JP2000505437A

JP2000505437A - セリンプロテアーゼ阻害剤

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Publication number: JP2000505437A
Application number: JP9528972A
Authority: JP
Inventors: フローテンハイス，ペーテル・デイーデリク・ヤン; ドウ・マン，アドリアヌス・ペトルス・アントニウス; アダン，アントン・エヘベルト・ペーテル
Original assignee: アクゾ・ノベル・エヌ・ベー
Priority date: 1996-02-13
Filing date: 1997-02-11
Publication date: 2000-05-09
Also published as: NO983688L; NO983688D0; WO1997030073A1; HUP9901187A2; CZ291690B6; CN1212706A; KR19990082424A; US6034067A; CA2246256A1; TR199801569T2; EP1007544A1; TW487708B; AU719216B2; RU2191193C2; PL328307A1; AU1602597A; CZ256598A3; HUP9901187A3; NZ331327A; BR9707501A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物に関するものであり、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｎ、ＺおよびＱは本文中で説明した通りである。本発明の化合物は抗凝血活性を有し、トロンビン関連の疾患の治療または予防に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】セリンプロテアーゼ阻害剤本発明は、アシルグアニジン側鎖を有するセリンプロテアーゼ阻害剤、該阻害剤を含む医薬組成物、ならびに該阻害剤のトロンビン関連疾患の治療および予防への使用に関する。セリンプロテアーゼは、特に血液凝固カスケードで重要な役割を果たす酵素である。この群のプロテアーゼには例えば、トロンビン、トリプシン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、ＸＩＩａ因子および蛋白Ｃなどがある。トロンビンは、凝血カスケードの最後の段階を調節するセリンプロテアーゼである。トロンビンの主要機能は、線維素原の開裂によるフィブリンモノマーの生成であり、フィブリンモノマーは架橋によって不溶性ゲルを形成する。さらにトロンビンは、カスケードの比較的初期に、第Ｖ因子および第ＶＩＩＩ因子を活性化することで、それ自体の産生を調節する。それはさらに、細胞レベルで重要な作用を有し、細胞において特異的受容体に作用して、血小板凝集、内皮細胞活性化および線維芽細胞増殖を引き起こす。そうしてトロンビンは、止血および血栓形成において中心的な調節機能を有する。トロンビンの阻害剤は広範囲の治療用途を有し得ることから、この分野では広範囲の研究が行われてきた。セリンプロテアーゼ類、より具体的にはトロンビンの合成阻害剤の開発において、天然基質の場合同様に蛋白分解酵素によって認識される小さい合成ペプチドに対する関心が高まっている。その結果、トロンビンの遷移状態阻害剤および低分子量トロンビン阻害剤イノガトラン（Inogatran;Thromb.Haemostas.，1995，73:1325(Abs.1 633);WO 93/11152（実施例６７）（強力かつ選択的なトロンビン阻害剤であることが開示されている）などの新たなペプチド様阻害剤が得られている。関係する化合物が、ＷＯ９５／２３６０９号に記載されている。イノガトランおよびそれの類縁化合物と比較すると、この特許出願に開示の化合物は、アグマチン様基に芳香族基を有する。より低用量で投与することができ、副作用がより少なくしかも重度が低い阻害剤を得るべく、より有効かつより選択的なセリンプロテアーゼ阻害剤についての研究が変わりなく続けられている。本発明者らは、特に選択的なトロンビンまたは第Ｘａ因子阻害剤である新たな種類の非常に強力なセリンプロテアーゼ阻害剤を見いだし、それは下記式Ｉの構造を有するか、あるいはそれのプロドラッグまたはそれの医薬的に許容される塩である。式中、ＡはＨ、置換されていても良いＤ，Ｌ−α−ヒドロキシアセチル、Ｒ¹ 、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であり；Ｒ¹は、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニルおよび（３〜８Ｃ）シクロアルキルから（それらの基は、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、オキソ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）、ならびに（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから（これらにおいてアリール基は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）選択され；各基Ｒ²は独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；ｍは１、２または３であり；Ｂは結合、式−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、−Ｎ（（１〜１２Ｃ）アルキル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルケニル） −ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルキニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性、塩基性もしくは中性側鎖を有するＬ−もしくはＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｒ¹、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹− ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であるか、あるいはＲ³およびＲ⁴の一方がＲ⁵と結合して、それらが結合している「Ｎ−Ｃ」とともに５員環または６員環を形成しており、該環は脂肪族もしくは芳香族の６員環と縮合していても良く；Ｒ⁵は疎水性、塩基性もしくは中性の側鎖であり；Ｘは疎水性側鎖を有するＬ−アミノ酸、セリン、トレオニン、Ｎ，ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有しても良く（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良い環状アミノ酸であるか；あるいはＸは−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−または下記式の部分であり；（式中ｎは２、３または４であり、ＷはＣＨまたはＮである）；ＱはＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｙであり；ＹはＨ、−ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、−ＣＯ−ＮＨ −（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ⁶はＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立にＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸が一体となって（３〜６Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹは２−チアゾール、２− チアゾリン、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環であり、該複素環は（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシもしくはオキソによって置換されていても良く；ＺはＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｙの場合ｒは０もしくは１であり、ＱがＨの場合ｒは０、１、２、３もしくは４である。本発明の化合物は、トロンビン介在の疾患およびトロンビン関連の疾患の治療および予防に有用である。それには、凝血カスケードが活性化される多くの血栓状態および前血栓状態などがあり、それには深部静脈血栓症、肺塞栓症、血栓静脈炎、血栓症もしくは塞栓症からの動脈閉塞、血管形成術もしくは血栓溶解の際またはその後の動脈再閉塞、動脈損傷または侵襲的心臓手術後の再狭窄、術後静脈血栓症または塞栓症、急性または慢性アテローム性動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、癌および転移癌、ならびに神経変性性疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、透析および手術で必要な体外血液循環における抗凝血剤として使用することもできる。本発明の化合物はさらに、in vitroでの抗凝血剤としても使用できる。本発明による好ましい化合物は式Ｉの構造を有し、Ｘは疎水性側鎖を有するＬ −アミノ酸、セリン、トレオニンまたは−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−であり、ＺはＨまたはメチルである。他の好ましい式Ｉの化合物は、Ａが上記で定義したものであり；Ｂが結合、式−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］−Ｃ（Ｏ）− のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、 −Ｎ（（１〜６Ｃ）アルキル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜６Ｃ）アルケニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ −３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；ＸがＮ，ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有しても良く（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良い環状アミノ酸であるか；あるいはＸが−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−または下記式の部分であり；ＺがＨまたはメチルであるものである。