JPH11507274A

JPH11507274A - 電気的移送式作用剤投与方法と装置

Info

Publication number: JPH11507274A
Application number: JP9502134A
Authority: JP
Inventors: フィップス，ジェイ・ブラッドリー; ラッティン，ゲイリー・エイ; ハーク，ロナルド・ピー; シーウエス，フェリックス; ガップタ，サニール
Original assignee: アルザ・コーポレーション
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-06-29
Also published as: AU694371B2; DE69631766T2; DK140997A; WO1996040365A1; DE69623964D1; CN1095682C; CN1187144A; US5983130A; JPH11507280A; AU701238B2; EP0836512A1; ATE224753T1; KR100482229B1; BR9608600A; CN1104264C; ES2217320T3; US7212853B1; EP0836512B1; AU6275096A; AU6271296A

Abstract

(57)【要約】無傷の皮膚を通して治療剤を投与するための電気的移送式作用剤投与デバイス（１０）と、同デバイスを操作する方法とを提供する。このデバイスはパルス化電気的移送式電流を供給し、電流パルスは、皮膚が高い電気的移送式投与効率（Ｅ）状態に変換される臨界レベル（Ｉ_c）を越える大きさを有する。最も好ましくは、供給電流パルスの長さは少なくとも５ｍｓｅｃ、好ましくは少なくとも１０ｍｓｅｃである。

Description

【発明の詳細な説明】電気的移送式作用剤投与方法と装置技術分野本発明は一般に、体表（例えば、無傷の皮膚）を通して治療剤（例えば、薬物）を増強された効率で電気的補助投与するための方法と装置に関する。本発明は特に、小投与量レベルで投与される予定である高い効力の治療剤の電気的移送に適用可能である。発明の背景本発明は、治療剤、典型的には薬物を経皮電気的移送投与するためのｉｎｖｉｖｏ方法と装置に関する。本明細書において、“電気的移送”、“イオン導入法”及び“イオン導入による(iontophoretic)”なる用語は、作用剤含有溜めに動電力(electromotive force)を与えることによって、荷電又は無荷電に拘わらず、治療剤を経皮投与するための方法及び装置を意味するために用いられる。投与されるべき特定の治療剤は完全に荷電（すなわち、１００％イオン化）、完全に無荷電、又は部分的に荷電及び部分的に中性であることができる。治療剤若しくは化学種(species)は電気的移動(electromigration)、電気的浸透、又は両者の組合せによって投与される。電気的浸透はエレクトロヒドロカイネシス(elect rohydrokinesis)、電気的対流及び電気的に誘導される浸透とも呼ばれている。一般に、組織中への治療化学種の電気的浸透は、治療化学種を含有する溜めへの動電力の供給の結果としての、化学種を含む溶媒の移動によって生ずる。本明細害で用いるかぎり、“電気的移送”、“イオン導入”及び“イオン導入による”なる用語は、（１）電気的移動による荷電薬物又は作用剤の投与、（２）電気的浸透プロセスによる無荷電薬物又は作用剤の投与、（３）エレクトロポレーション工程を包含する移送プロセスによる化学種の投与（例えば、Ｗｅａｖｅｒ等、米国特許第５，０１９，０３４号を参照のこと）、（４）電気的移動と電気的浸透との複合プロセスによる荷電薬物又は作用剤の投与、及び／又は（５）電気的移動と電気的浸透との複合プロセスによる荷電及び無荷電の薬物又は作用剤の混合物の投与、荷電若しくは無荷電化学種の一方又は両方を投与するための上記プロセス組合せを意味する。皮膚を通してイオン化薬物を投与するためのイオン導入式デバイスは１９００年代初頭から知られている。例えば、Ｄｅｕｔｃｓｈの米国特許第４１０，００９号を参照のこと。現在知られている電気的移送式デバイスには、少なくとも２個の電極又は電極アセンブリが用いられる。電極／電極アセンブリの両方が身体の皮膚の一部に密接に電気的に接触するように配置される。活性電極若しくはドナー電極と呼ばれる、一方の電極はそれからイオン性物質、作用剤、薬剤、薬物先駆体又は薬物がイオン導入によって身体中に投与される電極である。カウンター若しくはリターン電極と呼ばれる、他方の電極は身体を通しての電気回路を閉じるように作用する。電極によって接触される患者の皮膚と共に、電気エネルギー源、例えばバッテリーへの電極の結合によって回路が完成する。例えば、身体中へ移送されるべきイオン性物質が正に荷電する場合には、正電極（アノード）が活性電極であり、負電極（カソード）は回路の完成に役立つ。投与すべきイオン性物質が負に荷電する場合には、カソード電極が活性電極であり、アノード電極はカウンター電極になる。上述したように、電気的移送式投与デバイスは無荷電薬物又は作用剤を身体中に例えば経皮的に投与するために用いることができる。これは電気的浸透と呼ばれるプロセスによって達成される。電気的浸透は、ドナー電極によって皮膚を横切って印加される電界の存在によって誘導される液体溶媒（例えば、無荷電薬物又は作用剤を含有する液体溶媒）の（例えば、経皮）流動である。電気的移送式電極アセンブリ／デバイスは一般に、電気的移送によって身体中に投与される予定である有効剤又は薬物（好ましくは、イオン化した若しくはイオン化可能な化学種又はこのような化学種の先駆体）の溜め又は供給源を包含する。このような溜め又は供給源の例は、Ｊａｃｏｂｓｅｎの米国特許第４，２５０，８７８号に述べられているポウチ、Ｗｅｂｓｔｅｒの米国特許第４，３８２，５２９号とＡｒｉｕｒａ等の米国特許第４，４７４，５７０号とに述べられている予成形ゲル体、及びＳａｎｄｅｒｓｏｎ等の米国特許第４，７２２，７２６号に開示されているような液体溶液を含有するレセプタクル(receptacle)を包含する。このような薬物溜めは電気的移送式デバイスのアノード又はカソードに接続して、１種以上の望ましい化学種又は作用剤の固定した又は再生可能な供給源を与える。電流は典型的に電流分配要素によって溜めに典型的に供給される、この電流分配要素は金属プレート、ホイル層、導電性スクリーン又は例えば銀若しくは炭素粒子のような導電性フィラーを負荷させたポリマーフィルムの形をとることができる。任意の適当なコネクターと関連結合導体(associated connective c onductor)（例えば、リード）とを包含する電流分配要素と、溜めとが本明細書では電極アセンブリを構成する。先行技術は、電気的移送によって投与される薬物イオンと同じ電荷（即ち、同じ符号）を有する“競合”イオン種(ionic species)が電気的移送式薬物投与の効率に不利な影響を有することを認識している。特定化学種の電気的移送式投与の効率（Ｅ）は、本明細書では、電気的移送式供給電流(applied electrotransp ort current)の単位当たりの化学種の電気的移送式投与速度（ｍｇ／ｍＡ−ｈ）である。先行技術はさらに、競合イオン種がこれらのデバイスの作用中に固有に生成されることを認識している。生成された競合種は薬物溶液と接触する電極材料の種類に依存する。例えば、電極が電気化学的に不活性な材料（例えば、白金、又はステンレス鋼）から構成される場合には、電極の表面において生じる電気化学的電荷転移反応が、水は電気的移送式薬物溶液中に用いられる圧倒的に好ましい液体溶媒であるので、水の電気分解である傾向がある。水の電気分解がアノードにおいて（カチオン電気的移送式薬物投与の場合）競合ヒドロニウムイオンを生成し、カソードにおいて（アニオン電気的移送式薬物投与の場合）競合ヒドロキシルイオンを生成する。他方では、電極が電気化学的に酸化可能な又は還元可能な種から構成される場合には、電極自体が酸化されるか又は還元されて、競合イオン種を形成する。例えば、Ｕｎｔｅｒｅｋｅｒ等の米国特許第５，１３５，４７７号とＰｅｔｅｌｅｎｚの米国特許第４，７５２，２８５号とは、競合イオン種が電気的移送式投与デバイスのアノードとカソードの両方において電気化学的に発生することを認めている。銀アノードドナー電極を有する電気的移送式投与デバイスの場合には、銀アノードを介しての電流の供給が銀を酸化させる（Ａｇ→Ａｇ⁺＋ｅ^-）ことによって、電気的移送による皮膚中への投与に関してカチオン薬物と競合する銀イオンを形成する。ＵｎｔｅｒｅｋｅｒとＰｅｔｅｌｅｎｚの特許は、ハライド塩(halide salt)としてカチオン薬物を供給することが、ドナー溶液から“競合”銀イオンを除去する化学反応を生じる（即ち、銀イオンと薬物のハライド対イオンとを反応させて、水に不溶なハロゲン化銀沈殿を形成する：Ａｇ⁺＋Ｘ^-→ＡｇＸ）ことによって、高い薬物投与効率を達成する。これらの特許の他に、Ｐｈｉｐｐｓ等のＰＣＴ／ＵＳ９５／０４４９７（１９９５年４月７日出願）は、経皮電気的移送式デバイスのドナー溜め中に高分子量塩化物樹脂として補充塩化物イオン供給源の使用を教示している。