JPH11505242A - ロピバカイン塩酸塩一水和物の新規な製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 工場生産に適した３工程を含むロピバカイン塩酸塩一水和物の新規な製造法。

Description

【発明の詳細な説明】 ロピバカイン塩酸塩一水和物の新規な製造方法 発明の技術分野 本発明はロピバカイン塩酸塩一水和物の新規な製造方法に関する。 従来技術と先行技術 本発明の根底にある課題は、再現性をもって高いエナンチオマー収率および高 い光学純度を与える工場生産に適した新規な方法を提供することにある。 ロピバカイン塩酸塩一水和物は(Ｓ)−(−)−１−プロピル−2′,6′−ピペコ ロキシリジド塩酸塩一水和物の一般名であって、この化合物はヨーロッパ特許第 0 239 710号に記載されている局所麻酔剤である。水と熱アセトンをロピバカイ ン塩酸塩に加え、その後に所望の生成物を結晶化させて製造される。出発物質の ロピバカイン塩酸塩の製造法はヨーロッパ特許第 0 151 110号に記載されている 。 米国特許第1,180,712号は左旋性−１−ｎ−ブチル−2′,6′−ピペコロキシリ ジドの製造法を開示している。この方法はd1−2′,6′−ピペコロキシリジドを 分割する最初の工程を包含しており、それによるとd1−2′,6′−ピペコロキシ リジドを0,0−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸と反応させ、その後に得られたジアス テレオ異性体の0,0−ジベンゾイル−d−酒石酸塩混合物を沸騰しているアセトン と反応させ、アセトン不溶性の右旋性2′,6′−ピペコロキシリジド塩を分離し 、左旋性−2′,6′−ピペコロキシリジド塩をアセトン溶液から分離する。しか しながら、これに記載されている方法は複雑であって、しかも熱アセトンから生 成物を分離する工程を含んでいること、すなわち、工場での生産に使用できなか った実験室のための単純な方法である。 局所麻酔剤メピバカインおよびブピバカインの長時間作用性の単一のエナンチ オマーを得る分割方法を使用する発想はJ．Med．Chem．14：891−892,1971の中 に公表されている。2′,6′−ピペコロキシリジドの混合物をジベンゾイル−Ｌ −酒石酸一水和物で処理し、その際にイソプロパノールをイソプロパノール不溶 性のエナンチオマーを分離するために添加し、その後に所望のエナチオマーを分 離する。イソプロパノールの使用は工場生産に必要とする時間中に安定である結 晶化システムを与えるものではない。これは溶液が希望しないエナンチオマーで 過飽和になっていることによるもので、したがって好ましくない形態の結晶化が 僅かの動揺で簡単に始まり得るもので、イソプロパノールは大規模での生産に使 用するには不向きであることを意味している。 Acta Chem Scand B41：757−761，1987には分割工程のために種々の水分含有 量を組合わせたイソプロパノールを使用することを記載している。これらの組合 わせ液は様々の収量および品質を与えていた。このイソプロパノールおよび水の 組合わせも工場生産に十分安定な結晶化系を提供するものではなかった。 発明の概要 本発明は式(Ｉ)の化合物であるロピバカイン塩酸塩一水和物の大規模生産に適 した製造方法を指向している。 この新規な方法は３工程を含み、その最初の工程は分割工程である。 水、好ましくはケトンと水を組み合わせたものと、安定した結晶化シス テムを形成する分割剤を使用することによって、希望しない(Ｒ)−ピペコロキシ リジドを分離し、この最初の工程で(Ｓ)−ピペコロキシリジドを単離することが 可能であることが見出された。したがって、24時間まで安定である結晶化システ ムが確立され、このことは工場生産には十分である。 それに続く２工程のいずれでもエナチオマーの収率を向上させることは不可能 で、このことは最初の工程が大きな重要性を有している事を意味している。した がって、本発明の更なる観点は再現性のあるエナチオマーの高収率および最初の 工程で高い光学純度を得ることにあった。このことは水と一緒になって安定した 結晶化システムを形成しているケトンおよび水の組み合わせを用いることによっ て達成された。 