JPH11506101A

JPH11506101A - 光学的に純粋な（ｓ）−ロメフロキサシンを用いて感染症を治療する方法および組成物

Info

Publication number: JPH11506101A
Application number: JP8536530A
Authority: JP
Inventors: ヤング，ジェームズ，ダブリュ．; アバーグ．エイ．，ケイ．，グナー
Original assignee: セプラコアインコーポレーテッド
Priority date: 1995-05-31
Filing date: 1996-05-21
Publication date: 1999-06-02
Also published as: US6274595B1; US6534508B2; WO1996038147A1; EP0831828A1; US20020061894A1; US6337339B2; AU5799896A; AU723788B2; US6075024A; US20010012842A1; CA2222689A1

Abstract

(57)【要約】ロメフロキサシンの光学的に純粋な(S)-異性体を用いて細菌感染症を治療する方法および組成物を開示する。特に、この化合物はミコバクテリウム感染症の治療効能を有する薬物である。

Description

【発明の詳細な説明】光学的に純粋な(S)-ロメフロキサシンを用いて感染症を治療する方法および組成物この出願は、1994年8月3日に出願された米国特許出願、出願番号08/285,610の一部継続出願である。上記の出願番号08/285,610は、1992年11月25日に出願された出願番号07/981,469の継続出願であり、この出願番号07/981,469は、1991年11 月27日に出願された出願番号07/799,243の一部継続出願である。上記の出願のそれぞれを全体として参照により本明細書に組み込む。 1.発明の属する技術分野この発明は、光学的に純粋な(S)-ロメフロキサシンを含む新規な組成物に関する。これらの組成物は、ロメフロキサシンのラセミ体を用いたときに生じる有害作用、たとえば、これらに限定されるものではないが、頭痛、胃の不快感、胃腸障害、低血糖、腎および肝機能不全、アレルギー反応および呼吸窮迫、および、軟骨の損傷および侵食のような関節症、および未熟患者における骨成長の異常といった有害作用を回避しつつ、さまざまな感染症の治療に対して強い活性を有している。これに加えて、これらの光学的に純粋な(S)-ロメフロキサシンを含む新規な組成物は、腎機能に障害を持つ患者の感染症を治療するのに有用である。また、ロメフロキサシンの(S)-異性体をヒトに投与することにより、ロメフロキサシンのラセミ混合物を用いたときに生じる有害作用を回避しながら、ヒトにおける上記のような状態を治療する方法についても開示されている。 2.発明の背景 2.1.立体的関係および薬物の作用多くの有機化合物は光学活性な形で存在する。すなわち、それらの化合物は面偏光の面を回転する能力を持つ。光学活性な化合物を書き表すときに、そのキラル中心に対する分子の絶対的な立体配置を示すために、接頭文字DおよびL、または、RおよびSが用いられる。化合物による面偏光の回転を表すために、接頭文字 dおよびl、または、(+)および(-)が用いられ、ここで、(-)またはlはその化合物が左旋性であることを意味している。(+)またはdの接頭文字がついた化合物は右旋性である。これらの化合物は、立体異性体と呼ばれ、これらが互いの鏡像である点を除けばその与えられた化学構造は完全に同一である。特定の立体異性体は鏡像体とも呼ばれ、このような異性体の混合物はしばしば鏡像体混合物と呼ばれる。鏡像体の50:50混合物はラセミ混合物と呼ばれる。製薬学の分野では、最もよく処方される20の薬品のうち12がキラリティーを示し、立体化学的な純度は重要である。これを示す例として、β-アドルナリン効果抑制剤であるプロプラノロールのL-体は、D-鏡像体の100倍強い効果をもつことが知られている。さらに、ある種の異性体は、単に不活性であるばかりでなく、毒性を持つことがあるため、光学的な純度は重要である。たとえば、サリドマイドのD-鏡像体は妊娠中のつわりを制御するために処方された場合に安全で有効な鎮静剤であったが、対応するL-鏡像体は強力な催奇剤であったといわれている。 2.2.ロメフロキサシンのラセミ体ロメフロキサシンは米国特許番号4,528,287および特公昭60-64979号広報に記載されている。ロメフロキサシンは、最近では、米国でMAXAQUINRとして、また、アルゼンチン、日本、メキシコおよび、アジアおよび東ヨーロッパのいくつかの国々でも、ラセミ混合物、すなわち、光学異性体の1:1混合物として市販されている。ロメフロキサシンの光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な(S )-異性体が本発明の主題であり、これ以後は(S)-ロメフロキサシンと呼ぶこととする。ロメフロキサシンのラセミ体は、化学名を1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸といい、抗生物質のキノリン類に属する。キノリン抗生物質は、一般的に、グラム陽性およびグラム陰性の両方の菌株に対して効果を示し、広い抗菌活性スペクトルを示す。キノリン抗生物質は、気道、尿生殖器道、および胃腸管の感染症の治療に効果があることが示されている。これらは、嚢胞性線維症および肺感染症の患者の治療にも利用できることが示されている。腹腔内、骨および関節、皮膚、軟組織、骨盤および、眼、耳、鼻および喉の感染症の治療に対しても有効性が証明されている。