これらの樹脂は銀イオン移動を防止するために充分な塩化物を供給することに高度に効果的であり、なおその上に、樹脂カチオンの高分子量のために、樹脂カチオンは効果的に固定されているので、身体中への投与に関して薬物カチオンと競合することができない。先行技術は、皮膚を通しての電流の供給が皮膚の電気抵抗を低下させることを、長い間認識していた。例えば、Ｈａａｋ等の米国特許第５，３７４，２４２号（図３）を参照のこと。このように、皮膚の電気抵抗が低下すると、皮膚を通して電気的移送式電流の特定レベルを駆動させるために必要な電圧が低下する。この同じ現象が皮膚の“エレクトロポレーション”と呼ばれる方法で観察されている。Ｗｅａｖｅｒ等の米国特許第５，０１９，０３４号を参照のこと。エレクトロポレーションは組織浸透性の一過性上昇（例えば、切り取ったカエル皮膚では１０〜１２０秒間に正常レベルに低下）として特徴づけられるものを生じるために、短い、高電圧の電気的パルスの供給を必要とする。エレクトロポレーションは可逆的な電気的破壊(electrical breakdown)による脂質膜中の孔の形成をも特徴とする。エレクトロポレーション自体は薬物を投与せずに、幾つかの方法（これらの方法の１つがイオン導入法である）のいずれかによる薬物投与のためにそれによって処理された組織を用意するに過ぎない。発明の開示本発明は、電気的移送式供給電流密度(applied electrotransport current de nsity)（本明細書では一般にマイクロアンペアー／ｃｍ²の単位で表現）と供給時間との特定条件下では、電気的移送式経皮薬物投与効率が強化されるという発見に基づく。電気的移送式薬物投与効率、Ｅ、は電気的移送式供給電流の単位（ｍＡ）当たりの経皮電気的移送式投与速度（ｍｇ／ｈ）として定義され、電気的移送式供給電流のｍｉｌｌｉａｍｐ−時間当たりに投与された作用剤（例えば、薬物）のｍｇの単位（ｍｇ／ｍＡｈ）で表現される。電気的移送式投与効率は、その意味の幾つかの面(aspect)において、移送数(transport number)に類似する。移送数は１未満の無単位量であり、電気的移送式投与中に特定のイオン種（例えば、薬物又は作用剤）によって運ばれる分数電荷(fractional charge)を意味する。本明細書で定義される電気的移送式投与効率は無電荷種の移送を包含するようにより広範囲に適用可能であり、本発明の範囲をより大きく反映する。皮膚の電気的移送効率の強化は一時的ではなく、即ち、本発明の適用後に少なくとも数分間から数時間以上まで持続することが判明している。本発明は（例えば、化学種が投与される前処理又は前適用工程を通して）それが適用される皮膚の高効率薬物透過状態を誘導する。誘導された高効率状態は持続し、この状態を利用して、薬物又は他の治療剤を増大した効率で電気的移送によって経皮投与することができる。通常の状況では、これはより正確に制御した、より低い電流での薬物投与を可能にする。この現象は無傷の生活皮膚若しくは組織を通しての（即ち、ｉｎｖｉｖｏ）薬物若しくは作用剤の経皮投与においてのみ発見されており、死んだ皮膚（それを通して化学種がｉｎｖｉｔｒｏで電気的移送される摘出された皮膚）では示されない。一般的にいうと、本発明は薬物投与部位（例えば、無傷の皮膚）を通して少なくとも所定の時間（ｔ_c）（例えば、所定パルス幅）にわたって所定限界電流密度（Ｉ_c）以上での荷電種の投与に関する。このようにして、処理された皮膚は、このように処理されていない皮膚に比べて薬物投与効率の統計的に有意な非一時的増加を示す。一般的にいうと、本発明の適用(utilization)は薬物／作用剤投与効率を有意に増加させ、このように処理された皮膚セグメントの効率の変動性を軽減又は除去する。電気的移送式投与効率は、本発明の適用後、上昇した状態又は変動し難い状態（処理されない皮膚に比べて）で留まるので、本発明の適用は無傷の皮膚を通して制御又は効率を増強して電気的移送による薬物又は作用剤の投与を可能にする。要約すると、１態様において、本発明は体表を通しての電気的移送式薬物又は作用剤投与方法であって、次の工程：それを通してイオン種を投与する体表の移送効率を高い種投与効率の非一時的状態に変化又は転換させる充分な電流密度において、充分な期間にわたってイオン種を電気的移送式投与する工程と；その後に体表がその高い効率状態であるときに、体表を通して薬物又は作用剤を投与する工程とを含む方法である。好ましい実施では、電流密度と化学種投与時間とを体表の高効率化学種投与状態を維持するように選択する。本発明はまた、投与状態を定期的に再生しない薬物又は作用剤投与条件を用いる場合に、薬物投与効率を最適化するために高効率化学種投与状態を計画的に再生する好ましい実施をも包含する。他の好ましい実施では、本発明は経皮的に、即ち、無傷皮膚を通して薬物又は作用剤を投与するために用いられる。さらに他の好ましい実施では、本発明は無傷の生活するヒト皮膚を通して薬物又は作用剤を投与するために用いられる。本発明の実施では、未処理皮膚を高透過性状態に転換するために必要な、正確な電流密度と処理時間とが、投与される薬物又は治療剤にかなり特異的であることが判明している。しかし、本発明の主要な焦点であった鎮痛薬の電気的移送式投与のためには、それを通して薬物を投与される予定である身体部位を少なくとも約４０μＡ／ｃｍ²、好ましくは少なくとも約５０μＡ／ｃｍ²、最も好ましくは約７０μＡ／ｃｍ²の電流密度において少なくとも５ｍｓｅｃ、より好ましくは少なくとも１０ｍｓｅｃの時間処理することが、このように処理された身体部位を本発明で定義するような高い薬物透過性状態に転換するように思われる。電気的移送式投与効率が約０〜約３０μＡ／ｃｍ²の範囲内の電流密度では高度に依存し（即ち、一定ではなく）、約４０〜約７０μＡ／ｃｍ²の範囲内の電流密度には中程度に依存し、約７０μＡ／ｃｍ²を越える電流密度には比較的依存しないという発見のために、本発明は生じたものである。効率のこの予想外の変動（理論上は、効率は電流密度の上昇によって変動するとは予想されない）は、顕著に強化された効率での薬物の経皮電気的移送式投与を可能にする。第２の予想外の結果が本発明の実施において得られる、即ち、高効率透過性状態への皮膚の変化は、非一時的であり、皮膚は高度な、より安定な効率状態に初期変換後、その後に供給される電気的移送式電流密度がＩ_c未満のレベルに低下するか又は完全に停止される場合にも、数分間から数時間まで留まる。換言すると、パルス(pulsing)電流を供給することによって、皮膚部位が高効率作用剤透過性状態に転換すると、臨界電流密度Ｉ_c以上の電流密度を、好ましくは電気的移送式供給電流（及びそれによる電流密度）の少なくとも５ｍｓｅc減少(reduct ion)のパルス幅にわたって、供給するために充分な大きさを有する電流パルスは皮膚をその初期の低効率状態に直ちには戻させない。ｉｎｖｉｖｏ薬物投与を考慮したこの観察は、電気的移送系の設計に決定的に重要である。本明細書で用いるかぎり、“非一時的”なる用語は、高効率の電気的移送式作用剤投与状態に関する場合には、投与される薬物に治療効果をあげさせるために充分な長さを意味する。したがって、例えば、比較的な安価なイオン種を用いて、例えば、皮膚部位を高効率のより安定なイオン種投与状態に転換させた後に、比較的高価な薬物又は作用剤を、より大きい効率かつ安定性で、電気的移送によって投与することができる。薬物又は作用剤が安価である場合には、これを用いて身体の投与状態を高効率のより安定な状態に転換させて、その後に大きい効率で、即ち、低い電流密度で、かつ大きい安定性によってこれを投与することができる。本明細害で用いるかぎり、“高い／より高い効率状態”は、特定の身体部位又は皮膚部位を、本発明によって転換させる前の同じ皮膚部位よりも、薬物又は作用剤の投与が少なくとも１０％（好ましくは、２０％）大きく効率的になる状態に転換させることを意味する。一般に、この効率上昇を最も大きく反映するパラメーターは電気的移送式供給電流のｍＡ−ｈ当たりに投与される薬物のｍｇで測定される電気的移送式投与効率である。本明細書で用いるかぎり、“より安定な効率”なる用語は、体表部位を臨界電流密度Ｉ_cより大きい電流密度に臨界時間ｔ_cより長い時間にわたって暴露させることによって、大きく変動しやすい電気的移送式作用剤投与効率の状態を変動し難い状態に転換させることを意味する。安定性を増強させるための臨界電流密度は約４０μＡ／ｃｍ²程度であると判明している。本発明の好ましい実施では、身体部位が高い効率の薬物又は作用剤投与状態に転換した後に薬物投与量を正確に変化させることができることが望ましい。本発明によると、投与される薬物又は作用剤の総量（即ち、投与量）は、（ａ）パルス化出力電気的移送系では、平均電流密度を臨界電流密度より大きく維持しながらデバイスのデューティサイクルを調節すること；（ｂ）パルス化出力を用いる電気的移送式デバイスでは、投与される薬物又は作用剤の総量を調節するためにパルス周波数を調節しながら、ピーク電流とパルス幅とを一定維持すること；又は（ｃ）治療効果を有さない競合共通イオン（co-ion）を電気的移送式デバイスの“インライン”（即ち、薬物を投与するため）成分又はサブアセンブリ(subas sembly)に計画的に包含して、投与することが系を臨界電流密度より大きい電流密度において安定な薬物流量に転換すること；の選択肢(alternatives)によって、最も効果的で安定な状態を保持するために必要な電流密度を維持しながら、即ち、平均供給電流に関係なく、調節することができる。