JPS6185381A - １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は優れた抗菌作用を有する新規な１−エチル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−ピベラジニルキノリンー３−力ルボッ酸誘導体、及び
その薬理学的に許容しうる塩の製造法に関するものであ
る。

発明の構成 即ち、本発明は一般式（＋） （式中、Ｒ１け水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ２は
低級アルキル基を表わす。） で示される新規な１−エチル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ビペラジニルキノリ
ンー３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容し
うる塩の製造方法に関するものである。

本発明の前記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２で示される
低級アルキル基としては、たとえば、メチル、エチル、
プロピル、ブチル基等が挙げられるＯ 本発明の前記一般式（１）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる塩としては、酸付加塩又はアルカリ付加塩
が挙けられ、酸付加塩としては、たとえば、塩酸、硫酸
、硝酸、臭化水素量、ヨウ化水素酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは酢階、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、酒
石酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム
塩等の無機アルカリ塩・あるいはエタノールアミン、Ｎ
、Ｎ−ジアルキルエタノールアミン等の有機塩基の塩等
が挙げられる。

本発明の前記一般式（１）で示される新規な１−エチル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−ピベラジニルキノリンー３−カルボン酸誘導体は
、種々の方法により製造することができる０ 本発明に係わる化合物の製造方法の第一の様式によれば
、前記一般式（＋）で示される化合物は、次の一般式（
１１） （式中、Ｒ１及びＲ２は前述と同意義を表わす。）で示
される７−ビペラジニルキノリンー３−カルボン酸エス
テル誘導体を加水分解することにより製造することがで
きる。

加水分解けそれ自体公知の方法で、酸又はアルカリを用
いて行なわれ、酸性加水分解には塩酸。

硫酸等の酸を用いｈアルカリ性加水分解には水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸
又はアルカリの水溶液、もしくはエタノール、メタノー
ル等の溶液として、あるいは含水有機溶媒による溶液と
して反応に用いることができる。

又、反応は室温から溶媒の加熱還流温度下において行な
われる。

本発明に係わる化合物の製造方法の第二の様式によれば
、前記一般式（＋）で示される化合物は、次の式（ＩＩ
＋　） で示される６、７．８−）リフルオロキノリン−３−カ
ルボン酸誘導体と、次の一般式（１ｖ）ｔ２ （式中、Ｒ１及びＲ２は前述と同意義を表わす。）で示
されるピペラジン誘導体とを、無溶媒下あるいは溶媒下
において反応させることにより製造することができる。

本反応において使用される溶媒としては、たとえば、水
、ブタノール、３−メトキシブタノール。

イソアミルアルコール等のアルコール類、エチレングリ
フールジメチルエーテル（モノグライム）。

ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）
、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグラ
イム）等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルフォスホリノクトリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素系溶媒、あるいは、ピリジン、ピコリン
、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
が挙げられる。

又、反応は室温から２００°の範囲で行なわれ、好まし
くは１００〜１８０°の範囲で適宜選択される。

本発明に係わる化合物の製造方法の第三の様式によれば
、前記一般式（１）で示される化合物は、前記一般式（
１）中、Ｒ１が水素原子である次の一般式（Ｖ） （式中、Ｒ２は前述と同意義を表わす。）で示される６
、８−ジフルオロ−７−ビペラジニルキノリンー３−カ
ルボン酸誘導体を、アルキル化することにより製造する
ことができる。

本発明の方法のアルキル化は種々の方法により行うこと
ができる。

即ち、前記一般式（１）で示される化合物は、前記一般
式（Ｖ）で示される６、８−ジフルオロ−７−ピベラジ
ニルキノリンー３−カルボン酸誘導体と、次の一般式（
ｖｌ） ３−Ｃ−Ｈ （式中、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わす。

） で示されるカルボニル化合物とを、ギ酸の存在下で反応
させることにより製造することができる。

本発明の方法において使用される前記一般式Ｈ１）で示
されるカルボニル化合物としては、ホルムアルデヒド、
アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド等が挙げられ
、ホルムアルデヒドはホルムアルデヒド水溶液（ホルマ
リン）として使用することが好ましく、又、アセトアル
デヒド及びプロピオンアルデヒドを使用する時は、ニト
ロベンゼンを溶媒として用いることが好ましい。

又、反応は１００〜２００°の範囲で行なわれるが、好
ましくは反応系の還流温度下において行なわれることで
ある。

又、別の方法によれば、前記一般式（１）で示される化
合物は、前記一般式（Ｖ）で示される６゜８−ジフルオ
ロ−７−ビペラジニルキノリンー３−カルボン酸誘導体
と、次の一般式（Ｖｌｌ）％式％（） （式中、Ｒ１け前述と同意義を、Ｘけハロゲン原子を表
わす。） で示されるハロゲン化アルキルとを、溶媒中、脱酸剤と
しての塩基の存在Ｆ、又は非存在下に反応させることに
より製造することができる。