グラム陽性菌の例としては、これらに限定されるものではないが、連鎖球菌属 (Streptococcus)、スタフロコッカス(Staphlococcus)、ミコバクテリウム(Mycob acteria)、リステリア(Listeriaceae)、バシラス(Bacillus)、ノカルジア(Nocar dia)が挙げられる。ストレプトコッカスニューモニア(Streptococcus pneumonia e)およびミコバクテリウム(Mycobacteria)をはじめとする多くのグラム陽性菌が気道感染症を引き起こす。臨床的に肺炎と診断される症例の大部分はストレプトコッカスニューモニア(Streptococcus pneumoniae)により引き起こされるものである。しかし、最近、ミコバクテリウム属(Mycobacteria)により引き起こされる肺炎の数が増加してきている。ミコバクテリウム(Mycobacteria)の三つの異なる種、ヒト結核菌(M.tuberculosis)、ウシ結核菌(M.bovis)およびミコバクテリウムアフリカナム(M.africanum)が、結核として広く知られる病状を引き起こし得る。結核は一般的にはエーロゾル化された呼吸分泌物により伝染する感染性の高い病気である。感染は通常肺で始まるが、ミコバクテリアは眼、腸、心膜、腹膜、骨および関節、尿路およびリンパ系のような他の器官にも容易に広がり得る。 The Merck Manual、第16版、131-146ページ、Merck Sharpe & Dohmeを参照されたい。ヒト結核菌(M.tuberculosis)、ウシ結核菌(M.bovis)およびミコバクテリウムアフリカナム(M.africanum)に加えて、ミコバクテリウム(Mycobacteria)の他の種としては、M.ケロネイ(M.chelonei)、ミコバクテリウムマリナム(M.marinum) 、鳥結核菌(M.avium)およびミコバクテリウムカンサシ(M.kansasii)が含まれる。キノリン抗生物質の活性は、細菌細胞中にDNAフィラメントを詰め込むのに必要な細菌のDNAの超コイル化を触媒する役割を持つ細菌の酵素であるDNAギラーゼを阻害することから生じる。この阻害は染色体の不可逆的な損傷を引き起こし、細菌細胞を死に至らしめる。キノリン抗生物質の細菌細胞に対する選択性は、真核細胞の超コイル化のメカニズムが、キノリンによる阻害を受けない異なる酵素群により仲介されるものであることの結果として生じるものである。キノリン抗生物質はまた、細菌細胞の適正な膜機能を妨げ、これにより細胞を死滅させるとも考えられている。最初に市販されたキノリン抗生物質であるナリジクス酸は、抗マラリア薬のクロロキンを工業的に製造する際に少量生じる副生成物であり、構造的に類似している6-クロロ-1H-エチル-4-オキソキノロン-3-カルボン酸が弱い抗菌作用を示すことが観察されたことから発見された。ナリジクス酸の発見以来、およそ16の異なる環系に分類される約7,000の類似物が合成され、抗菌作用の試験にかけられた。このデータから、広範囲にわたる構造活性相関が解明された。構造活性の研究により、キノリン環の１位の置換および４位のカルボニル置換が抗菌活性に必要であるらしいことが証明された。２位が置換されていないことと、３位のカルボキシル基も活性に必要であるらしい。唯一の例外は、２位および３位で縮合したチアゾリドン環であると思われる。付加的な縮合環の存在およびさまざまな環の置換は、修飾によって、活性にとって有利にも不利にもなり得る。ロメフロキサシンのラセミ体は、広い抗菌活性スペクトルを示し、グラム陽性およびグラム陰性の両方の菌株に有効性を示す。ロメフロキサシンはグラム陰性菌に対してより大きい効果を有することが示された。ロメフロキサシンは、特に、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza s)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、カタル球菌(Branhamella catarrhalis)、L. ニューモフィリア(L.pneumophilia)の株に対して優れた殺菌活性を示し、アシネトバクター(Acinetobacter)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)および表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis )の株に対しては、良から中程度の活性を示すが、シュードモナスセパシア(Pseu domonas cepasia)に対してはわずかの活性を示すのみである。細菌が自然発生的な突然変異によってロメフロキサシンに対する耐性を発達させる傾向は低いものでしかない。しかし、細菌が完全には阻害されない程度の濃度の抗生物質にさらされた場合に耐性の発達が促進される。ロメフロキサシの排泄の平均的な半減期は約８時間で、血漿濃度が最大になるのはヒトへの経口投与の約１時間後である。その長い半減期と用量に比例する性質から、ロメフロキサシンは最初の一日一度の4-キノリン抗生物質として登場した。さらに、シプロフロキサシンと異なり、ロメフロキサシンはテオフィリンの代謝を妨げない。加えて、ラニチジンをロメフロキサシンと同時に投与しても、ロメフロキサシンの薬物動態に影響を与えない。しかし、スクラルフェートをロメフロキサシンと同時に投与すると、おそらくアルミニウム錯体形成のために、抗生物質の吸収が減少する。腎機能が減少した患者においては、ロメフロキサシンの腎クリアランスは減少し、その結果、半減期が24時間にまで延長される。