薬物イオン又は作用剤イオンの他に、一定電流に対して、競合共通イオンを投与することは、充分な電流密度を提供するが、治療剤の投与量の制御された変更(controlled modification )を可能にする。例えば薬物溜めからの競合共通イオンの投与は、高価で、高効力の薬物又は作用剤の総投与量をも恐らく軽減する。皮膚転換を誘導するために安価なイオン種を用いる他の方法は、逆極性系(rev erse polarity system)を利用することである。このような系の１例は最初にドナー溜めからアニオンの薬物対イオンと、カウンター溜めからのカチオン物質とを、皮膚を高効率状態に転換させるために必要な時間、駆動し、次に極性を逆にすることによって、薬物カチオンを皮膚に移動させる。本発明の１つの実施では、高効力の鎮痛薬フェンタニールを、フェンタニール投与が不安定になりがちである、即ち、許容されない薬物投与効率変動性を示しがちである条件下で、非常に低い電流密度において電気的移送によって経皮投与する。電極アセンブリ薬物溜めへの塩化物塩（例えば、塩化ナトリウム）の添加は、フェンタニール投与を安定化させるために充分な同時投与可能な(co-delive rable)競合イオン（即ち、Ｎａ⁺）を供給する。このようにして、フェンタニール効率変動性も軽減又は除去される。本発明の上記その他の態様は以下で考察する。図面の簡単な説明次の本発明を実施するための形態を添付図面と共に考察するならば、本発明がさらに良く理解され、本発明の目的及び利点が明らかになるであろう。図面において、図１は、フェンタニールのｉｎｖｉｖｏ投与に関する経皮電気的移送式薬物投与効率（Ｅ）の、電気的移送式供給電流密度（Ｉ_d）に対するグラフであり；図２は、異なるデューティサイクルを有する３種類のパルス化電流波形を示す、電気的移送式電流の時間に対するグラフであり；図３は、本発明の方法によって用いることができる経皮電気的移送式薬物投与デバイスの分解組み立て透視図であり；図４は、同じピーク電流とパルス幅とを有するが、異なるパルス周波数を有する２種類のパルス化電流波形を示す、電気的移送式電流の時間に対するグラフであり；図５は、初期に電気的移送式投与された投与量がその後の２４時間を通してのフェンタニール投与を如何に増強するかを示す、平均血清フェンタニール濃度の時間に対するグラフであり；図６は、１０、２０及び４０μＡ／ｃｍ²の電気的移送式供給電流密度に関する時間の関数としての平均血清フェンタニール濃度のグラフであり；図７は、１、１０及び６２５Ｈｚのパルス周波数におけるフェンタニール投与に関する平均血清フェンタニール濃度の時間に対するグラフであり；図８は、５０及び１００μＡ／ｃｍ²の電気的移送式供給電流密度に関する、平均血清ゴセレリン(goserelin)濃度の時間に対するグラフである。発明を実施するための形態本発明は、経皮電気的移送式作用剤（例えば、薬物）投与の効率（Ｅ）が、少なくとも低い電気的移送式供給電流密度では、電気的移送式供給電流密度（Ｉ_d ）に依存するという発見に基づく。この現象は図１に説明される。詳しくは、臨界電流密度レベル（Ｉ_c）以上の電気的移送式電流密度が生活する動物の皮膚に少なくとも数ミリ秒のオーダーの臨界時間（ｔ_c）程度の充分な時間にわたって供給すると、電気的移送式薬物投与効率（Ｅ）が上昇し、電気的移送式供給電流密度のレベルに無関係になることを、我々は発見している。変動しやすい電気的移送式投与効率の効果は、電気的移送式薬物流量が電気的移送式供給電流のレベルに依存する（即ち、直線的依存性）という広く報告されている原理の限定された例外であることに注目することが重要である。この原理が臨界電流密度（Ｉ_c ）以上の電流密度においてのみ該当することを、我々は発見している。したがって、臨界電流密度（Ｉ_c）より低い電流密度では、電気的移送式供給電流の単位当たりの電気的移送式薬物投与速度が、既に推定されたように、一定ではないことを、我々は発見している。電気的移送式薬物投与効率（Ｅ）は低い電流密度において変動しやすいのみでなく、臨界レベル（Ｉ_c）を越える電流密度におけるＥよりも低い。したがって、Ｉ_c未満の供給電流密度では、所定量の薬物を投与するためにより多くの電気的移送式電流を投与しなければならない点で、電気的移送式投与はあまり効果的ではない。さらに他の面の我々の発見は、経皮電気的移送効率の患者間変化(interpatient variability)が臨界レベル（Ｉ_c）を越える供給電流密度では低く、臨界レベル（Ｉ_c）未満の供給電流密度レベルでは高いということである。一般に、ヒト皮膚の臨界電流密度レベル（Ｉ_c）は約４０〜１００μＡ／ｃｍ² の範囲内であるが、臨界レベル（Ｉ_c）は（ｉ）投与される特定の薬物、（ii）治療される特定の患者、及び（iii）患者が電気的移送式デバイスを装着する特定の皮膚位置に幾らか依存して変化すると考えられる。典型的に、臨界レベル（Ｉ_c ）以上の電流密度は、皮膚が高効率薬物移送状態になる前に、数ミリ秒から数秒間にわたってのみ供給することが必要である。しかし、臨界レベル（Ｉ_c）未満の供給電流密度は、これらの低いレベルの電流密度が長時間（例えば、数時間まで供給）供給される場合でも、皮膚を高効率移送状態に変換することができない。高効率投与状態への皮膚の変換は生活する動物においてのみ生じ、生活する若しくは死んだ動物から採取した摘出皮膚では生じない、即ち、ｉｎｖｉｔｒｏ流量試験をおこなった場合にはこの皮膚変換が生じないことが判明している。皮膚がひと度高効率移送状態に変換されたならば、その後に電気的移送式電流がもはや皮膚に供給されないとしても又はその後にごく低レベルの電流密度（即ち、臨界レベルＩ_cより低い電流密度）が皮膚に供給されるとしても、皮膚はこの状態に長時間（例えば、２４時間まで）留まる傾向がある。この結果は図５に説明し、以下で考察する。“変換された”皮膚は一般に、電気的移送式投与デバイスのドナー及びカウンター電極／溜めと接触し、その皮膚部位を供給電流が通過しているような皮膚部位のみである。したがって、患者の上腕の皮膚部位が臨界レベル（Ｉ_c）以上の電気的移送式電流密度の供給によって変換されたとしても、患者の下腕（同じ腕）、脚、胴体又は他方の腕は変換されていない。本発明の皮膚変換はドナー及びカウンター電極／溜めが取り付けられるような皮膚部分に限定される局在化現象である。カウンター電極部位の皮膚も高効率投与状態に変換されるので、“ドナー”、“カウンター”又は両方の電極（例えば、電流極性を変えることによって）からの作用剤を投与するための方法及びデバイスは本発明の範囲内である。薬物が２種類（又はそれ以上）の異なる投与レベルで投与され、１種類の投与レベルは臨界レベル（Ｉ_c）未満の電流密度で投与され、他方の投与レベルは臨界レベルを越える電流密度で投与されるような、経皮電気的移送式薬物投与法において、我々の発見は特に重要である。例えば、多くの薬物が長期間にわたって低い投与基底速度(dose baseline rate)で投与されるのに適合し、この基底速度は高投与期間によって定期的に中断される。この方法で投与される薬物の例は（１）（例えば、慢性的）疼痛を治療するために低い基底レベルで投与され、より重度な疼痛エピソード(episode)を治療するために定期的に高投与量で投与される、例えばフェンタニール及びスフェンタニールのような鎮痛薬；（２）低レベルで連続的に投与され（例えば、患者が化学療法を受けている数週間中）、定期的に高い投与レベルで投与される（即ち、実際の化学療法的投与中）、例えば５ＨＴ３レセプターアンタゴニストのオンダンセトロン及びグラニセトロンのような、制吐薬；（３）低い基底レベルで連続的に投与され、患者がてんかん発作に耐えているときは、定期的に高い投与レベルで投与される、例えばフェニトインのような、抗てんかん薬；及び（４）低い基底レベルで連続的に投与されることができ、定期的に（例えば、およそ食事時間に）高いレベルで投与される、例えばインスリンのような、抗糖尿病薬；を包含する。この種類の経皮電気的移送式薬物投与によって経験される問題は、薬物が（臨界レベル（Ｉ_c）を越える供給電流密度によって）高い投与速度で投与された後に、電気的移送式供給電流を本来の低い基底レベルを与えるように再調節するときに、経皮電気的移送式薬物流量が同じ基底レベルに戻らないことである。その代わりに、皮膚は高効率薬物投与状態に変換されているので、薬物流量は本来の基底速度と高い投与速度との間あたりのレベルに低下する。例えば、効率が２倍に強化されている場合には、皮膚が臨界レベルを越える電流密度を経験してから、電流を本来の基底電流に低下させた後に、薬物投与速度は変換前に経験された速度の２倍になると考えられる。