本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、アセ
トン、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン
、クロロホルム等が挙げられる。

本発明の方法において使用される脱酸剤としての塩基と
しては、たとえば、トリエチルアミン。

ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられる。

又、反応は室温から使用される溶媒の加熱還流温度下に
おいて行なわれ、好ましくは５０〜１００°の範囲で適
宜選択される０ 発明の効果 この様にして製造される前記一般式（１）で示される新
規な１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−ビペラジニルキノリンー３−カル
ボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩は、グ
ラム陽性菌、グラム陰性菌に対し広い抗菌作用を有し、
医薬として極めて有用である。

以下、本発明を実施例によって説明する。

実施例１ １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−Ｃ８−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸１−エチル−６，７，８−トリ
フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチル１．５ＯＬ２−メチルビペラジン１
．５０９及びピリジン５１１ｔｔの混合物を、３時間加
熱還流する。反応後溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルムに溶解する。クロロホルム層は水洗後脱水し、
溶媒を留去する。残渣をベンゼン及びイソプロピルエー
テルの混液から再結晶し、融点１２６．５〜１２７．５
°の無色針状晶として、１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
１．ＯＯｇを得る。

元素分析値　Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２Ｎ３０３理論値　Ｃ，６
０，１５；Ｈ，６，１１；Ｎ、　１１．０８実験値　Ｃ
，６０，８０；Ｈ，６，８４；Ｎ、　１０．８４１−エ
チル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル０゜５５ｇのエタノール５．５
　ｍｌ溶液に、１８％塩酸水溶液を加え、４時間加熱還
流する。今後析出物を１＆Ｌ、Ｐ散物をエタノール、エ
ーテルにて順次洗浄する。水から再結晶して、融点２９
０〜３００°（分解）の無色針状晶０．４３ｇ（塩酸塩
として）を得る。

元素分析値　Ｃ１７Ｔ（１９Ｆ２Ｎ３０３°ＨＣＩ理論
値　Ｃ，５２，６５；Ｈ，５，２０；Ｎ、　１０．８４
実験値　Ｃ，５２，７８ｉＨ，５，３２；Ｎ、　１０．
６５常法に従い遊離塩基となす０エタノールから再結晶
して、融点２３９〜２４０．５°の無色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３０３理論値　Ｃ，５
８，１１：Ｈ，５，４５ｉＮ、　１１．９６実験値　Ｃ
，５７，９８；Ｈ，５，４７ｉＮ、　１２．１．８実施
例２ １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（８−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸１−エチル−６，７，８−）リ
フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸１．００＆、２−メチルピペラジン１．１
０，９及びピリジン１０ｍ１の混合物を１５分間加熱還
流する。反応後溶媒を留去し、得られた残渣にメタノー
ルを加える。析出物を戸数し、ｐ散物をエタノールから
再結晶して、融点２３９〜２４０．５°の無色針状晶０
３６ｇを得る。

本市は実施例１で得られた化合物とＮＭＲ及びＩＲスペ
クトルで一致した。

実施例３ ？−（８，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−１−エ
チル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸実ｍ例１で得た１−エチ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３
−メチル−］−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸ｉ、４ｏｇ、９ｏ％ギ＠２．８耐及び３
７％ポルマリン２．２　ｍｌの混合物を、４時間加熱還
流する。

今後溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解後腹酸水素
す）　ＩＪウムにて中和する。析出物を戸数し、ｐ散物
をエタノールから再結晶して・融点２１１゜５〜２１２
°の無色針状晶０３２ｇを得る。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＿
   ２は低級アルキル基を表わす。） で示される化合物を加水分解することを特徴とする一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前述と同意義を表わす。） で示される１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン−３
   −カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩
   の製造法。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＿
   ２は低級アルキル基を表わす。） で示される化合物とを反応させることを特徴とする一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前述と同意義を表わす。） で示される１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン−３
   −カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩
   の製造法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は低級アルキル基を表わす。）で示され
   る化合物をアルキル化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は前述と同意義を、Ｒ＿１は低級アルキ
   ル基を表わす。） で示される１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン−３
   −カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩
   の製造法。
4. （４）特許請求の範囲第３項に記載された製造法におい
   て、アルキル化に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素原子又は低級アルキル基を表わす
   。） で示される化合物を、ギ酸の存在下で用いることを特徴
   とする方法。
5. （５）特許請求の範囲第３項に記載された製造方法にお
   いて、アルキル化剤として、一般式 Ｒ＿１−Ｘ （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子
   を表わす。） で示される化合物を用いることを特徴とする方法。