化合物(Ｉ)の製造のための本発明による新規な方法は以下の工程を含んでいる ： 工程１ (ｉ) 次の式(II) のラセミ体の出発物質ピペコロキシリジド塩酸塩を稀釈された塩基を用いた有機 溶媒への抽出により、そのHCl塩から遊離させ； (ii) ピペコロキシリジドを水と共に安定した結晶系を形成する分割剤を用い て結晶化によって分割し、稀釈された塩基を用いた、最低限度約１％（w／w）の 水を溶解する有機溶媒中での抽出によってその結晶性の生成物をその塩から遊離 させて次の式(III) の化合物の(Ｓ)−ピペコロキシリジドを生ぜしめ； 工程２ (ｉ) 式(III)のＳ−ピペコロキシリジドを塩基および場合によっては触 媒の存在下に１−ハロプロパンで、好ましくは１−ブロモプロパンまたは１−ヨ ードプロパンでアルキル化し、この反応を加熱によって、好ましくは還流温度に まで加熱することによって完結させるか、または場合によっては反応がよりゆっ くり完結するより低い温度で完結させ、その後に無機塩を水で抽出することによ って除去し； (ii) 工程２(ｉ)で得られた溶液を場合によっては稀釈し、そしてその生成物 は次の式(IV) のロピバカイン塩酸塩として沈澱させ、これをその後に分離し； 工程３ 工程２(ii)で得られた生成物(IV)をアセトン水溶液に、好ましくは還 流温度で溶解し、その生成物(Ｉ)をアセトンの添加によって沈澱させ、その生成 物を最終的に分離し、乾燥する。 工程１(ｉ)で使用されうる分割剤はＬ−(−)−ジベンゾイル酒石酸またはＬ− (−)−ジトルオイル酒石酸であり、Ｌ−(−)−ジベンゾイル酒石酸が好ましい分 割剤である。 工程１(ｉ)の中の稀釈された塩基は好ましくは水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムから選択される。 工程１(ii)の中の結晶化のための好ましい分割剤は、水と一緒になって安定な 結晶化系を形成するケトンである。この結晶化のための好ましい溶媒はアセトン またはエチルメチルケトンであり、最も好ましいのはアセトンである。 好ましくは、結晶化工程１(ii)の中で使用される有機溶媒の水含有量は15〜25 ％、最も好ましくは20％である。 抽出工程１(ii)の中で使用される有機溶媒は最低限度水約１％（w／w）を溶解 しなくてはならない。そうでないならば、反応は２相系で行われる。更に水の追 加量約５％は好ましくは反応中に存在していなくてはならない。 工程１(ii)の抽出に使用されている有機溶媒の選択は熟練者により行ないうる ものである。しかしながら、有機溶媒は好ましくはイソブチルメチルケトン、ア セトニトリル、エタノール、ブタノールまたはトルエンから選択されるが、その 他の溶媒も使用しうる。イソブチルメチルケトンが特に好ましい。 工程２(ｉ)のアルキル化反応は塩基の存在中に、しかも好ましくは触媒の存在 中に行われる。１−ヨードプロパンがアルキル化剤として使用されるならば、反 応を行うために触媒の存在は必要ではない。しかし触媒を使用しないならば、反 応は時間を要するものとなりうる。 反応工程２(ｉ)の中で使用できる塩基は当業者に良く知られたものでありうる が、炭酸塩、特に炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、またはアミン、特にトリ エチルアミンが好ましい。選択される塩基の中で炭酸カリウムが最も好ましい。 工程２(ｉ)の中で使用される触媒はヨウ化物触媒、好ましくはヨウ化ナ トリウムである。工程２(ｉ)の中で得られた溶液は好ましくは工程２(ii)の中で アセトンで稀釈される。 発明の詳述 本発明を以下の実施例により詳細に記述する。 実施例１：工程１、分割 ピペコロキシリジド塩酸塩（1.0kg）、アセトン（3.75l）、水（0.85l）を反 応器に装入した。NaOH（水溶液）を添加して、pH＞11にした。こうして形成され た相を分離し、有機相を水（1.4l）で稀釈し、アセトン(3.75l)に溶解した、Ｌ −(−)−ジベンゾイル酒石酸（0.67kg）を添加した。この溶液に種付けした。結 晶スラリーを２℃に冷却した。結晶を遠心分離で集め、アセトンで、さらにその 後にイソブチルメチルケトンで洗浄した。生成物を乾燥しなかった。この湿った 結晶性の生成物をイソブチルメチルケトン（3.60l）および稀釈したNaOH溶液（2 .60l）、pH＞11で洗浄した。相を分離した。有機相を水（0.6l）で洗浄し、次工 程に直接使用した。 収量（乾燥状態を基準にして計算）： （Ｓ）−ピペコロキシリジド 〜0.39kg（〜90％） 実施例２：工程２、アルキル化および塩の沈澱 実施例２Ａ K₂CO₃（0.32kg）、NaI（触媒量）および１−ブロモプロパン（0.28kg）並びに 水約５％を前工程の有機相に添加した。この混合物を反応を完結させるために還 流温度に加熱した。過剰のブロモプロパンを蒸溜によって除去した。反応混合物 を水（1.70l）で抽出した。アセトン（1.70l）、次いでHCl（溶液）を有機相に 添加し、pHを〜２にした。この溶液に種付けした。結晶スラリーを９℃に冷却し た。結晶を遠心分離機によって集め、アセトンで洗浄した。生成物を次の工程の 中で直接使用したが、乾燥はしな かった。 収量（乾燥状態を基準にして計算）： ロピバカイン塩酸塩 0.47kg（〜90％） 実施例２Ｂ 別法として、以下の方法を続行した。 K₂CO₃（0.32kg）、NaI（触媒量）および１−ブロモプロパン（0.28kg）および 水（1.70l）を前段の工程の有機相に添加した。