電気的移送系が効率のこのシフトを補償しないならば、高い基底速度は薬物の過剰投与量を生じる可能性がある。この問題を除去するために、皮膚がＩ_cより大きい電流密度を経験した後に、電気的移送系は供給電流を低下させるべきである（例えば、約１／２によって）。図１に関して、データ点２は、身体部位をＩ_c 以上の電流密度に少なくとも時間（ｔ_c）にわたって暴露させた後に電流（それ故、電流密度）を低下させた場合に、薬物投与部位において経験されると考えられるような効率である。データ点“２”では、電気的移送式作用剤投与効率は２０μＡ／ｃｍ²の電流密度で最初に（即ち、Ｉ_cを越える電流密度に暴露される前）経験される作用剤投与効率よりも大きい。この問題に対するよりエレガントな(elegant)アプローチは、臨界レベル（Ｉ_c ）を越える大きさを有するパルス化電気的移送式電流を皮膚に供給し、薬物投与量を増加又は減少するようにパルスのデューティサイクルを改変することである。本明細書で用いるかぎり、“デューティサイクル”なる用語は“オン(on)”時間の１サイクル時間に対する比（即ち、パルス持続時間(pulse-duration time)のパルス期間(pulse-period)に対する比）であり、通常、％で表現される。例えば、デバイスが１秒間サイクルの中の５００ｍｓにわたって“オン”である場合には、デバイスは５０％デューティサイクルで作用していることになる。本発明のこの実施では、電流パルスの大きさは薬物が投与される表面の既知面積を考慮して選択され、それによって一定した既知電流密度（即ち、電流と、それから電流が流動する面積との比）が画定される。したがって、一定のアノード表面積に対する特定の最大電流（例えば、Ｉ_max）が上述した強化効率薬物投与を生じることが、上記原理の適用に基づいて決定されるならば、デューティサイクルを増加又は減少させることによって、供給電流密度を変化させずに、高効率状態における薬物投与量を増加又は減少させることができる。このアプローチを用いる場合には薬物投与のパラメーターの選択において、電流パルスの大きさは、生ずる電流密度が皮膚を高効率状態に変換させ、薬物投与速度を調節するように電流パルスのデューティサイクルを変化させる（即ち、低投与量の薬物が低いデューティサイクルを有する高密度（即ち、Ｉ_c以上の大きさ）パルス化電流によって投与され、高投与量が同じ大きさの電流密度であるが、高いデューティサイクルに相当する長いパルス幅でパルス化された電流密度によって投与される）ように選択する。本発明の態様は図２にさらに詳しく説明される、図２には同じ周波数の３種類の異なるパルス化電気的移送式電流の波形を示す。図２では、横軸に時間を示し、縦軸に電流振幅を示す。図２に示される３種類の電流波形の全ては同じ大きさを有するので、任意の１サイズの電気的移送式投与デバイスに対する同じ最大供給電流密度（Ｉ_max）を有する。特定の電流密度Ｉ_maxは臨界電流密度レベル（Ｉ_c ）より大きい。３種類の電流波形は異なるデューティサイクルを有する、デューティサイクルは電流が供給される時間の割合である。３種類の波形は７５％（上部波形）、５０％（中央波形）及び２５％（下部波形）のデューティサイクルを有する。したがって、２５％デューティサイクル波形は５０％デューティサイクル波形の投与レベルの約１／２及び７５％デューティサイクル波形の投与レベルの約１／３で、薬物を電気的移送によって経皮投与する。３種類の波形の全てが、Ｉ_ma ｘがＩ_cより大きいという理由で高効率移送状態に変換されている皮膚を通して薬物を電気的移送によって経皮投与する。本発明のさらなる実施では、パルス化電流波形のパルス周波数を調節して、パルス幅を一定に維持し、電流パルスの大きさをＩ_c以上に維持しながら、薬物の総投与量を制御する。このようにして、電流密度は、皮膚を高効率状態に変換させるレベル以上に維持される。これの例示として、０．２ｍＡの大きさと、１０ｍｓｅｃのパルス幅と、１０Ｈｚの周波数とによる電流パルスを有するパルス化電流波形を用いるデバイスは、２０Ｈｚの周波数で操作される同じデバイスのほぼ１／２の量の薬物を投与する。例えば電極アセンブリの一定の薬物投与面積を仮定するならば、これらの２つのデバイスの供給電流密度は同じであり、高効率臨界レベルＩ_cより大きいので、両方のデバイスは、臨界レベル（Ｉ_c）未満の電流密度で電気的移送式電流を供給するデバイスに比べて高い効率と低い変動性での電気的移送によって薬物を経皮投与する。本発明のこれらの２実施例から、周波数とデューティサイクルとの組合せを用いて、最大供給電流密度Ｉ_maxをＩ_cより大きく維持しながら薬物投与速度を変えることができることを当業者は理解するであろう。図４は、一定の９ｍｓｅｃパルス幅を有するように操作されるデバイスの波形を示す、下部波形に従って操作されるデバイスの周波数は上部波形に従って操作されるデバイスの周波数の１／２である（即ち、５０Ｈｚ対１００Ｈｚ）。上記で認められるように、部位をＩ_c以上の電流密度に、臨界時間（ｔ_c）以上の時間暴露させることによって作用剤投与効率は上昇する。一般的にいうと、パルス化電気的移送式デバイスでは、パルス幅はｔ_cに等しいか又はｔ_cを越えなければならない。したがって、パルス化電流電気的移送式デバイスを用いる、フェンタニールの投与のための本発明の実施では、ｔ_cは約０．５ｍｓｅｃ〜３０ｍｓｅｃである。高効率状態に変換させる最小パルス幅はフェンタニールでは約１０ｍｓｅｃであると考えられる。表１は上記観察を支持するデータを示す。表１は１Ｈｚ、１０Ｈｚ及び６２５Ｈｚの周波数で作動するようにプログラムされたデバイスの薬物投与効率データを示す。３１％デューティサイクルを用いた。表１は、フェンタニール投与量が６２５Ｈｚの高いパルス周波数において、１Ｈｚ及び１０Ｈｚの低いパルス周波数に比べて、有意に低いことを示す。この現象は容量損失と呼ばれ、この容量損失は一定のデューティサイクルにおいてパルス周波数が増大するにつれて、大きくなる。薬物を投与せずに皮膚を荷電させるプロセスによって、各パルスの一部が消耗されるので、容量損失が生ずる。パルス幅が短ければ短いほど（それ故、パルス周波数が大きければ大きいほど）、各パルスの容量損矢は大きくなる（相対的にいうと）。表１はまた、臨界パルス幅に達しないかぎり、周波数に関係なく、身体部位作用剤投与効率の変換が生じないことも示す。パルス化電流電気的移送式デバイスは当該技術分野で周知である。このようなデバイスは非常に多くの技術文献及び特許文献に述べられており、このような文献はＢａｇｎｉｅｆｓｋｉ等の“パルス化と連続の電流イオン導入法の比較”，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，１１３〜１２２（１９９０）；ＭｃＮｉｃｈｏｌｓ等，米国特許第５，０４７，００７号；Ｓｉｂａｌｉｓ，米国特許第５，１３５，４７８号；Ｒ．Ｂｕｒｎｅｔｔｅ等の“ 摘出ヌードマウス皮膚のインピーダンスと受動的Ｎａ⁺透過性に対する一定電流イオン導入法の影響”，７７Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，４９２（１９８８）；Ｐｉｋａｌ等，“パルス化ＤＣイオン導入法による無毛マウス皮膚を通しての流量強化の機構の研究”，８ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，３６５（１９９１）を包含する。臨界レベル（Ｉ_c）以上の供給電流密度において、但し、低い投与／供給速度（即ち、少なくともＩ_cの電流密度を得るために充分な電流を供給する場合に得られる速度よりも低い、電流を必要とする速度）において電気的移送によって治療剤（例えば、薬物）を経皮投与する他の方法は、治療剤イオンと同じ電荷（即ち、同じ極性）を有する競合イオンを計画的に導入することを含む。上記特定の条件下でのこのアプローチは、薬物投与量制御と、治療剤の電気的移送の安定性の強化及び効率の強化とを可能にする。このアプローチは、他の点では薬物投与効率を低下させる傾向があるので、一般に特許文献では主張されていない(disco uraged)。本発明のこの態様は（ｉ）低い経皮流量で投与されるとき及び／又は（ii）血中に低濃度で存在するときに、治療有効であるような、薬物又は治療剤の電気的移送投与に特に適用可能である。一般的にいうと、本発明のこの態様は高効力の薬物又は他の治療剤の電気的移送式投与に特に適用可能である。競合イオン種は電気的移送式作用剤投与の前にドナー溜めに装填されることができる（例えば、生体適合性塩がドナー溜めに加えられる）及び／又は競合イオン種は電気的移送式デバイスの操作中に現場で発生されることができる。現場での競合イオン種の発生は、例えばＰｈｉｐｐｓ等の米国特許第５，４４３，４４２号に述べられているように第２電極と適当な電気的制御回路とを用いて達成されることができる。ドナー溜めに計画的に加えられる競合種の量は投与される薬物又は作用剤と、薬物イオン及び競合種の相対的な電気泳動移動度とに特有である。一般的に、競合種はイオン性であり、投与される薬物の投与特性に類似した投与特性を有するべきである。