そこで、腎機能の減少した患者におけるロメフロキサシンの抗菌レベルは５日間まで維持される。ロメフロキサシンのそれぞれの異性体の薬理学についてはあまり知られていない。関連するキノリン抗生物質であるオフロキサシンの純粋な鏡像体型については研究が行われた(Antimicrob．Agents Chemother.，1988，32(9)，1336-1340) 。オフロキサシンの(S)-異性体は、さまざまなグラム陽性およびグラム陰性病原体に対して、ラセミ体の２倍の殺菌能力があることが報告されている。現在、ロメフロキサシンのラセミ混合物は主として上部気道および尿路の感染症を治療するための抗生物質として使用されている。気道のウイルス感染は、局部および全身の徴候を有する急性の疾病である。コリーザ（感冒）、咽頭炎、喉頭炎（クループを含む）および気管気管支炎が一般的な呼吸器の症状である。たとえば、Merck Manual第５版、169ページ、Merck，Sharpe & Dohme Research La boratories(1987)を参照されたい。下部尿路の細菌感染は非常によく見られる。尿路感染症の大部分はグラム陰性菌によって引き起こされる。尿道に通路を得た生物体は、周尿道腺にコロニーを形成し、急性および慢性の感染症をおこす。この状態を尿道炎と呼ぶ。前立腺の感染は前立腺炎の状態をおこす。腸のグラム陰性生物体が前立腺感染の最も普通の原因である。Merck Manual第５版、1610ページ、Merck，Sharpe & Dohme Research Laboratories(1987)参照。さらに、ロメフロキサシンのラセミ体は、腸炎、性伝染病、産科および婦人科的感染症、外科的感染症、皮膚、軟組織および関節の感染症、耳鼻咽喉科的感染症および眼科的感染症の治療にも使用されてきた。ロメフロキサシンは、結核をおこす最も一般的な病原体であるヒト結核菌(Myc obacteria tuberculosis)に対して活性があることが示されている。(Piersimoni et al.,1992，“新規なキノロンロメフロキサシンのヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に対するin vitroでの活性”Am．Rev．Respir．Dis．146:1445-1 447参照。)Piersimoniらは、従来の薬物療法が作用した79株のヒト結核菌および従来の薬物療法に対して耐性のある11株のヒト結核菌に対して、オフロキサシン、シプロフロキサシンおよびロメフロキサシンの阻害効果を比較した。彼らのデータによれば、79の作用を受ける株におけるロメフロキサシンのMIC50およびMIC 90は、0.5から2.0μg/mlの範囲で、それぞれ0.96μg/mlおよび1.02μg/mlであった。11の耐性株におけるロメフロキサシンのMIC50およびMIC90は、それぞれ1.0 μg/mlおよび1.1μg/mlであった。Piersomoniらは、ロメフロキサシンを１日１回経口投与すればヒト結核菌を阻害するのに適した血清レベルを達成できると結論づけた。ロメフロキサシンおよびキノリン抗生物質はいくつかの利点を有するが、これらには欠点、すなわち有害作用もある。キノリン抗生物質の有害作用としては、一般的に、関節症、頭痛、胃の不快感、胃腸障害、低血糖、腎および肝機能不全、アレルギー反応および呼吸窮迫、および、痙攣、頭蓋内圧の上昇および中毒精神病のような中枢神経系作用が挙げられる。ロメフロキサシンの有害作用としては、特に、これらに限定されるものではないが、頭痛、胃の不快感、胃腸障害、めまい、光毒症、および、軟骨の損傷および侵食のような関節症、および未熟患者における骨成長の異常が挙げられる。したがって、ロメフロキサシンのラセミ混合物がもつ利点を有し、前記の欠点をもたないような化合物を見いだすことが特に望まれる。 3.発明の要約ロメフロキサシンの光学的に純粋な(S)-異性体がヒトの感染症の治療に有効であることが発見された。さらに、ロメフロキサシンの光学的に純粋な(S)-異性体は、ロメフロキサシンのラセミ体の投与に関連した有害作用、たとえば、これらに限定されるものではないが、頭痛、胃の不快感、胃腸障害、低血糖、腎および肝機能不全、アレルギー反応および呼吸窮迫、および軟骨の損傷および侵食のような関節症、および未熟患者における骨成長の異常等を回避しつつ、ヒトの感染症の治療に効果を示すことが発見された。本発明はまた、ロメフロキサシンの光学的に純粋な(S)-異性体をヒトに投与することにより、ロメフロキサシンのラセミ混合物により生じる有害作用を回避しながらヒトの上記のような状態を治療する方法に関する。 4.発明の詳細な説明本発明は、実質的にロメフロキサシンの(R)-立体異性体を含まない、(S)-ロメフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩を、感染症を軽減するのに十分な量でヒトに投与することからなる、ヒトの感染症を治療する方法である。本発明は、実質的にロメフロキサシンの(R)-立体異性体を含まない、(S)-ロメフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩を、感染症を軽減するのに十分であるが、ロメフロキサシンのラセミ体の投与に伴う前記有害作用を引き起こすには不十分な量でヒトに投与することからなる、ロメフロキサシンのラセミ体の投与に付随して起こり得る有害作用を回避しつつヒトの感染症を治療する方法を包含する。