ＡがＨ、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル、９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシル、Ｒ¹、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ² ）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m、−またはＮ−保護基であり；Ｒ¹は、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから選択され；各基Ｒ²は独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵− Ｃ（Ｏ）−であり；Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であるか、あるいはＹが２−チアゾール、２−チアゾリン、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２− ベンゾオキサゾールから選択される複素環である式Ｉの化合物がより好ましい。ＡがＲ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｂが結合、Ｄ−１− Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−もしくはＲ¹−ＳＯ₂−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（７〜１５Ｃ）アラルキル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｒ⁵が疎水性側鎖であり；Ｙが−ＣＯ− ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ⁶がＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立にＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸が一体となって（３〜５Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹが２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾールおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である化合物が特に好ましい。ＡがＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−である場合、好ましくはＢは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−ジヒドロプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸である。ＡがＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり；ＢがＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル− Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴ Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＨＯＯＣ −ＣＨ₂−であり、他方が独立にメチル、（１〜４Ｃ）アルキル−ＳＯ₂−またはＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり；Ｒ⁵が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジルであって、これらは塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い化合物がより好ましい。ＡがＲ¹−ＳＯ₂−の場合、好ましくはＢは結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ− ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ¹−ＳＯ₂− であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−ジヒドロプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸であるか、下記の部分である。Ａがエチル−ＳＯ₂−またはベンジル−ＳＯ₂−であり；Ｂが結合、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴ の少なくとも一方がエチル−ＳＯ₂−もしくはベンジル−ＳＯ₂−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｒ⁵が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチニルであって、これらの基が塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い化合物がより好ましい。最も好ましい式Ｉの化合物は、ＱがＨであり、ｒが０、１もしくは２であるものである。部分Ａの定義で定義したＮ−保護基は、ペプチドで使用されるＮ−保護基である。好適なＮ−保護基は、グリーンらの著作（T.W.Green and P.G.M.Wuts:Protective Groups in Organic Synthesis，Second Edition(Wiley ，NY，1991)）およびグロスらの著作（The Peptides,Analysis,Synthesis,Biolo gy,Vol.3 E.Gross and J.Meienhofer，Eds.,(Academic Press,New York,1981)）に記載されている。置換されていても良いＤ，Ｌ−α−ヒドロキシアセチルという用語は、式ＨＯ −ＣＲ^aＲ^b−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し；式中Ｒ^aおよびＲ^bは独立にＨ、疎水性側鎖であるか；あるいはＲ^aとＲ^bが一体となって５員環または６員環を形成しており、その環は１個または２個の脂肪族もしくは芳香族６員環と縮合していても良く、前記５員環または６負環は、炭素原子と適宜にＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子から成るものである。好ましいＤ，Ｌ−α−ヒドロキシアセチル基は、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニルおよび９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシルである。（１〜１２Ｃ）アルキルという用語は、炭素数１〜１２の分岐もしくは直鎖アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ヘプチル、ドデシルなどがある。好ましいアルキル基は、炭素数１〜６の（１〜６Ｃ）アルキル基である。Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の定義で最も好ましいものは、炭素数１〜３の（１〜３Ｃ）アルキル基であり、例えばメチル、エチル、イソプロピルである。（２〜１２Ｃ）アルケニル基は、炭素数２〜１２の分岐もしくは直鎖不飽和炭化水素基である。例としては、エテニル、プロペニル、アリルなどがある。（１〜６Ｃ）アルキレンという用語は、炭素数１〜６の分岐もしくは直鎖アルキレン基を意味し、例えば−（ＣＨ₂）_m−（ｍは１〜６）、−ＣＨ（ＣＨ₃）− 、−ＣＨ（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）−などがある。Ｙの定義で好ましいアルキレン基は、エチレンおよびメチレンである。（２〜１２Ｃ）アルキニル基は、三重結合を有する炭素数２〜１２の分岐もしくは直鎖炭化水素基である。（２〜６Ｃ）アルキニル基が好ましく、例としてはエチニルおよびプロピニルがある。（６〜１４Ｃ）アリール基は、炭素数６〜１４の芳香族部分である。アリール基はさらに、Ｎ、ＳまたはＯなどの１以上のヘテロ原子を有することができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、（イソ）キノリル、インダニルなどがある。最も好ましいのはフェニル基である。（７〜１５Ｃ）アラルキル基および（８〜１６Ｃ）アラルケニル基は、１以上のアリール基で置換されたそれぞれ総炭素数７〜１５および８〜１６のそれぞれアルキル基およびアルケニル基である。（１〜６Ｃ）アルコキシという用語は、炭素数１〜６のアルコキシ基であり、そのアルキル部分は上述で定義の意味を持つ。（３〜８Ｃ）シクロアルキルという用語は、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルがある。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましいシクロアルキル基である。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。エステル誘導体という用語は、適切なエステル誘導体、好ましくは（１〜４Ｃ）アルキルエステル類を意味し、メチルエステル、エチルエステルまたはｔ−ブチルエステルなどがある。１−および３−Ｔｉｑという用語は、それぞれ１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−もしくは−３−カルボン酸を意味し；１−および３−Ｐｉｑという用語は、それぞれ１−および３−カルボキシペルヒドロイソキノリンであり；Ａｔｃは２−アミノテトラリン−２−カルボン酸であり；Ａｉｃはアミノインダンカルボン酸であり；Ｐｈｅはフェニルアラニンであり；Ｃｈａはシクロヘキシルアラニンであり；Ｄｐａはジフェニルアラニンであり；Ｃｏａはシクロオクチルアラニンであり；Ｃｈｇはシクロヘキシルグリシンであり；Ｎｌｅはノルロイシンである。疎水性側鎖という用語は、適宜に１以上の（３〜８Ｃ）シクロアルキル基もしくは（６〜１４Ｃ）アリール基（例えば窒素などのヘテロ原子を有していても良い）、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどで置換されていても良い（１〜１２Ｃ）アルキルを意味し、その疎水性側鎖は適宜に、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル（例：メチルまたはエチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ）、フェニルオキシ、ベンジルオキシなどの置換基で置換されていても良い。「置換（されている）」という用語は、１以上の置換基で置換されていることを意味する。塩基性側鎖を有するアミノ酸とは、例えばアルギニンおよびリジン、好ましくはアルギニンであるが、これらに限定されるものではない。中性側鎖を有するアミノ酸という用語は、メチオニンスルホンなどのアミノ酸を指す。環状アミノ酸とは例えば、２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、１−アミノ−１−カルボキシ−（３〜８Ｃ）シクロアルカン（好ましくは、４Ｃ、５Ｃまたは６Ｃ）、４−ピペリジンカルボン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−デヒドロ−プロリン、アザプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸などである。好ましいものは、２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−デヒドロ−プロリンおよび２−オクタヒドロインドールカルボン酸である。プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物のアミジン基が、例えば水酸基または（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基によって保護されている化合物を意味する。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法を含むものであり、該方法は、好適に保護されたアミノ酸またはアミノ酸類縁体をカップリングさせる段階と、次に保護基を脱離させる段階を有するものである。式Ｉによる化合物は、そのような化合物について従来行われている方法で製造することができる。それについては、溶液中または固体支持体上のいずれかで、好適にＮα保護された（および反応性側鎖がある場合は、側鎖を保護した）アミノ酸誘導体またはペプチドを活性化し、好適にカルボキシル保護されたアミノ酸またはペプチド誘導体にカップリングさせる。α−アミノ官能基の保護は、酸不安定性のｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基および置換類縁体または塩基不安定性の９−フルオレニル−メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基などのウレタン官能基によって行う。Ｚ基は、接触水素化によって脱離させることもできる。他の好適なアミノ保護基には、Ｎｐｓ、Ｂｍｖ、Ｂｐｏｃ、Ｍｓｃなどがある。アミノ保護基についての優れた概論が、グロスらの著作にある（The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology，Vol.3 E.Gross and J.Meienhofer，Eds.，(Academic Press，New York，1981)）。カルボキシル基の保護は、メチルエステルもしくはエチルエステルのような塩基不安定性エステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルのような酸不安定性エステルまたはベンジルエステルのような水素化不安定性エステルなどのエステル形成によって行うことができる。リジンの側鎖官能基の保護は、前記の基を用いて行うことができる。好適に保護されたアミノ酸またはペプチドのカルボキシル基の活性化は、アジド、混成無水物、活性エステルまたはカルボジイミド法によって、特に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのような触媒性でラセミ化を抑制する化合物を加えて行うことができる（例えば、The Peptides,Analysis,Synthesis,Biology（上記参照）およびPure and Applied Chem.59(3)，331-344(1987)参照）。アシルグアニジン部分は、上記のカップリング法によって、好適にＮα−保護されたアミノ酸誘導体またはペプチドのＣ末端にカップリングさせることができる。Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｙである本発明の化合物を製造する上で好適な方法では、保護されたグルタミン酸（Ｇｌｕ）を基Ｙにカップリングさせ、脱保護し、次にＮ末端で分子のＡ−Ｂ−Ｘ部分にカップリングさせて、式Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｇｌｕ−Ｙの化合物を生成する。別個の手順で、Ｓ−メチルイソ尿素を保護し、保護グアニジンに変換する。その保護グアニジンをＡ−Ｂ−Ｘ−Ｇｌｕ−Ｙにカップリングさせ、脱保護を行った後、式Ｉの化合物を得る。遊離塩基の形を取り得る本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形で反応混合物から単離することができる。塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸などの有機もしくは無機酸で式Ｉの遊離塩基を処理することで、医薬的に許容される塩を得ることもできる。本発明の化合物は１以上のキラル炭素原子を有し得ることから、純粋なエナンチオマーとしてあるいはエナンチオマーの混合物として、あるいはジアステレオマーを含む混合物として得られる。純粋なエナンチオマーを得る方法は当業界では公知であり、例えば、光学活性な酸とラセミ混合物から得られる塩の結晶化やキラルカラムを用いるクロマトグラフィーなどがある。ジアステレオマーの場合、順相カラムまたは逆相カラムを用いることができる。本発明の化合物は、経口的または非経口的に投与することができ、ヒトの場合好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与することができる。例えば標準的参考文献（Gennaro et al. ,Remington's Pharmaceutical Sciences,（18th ed.，Mack Publishing Comp any，1990、特にPart 8:Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture を参照）の方法に従って、医薬的に好適な補助剤と混合して本発明の化合物を圧縮して、丸薬、錠剤などの固体投与単位とするか、あるいは処理を施してカプセルもしくは坐剤とすることができる。医薬的に好適な液体によって、本発明の化合物を液剤、懸濁駅、乳剤の形で投与して、例えば注射製剤または鼻噴霧剤としての使用のような噴霧剤として使用することもできる。錠剤などの投与単位を製造するには、充填材、着色剤、ポリマー結合剤などの従来の添加剤を使用することが想到される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない医薬的に許容される添加剤を用いることができる。組成物の投与に用いることができる好適な担体には、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、あるいはそれらの混合物などがあり、好適な量で使用することができる。以下の実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。実施例「−Ｇｌｕ（グアニジン）」という用語は、下記式のものを意味する。以下において、Ｂｚ１＝ベンジル；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル；Ａｃ＝アセチル；ＰＡｃ＝フェニルアセチル；Ｇｌｕ＝グルタミン酸；Ｃｈａ＝シクロヘキシルアラニン；Ｐｒｏ＝プロリン；Ｐｈｅ＝フェニルアラニン；１−Ｐｉｑ＝１−カルボキシペルヒドロイソキノリン；Ｎａｌ＝２−ナフチルアラニン；Ａｓｐ＝アスパラギン酸である。別段の断りがない限り、保持時間（Ｒｔ（ＬＣ））は、スペルコジル（Supelc osil）ＬＣ−１８−ＤＢ（２．１ｍｍ×２５ｃｍ）カラムでの逆相液体クロマトグラフィーによって測定したものである。実施例１ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−グアニジン（ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素Ｓ−メチルイソチオ尿素セミ硫酸塩（１０ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液に、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を攪拌下に加えた。反応混合物を氷浴に入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを約１１に維持しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．７ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。塩化メチレン層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物について、シリカでのクロマトグラフィー精製（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝４／１体積％）を行って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（９．３８ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７５、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝３／１体積％（ｂ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした。溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を氷浴に入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを約１１に維持しながら、Ｎ−（ベンジルオキシ−カルボニルオキシ）コハク酸イミド（２．６２ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。塩化メチレン層を分液し、水層を塩化メチレンで２回洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物について、シリカでのクロマトグラフィー精製（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝３／２体積％）を行って、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（３．１５ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７８、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１体積％（ｃ）Ｎ−（Ｃｂｚ）−Ｎ’−（ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジンＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（３．１５ｇ）をメタノール性アンモニア（２．４Ｍ、５０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝９５／５体積％）、Ｎ−（Ｃｂｚ）−Ｎ’−（ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン（１．８３ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１体積％（ｄ）Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン塩酸塩Ｎ−（Ｃｂｚ）−Ｎ’−（ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン（１．８ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ）および２Ｎ塩酸溶液３．１２ｍＬを加えた。混合物を大気圧で室温にて１時間水素化した。パラジウム触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去して、Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン塩酸塩を定量的に得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１体積％（ｅ）Ｃｂｚ−β−Ａｌａ−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジンＣｂｚ−β−Ａｌａ−ＯＨ（１７１ｍｇ）を脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２１２μＬ）を加えた後、反応混合物を窒素下に置き、冷却して−１５℃とした。次に、クロロギ酸イソブチル（９９μＬ）を加え、混合物を−１５℃で１５分間攪拌した。Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン塩酸塩（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０６μＬ）を冷混合物に加えた。反応混合物を−１５℃で１時間攪拌し、次に室温で４５分間経過させた。トリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝９５／５体積％）、Ｃｂｚ−β−Ａｌａ−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン（２５６ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１体積％（ｆ）Ｈ−β−Ａｌａ−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン塩酸塩Ｃｂｚ−β−Ａｌａ−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン（２２０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）および４Ｍ塩酸溶液３００μＬを加えた。混合物を大気圧で室温にて１時間水素化した。パラジウム触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去して、Ｈ−β−Ａｌａ−（Ｎ −ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン塩酸塩を定量的に得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１体積％（ｇ）Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＭｅＨ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（２３．２ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、シクロペンタノン（１５．６ｇ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｇ）を加えた。ｐＨを６に調節した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応を完結させるためシクロペンタノン（１ｇ）を加え、攪拌を継続した。反応をＴＬＣでモニタリングした。原料が全て消失していた時点で、混合物をｐＨ２の酸性とし、３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を水で希釈した。溶液をエーテルで洗浄し、６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１２に調節し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、油状物１６ｇを得た。Ｒ_f＝０．４６（シリカで、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１（体積基準）にて）（ｈ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅＨ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（２６ｇ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにブロモ酢酸ｔ−ブチル（１７ｇ）を加えた。ジイソプロピルエチルアミンによって混合物をｐＨを８．５に調節した。混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。溶離液をヘキサン／酢酸エチル＝９／１（体積基準）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ２０ｇを得た。Ｒ_f＝０．４６（シリカで、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝１５．７５／５／１．５／２．７５（体積基準）にて）（Ｉ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− ＯＭｅＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ（２０ｇ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１７ｇ）の溶液のｐＨを、ジイソプロピルエチルアミンを用いて８．５に調節した。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物に塩化メチレンおよび水を加えた。有機層を分液し、冷１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾液の溶媒留去を行って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅの非晶質固体を収量２８ｇで得た。Ｒ_f＝０．６０（シリカで、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝２５２／２０／６／１１（体積基準）にて）（ｊ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− ＯＨＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ− Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ（２８ｇ）のジオキサン：水＝９：１（体積基準）（４２０ｍＬ）溶液を、十分な１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、室温で９０分間、ｐＨを１３に維持した。酸性とした後、混合物を水に投入し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾液の溶媒留去を行い、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ２４ｇを得た。Ｒ_f＝０．２３（シリカで、塩化メチレン／メタノール＝９／１（体積基準）にて）（ｋ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− （Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＭｅＮ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（１０．２ｇ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ；２１．２ｇ）を、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ（２４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に加えた。混合物のｐＨを調節して８．５とした。混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒留去によって濃縮した。水および酢酸エチルを残留物に加えた。有機層を分液し、１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾液の溶媒留去を行い、残留物についてヘキサン／酢酸エチル＝８／２（体積基準）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ −（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＭｅを含む分画を集めて、溶媒留去した。収量：１７ｇ。Ｒ_f＝０．５７（シリカで、ヘキサン／酢酸エチル＝７／３（体積基準）にて）（ｌ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− （Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＨＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ −シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（１７ｇ）を、ジオキサン／水＝１／１（体積基準、１５０ｍＬ）および希水酸化ナトリウム中でケン化し、非晶質固体１５ｇを得た。溶離液を塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＨ１３ｇを得た。Ｒ_f＝０．３０（シリカで、塩化メチレン／メタノール＝９／１（体積基準）にて）（ｍ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− （Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−β−Ａｌａ−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジンＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ −シクロペンチル）−Ｇｌｙ−ＯＨ（３１０ｍｇ）を脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１６８μＬ）を加えた後、反応混合物を窒素下に置き、冷却して−１５℃とした。次にクロロギ酸イソブチル（７９μＬ）を加え、混合物を−１５℃で１５分間攪拌した。Ｈ−β−Ａｌａ−（Ｎ −ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン塩酸塩（１５４ｍｇ）を脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミンを加えることでｐＨを８．