共通投与される種(co-delivered species)の添加量は、総電流密度が臨界電流密度（Ｉ_c）よりも増大するように選択され、この場合に、イオン種の効率は標準化若しくは安定化されるので、投与効率の変動はもはや経験されない。電気的移送式投与デバイスのドナー溜めへの競合共通イオン種の適当な添加量の決定には、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等の米国特許第５，０８０，６４６号の教示を利用することができる。この特許は例えば皮膚、粘膜又は組織のような生物学的表面を通しての化学種の移送に関係するプロセスを考察している。Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等の特許は、電気的補助薬物流量の許容され難いランダムな変動が経験されるときに、薬物又は作用剤と共に投与される適当な量及び種の競合共通イオンを当業者が選択することを可能にする数学的分析を提供する。パルス化電気的移送式投与電流を用いる場合に、ｔ_c以上のパルス幅を維持することによって経皮電気的移送式薬物投与効率を高めることができる。一般に、これはパルス周波数を約１００Ｈｚ未満に、好ましくは約１０Ｈｚ未満に維持することを必要とする。本明細書で用いるかぎり、“パルス化電気的移送式電流” なる用語は、周期的に変動する電流を意味する。皮膚を高効率移送状態に変換させるパルス化電気的移送式電流は、周期的電流波形の少なくとも一部がＩ_c未満の電流密度を与え、他の部分が皮膚を高効率薬物投与状態に変化させるために充分な大きさとパルス幅を有する電流である。これは次に、本発明を適用するために満たされなければならない第２の２つの必要かつ充分なパラメーター（電流密度Ｉ_c後）を与える。上記で認められたように、本明細書で考察した比較的低い範囲内のパルス周波数を充分なデューティサイクルと組み合わせて、ｉｎｖｉｖｏ皮膚薬物効率を高めるために必要なパルス幅を形成する。例えば、約１０Ｈｚ（即ち、約１００ｍｓｅｃの期間）の周波数と３１％のデューティサイクルとを有する周波数は、０．１ｍＡ／ｃｍ²の電流密度でフェンタニールを投与するように皮膚効率の上昇を誘導するために充分な長さである３１ｍｓｅｃのパルス幅を与えることが判明した。次に、本発明によって用いることができる具体的な電気的移送式デバイスを示す図３を参照する。図３は、プシュボタンスイッチ１２としての起動スイッチと、発光ダイオード（ＬＥＤ）１４としてのディスプレイとを有する電気的移送式デバイス１０の透視分解組み立て図を示す。デバイス１０は上部ハウジング１６と、回路板アセンブリ１８と、下部ハウジング２０と、アノード電極２２と、カソード電極２４と、アノード溜め２６と、カソード溜め２８と、皮膚適合性(ski n-compatible)接着剤３０とを含む。上部ハウジング１６は、患者の皮膚上にデバイス１０を保持するのを助ける側方ウイング１５を有する。上部ハウジング１６は好ましくは射出成形可能なエラストマー（例えば、エチレン酢酸ビニル）から成る。印刷回路板アセンブリ１８は個別の電気的要素４０とバッテリー３２とに結合した集積回路１９を含む。回路板アセンブリ１８を孔(opening)１３ａと１３ｂとを貫通するポスト（図３に示さず）によってハウジング１６に取り付ける、ポストの端部を加熱／溶融して、回路板アセンブリ１８をハウジング１６に熱固定する(heat stake)。接着剤３０によって下部ハウジング２０を上部ハウジング１６に取り付け、接着剤３０の上面３４は下部ハウジング２０と、ウイングの下面を含む上部ハウジング１６との両方に接着する。回路板アセンブリ１８の下側には、バッテリー３２が示され（部分的に）、バッテリー３２は好ましくはボタン電池バッテリー、最も好ましくはリチウム電池である。他の種類のバッテリー、例えばサイズＡＡＡ及びＡＡＡＡもデバイス１０に電力を与えるために使用可能である。回路板アセンブリ１８の回路出力（図３に示さず）は下部ハウジング中に形成された凹み２５、２５’中の孔２３、２３’を介して電極２４、２２と、導電性接着剤ストリップ４２、４２’によって電気的に接触する。そして次に、電極２２と２４は溜め２６と２８の上側４４’、４４と機械的及び電気的に直接接触する。薬物溜め２６、２８の下側４６’、４６は接着剤３０中の孔２９’、２９を介して患者の皮膚と接触する。プッシュボタンスイッチ１２を押し下げると、回路板アセンブリ１８上の電子回路は所定電流を電極／溜め２２、２６及び２４、２８に所定長さの投与時間(delivery interval)、例えば約１０分間供給する。好ましくは、デバイスは発光するＬＥＤ１４及び／又は例えば“ビーパー”からの可聴音シグナルを用いて、薬物投与（又はボラス）時間開始の可視的及び／又は可聴的確認を使用者に伝える。次に、薬物（例えば、フェンタニールのような鎮痛薬）を患者の例えば腕の皮膚を通して所定の投与時間（例えば、１０分間）投与する。実際に、使用者は可視的シグナル（ＬＥＤ１４が発光する）及び／又は可聴的シグナル（“ビーパー”からのビープ(beep)）によって薬物投与時間の開始に関してフィードバックを受容する。好ましいデバイスは、“電気的移送式デバイスのためのディスプレイ”なる名称の共通に所有される同時係属特許出願第０８／４１０，１１２号（１９９５年３月２４日出願）に述べられている。アノード電極２２は好ましくは銀から成り、カソード電極２４は好ましくは塩化銀から成る。溜め２６と２８の両方は好ましくは本明細書に述べるようなポリマーヒドロゲル物質から成る。電極２２、２４と溜め２６、２８とは下部ハウジング２０によって保持される。電気的移送によって投与される薬物がカチオンである場合には、アノード溜め２６が、薬物を含有する“ドナー”溜めであり、カソード溜め２８が生体適合性電解質を含有する。電気的移送によって投与される薬物がアニオンである場合には、カソード溜め２８が、薬物を含有する“ドナー ”溜めであり、アノード溜め２６が生体適合性電解質を含有する。プッシュボタンスイッチ１２と、回路板アセンブリ１８上の電子回路部品(cir cuitry)と、バッテリー３２とは、上部ハウジング１６と下部ハウジング２０との間に接着的に“シールされる”。上部ハウジング１６は好ましくはゴム又は他の弾性物質から構成される。下部ハウジング２０は、凹み２５、２５’を形成するために容易に成形され、孔２３、２３’を形成するように容易に切断されることができるプラスチック又は弾性シート物質（例えば、ポリエチレン）から構成されることが好ましい。組み立てられたデバイス１０は好ましくは耐水性（即ち、スプラッシプルーフ(splash-proof)）であり、最も好ましくは防水性である。この系は、身体に容易に順応する低いプロフィルを有するので、装着部位及びその周囲の自由な動きを可能にする。アノード／薬物溜め２６とカソード／塩溜め２８とはデバイス１０の皮膚接触側に配置され、かつ充分に分離しているので、通常の取り扱い及び使用中の偶発的な電気的短絡を防止する。デバイス１０は、上側３４と身体接触側３６とを有する周辺接着剤３０によって、患者の体表（例えば、皮膚）に接着する。接着剤の側３６は、通常の使用者活動中にデバイス１０が身体上の適所に留まることを保証し、しかも所定の（例えば、２４時間）装着期間後に妥当な除去を可能にする接着性を有する。接着剤の上側３４は下部ハウジング２０に接着して、ハウジング凹み２５、２５’中の電極と薬物溜めとを保持し、下部ハウジング２０を上部ハウジング１６に結合した状態に維持する。プッシュボタンスイッチ１２はデバイス１０の頂上側に配置され、衣服を通して容易に始動される。短時間（例えば、３秒間）内のプッシュボタンスイッチ１２の２度押しを用いて、薬物投与のためにデバイス１０を始動させることによって、デバイス１０の不注意による始動の可能性を最小にすることが好ましい。スイッチを始動させると、可聴アラームが薬物投与の開始を知らせ、この時点で回路が所定レベルのＤＣ電流を電極／溜めに所定の投与時間（例えば、１０分間）にわたって供給する。ＬＥＤ１４は投与時間を通して“オン”に留まり、デバイス１０が活性な薬物投与モード状態であることを表示する。バッテリーは好ましくはデバイス１０にＤＣ電流の所定レベルにおいて全装着期間（例えば、２４時間）にわたって連続的に電力を与えるために充分な容量を有する。本発明はヒトに薬物を経皮電気的移送式投与する場合にヒト皮膚を変換させることに特に有用である。しかし、本発明は他の動物に薬物を投与することにも有用性を有し、ヒトに限定されない。 “薬物”又は“治療剤”なる用語は、本明細書では相互交換可能に用いられ、生活する生物に投与されて所望の、通常は有益な、効果を生じる治療有効物質として、それらの最も広い解釈を有するように意図される。