本発明はまた、実質的にロメフロキサシンの(R)-異性体を含まない、ヒトの感染症を軽減するのに十分で、ロメフロキサシンの投与に伴う有害作用を引き起こすには不十分な量の(S)-ロメフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩からなる、ヒトの感染症を治療するための抗生組成物を包含する。入手可能なロメフロキサシンのラセミ混合物（すなわち、二つの鏡像体の1:1 混合物）は抗生物質としての活性を有し、治療、および細菌感染に関連したさまざまな状態や不調といった症状の減少をもたらすが、このラセミ混合物は、有効性への期待を与えるものの、有害作用を引き起こす。ロメフロキサシンの実質的に光学的に純粋な(S)-異性体を利用することにより、有効性の用量との相関性がより明白となり、有害作用が小さくなり、そしてその結果として、治療指数が改善された。したがって、ロメフロキサシンの(S)-異性体を使用することがより望ましい。 “有害作用”という用語には、これらに限定されるものではないが、頭痛、胃の不快感、胃腸障害、低血糖、腎および肝機能不全、アレルギー反応、悪心、光過敏症（光毒症）、めまい、下痢、呼吸窮迫、および軟骨の損傷および侵食のような関節症、および未熟患者における骨成長の異常が含まれる。（Physician's Desk Reference，1994，2216ページを参照されたい。） “実質的にロメフロキサシンの(R)-立体異性体を含まない”という用語は、ここでは、組成物がロメフロキサシンの(R)-異性体と比べてより大きい割合でロメフロキサシンの(S)-異性体を含むという意味で使われる。好ましい実施態様において、“実質的にロメフロキサシンの(R)-異性体を含まない”という用語は、組成物が、重量で90%以上の(S)-ロメフロキサシン、および、重量で10%以下の(R)-ロメフロキサシンを含むことを意味する。これらのパーセンテージは、組成物中に存在するロメフロキサシンの全体量に基づいている。最も好ましい実施態様においては、“実質的に (R)-立体異性体を含まない”という用語は、組成物が、重量で99%以上の(S)-ロメフロキサシン、および1%以下の(R)-ロメフロキサシンを含むことを意味する。別の好ましい実施態様においては、“実質的にロメフロキサシンの(R)-立体異性体を含まない”という用語は、組成物が、重量で100%の(S)-ロメフロキサシンを含むことを意味する。“ロメフロキサシンの実質的に光学的に純粋な(S)-異性体 ”および“ロメフロキサシンの光学的に純粋な(S)-異性体”という用語も、上記の量を意味する。 “感染症を軽減するのに十分な量”という用語は、ここでは、ホスト生物体、特にヒトの正常な機能に有害な、外から侵入した微生物の成長を阻害または除去するような量という意味に使われる。 (S)-ロメフロキサシンが、(R,S)-または(R)-ロメフロキサシンよりも、ヒト結核菌(M.tuberculosis)、M.ケロネイ(M.chelonei)およびM.マリナム(M.marinum) 等のようなミコバクテリウムのいくつかの種を阻害する活性が高いという発見は予期せぬことであった。さらに、(S)-ロメフロキサシンは、鳥結核菌(M.avium) およびM.カンサシ(M.kansasii)の阻害についても、(R)-ロメフロキサシンよりも活性が高いことが発見された。本発明の特定の実施例においては、ミコバクテリウムに感染した個体を治療するために有効な量の(S)-ロメフロキサシンを使用する。ここで、前記の有効な量とは、感染を減らすのに十分な量である。好ましい実施態様においては、ミコバクテリウムは、ヒト結核菌(M.tuberculosis)、M.ケロネイ(M.chelonei)、M.マリナム(M.marinum)、鳥結核菌(M.avium)およびM.カンサシ(M.kansasii)からなる群から選択される。このように、本発明は、実質的にロメフロキサシンの(R)-立体異性体を含まない、有効な量の(S)-ロメフロキサシンを投与することからなる、ミコバクテリウムによって引き起こされるヒトまたは動物の感染症を治療するための改良された方法を包含するものである。これに加えて、本発明は、実質的にロメフロキサシンの(R)-立体異性体を含まない、有効な量の(S)-ロメフロキサシンを、単独で、または抗ウイルス剤あるいは別の抗生物質のような別の治療薬と組み合わせて投与することによる、ヒトのミコバクテリウムによる感染症の治療法を包含するものである。好適な抗ウイルス剤または抗生物質は当業者に知られており、これらに限定されるものではないが、AZT、アシクロビア(acyclovir)、ガンシクロビア (gancyclovir)、リババリン(ribavarin)；およびペニシリン、セファリキシム(c ephalixm)、アミカシン(amikacin)、ゲンタマイシン、エタンブチル(ethanbutil )、リファンパシン(rifampacin)、エリスロマイシン、およびテトラサイクリンが挙げられる。ある種の細菌の感染の治療において、(S)-ロメフロキサシンの活性がラセミ体または(R)-ロメフロキサシンの活性よりも増加した結果、有効量はここに記載した用量よりも低くなり得る。たとえば、１日あたり約50mgから400mg、好ましくは１日あたり50mgから200mgである。しかし、特定の患者に対して、望まれる場合または必要な場合には、ここに記載された用量を使用してもかまわない。ロメフロキサシンのラセミ混合物の化学合成は、米国特許第4,528,287号に記載された方法により行うことができる。この方法には、1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸２(図中、X=ClまたはF)のピペラジン１との反応が含まれる。