５に維持しながら上記の混成無水物溶液に滴下した。反応混合物を−１５℃で１時間攪拌し、次に０℃で１時間攪拌した。反応混合物の溶媒留去を行って乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、水、ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカでのクロマトグラフィー精製を行って（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝９５／５体積％）、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−β−Ａｌａ−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン（２６８ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１体積％（ｎ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−β− Ａｌａ−グアニジンＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ −シクロペンチル）−Ｇｌｙ−β−Ａｌａ−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン（２６５ｍｇ）を、室温で９０％トリフルオロ酢酸／水（１０ｍＬ）にて２時間処理した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶かし、分取ＨＰＬＣスペルコジルＬＣ−１８−ＤＢカラムに直接入れ、２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃの勾配溶離系（Ａ：０．５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ＝２．１、Ｂ：水、Ｃ：アセトニトリル／水＝６／４）を用いて流量１５ｍＬ／分で溶離した。ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−β−Ａｌａ−グアニジンの収量１８５ｍｇ。Ｒ_f（ＬＣ）：４０分間で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃとして３２．２２分。実施例２ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）（ａ）Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ・ＨＣｌ冷却した（−２０℃）脱水メタノール（１９５ｍＬ）に、塩化チオニル（２８ｍＬ）を滴下した。Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ・ＨＣｌ（４０ｇ）を加え、反応混合物を５時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、メタノールとの共沸で溶媒留去した（３回）。残留物をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて、Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ・ＨＣｌを結晶粉末として得た（４０.９ｇ）。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６６、シリカゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水＝１０／１／３体積％（ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅブロモ酢酸ｔ−ブチル（３６ｇ）をＨ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（４０．９ｇ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液を攪拌したものに加えた。ジイソプロピルエチルアミンで混合物のｐＨを８．５に調節した。混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。溶離液をヘプタン／酢酸エチル＝９／１（体積基準）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ６４ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２５、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１体積％（ｃ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− ＯＭｅＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ（６４ｇ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４０．３ｇ）の溶液のｐＨを、ジイソプロピルエチルアミンを用いて８．５に調節した。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物に塩化メチレンおよび水を加えた。有機層を分液し、冷１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾液の溶媒留去を行って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ −Ｃｈａ−ＯＭｅの非晶質固体を収量５９．６ｇで得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５０、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１体積％（ｄ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− ＯＨＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ（５９．６ｇ）のジオキサン：水＝９：１（体積基準）（９００ｍＬ）溶液を、十分な６Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、室温で６時間、ｐＨを１２に維持した。酸性とした後、混合物を水に投入し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾液の溶媒留去を行い、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ５４ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１体積％（ｅ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−ＯＢｚｌＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ（１３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の冷（０℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．０９ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．６１ｇ）、Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ（９．３１ｇ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ）の順に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温として終夜経過させた。混合物を冷却して−２０℃とし、ジシクロヘキシル尿素を濾過によって除去した。濾液の溶媒留去を行って乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、５％重炭酸ナトリウム、水、３％クエン酸およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液をヘプタン／酢酸エチル＝３／１（体積基準）とするシリカケルでのクロマトグラフィー精製を行った。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ− Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌを含む分画を集め、溶媒留去した。収量：１５ｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７０、シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１／１体積％（ｆ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−ＯＨＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（１５ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（７５０ｍｇ）を加えた。混合物を大気圧で室温にて１時間水素化した。パラジウム触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去し、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ１１．２ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６５、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝２１３／２０／６／１１体積％（ｇ）Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＮＭｅＯＭｅＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１５ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．３ｇ）および［２− （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート］（１５．８７ｇ）を加え、トリエチルアミンを加えることで、ｐＨを８〜８．５に調節した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を冷０．３Ｍ塩酸溶液、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液および水の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝９８／２体積％）、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＮＭｅＯＭｅ（１７．５ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８５、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１体積％（ｈ）Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢＵ−（２−チアゾリル）ｎ−ブチルリチウム（８８．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（９０．７ｍＬ）溶液を攪拌しながら冷却し（−７８℃）、それに２−ブロモチアゾール（１４．６ｇ）のジエチルエーテル（７５ｍＬ）溶液を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、その溶液を、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＮＭｅＯＭｅ（１４ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を− ７８℃で１時間攪拌してから、混合物を氷冷５％クエン酸水溶液に投入した。混合物を昇温させて室温とし、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１体積％）、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−（２−チアゾリル）（６．８３ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．９２、シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル＝７／３体積％（ｉ）Ｈ−Ｇｌｕ−（２−チアゾリル）・ＴＦＡＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−（２−チアゾリル）（４５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）３ｍＬ、塩化メチレン１ｍＬおよびアニソール１５０μＬに溶かし、室温で１時間攪拌した。溶媒留去後、粗アミンを定量的収率で黄色油状物として単離し、直接Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−（２−チアゾリル）の製造に使用した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１０、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１体積％（ｊ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−（２−チアゾリルＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ −Ｐｒｏ−ＯＨ（５９０ｍｇ）を脱水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（４１６ μＬ）を加えた後、反応混合物を窒素下に置き、冷却して−１５℃とした。次にクロロギ酸イソブチル（１５８μＬ）を加え、混合物を−１５℃で１５分間攪拌した。Ｈ−Ｇｌｕ−（２−チアゾリル）・ＴＦＡ（３００ｍｇ）を脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミンを加えてｐＨを８．５に維持しながら冷混成無水物溶液に滴下した。反応混合物を−１５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝９５／５体積％）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−（２−チアゾリル）（１７１ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１体積％（ｋ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素Ｓ−メチルイソチオ尿素セミ硫酸塩（１０ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液に、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を攪拌下に加えた。反応混合物を氷浴に入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを約１１に維持しなから、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．７ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。塩化メチレン層を分液し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物について、シリカでのクロマトグラフィー精製（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝４／１体積％）を行って、９．３８ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７５、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝３／１体積％（ｌ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした。溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を氷浴に入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを約１１に維持しながら、Ｎ−（ベンジルオキシ−カルボニルオキシ）コハク酸イミド（２．６２ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。塩化メチレン層を分液し、水層を塩化メチレンで２回洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物について、シリカでのクロマトグラフィー精製（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝３／２体積％）を行って、３．１５ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７８、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１体積％（ｍ）Ｎ−（Ｃｂｚ）−Ｎ’−（ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジンＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（３．１５ｇ）をメタノール性アンモニア（２．４Ｍ、５０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝９５／５体積％）、１．８３ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１体積％（ｎ）Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン塩酸塩Ｎ−（Ｃｂｚ）−Ｎ’−（ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン（１．８ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ）および２Ｎ塩酸溶液３．１２ｍＬを加えた。混合物を大気圧で室温にて１時間水素化した。パラジウム触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去して、Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン塩酸塩を定量的に得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１体積％（ｏ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン）−（２−チアゾリル）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−（２−チアゾリル）（１７０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにジシクロヘキシルカルボジイミド（１２３ｍｇ）、Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジンＨＣｌ（７５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５３μＬ）をその順に加えた。混合物を０℃ で１時間攪拌し、室温に維持してさらに１時間経過させた。混合物を冷却して− ２０℃とし、ジシクロヘキシル尿素を濾去した。濾液の溶媒留去を行って乾固させた。残留物について、溶離液を塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積％）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（（Ｎ−ｔ −Ｂｏｃ）−グアニジン）−（２−チアゾリル）を含む分画を集め、溶媒留去した。収量：１７３ｍｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１体積％（ｐ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２− チアゾリル）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−グアニジン）−（２−チアゾリル）を室温で２．５時間にわたって、９０％トリフルオロ酢酸／水（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶かし、流量５０mL／分で４０分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／４５％Ｂ／３５％Ｃとする勾配溶離系を用いる分取ＨＰＬＣデルタパック（DeltaPak）ＲＰ−Ｃ₁₈に直接負荷した（Ａ：０．５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ２．１、Ｂ：水、Ｃ：アセトニトリル／水＝６／４）。収量：ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）２２ｍｇＲｔ（ＬＣ）：３５．０４分、４０分間でＡ２０％／Ｂ８０％／Ｃ０％からＡ２０％／Ｂ２０％／Ｃ６０％。