JPH10510826A - サメリジンの新規な製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 スキーム：(II)、(III)、(IV)、(Ｉ)によるサメリジン（sameridine）およびその薬理学的に許容される塩酸塩の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 サメリジンの新規な製造方法 発明の分野 本発明はサメリジン（sameridine）及びその塩酸塩の新規で改良された製造方 法に関する。 背景及び先行技術 WO 91／09845には、化合物サメリジン、およびその製造方法ならびに用途が開 示されている。WO 91／09845に開示された方法の出発物質はノルペチジン（norp etidin）であるが、一方本発明による方法での出発物質はシアノフェニルピペリ ジンであって、この第一の工程後においても、本質的に異なる合成方法を提供す るものである。 サメリジン及びその塩酸塩を製造するための本発明による方法は、WO 91／098 45で知られた方法よりも商業的により優れている。本発明による方法はまたWO 9 1／09845による方法より技術的観点からも優れている。実際にこの改良された方 法により製造される生成物は、先行技術の方法により製造されたサメリジンと同 じ目的及び同じやりかたで使用される。 発明の概要 本発明はサメリジン、すなわち式(Ｉ) の化合物であるＮ−エチル−Ｎ−メチル−１−ヘキシル−４−フェニル−４−ピ ペリジンカルボキサミド及びその塩酸塩の新規で改良された製 造方法に関する。 つぎの反応スキーム１は、化合物(Ｉ)を製造するための合成ルート、ならびに 式(Ｉ)の化合物の塩酸塩を製造するための合成ルートを示す。 本発明の方法では、出発物質の４−シアノ−４−フェニルピペリジン×HClを 、その塩酸塩から有機溶媒中で、希釈された塩基で抽出して遊離させ、その後塩 基及び触媒の存在下、１−ブロモヘキサン、１−ヨードヘキサン又は１−クロロ ヘキサンでアルキル化を行う。場合によってはこの反応は触媒を用いないでも行 なわれるが、結果は反応により時間 がかかることになる。 第一の反応工程で用いられ得る塩基の例としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カ リウムのような炭酸塩、又はトリエチルアミンのようなアミンである。 その他の考えうる塩基も有用であるものとして当業者に評価されるものがあろ う。そして好ましくは、炭酸カリウムが用いられるのである。 有機溶媒としては、イソブチルメチルケトン、アセトニトリル、エタノール、 ブタノール及びトルエンから選択され得る。しかしながら、当業者により評価さ れることだが、他の適当な有機溶媒も有用である。 場合によって使用される触媒は、ヨウ化物触媒、好ましくはヨウ化ナトリウム である。 反応は還流温度まで加熱することにより完結され、そして無機塩は水で抽出し て除去される。生成物は式(III)の塩酸塩として沈殿し、その後単離される。 塩酸塩として沈殿した式(III)の化合物は、HCl（水溶液）又はHBr（水溶液） 中で反応させて変換される。完全に変換した後、式(IV)の生成物は冷却により結 晶化され、その後単離される。 有機溶媒中又は有機溶媒の混合物中の化合物(IV)を、塩化オキサリルと反応さ せ、続いてエチルメチルアミンと反応させる。生成物(Ｉ)を水で洗浄し、溶媒を 蒸発させる。有機溶媒は塩化メチレンのような塩素系溶媒若しくはトルエン、又 はこれらの混合溶媒を含む。 その後、生成物(Ｉ)を有機溶媒に溶解し、塩酸塩として沈殿させ、その後生成 物が単離される。有用な有機溶媒の例としては酢酸エチル、アセトン及びメチル イソブチルケトンである。その中間体を乾燥し、又は湿った状態で使用してもよ い。 式(Ｉ)の最終生成物及びその塩酸塩のそれぞれの純度は、GC（ガスクロマトグ ラフィー）分析又はHPLC（高速液体クロマトグラフィー）分析によれば99％以上 である。 式(Ｉ)の生成物の塩酸塩のNMRスペクトルは、Varian Gemini 300 NMR装置によ り、室温でCDCl₃溶液で得た。 発明の詳細な記述 本発明を以下の実施例により詳細に説明する。 実施例 １Ａ ４−シアノ−１−ヘキシル−４−フェニル−ピペリジン×HCl（化合物III）の製 造 ４−シアノ−４−フェニルピペリジン×HCl(1.0kg、4.5モル)をイソブチルメ チルケトン及びNaOH（水溶液）で処理し、そしてその遊離塩基に対して、K₂CO₃ （0.6〜0.9kg、4.5〜7.0モル）、NaI（0.07〜0.10kg、0.5〜0.7モル）及び１− ブロモヘキサン（0.7〜1.2kg、4.5〜7.0モル）を加えた。その後反応を完結させ るために、混合物を還流温度に加熱した。反応混合物をH₂Oで洗浄し、有機層に 等モル量のHCl（水溶液）を加えた後、沈殿した結晶性生成物を採取し、イソブ チルメチルケトンで洗浄し、乾燥した。収率は約1.2kg（95％）であった。 実施例 １Ｂ 実施例１Ａの第一の工程の代わりに、次の簡易化された操作を行なった。 ４−シアノ−４−フェニルピペリジン×HCl（1.0kg、4.5モル）に対して、２ モルの希水酸化ナトリウムを加え、続いてNaI（0.07〜0.10kg、0.5〜0.7モル） 及び１−ブロモヘキサン（0.7〜1.2kg、4.5〜7.0モル）を加えた。反応を完結さ せるために、混合物を還流温度に加熱した。層 分離し、有機層に等モル量のHCl（水溶液）を加えた後、沈殿した結晶性生成物 を採取し、イソブチルメチルケトンで洗浄し、乾燥した。収率は約1.2kg（95％ ）であった。 ¹³C（DMSO）NMR分析の結果を表１に示す。 実施例 ２ １−ヘキシル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸×HCl（化合物IV）の 製造 実施例１の生成物（1.2kg、4.0モル）をHCl（水溶液）中還流温度に加熱した 。変換の完了後、冷却し、結晶性生成物を採取し洗浄した。乾燥量基準で計算さ れた収率は、約0.96kg（80％）であった。 ¹³C（DMSO）NMR分析の結果を表２に示す。 実施例 ３ Ｎ−エチル−１−ヘキシル−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−ピペリジン−カル ボキサミド（化合物Ｉ）の製造 実施例２の生成物(0.96kg、2.9モル)に、トルエンを混合し、塩化オキサリル( 0.7〜4.3kg、5.8〜34.0モル)を加えた。混合物を50℃に加熱して変換を完結させ 、過剰の塩化オキサリルを蒸発させて除去した。トルエンとエチルメチルアミン (0.3〜0.8kg、5.8〜14.5モル)を加え、混合物を再び40℃に加熱した。反応終了 後、混合物を水で洗浄し、有機層を蒸発させて、約0.96kg（100％）の収率で得 た。 実施例 ４ Ｎ−エチル−１−ヘキシル−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボ キサミド×HClの製造（塩酸塩の形態の生成物(Ｉ)） 実施例３の生成物(0.96kg、2.9モル)を酢酸エチルに溶解し、等モル量のHCl( 水溶液)を加えた。過剰の水を共沸で除き、冷却後沈殿した生成物を採取し、酢 酸エチルで洗浄し、恒量になるまで乾燥した。収率は約0.75kgであり(44％、４ −シアノ−４−フェニルピペリジン×HClに基づいて計算された)、純度はGC又は HPLC分析に基づき、99％以上であった。 ¹³C（DMSO）NMR分析の結果を表３に示す。 再処理 純度などが利用できる仕様にまで達していない場合には、実施例３又は実施例 ４の生成物を再処理することができる。 実施例３の生成物又は実施例４から抽出された遊離塩基を適当な溶媒（例えば 、ジイソプロピルエーテル）に溶解し、活性酸化アルミニウムで処理する。その 後濾過した溶液を蒸発させ、実施例４に従い実施例４の生成物を沈殿させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ｉ）式(II) の４−シアノ−４−フェニルピペリジン×HClを、その塩酸塩から遊離し、 その後塩基及び場合によって触媒の存在下に、１−ブロモヘキサン、１−ヨード ヘキサン又は１−クロロヘキサンでアルキル化して、式(III) の化合物を生じさせ、 ii）還流温度に加熱して式(III)の化合物を変換して、式(III)の対応する塩酸 塩として沈殿した式(III)の化合物を得、 iii）HCl（水溶液）又はHBr（水溶液）中で還流温度に加熱し、その対応する 塩酸塩として沈殿した式(III)の化合物をを変換して、式(IV) の化合物を得、 iv）式(IV)の化合物を塩化オキサリル又は塩化チオニルと反応させ、そしてエ チルメチルアミンと反応させて、式(Ｉ)の化合物を得、そして所望ならば、式( Ｉ)の化合物を溶解させ、塩酸塩として沈殿さ せる ことからなる、式(Ｉ) の化合物、及び場合によりその塩酸塩を製造する方法。 ２．触媒が工程ｉ)で用いられる請求項１の方法。 ３．工程ｉ)における塩基が希釈された塩基である請求項１の方法。 ４．水による抽出で無機塩が除去されることを特徴とする請求項１の工程ii)に よる方法。 ５．化合物(Ｉ)が有機溶媒に溶解され、塩酸塩として沈殿され、単離され、乾燥 されて、式(Ｉ)の塩酸塩、すなわち である第二最終生成物を得る請求項１の方法。 ６．工程ｉ)の塩酸塩の遊離が抽出であり、工程ｉ)の抽出で用いられる有機溶媒 がイソブチルメチルケトン、アセトニトリル、エタノール、ブタノール及びトル エンから選択される請求項１の方法。 ７．有機溶媒がイソブチルメチルケトンである請求項６の方法。 ８．触媒がヨウ化物触媒である請求項２の方法。 ９．請求項１の工程ｉ)の触媒がヨウ化ナトリウムである請求項８の方法。 10．工程ｉ)の塩基が炭酸塩又はアミンである請求項１の方法。 11．工程ｉ)の塩基が炭酸カリウムである請求項10の方法。 12．アルキル化剤が１−ブロモヘキサンである請求項１の方法。 13．工程iii)の変換反応のための試薬がHCl（水溶液）である請求項１の方法。 14．工程iv)で用いられた試薬が塩化オキサリルである請求項１の方法。 15．請求項１の方法により製造される請求項１の式(Ｉ)の生成物。 16．塩酸塩の形態である請求項15の生成物。 17．請求項１の方法により製造される式(III) の中間体。 18．請求項１の方法により製造される式(IV) の中間体。