タイプ２の化合物の合成法は、特公昭53-141286号広報、特公昭55- 47658号広報および特公昭56-30964号広報に記載されている。さらに、ロメフロキサシンの(S)-異性体は、光学活性分割酸のような慣用の手段を用いてロメフロキサシンのエナンチオマーの混合物を分割することにより得られる。例えば、“Stereochemistry of Carbon Compounds,”D.L．Eliel(McGra w Hill 1962)及びLochmuller，C.H.ら、J．Chromatogr．113:(3)283-302(1975) を参照。(S)-ロメフロキサシンは、以下に示すジアステレオマー結晶化スキームによりラセミ体から製造できる。ラセミ体ロメフロキサシンを光学的に純粋な塩基(上記ではアミンを示した)で処理してジアステレオマーの塩の対を得る。２種類のジアステレオマーの溶解度の差異により、一方を溶媒から選択的に結晶化させ、他方を溶液中に残すことができる。そして単一のジアステレオマーの結晶を濾過により他方のジアステレオマーから分離する。分離されたら、そのジアステレオマーを酸で処理することにより最初のエナンチオマーに変換して戻すことができる。急性あるいは慢性の疾患の管理における予防用あるいは治療用の(S)-ロメフロキサシンの投与量の大きさは、治療する症状の重篤度及び投与経路によって変化する。投与量、及びおそらくは投与回数は、個々の患者の年齢、体重及び反応によっても変化する。一般に、本明細書中で記載する症状に対する合計一日投与量は、約100 mg〜約400 mgの範囲である。しかしこの投与量は、約800 mg程度まで高くしてもよい。好ましくは、一日投与量は、約100 mg〜約200 mgの範囲である。患者を管理するにあたり、治療は低投与量、おそらく約100 mg〜約200 mpで開始すべきで、患者の全体的な反応に従って約400mgあるいはそれ以上に増加させるべきである。さらに、小児、65歳を越える患者、及び腎及び肝機能に損傷を有する患者には最初は低投与量を与えることが推奨される。このような投与量はまた、全体的な反応及び血液レベルに基づいて決定されるべきである。ある場合には、上記のような範囲を外れる投与量を使用する必要がある場合もある。「感染を軽減するのには十分であるが、有害な作用を起こすには不十分な量」の用語は、上記の投与量及び投与頻度スケジュールを包含するものである。本明細書で使用する「感染を治療する方法」の用語は、限定するものではないが、尿路感染、上部及び下気道感染、性交渉感染症、眼科的感染、H．pylori によって起こされるもののような胃腸管感染、及びヒトの細胞あるいは組織中において起こり、抗生物質による治療を必要とするその他の感染等を含む。このような感染はグラム陽性あるいはグラム陰性のいずれの細菌により起こされるものであってもよい。グラム陰性細菌としては、限定するものではないが、EScherichi a、Haemophillus、Klebsiella、Proteus、Moraxella、Citrobacter、Enterobact er、Pseudomonas、Salmonella、Shigella、Yersinia、Campylobactor、Neisseri aceae及びSerratia等が挙げられる。グラム陽性細菌としては、限定するものではないが、Staphylococcus、Streptococcus、Bacillus及びMycobacteriaが含まれる。本発明者らは、予測されなかったことに、光学的に純粋な(S)-ロメフロキサシンが、(R)-あるいはラセミ体ロメフロキサシンよりもさらに低い範囲の結核菌(M ycobacteria tuberculosis)に対するMIC50 を有し、R-ロメフロキサシンよりもより低いミコバクテリウムカンサシイ(Mycobacterium kansasii)及びトリ結核菌 (Mycobacterium avium)に対するMIC50を有することを示した(下記、実施例6を参照)。患者に(S)-ロメフロキサシンの有効な投与量を与えるためには任意の適当な投与経路を使用することができる。例えば、経口、経直腸、非経口、経皮、皮下、筋肉内等を適当に使用できる。投与形態としては、錠剤、糖衣錠、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプレット、カプセル、パッチ等が挙げられる。本発明の医薬組成物は、(S)-ロメフロキサシンあるいはその薬学的に許容される塩を活性成分として含み、薬学的に許容されるキャリアー及び任意にその他の治療成分を含んでもよい。(S)-ロメフロキサシン塩酸塩は(S)-ロメフロキサシンの薬学的に許容される塩である。最も好ましい(S)-ロメフロキサシンの薬学的に許容される塩は、一塩酸塩である。「薬学的に許容される塩」の用語は、無機酸及び塩基及び有機酸及び塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸あるいは塩基から製造される。本発明の化合物は塩基でもあり、酸性でもあるため、塩は無機及び有機酸及び無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸あるいは塩基から製造される。このような塩は以下のアニオン、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、カンファースルホネート、シトレート、フマレート、グルコネート、ハイドロブロミド、ハイドロクロリド、ラクテート、マレエート、マンデレート、ムケート(mucate)、ニトレート、パモエート、ホスフェート、スクシネート、スルフェート、タルトレート等の任意のものを含み得る。