実施例３（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボニル−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）（ａ）２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸ＥＰ０６４３０７３号実施例１に記載の方法に従って、２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸を合成した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８５、シリカにて酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１（ｂ）２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボニル−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）− カルボン酸（５００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を冷却し（０ ℃）、それにＤＣＣＩ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、３４２ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、３１９ｍｇ）、Ｈ− Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ（２７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ）をその順で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、終夜室温に維持した。反応混合物を冷却して−２０℃とし、ＤＣＵ（１，３−ジシクロヘキシル尿素）を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶かした。この溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液、３％クエン酸水溶液、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝４／１体積％）、２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボニル−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ（６３４ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．９０、シリカにて酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１（ｃ）２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボニル−Ｐｒｏ−ＯＨ２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）− カルボニル−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）、アニソール（０．１５ｍＬ）の混合液中で、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を低温で減圧下に濃縮し、残留物をｐＨ９．５の水に溶かした。水相をジエチルエーテルで洗浄し、次に水層を２Ｍ塩酸溶液によってｐＨ２．５の酸性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボニル −Ｐｒｏ−ＯＨ（５８８ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５４、シリカにて酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６０／３／１／２（ｄ）（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（ＲＳ）−カルボニル −Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−（２−チアゾリル）２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）− カルボニル−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ−Ｇｌｕ−（２−チアゾリル）・ＴＦＡとの間の混成無水物カップリング、グアニジン化、脱保護および精製を、実施例２に記載の手順に従って行った。収量：６４．７ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２８．９３分、４０分間でＡ２０％／Ｂ８０％からＡ２０％／Ｂ２０％／Ｃ６０％。実施例４ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）（ａ）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＰＡｃＢｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨおよびＨ−Ｐｒｏ−ＯＰＡｃを用いて、実施例１に記載の方法と同様にしてＢｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＰＡｃを製造した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５、シリカにて塩化メチレン／メタノール＝９５／５（ｂ）エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＰＡｃＢｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＰＡｃ（３．８ｇ）を５０％ＴＦＡ／塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去した。粗アミンを塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、エタンスルホニルクロライド（０．８ｍＬ）を−７８℃で加えた。反応中、トリエチルアミンを加えてｐＨ８に維持した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次に水（２５ｍＬ）を加えた。室温でさらに３０分間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、１Ｎ塩酸溶液、水、５％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物をメタノールで磨砕して、エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＰＡｃ（３．０ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６、シリカにて塩化メチレン／メタノール＝９５／５（ｃ）エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨエチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＰＡｃ（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍテトラヒドロフラン（８４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、水（１リットル）に投入した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸溶液および水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルからの結晶化によって精製して、エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６．０ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２、シリカにて酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝１６３／２０／６／１１（ｄ）ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ−Ｇｌｕ−（２−チアゾリル）・ＴＦＡとの間の混成無水物カップリング、グアニジン化、脱保護および精製を、実施例２に記載の手順に従って行った。収量：８３ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２８．３３分、３０分間でＡ２０％／Ｂ６０％／Ｃ２０％からＡ２０％／Ｂ８０％。実施例５Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＨ−２−Ｎａｌ−ＯＭｅを用い、実施例２に記載の方法と類似の方法によってＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−２ −Ｎａｌ−ＯＭｅを製造した。（ａ）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−２−Ｎａｌ−ＯＨＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−２−Ｎａｌ−ＯＭｅ（１．５５ｇ）のジオキサン／水＝９／１（体積基準）（２０ｍＬ）溶液を、十分な量の６Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、室温で１時間にわたってｐＨを１２に維持した。酸性とした後、混合物を水に投入し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾液の溶媒留去を行って、粗Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−２−Ｎａｌ −ＯＨ１．７ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５０、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１体積％（ｂ）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−２−Ｎａｌ−ＯＨとＨ−Ｇｌｕ−（２−チアゾリル）・ＴＦＡとの間の混成無水物カップリング、グアニジン化、脱保護および精製を、実施例２に記載の手順に従って行った。収量：２１８ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２９．９７分、３０分間でＡ２０％／Ｂ６０％／Ｃ２０％からＡ２０％／Ｂ８０％。実施例６Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）Ｂｏｃ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨおよびＨ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌを用い、実施例２に記載の方法と類似の方法によってＢｏｃ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを製造した。Ｈ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）Ｂｏｃ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ−Ｇｌｕ−（２−チアゾリル）・ＴＦＡとの間の混成無水物カップリング、グアニジン化、脱保護および精製を、実施例２に記載の手順に従って行った。