一般に、これは主要な治療分野の全てにおける治療剤を含み、限定する訳ではなく、例えば抗生物質と抗ウイルス剤のような抗感染薬、鎮痛薬と鎮痛複合薬、麻酔薬、食欲減退薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬(antimigraine preparation)、乗り物酔い防止剤、抗おう吐薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱薬、胃腸及び尿路鎮痙薬を含む鎮痙薬、抗コリン作動薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体類、カルシウムチャンネル遮断薬を含めた心血管系製剤、ベータ遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、全身、冠状、末梢及び脳血管を含む血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳き薬及び風邪薬、うっ血除去薬、診断薬、ホルモン類、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、蛋白質、ペプチド、ポリペプチド及び他の高分子、精神刺激薬、鎮静薬及びトランキライザーを含む。本発明は下記薬物を電気的移送によって経皮投与するために用いることができる：インターフェロン、アルフェンタニール、アンホテリシンＢ、アンギオペプチン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ビスホスホネート類、ブロモクリプチン、ブセレリン、ブスピロン、カルシトニン、シクロピロクス、オーラミン、銅、クロモリンナトリウム、デスモプレシン、ジクロフェナック、ジフロラゾン、ジルチアゼム、ドブタミン、ドーパミンアゴニスト、ドキサゾシン、ドロペリドール、エナラプリル、エナラプリラート、フェンタニール、エンカイニド、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＨＲＦ、ＧＨＲＨ、ゴナドレリン、ゴセレリン、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、インスリン、インスリノトロピン、インターロイキン、イソソルビドジニトレート、ケトプロフェン、ケトロラク、ロイプロリド、ＬＨＲＨ、リドカイン、リシノプリル、ＬＭＷヘパリン、メラトニン、メトトレキセート、メトクロプラミド、ミコナゾール、ミダラゾム、ナファレリン、ニカルジピン、ＮＭＤＡアンタゴニスト、オクトレオチド、オンダンセトロン、オキシブチニン、ＰＧＥ、ピロキシカム、プラミペキソール、プラゾシン、プレドニソロン、プロスタグランジン類、スコポラミン、セグリチド、スフェンタニル、テルブタリン、テストステロン、テトラカイン、トロピセトロン、バプレオチド、バソプレシン、ベラパミル、ワルファリン、ザコプリド、亜鉛及びトロピセトロン。本発明はまた、典型的には少なくとも約３００ダルトンの分子量、典型的には約３００〜４０，０００ダルトンの範囲内の分子量を有する、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質及び他の高分子の経皮電気的移送投与にも有用である。このサイズ範囲内のペプチド又はタンパク質の典型的な例は、非限定的に、ＬＨＲＨ、例えばブセレリン、ゴナドレリン、ナファレリン及びロイプロリドのようなＬＨＲＨ類似体、ＧＨＲＨ，インスリン、ヘパリン、カルシトニン、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ＝［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジルーＬ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ，ＨＭＧ，ＨＣＧ，酢酸デスモプレシン等）、卵胞ルテオイド(luteoid)、αＡＮＦ、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、βＭＳＨ、ＴＧＦ−β、ソマトスタチン、心房性ナトリウム排泄増加性ペプチド、ブラジキニン、ブラディキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子、アスパルギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、表皮成長因子、エリスロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝固阻害因子）、卵胞刺激ホルモン、グルカゴン、ヒルログ類(hirulogs)、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン類、インスリン様成長因子、インターロイキン類、メノトロピン類（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）とＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、バソプレシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害因子、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、抗利尿ホルモンアンタゴニスト、ブラディキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＦ類、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制因子、ＩＧＦ−１、ノイロペプチドＹ、神経栄養因子、オピエートペプチド、上皮小体ホルモンとアゴニスト、上皮小体ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド(pentigetide)、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害因子、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−１抗トリプシン（組換え体）を含む。一般的にいうと、投与される薬物又は作用剤の水溶性形を用いることが最も好ましい。薬物又は作用剤の先駆体、即ち、例えばイオン化、解離、溶解又は共有結合化学的修飾(covalent chemical modification)のような物理的又は化学的プロセスによって選択された種を発生する種（即ち、プロドラッグ）も本明細書の “作用剤”又は“薬物”の定義に含まれる。“薬物”又は“作用剤”は上述したような荷電種又は無荷電種を包含すると理解すべきである。この開示はイオン種の電気的移送式投与に重点を置いたが、本発明は無荷電種の例えば電気的浸透による電気的移送式投与にも適用可能である。したがって、皮膚の高効率電気的移送状態への変換はイオン種の電気的補助移送に限定されず、無荷電（即ち、非イオン化）種の電気的浸透投与にも適用される。下記実施例は本発明の利点の一部を説明する。実施例１電流密度と増強された効率この試験は電気的移送式薬物投与効率に対する供給電流の影響を評価した。薬物投与効率は供給電流の単位当たりの薬物投与速度として表現される。この試験は１８人の健康な男性被験者(volunteer)への約１日間の持続期間にわたる電気的移送式デバイスの適用に関した。２種類の電気的移送式処置はフェンタニールＨＣｌの水溶液を含有し、５ｃｍ² の皮膚接触面積を有するドナー溜めから１００μＡの基底電流におけるフェンタニールの投与を包含した。したがって、電気的移送式供給電流密度は２０μＡ／ｃｍ²（＝１００μＡ÷５ｃｍ²）であった。１８人の被験者の中の６人には１３００μＡの電流レベル（即ち、２６０μＡ／ｃｍ²の電気的移送式供給電流密度）を１５分間間隔で２．５分間の持続期間にわたって供給することによって最初の１時間の処置中に４ボラス投与量を投与した。最初の１時間の処置中に４ボラスを投与した後に、これらの６人の被験者は２時間目から２４時間まで２０μＡ／ｃｍ²の電流密度で連続経皮電気的移送によるフェンタニール投与を受けた。残りの１２人の被験者は全２４時間の投与期間にわたって２０μＡ／ｃｍ² の電流密度で連続経皮電気的移送によるフェンタニール投与を受けた。この処置期間後に、電気的移送式デバイスを除去した。次に、皮膚部位を洗浄して、残留フェンタニールを除去した。電気的移送式デバイスからの電流の供給によって開始して全２４時間にわたって血液サンプルを採取した。血清フェンタニール濃度を用いて、被験者に特有の薬物動態パラメーターと慣用的な方法とによって、平均経皮フェンタニール流量を算出した。図５は、皮膚部位がひと度最小レベルの電流（一定電極面積に対して）を充分な持続期間受容するならば、高い電気的移送効率状態が得られることを示す。図５は、２４時間の試験期間にわたる被験者の血液中の平均血清フェンタニール濃度を示す。図５の最上部曲線（◇・・・◇・・・◇）に示されるように、最初の１時間に４回の２６０μＡ／ｃｍ²、２．５分間ボラス投与を受けた６人の被験者は、２０μＡ／ｃｍ²の一定のＤＣ電流のみを受けた、下方の３曲線（固有の変動性を強調する）に４人ずつの３グループによって示された、１２人の被験者のグループよりも高い効率のフェンタニール経皮投与を示した。この高効率移送状態が得られたならば、供給電流の単位当たりより多くの薬物が皮膚を通して投与される。さらに、この効果は処置の全２４時間持続した。