特に好ましいのは、ベンゼンスルホネート、ハイドロブロミド、ハイドロクロリド、及びスルフェートである。このような酸は、以下のカチオン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン等を含んでもよい。上記組成物は、経口、経直腸及び非経口(皮下、筋肉内及び静脈内を含む)投与に適する組成物を含むが、任意の所与のケースにおける最も適した経路は治療する症状の種類と重篤度に依る。本発明において最も好ましい経路は経口経路である。組成物は単位投与量形態で提供されるのが便利であり、薬学の分野において周知の任意の方法により製造される。経口用組成物を使用する場合、使用に適した投与量範囲は、例えば、約100 mg 〜約400 mgの一日合計投与量で、一日一回朝投与するか、必要な場合には分割した投与量で与える。好ましくは、一日一回の投与で400 mgを投与する。より好ましくは、約100 mg〜約200 mgの投与量範囲を、一日一回投与するか、必要により分割した投与量で与える。この投与量範囲未満あるいは範囲内から、症状を十分にコントロールできるまで投与量を上昇させて患者に与えてもよい。実際の使用においては、(S)-ロメフロキサシンを、慣用の医薬混合技術により医薬キャリアーとの緊密な混合物中の活性成分として合わせることができる。キャリアーは、例えば経口及び非経口(静脈内注射あるいは輸液を含む)投与に望ましい製剤の形態により広範な種類の形態を取り得る。経口投与形態用の組成物を調製する場合には、通常の医薬媒体の任意のものを使用することができる。通常の医薬媒体としては、例えば、経口用液体製剤(例えば懸濁液、溶液、エリキシール)の場合は水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤等が挙げられ、またエーロゾルが挙げられ、あるいは経口用固体製剤(例えば粉末薬、カプセル、錠剤)の場合は澱粉、糖、微結晶性セルロースのようなキャリアー、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられ、経口用液体製剤よりも経口用固体製剤が好ましい。最も好ましい経口用固体製剤は錠剤である。投与の容易さにより、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与量単位形態を与えるものであり、この場合固体医薬キャリアーを使用する。所望の場合は錠剤を標準的な水性あるいは非水性法により被覆することができる。非経口投与形態は、生理的バッファーあるいは滅菌水中の遊離または塩の形態の活性成分の滅菌溶液からなるものとすることができる。上記した通常の投与形態に加え、本発明の化合物は、例えばアメリカ特許第3, 845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第3,630,200号、第4,008,719号、第4,687,660号及び第4,769,207号に記載されたもののような制御放出手段及び／またはデリバリー装置により投与してもよい。これらの特許の記載は引用により本明細書の一部とする。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ、錠剤等の分離した単位、あるいはエーロゾルスプレーで、それぞれが所定量の活性成分を含むもの、粉末もしくは顆粒、あるいは水性液体、非水性液体、水中油型エマルション、あるいは油中水型エマルション中の溶液または懸濁液とすることができる。このような組成物は薬学の任意の方法で製造することができるが、いずれの方法も、1種以上の必要な成分からなるキャリアーに活性成分を合せる段階を含む。一般的には、組成物は、活性成分を液体キャリアーあるいは細かく粉砕した固体キャリアー、あるいはその両方と均一にかつ緊密に混合し、そして必要な場合には生成物を所望の形態に成形することにより製造される。例えば錠剤は、任意に1種以上の補助成分とともに圧縮あるいは型成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤、あるいは分散剤と混合した、粉末あるいは顆粒のような自由流動形態の活性成分を適当な機械で圧縮することにより製造できる。型成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末状の化合物の混合物を適当な機械で型成形することにより製造できる。望ましくは、各錠剤は約100 mg〜約200 mgの活性成分を含み、各カシェあるいはカプセルは約100 mg〜約200 mgの活性成分、(S )-ロメフロキサシンを含む。最も好ましくは、錠剤、カシェあるいはカプセルは 2種の投与量、活性成分の約100 mgまたは約200 mgのいずれかを含む。本発明の化合物及び組成物の製造を詳細に記載する以下の実施例により本発明をさらに説明する。本発明の目的及び利点の範囲内で、材料及び方法の両者について多くの変更を加え得ることは当業者に明らかであろう。 5. 実施例 5.1. 実施例1 経口用配合物活性成分の(S)-ロメフロキサシン、ラクトース及びコーンスターチを均一になるまで混合する。その後得られる粉末にステアリン酸マグネシウムを混合する。得られる混合物を適当なサイズの2ピースハードゼラチンカプセルに封入する。 5.2. 実施例2 経口用配合物活性成分を適当な篩を通して篩い、ラクトース、澱粉及び予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉と混合する。