この混合物を反応を完結させる ために還流温度に加熱した。過剰のブロモプロパンを蒸溜によって除去した。反 応混合物を分離した。アセトン（1.70l）、次いでHCl（溶液）を有機相に添加し 、pHを〜２にした。この溶液に種付けした。結晶スラリーを９℃に冷却した。結 晶を遠心分離機によって集め、アセトンで洗浄した。生成物を次の工程の中で直 接的に使用したが、乾燥はしなかった。 収量（乾燥状態を基準にして計算）： ロピバカイン塩酸塩 0.47kg（〜90％） 実施例３：工程３、再結晶 前工程のロピバカイン塩酸塩をアセトン（1.0l）中で還流温度でスラリー化し た。水（0.60l）を添加した。得られた混合物を濾過し、アセトン（7.6l）を＞4 0℃で添加した。この溶液に種付けした。結晶のスラリーを３℃に冷却した。結 晶を遠心分離機で集め、アセトンで洗浄した。結晶を30〜40℃で真空中（＜20kP a）で乾燥した。 収量：ロピバカイン塩酸塩一水和物 〜0.42kg（〜80％） 最終生成物の化学分析は以下に示すようなNMR分析で行われた。 NMRスペクトルは23℃で重水0.7ml（99.95％）に溶解した22mgの溶液から得ら れた。ｔ−ブタノールが内部標準（ir）として使用された。使用機 器はバリアンジェミニ300であった。 アサイメントリストの中の数値には以下の式に示した構造とナンバリングを引 用することにする。その結果はプロトンスペクトル（表１）およびＣ¹³スペクト ル（表２）の両者に示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．工程１ (ｉ) 次の式(II) のラセミ体の出発物質ピペコロキシリジド塩酸塩を稀釈された塩基を用いた有 機溶媒への抽出により、そのHCl塩から遊離させ； (ii) ピペコロキシリジドを水と共に安定した結晶系を形成する分割剤を用 いて結晶化によって分割し、稀釈された塩基を用いた最低限度約１％（w／w）の 水を溶解する有機溶媒中での抽出によってその結晶性の生成物をその塩から遊離 させて次の式(III) の化合物の(Ｓ)−ピペコロキシリジドを生せしめ； 工程２ (ｉ) 式(III)のＳ−ピペコロキシリジドを塩基および場合によって は触媒の存在下に１−ハロプロパンでアルキル化し、この反応を加熱によって完 結させ、その後に無機塩を水で抽出することによって除去し； (ii) 工程２(ｉ)で得られた溶液を場合によっては稀釈し、そしてその生成 物は次の式(IV) のロピバカイン塩酸塩として沈澱させ、これをその後に分離し； 工程３ 工程２(ii)で得られた生成物(IV)をアセトン水溶液に溶解し、その生 成物(Ｉ)はアセトンの添加によって沈澱させ、その生成物を最終的に分離し、乾 燥する 上記の反応工程からなる式(Ｉ) のロピバカイン塩酸塩一水和物の製造方法。 ２．工程１(ii)の中で水と一緒になって安定した結晶系を形成する分割剤がアセ トンである請求項１の方法。 ３．ケトンがアセトンおよびエチルメチルケトンから選択される請求項２の方法 。 ４．ケトンがアセトンである請求項３の方法。 ５．結晶化工程の１(ii)で用いた有機溶媒の水含有量が15〜25％である請求項１ の方法。 ６．水含有量が20％である請求項５の方法。 ７．工程１(ｉ)の稀釈された塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸 ナトリウム、または炭酸カリウムから選択される請求項１の方法。 ８．工程１(ｉ)の分割剤がＬ−(−)−ジベンゾイル酒石酸またはＬ−(−)−ジト ルオイル酒石酸である請求項８の方法。 ９．分割剤がＬ−(−)−ジベンゾイル酒石酸である請求項８による方法。 10．工程１(ii)の抽出に使用される有機溶媒が、イソブチルメチルケトン、アセ トニトリル、エタノールまたはトルエンから選択される請求項１の 方法。 11．抽出に使用される有機溶媒が、イソブチルメチルケトンである請求項１の方 法。 12．工程２(ｉ)のアルキル化が触媒の存在下でかつ還流温度で行われる請求項１ の方法。 13．工程２(ｉ)のアルキル化試薬が１−ブロモプロパンまたは１−ヨードプロパ ンである請求項１の方法。 14．工程２(ｉ)の塩基が、炭酸塩またはアミンである請求項14の方法。 15．工程２(ｉ)の塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよびトリエチルアミ ンから選択される請求項14の方法。 16．工程２(ｉ)の塩基が、炭酸カリウムである請求項14の方法。 17．工程２(ｉ)の触媒がヨウ化物触媒である請求項17の方法。 18．触媒がヨウ化ナトリウムである請求項17の方法。 19．工程２(ｉ)の反応が２相系で行われる請求項１の方法。 20．約５％の追加量の水が工程１(ii)の反応の間に存在する請求項１の方法。 21．請求項１の方法によって製造された式(Ｉ) のロピバカイン塩酸塩一水和物。