルボニル、シアノ、モノ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニルまたはジ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニル、５−テトラゾリルまたはカルバモイルおよびＲ５は水素を表す］の化合物およびその塩。４．請求項１記載の式Ｉ［式中、Ｒ１はメトキシ、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、かつこれらが結合している両方の炭素原子を含んでシクロペンタン環を表し、Ｒ４はヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、モノ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニル、５−テトラゾリルまたはカルバモイルおよびＲ５は水素を表す］の化合物およびその塩。５．式Ｉの化合物およびその塩を製造する方法において、ａ）式ＩＩ：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１で定義したものを表す］の化合物を接触脱水素するか、またはｂ）式ＩＩＩ：［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義したものを表し、かつＸは基− Ｂ（ＯＨ）₂を表す］の化合物と式ＩＶ：［式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義したものを表し、かつＺはハロゲンを表す］の化合物とを接触カップリングするか、またはｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が請求項１で定義したものを表し、かつＲ４がカルボキシルを表す式Ｉの化合物とＲ１１およびＲ１２が互いに独立して水素または１〜４Ｃアルキルを表す式Ｈ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２のアミンと反応させるか、またはｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が請求項１で定義したものを表し、かつＲ４がシアノを表す式Ｉの化合物を製造するために、Ｒ４がカルバモイルを表す式Ｉの相応の化合物を脱水するか、またはｅ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が請求項１で定義したものを表し、Ｒ４が５ −テトラゾリルを表す式Ｉの化合物を製造するために、Ｒ４がシアノを表す式Ｉの相応の化合物をアジド誘導体で付加環化し、かつ所望の場合には引き続きａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）またはｅ）により得られた式Ｉの化合物をその塩に変換するか、または得られた、式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することを特徴とする、式Ｉの化合物およびその塩の製造方法。６．請求項１記載の化合物１種以上を通例の製薬学的補助物質および／または担体物質と一緒に含有する薬剤。７．疾患を治療する際に使用するための、請求項１記載の化合物。８．薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。９．気道疾病の治療のための薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。１０．皮膚病の治療のための薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。