このことは図５において上部曲線と下方の３曲線との間の垂直分離によって実証される。詳しくは、処置の最初の1時間に４回の２６０μＡ／ｃｍ²投与を受けた６人の被験者は１１３μｇ／時の平均経皮フェンタニール流量を示し、２０μＡ／ｃｍ² の基底電流のみを受けた１２人の被験者は５７μｇ／時の平均経皮フェンタニール流量を示した。このことは、初期の高い電流密度ボラスの結果として効率が約２倍に強化されたことを実証する。実施例２電流密度とフェンタニール流量この試験は、フェンタニールの経皮電気的移送式投与における電流密度と薬物流量との関係を評価するためにおこなった。一定のＤＣ電流を供給する電気的移送式デバイスを８人の健康な男性被験者に２４時間の持続期間にわたって適用した。この試験における３種類の電気的移送式処置法は供給電気的移送式電流（それ故電流密度も）レベルにおいてのみ異なった。電気的移送式デバイスは皮膚接触面積５ｃｍ²を有するドナーヒドロゲルから皮膚を通してフェンタニールを投与した。ゲルにはフェンタニールＨＣｌの水溶液を吸収させた。この試験に用いた電流密度レベルは１０、２０及び４０μＡ／ｃｍ²であった。２４時間の処置期間後に、電気的移送式デバイスを除去した。次に、皮膚部位を洗浄して、残留フェンタニールを除去した。８人の被験者の全てが各処置を約１週間の間隔を置いて受けた。各処置に関して、電気的移送式デバイスからの電流の供給によって開始して２４時間にわたって血液サンプルを採取した。最初の２４時間にわたる血清フェンタニール濃度は図６に示す。図６の上部曲線（−△−△−△−）は２００μＡ処置（即ち、４０μＡ／ｃｍ²）、中央曲線（−□−□−□−）は１００μＡ処置（即ち、２０μＡ／ｃｍ²）及び下部曲線（−０−０−０−）は５０μＡ処置（即ち、１０μＡ／ｃｍ²）である。実施例１におけるように、各患者からの血清フェンタニール濃度を用いて、投与された薬物の平均薬物速度と平均総量とを算出した。各処置の薬物投与効率レベルは平均フェンタニール速度を皮膚に供給される電流密度によって除することによって算出した。平均経皮フェンタニール速度は供給電流密度１０、２０及び４０μＡ／ｃｍ² においてそれぞれ１９、７３及び１７３μｇ／時であった。このデータは、１０〜４０μＡ／ｃｍ²の電気的移送式電流密度範囲内での供給電流と経皮電気的移送式薬物流量との非線形関係を示す。電流を５０μＡから２００μＡに４倍に増加させたときに、薬物速度のほぼ１０倍の上昇が観察された。この予想外の結果は、１０μＡ／ｃｍ²から４０μＡ／ｃｍ²への電流密度の変化のためにフェンタニール投与の効率が約２．５倍に強化されたことを実証する。実施例３この試験は、ゴセレリンの経皮電気的移送式投与における電流密度と薬物流量との関係を評価するためにおこなった。この試験は、一定の電流を供給する電気的移送式デバイスを８人の健康な男性被験者に８時間の持続期間にわたって適用することを包含した。この試験における２種類の電気的移送式処置法は供給電流密度レベルにおいてのみ異なった。電気的移送式デバイスは皮膚接触面積４ｃｍ²を有するポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）に基づくドナーヒドロゲルから皮膚を通してゴセレリンを投与した。ゲルはゴセレリンの水溶液を含有した。この試験に用いた電流密度レベルは５０及び１００μＡ／ｃｍ²であった。８時間の処置期間後に、電気的移送式デバイスを除去した。次に、皮膚部位を洗浄して、残留ゴセレリンを除去した。１２人の被験者の全てが各処置を７日間の間隔を置いて受けた。各処置に関して、電気的移送式デバイスからの電流の供給によって開始して２４時間にわたって７血液サンプルを採取した。各患者からの血清ゴセレリン濃度を用いて、投与された薬物の平均薬物流量と平均総量とを算出した。図８は、２種類の電流密度（即ち、５０と１００μＡ／ｃｍ²）に対する８時間の持続時間の電気的移送式投与に関するゴセレリン血漿濃度を示す。１００μ Ａ／ｃｍ²曲線は図８の上部曲線であり、図８の下部曲線は５０μＡ／ｃｍ²データである。この濃度データから、経皮ゴセレリン流量を算出した。平均経皮ゴセレリン速度は供給電流密度５０μＡ／ｃｍ²において５．８μｇ／時であり、平均経皮ゴセレリン速度は供給電流密度１００μＡ／ｃｍ²においては２１．６μ ｇ／時であった。したがって、このデータによって、供給電流と薬物流量との非線形関係が示された。電流密度が５０μＡ／ｃｍ²から１００μＡ／ｃｍ²に上昇すると、薬物流量のほぼ４倍の上昇が観察される。このデータはまた、ゴセレリンの経皮電気的移送式投与に関しては５０μＡ／ｃｍ²〜１００μＡ／ｃｍ²の範囲内に入る臨界電流密度（Ｉ_c）の存在を示唆する、臨界電流密度を越えると、供給電流の単位当たりにより多くの薬物が皮膚を通して投与される。残りの実施例はパルス化電気的移送式電流を用いるので、これは電気的移送式供給電流が少なくとも５ｍｓｅｃのパルス幅、より好ましくは少なくとも１０ｍｓｅｃのパルス幅を有する電流パルスを有するパルス化電流である、本発明の好ましい態様のみに関する。実施例４パルス周波数とフェンタニール流量この試験は、パルス化電流波形を用いて、フェンタニールの電気的移送式投与に対するパルス周波数の影響を評価した。この試験で評価した周波数は１、１０及び６２５Ｈｚであった。電気的移送式デバイスを２００μＡ方形波電流パルスを投与し、３１％デューティサイクルを有するように構成した。この電気的移送式デバイスは２ｃｍ²の皮膚接触面積を有するドナーヒドロゲルから皮膚を通してフェンタニールを投与した。したがって、電気的移送式供給電流パルス中に、電流密度は１００μＡ／ｃｍ²（＝２００μＡ÷２ｃｍ²）であった。ゲルにはフェンタニールＨＣｌの水溶液を吸収させた。種々な持続時間の処置期間後に、電気的移送式デバイスを除去した。次に、皮膚部位を洗浄して、残留フェンタニールを除去した。各処置に関して、電気的移送式デバイスからの電流の供給によって開始して血液サンプルを採取した。各患者からの血清フェンタニールレベルを用いて、平均薬物流量を算出した。図７は、６２５Ｈｚの方形波周波数の使用が最小のフェンタニール流量を生じたことを示す。このことは最下部の水平に近い曲線に示される。低いパルス周波数（１Ｈｚと１０Ｈｚ）の使用は、フェンタニール流量の増加を生じた。このことは図７の上部２曲線に示される。１Ｈｚと１０Ｈｚの間にフェンタニール流量の統計的有意差は観察されなかった。これらの結果は、低いパルス周波数の使用がフェンタニールの高い電気的移送式投与効率を生じることを示唆する。上記開示は、本発明の範囲から逸脱しない、本発明の多くの代替え、変更及び変化を当業者に示唆する。上記開示は例示であり、排他的でないように意図される。上記開示によって示唆される、全てのこのような変更、変化及び代替えは添付請求の範囲内に包含されるものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年６月４日【補正内容】請求の範囲１．荷電作用剤を含有し、投与面積を有するドナー溜め（２６、４６）を有し、電源（３２）及び電流制御装置（１９、４０）を有するデバイス（１０）であって、供給電流の単位当たりの作用剤投与速度によって定義される、高い電気的移送式作用剤投与効率（Ｅ）で体表を通して荷電作用剤をｉｎｖｉｖｏ投与するための電気的移送式デバイス（１０）において、電流制御装置（１９、４０）が、周期的電流波形と、パルス周波数と、デューティサイクルとを有する供給パルス化電流を生じるために適合し、パルス化電流が溜め（２６、４６）と体表とに供給され、供給電流密度が、投与面積によって除された供給パルス化電流によって定義され、供給電流密度が臨界電流密度レベル（Ｉ_c）以上でありかつ供給パルス化電流が臨界時間（ｔ_c）以上にわたって供給されるときに、体表が高い電気的移送式作用剤投与効率（Ｅ）を示すことを特徴とするデバイス（１０）。２．作用剤投与効率（Ｅ）が臨界レベル（Ｉ_c）を越える電流密度では大きい安定性であり、臨界レベル（Ｉ_c）未満の電流密度では低い安定性である、請求項１記載のデバイス。３．デバイス（１０）がヒト皮膚に装着されるのに適し、制御装置（１９、４０）が少なくとも約４０μＡ／ｃｍ²の供給電流密度を生じるのに適する、請求項１記載のデバイス。４．作用剤がフェンタニールであり、制御装置（１９、４０）が少なくとも約４０μＡ／ｃｍ²の電流密度を少なくとも約１０ｍｓｅｃにわたって生じるのに適する、請求項１記載のデバイス。５．作用剤がゴセレリンであり、制御装置（１９、４０）が、少なくとも約１０ｍｓｅｃの期間にわたって、少なくとも約５０μＡ／ｃｍ²の供給電流密度を生じるように周期的電流波形を変えて、制御するのに適する、請求項１記載のデバイス。６．ｔ_cが少なくとも５ｍｓｅｃである、請求項１記載のデバイス。７．周期的電流波形がＩ_cより小さい第２供給電流密度を生じる電流の大きさを有する、請求項１記載のデバイス。８．第２電流密度が実質的に零である、請求項７記載のデバイス。９．制御装置（１９、４０）がデューティサイクルと作用剤投与速度とを変えるために適する、請求項７記載のデバイス。１０．制御装置（１９、４０）が周波数と作用剤投与速度とを変えるために適する、請求項７記載のデバイス。