適当な容量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、顆粒をスクリーンにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。その後パンチを使用して顆粒を錠剤に圧縮する。異なる強度の錠剤は、活性成分のラクトースに対する比率、あるいは圧縮荷重を変化させ、パンチを適するように使用することにより製造できる。 5.3. 実施例3 静脈内用配合物塩化ナトリウム注射液 USP 0.9% あるいはデキストロース注射液 USP 5% によっても(S)-ロメフロキサシンの静脈内注入用溶液を製造できる。 5.4．実施例4 具体的な微生物に対する(S)-ロメフロキサシンの抗菌活性を、アッセイ条件において該化合物が微生物の増殖を阻止する最小発育阻止濃度(MIC)を測定することにより調べる。偏性嫌気性菌を含む種々のグラム陰性及びグラム陽性細菌を、対象の特定の微生物に適した種々の標準的な培地で増殖させる(例えば、Sato，K.ら、Antimicro b．Agents and Chemotherapy，22(4):548-553(1982)を参照)。単離物を37℃で一晩増殖させ、0.5 McFarland 標準(即ち、約10⁸cFu/mL)の密度に調整し、その後1 0^-2に希釈する。その後各希釈培養物の一白金耳(5μL)の細胞(約1000細胞)をマルチポイント接種器によりペトリ皿中の10-mL 薬剤含有寒天層に接種する。接種の後、寒天プレートを37℃で18時間、偏性嫌気性菌以外は空気中で、偏性嫌気性菌は10% CO₂を含む雰囲気中でインキュベートする。MICは、(S)-ロメフロキサシン含有培地の表面で接種物の視認可能な増殖が完全に阻止される(S)-ロメフロキサシンの最小濃度と定義される。キノロン誘発関節症の試験は、適当な投与量のキノロンを一日一回の投与で1 、2、5あるいは7日間、骨格が未成熟なビーグル犬に投与することにより行うことができる。プラセボをビーグル犬の第2のクループに投与し、対照とする。病巣サイズ及び組織学的特徴による評点法を使用して、病巣の悪化を判定する。 5.5．実施例5 肝毒性の試験ミクロソーム調製物ヒト肝臓から肝ミクロソームを製造する。組織を解凍し、Polytronホモジナイザーで0.15 M KCl中にホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し、ペレットを0.15 M KCl中に再懸濁してホモジナイズする。アリコートを凍結させ-70℃で貯蔵する。リンパ細胞調製物ヒトリンパ細胞を、新鮮ヘパリン化ヒト血液から無菌的に単離する。血液をEa gle 最小必須培地で希釈し、Ficoll-Paque上に重層する。サンプルを遠心分離し、その後リンパ細胞を水性-Ficoll 界面から分離し、培地(15 mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸[HEPES]，pH 7.4)中に懸濁する。そして細胞を遠心分離し、HEPES培地中で1回洗浄し、再懸濁する。インキュベーション条件及び細胞毒性試験 MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)のパープルホルマザンへの変換により細胞毒性を調べる。MTTの色素への変換はマルチウェルプレート上で行う。製造後の肝ミクロソームあるいはリンパ細胞をそれのみで、または1〜400 μM の範囲の濃度の試験化合物とともに湿潤化インキュベーター中、37℃でインキュベートする。インキュベーションの後、ミクロソーム/細胞をHEPES緩衝化培地中の5%アルブミンで洗浄し、再懸濁する。次いでミクロソーム/細胞を湿潤化インキュベーター中、37℃でインキュベートする。インキュベーションの後、各ウェルに125 μgのMTTを加える。プレートを37℃でインキュベートし、遠心分離する。遠心分離後、100 μLのイソプロパノールを加え、インキュベーションの後、自動プレートリーダーを使用して光学密度を測定する。 5.6．実施例6 病原性ミコバクテリアのロメフロキサシン(LM)及びその光学活性異性体に対する感受性 5.6.1．序論この実験においては、病原性ミコバクテリアの31の臨床単離物及び4の対照株に対するLM、R-LM及びS-LMのin vitro活性を試験し、比較した。 5.6.2．方法 LM、R-LM及びS-LMはSepracor Inc.において合成された。薬剤を蒸留水に溶解し、-70℃のフリーザー中に保持した。臨床単離物は、ミコバクテリア感染を有する患者の血液あるいは痰から得た。対照株としては、H37RV(ATCC 27294)、H37 Ra(ATCC 25177)、M．marinum(ATCC 927)及びM．avium 101を使用した。液体培地微小希釈法を使用した。ミコバクテリアの懸濁物のアリコートを7H9 液体培地に1:20の比率で接種し、種により一晩または2週間までインキュベートした。その後培養物をNo．0.5 McFarland 標準の光学密度に調整した。接種物は pH 6.7の7H9液体培地中で用意し、周囲雰囲気中、30℃(M．marinum)あるいは37 ℃(その他の全ての種)でインキュベートした。各マイクロプレートウェル中のミコバクテリアの最終濃度は1 × 10⁵ cfu/mlであった。使用した薬剤の濃度の範囲は0.125〜32.0μg/mLであった。 MICは、4日間(M．chelonei)、7日間(M．avium、M．maritium、M．kansasii)及び14日間(M．tuberculosis)のインキュベーションの後に測定した。