１１．ドナー溜めが少なくとも1種類の競合種を含有する、請求項１記載のデバイス。１２．制御装置（１９、４０）が供給パルス化電気的移送式電流の周波数を約１００Ｈｚ未満に変えて、制御するのに適する、請求項１記載のデバイス。１３．制御装置（１９、４０）がパルス化電気的移送式電流の周波数を約１０Ｈｚ未満に変えて、制御するのに適する、請求項１記載のデバイス。１４．作用剤を含有し、投与面積を有するドナー溜め（２６、４６）を有し、電源（３２）及び電流制御装置（１９、４０）を有する電気的移送式投与デバイス（１０）から、供給電流の単位当たりの作用剤投与速度によって定義される、高い電気的移送式作用剤投与効率（Ｅ）で体表を通して荷電作用剤をｉｎｖｉｖｏ投与する方法において、電流制御装置（１９、４０）を周期的電流波形と、パルス周波数と、デューティサイクルとを有する供給パルス化電流を生じるように適合させる工程と、パルス化電流を溜め（２６、４６）と体表とに供給する工程とを含み、供給電流密度が、投与面積によって除された供給パルス化電流によって定義され、供給電流密度が臨界電流密度レベル（Ｉ_c）以上でありかつ供給パルス化電流が臨界時間（ｔ_c）以上にわたって供給されるときに、体表が高い電気的移送式作用剤投与効率（Ｅ）を示すことを特徴とする方法（１０）。１５．作用剤投与効率（Ｅ）が臨界レベル（Ｉ_c）を越える電流密度ではより安定であり、臨界レベル（Ｉ_c）未満の電流密度ではあまり安定でない、請求項１４記載の方法。１６．デバイスカ化ト皮膚に装着されるのに適し、制御装置（１９、４０）が少なくとも約４０μＡ／ｃｍ²の供給電流密度を生じる、請求項１４記載の方法。１７．作用剤がフェンタニールであり、制御装置（１９、４０）が少なくとも４０μＡ／ｃｍ²の電流密度を少なくとも約１０ｍｓｅｃの期間にわたって供給する、請求項１４記載の方法。１８．パルス周波数が約１００Ｈｚ未満である、請求項１４記載の方法。１９．パルス周波数が約１０Ｈｚ未満である、請求項１４記載の方法。２０．デューティサイクルが約１００％未満である、請求項１４記載の方法。２１．体表が無傷のヒト皮膚を含み、Ｉ_cが少なくとも約４０μＡ／ｃｍ²である、請求項１４記載の方法。２２．作用剤がフェンタニールであり、体表が無傷のヒト皮膚であり、供給パルス電流が少なくとも約４０μＡ／ｃｍ²であるＩ_cに等しく、パルス化電流が少なくとも約１０ｍｓｅｃにわたって供給される、請求項１４記載の方法。２３．作用剤がゴセレリンであり、供給パルス電流が少なくとも約５０μＡ／ｃｍ²であり、パルス化電流が少なくとも約１０ｍｓｅｃにわたって供給される、請求項１４記載の方法。２４．デューティサイクルと作用剤投与速度とを変える工程をさらに包含する、請求項１４記載の方法。２５．パルス周波数と作用剤投与速度とを変える工程をさらに包含する、請求項１４記載の方法。２６．ドナー溜め（２６、４６）に適当な競合種を加える工程をさらに包含する、請求項１４記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ハーク，ロナルド・ピーアメリカ合衆国カリフォルニア州94025, メンロ・パーク，アルパイン・ロード 2647 (72)発明者シーウエス，フェリックスアメリカ合衆国カリフォルニア州94022, ロス・アルトス・ヒルズ，アルタモント・ロード 27350 (72)発明者ガップタ，サニールアメリカ合衆国カリフォルニア州94061, レッドウッド・シティー，ファーム・ヒル・ロード 4028，ナンバー５

Claims

【特許請求の範囲】１．作用剤を含有し、作用剤をそこから体表に投与する投与面積を有するドナー溜め（２６、４６）と、さらに電源（３２）と、溜め（２６、４６）及び体表にパルス化電気的移送式電流を供給するために適合した電流制御装置（１９、４０）とを有し、該パルス化電流が周期的な電流波形を有するデバイス（１０）であって、投与効率（Ｅ）が電気的移送式供給電流の単位当たりの体表を通して投与される作用剤の速度に等しいときに、高い電気的移送式作用剤投与効率（Ｅ）で体表を通して作用剤を投与するための電気的移送式デバイス（１０）において、該波形の一部が、投与面積で除されたときに、臨界電流密度レベルＩ_c上である電流密度を臨界時間ｔ_c以上である時間にわたって生じるような電流の大きさを有し、Ｉ_c以上の電気的移送式電流密度を体表に少なくともｔ_c程度の長さの期間にわたって供給するときに、体表が高い電気的移送式作用剤投与効率（Ｅ）を示すことを特徴とするデバイス（１０）。２．作用剤投与効率（Ｅ）が臨界レベル（Ｉ_c）を越える電流密度ではより安定であり、臨界レベル（Ｉ_c）未満の電流密度ではあまり安定でない、請求項１記載のデバイス。３．デバイス（１０）がヒト皮膚に装着されるのに適し、制御装置（１９、４０）が少なくとも４０μＡ／ｃｍ²の電流密度を供給する、請求項１記載のデバイス。４．作用剤がフェンタニールであり、制御装置（１９、４０）が少なくとも４０μＡ／ｃｍ²の電流密度を少なくとも約１０ｍｓｅｃの期間にわたって供給する、請求項１記載のデバイス。５．作用剤がゴセレリンであり、制御装置（１９、４０）が、少なくとも約１０ｍｓｅｃの期間にわたって供給される少なくとも約５０μＡ／ｃｍ²の電流密度を生じるように電流波形を制御する、請求項１記載のデバイス。６．ｔ_cが少なくとも５ｍｓｅｃである、請求項１記載のデバイス。７．波形の他の部分がＩ_cより小さい第２電流密度を生じる電流の大きさを有する、請求項１記載のデバイス。８．第２電流密度が実質的に零である、請求項７記載のデバイス。９．作用剤投与速度を変えるために、制御装置（１９、４０）がパルス化電気的移送式電流のデューティサイクルを調節することができる、請求項７記載のデバイス。１０．作用剤投与速度を変えるために、制御装置（１９、４０）がパルス化電気的移送式電流の周波数を調節することができる、請求項７記載のデバイス。１１．ドナー溜めが意図的に加えられた競合種を含有する、請求項１記載のデバイス。１２．制御装置（１９、４０）がパルス化電気的移送式電流の周波数を、１００Ｈｚ未満の範囲内の周波数に制御する、請求項１記載のデバイス。１３．制御装置（１９、４０）がパルス化電気的移送式電流の周波数を、１０Ｈｚ未満の範囲内の周波数に制御する、請求項１記載のデバイス。１４．作用剤を含有し、作用剤をそこから体表に投与する投与面積を有するするドナー溜め（２６、４６）と、さらに電源（３２）と、溜め（２６、４６）及び体表にパルス化電気的移送式電流を供給するために適合した電流制御装置（１９、４０）とを有し、該パルス化電流が周期的な電流波形を有するデバイス（１０）であって、投与効率（Ｅ）が電気的移送式供給電流の単位当たりの体表を通して投与される作用剤の速度に等しいときに、高い電気的移送式作用剤投与効率（Ｅ）で体表を通して作用剤を投与する電気的移送式デバイス（１０）を操作する方法において、パルス化電気的移送式電流波形を、投与面積で除されたときに、臨界電流密度レベルＩ_c以上である電流密度を、臨界時間ｔ_c以上である時間にわたって生じるような電流の大きさを有する波形の一部を有するように制御する工程を含み、臨界電流密度レベルＩ_c以上である電気的移送式電流密度を体表に少なくともｔ_c程度の長さの期間にわたって供給するときに、体表が高い電気的移送式作用剤投与効率（Ｅ）を示すことを特徴とする方法。１５．作用剤投与効率（Ｅ）が臨界レベル（Ｉ_c）を越える電流密度では大きい安定性であり、臨界レベル（Ｉ_c）未満の電流密度では低い安定性である、請求項１４記載の方法。１６．デバイスがヒト皮膚に装着されるのに適し、制御装置（１９、４０）が少なくとも４０μＡ／ｃｍ²の電流密度を供給する、請求項１４記載の方法。１７．作用剤がフェンタニールであり、制御装置（１９、４０）が少なくとも４０μＡ／ｃｍ²の電流密度を少なくとも約１０ｍｓｅｃの期間にわたって供給する、請求項１４記載の方法。１８．電気的移送式電流が約１００Ｈｚ未満のパルス周波数を有する、請求項１４記載の方法。１９．電気的移送式電流が約１０Ｈｚ未満のパルス周波数を有する、請求項１４記載の方法。２０．パルス化電気的移送式駆動電流が約１００％未満のデューティサイクルを有する、請求項１４記載の方法。２１．体表がヒト皮膚を含み、Ｉ_cが少なくとも約４０μＡ／ｃｍ²である、請求項１４記載の方法。２２．作用剤がフェンタニールであり、体表がヒト皮膚であり、限界レベルが少なくとも約１０ｍｓｅｃの期間にわたって供給される少なくとも約４０μＡ／ｃｍ²の電流密度である、請求項１４記載の方法。２３．作用剤がゴセレリンであり、限界レベルが少なくとも約１０ｍｓｅｃの期間にわたって供給される少なくとも約５０μＡ／ｃｍ²の電流密度である、請求項１４記載の方法。２４．パルス化電流がデューティサイクルを有し、作用剤投与速度を変えるために、方法がパルス化電流のデューティサイクルを変えることを含む工程を包含する、請求項１４記載の方法。２５．パルス化電流が周波数を有し、作用剤投与速度を変えるために、方法がパルス化電流の周波数を変えることを含む工程を包含する、請求項１４記載の方法。２６．ドナー溜め（２６、４６）に競合種を加えることを包含する、請求項１４記載の方法。