感受性/耐性の終点は4.0 μg/mlに設定した。各微生物-薬剤濃度の組み合わせは二回ずつ行い、各実験は三回繰り返した。 5.6.3．結果この実験は、M．tuberculosis及びM．kansasiiに対するLM、R-LM及びS-LMのMI C90がいずれも感受性の終点(4.0μg/ml)及びLMの報告されたCmaxよりも低いことを示している(表１)。M．tuberculosis単離物については、S-LMが最も低いMIC90 (1.0 μg/ml)を有し(微小液体培地法)、前者がより高いMICの結果を示した(ICAA C，New Orleans，1993; Abstract No．1584)。 5.6.4．結論 1. LM及びその異性体はM．tuberculosis、M．kansasii、M．chelonei C 315及びM．marinum ATCC 9271の臨床株に対して有意な活性を有する。 2. M．tuberculosisに対する相対的抗ミコバクテリア活性は、予想されなかったことに(S)-LM > LM > (R)-LMであり、M．kansasii に対しては予想されなかったことに(S)-LM = LM > (R)-LMである。 3. M．kansasiiについては、(S)-LM及びLMが予想外なことに2.0 μg/mlの同じM IC90を有していたが、(R)-LMは4.0 μg/mlのMICを有していた。三種全ての化合物は、M．aviumについて感受性終点よりもずっと高いMIC90 を有する。M．chelo nei C315及びM．marinum ATCC 927については、LM及び(R)-LMの両方のMIC50が4. 0 μg/mlであったが、(S)-LMのそれは2.0 μg/mlであった。上記の開示に従い、本発明の改変や変更が可能であることは当業者に明らかであろう。そのような改変は、添付する請求の範囲により規定される本発明の概念及び範囲内にあるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ロメフロキサシンの(R)-立体異性体を実質的に含まない、有効量の(S)-ロメフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩、および製剤上許容される担体を含んでなる、哺乳動物におけるミコバクテリウム感染症治療用の医薬組成物。２．前記の量が約５０mg〜約８００mgである、請求項１に記載の医薬組成物。３．前記の量が約１００mg〜約４００mgである、請求項２に記載の医薬組成物。４．(S)-ロメフロキサシンの塩酸塩を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。５．経口投与に適している、請求項４に記載の医薬組成物。６．静脈内投与に適している、請求項４に記載の医薬組成物。７．経皮製剤において使用するための、請求項４に記載の医薬組成物。８．ヒトを含めた哺乳動物におけるミコバクテリウム感染症治療用の医薬を製造するための、ロメフロキサシンの(R)-立体異性体を実質的に含まない、治療上有効な量の(S)-ロメフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の使用。９．ミコバクテリウムがヒト結核菌(M．tuberculosis)、M.ケロネイ(M．chelone i)、M.マリナム（M．marinum）、トリ結核菌（M．avium）およびM.カンサシ(M． kansasii)よりなる群から選択される、請求項８に記載の使用。 10．(S)-ロメフロキサシンが静脈内注入により、経皮的送達により、または錠剤もしくはカプセル剤として経口的に投与される、請求項８に記載の使用。 11．投与量が約５０mg〜約８００mgである、請求項８に記載の使用。 12．投与量が約５０mg〜約４００mgである、請求項11に記載の使用。 13．投与量が約５０mg〜約２００mgである、請求項12に記載の使用。 14．前記の量の(S)-ロメフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩がロメフロキサシンの全量の約９０重量％より多い、請求項８に記載の使用。 15．ロメフロキサシンの(R)-立体異性体を実質的に含まない、前記の量の(S)-ロメフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩が製剤上許容される担体とともに投与される、請求項８に記載の使用。 16．(S)-ロメフロキサシンが塩酸塩として投与される、請求項８に記載の使用。 17．前記の感染症が尿路感染症、上部および下部気道感染症、骨感染症、眼科的感染症、リンパ節感染症および腸感染症よりなる群から選択される、請求項８に記載の使用。 18．ロメフロキサシンのラセミ体の投与に付随して起こりうる有害作用を回避しつつ、ヒトの感染症を治療する方法であって、ロメフロキサシンの(R)-立体異性体を実質的に含まない、(S)-ロメフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩を、感染症を軽減するのに十分であるが、ロメフロキサシンのラセミ体の投与に関連した前記有害作用を引き起こすには不十分な量でヒトに投与することを含んでなる方法。 19．前記の有害作用が頭痛、胃の不快感、胃腸障害、目まい、光過敏性、関節症および未熟患者における骨成長の異常よりなる群から選択される、請求項18記載の方法。 20．前記の有害作用が低血糖、腎機能不全、肝機能不全、アレルギー反応および呼吸窮迫よりなる群から選択される、請求項18記載の方法。