収量：８５ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：３２．２７分、４０分間でＡ２０％／Ｂ８０％からＡ２０％／Ｂ２０％／Ｃ６０％。実施例７Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）実施例５に記載の方法と類似の手順で標題化合物を得た。収量:１１２ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：４２．９７分、４０分間でＡ２０％／Ｂ８０％からＡ２０％／Ｂ２０％／Ｃ６０％。実施例８Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）Ｂｏｃ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨおよびＨ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを用い、実施例２に記載の方法と類似の方法によってＢｏｃ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ −Ｐｒｏ−ＯＭｅを製造した。Ｂｏｃ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを用いて実施例５ｍに記載の方法と類似の方法で、Ｂｏｃ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨを得た。Ｒｔ（Ｌｃ）：２８．０分、４０分間でＡ２０％／Ｂ８０％からＡ２０％／Ｂ２０％／Ｃ６０％。Ｈ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン−（２−チアゾリル）Ｂｏｃ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ− Ｇｌｕ−（２−チアゾリル）・ＴＦＡとの間の混成無水物カップリング、グアニジン化、脱保護および精製を、実施例２に記載の手順に従って行った。収量：７９．３ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２８．２８分、４０分間でＡ２０％／Ｂ８０％からＡ２０％／Ｂ２０％／Ｃ６０％。実施例９ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２ −チアゾリル）ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙとは、下記式の構造部分を意味する。（ａ）Ｂｏｃ−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−ＯＨＬ−α−アミノ−ε−カプロラクタム（１０ｇ）のジオキサン／水（２／１体積基準）（３０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７．８ｍＬ）と次にジ−ｔ−ブチルカーボネート（１８．８ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物をヘキサンで磨砕し、濾過し、減圧下に乾燥して、Ｂｏｃ−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−ＯＨ（１６ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８５、シリカでの酢酸エチル／ヘプタン＝１／１（ｂ）Ｂｏｃ−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅＢｏｃ−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−ＯＨ（１０ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした。−２０℃で、ビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭＴＨＦ／シクロヘキサン（１／１体積基準）溶液（１当量）をゆっくり加え、混合物を３０分間攪拌した。次にブロモ酢酸メチル（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。追加のビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ／シクロヘキサン（１／１体積基準）溶液を加えて、反応を完結させた。混合物を塩化メチレンで希釈し、０．１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝６／４体積％）、Ｂｏｃ−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（１２ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５５、シリカでの酢酸エチル／ヘプタン＝６／４（ｃ）ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅＢｏｃ−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（３ｇ）を５０％ＴＦＡ／塩化メチレン（３５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去した。粗アミンを塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶かし、ベンジルスルホニルクロライド（２．２５ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり加えた。反応中、トリエチルアミンを加えてｐＨ８に維持した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、５％重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル＝９５／５体積％）、ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（３．９ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４０、シリカにて塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１（ｄ）ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＨＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（３．９ｇ）のジオキサン／水＝９／１（１００ｍＬ）溶液に、十分な量の１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、室温で２時間、ｐＨを１３に維持した。酸性とした後、混合物を水に投入し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾液の溶媒留去を行って、標題化合物３．６ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６０、シリカにて酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１（ｅ）ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（グアニジン） −（２−チアゾリル）ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＨとＨ−Ｇｌｕ−（２− チアゾリル）・ＴＦＡとの間の混成無水物カップリング、グアニジン化、脱保護および精製を、実施例２に記載の手順に従って行った。収量：３４．６ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２１．４２分、３０分間でＡ２０％／Ｂ６０％／Ｃ２０％からＡ２０％／Ｃ８０％。実施例１０カイザー（Kaiser）オキシム樹脂でのアシルグアニジン類の製造カイザーオキシム樹脂４．０ｇ（NovaBiochem、１．１０ｍｍｏｌ／ｇ）の塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３：２体積基準）（８０ｍＬ）懸濁液に、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ（３．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（３．４ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１６時間振盪した。樹脂を濾去し、塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３：２体積基準）、ジメチルホルムアミド、２−プロパノールおよび塩化メチレン（各３回）で洗浄した。樹脂を室温で３０分間、無水酢酸／ジイソプロピルエチルアミン／Ｎ−メチルピロリドン（３：１：１２体積基準）８０ｍＬで処理することで、未反応のオキシム基をキャッピングした。反応混合物を濾過によって除去し、樹脂をＮ−メチルピロリドン、２−プロパノール／塩化メチレン（１：３体積基準）および塩化メチレンで洗浄した（各３回）。得られた誘導体化樹脂（４．９６ｇ）を減圧下に乾燥した。樹脂の一部（５０ｍｇ）を２４個のリアクタの有機合成ロボットに移し入れた。樹脂を塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３：２体積基準）および塩化メチレンで洗浄することで（２回）膨潤させた。ｉ）Ｂｏｃ基の脱保護樹脂を２５％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液１ｍＬで前処理し、次に時々窒素を吹き込みながら、２５％トリフルオロ酢酸２ｍＬと３０分間反応させた。樹脂を塩化メチレン、２−プロパノールおよび塩化メチレンで洗浄した（各２回）。ｉｉ）第１の構造ブロック（Ａ）のカップリング樹脂を塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３：２体積基準）で洗浄することで膨潤させた。樹脂に、構造ブロックＡ（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨまたはＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ）の０．２Ｍ塩化メチレン／（３：２体積基準）溶液１ｍＬ、ＴＢＴＵの０．４４Ｍジメチルホルムアミド溶液０．５ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミンの０．４４Ｍ塩化メチレン溶液０．５ｍＬを加えた。時々窒素を吹き込みながら、樹脂を室温で６０分間インキュベーションした。溶媒除去後、樹脂を塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３：２体積基準）、ジメチルホルムアミド、２−プロパノールおよび塩化メチレンで洗浄した（各２回）。ｉｉｉ）Ｂｏｃ基の脱保護構造ブロックＡのＢｏｃ基をｉ）に記載の手順によって脱離させた。ｉｖ）第２の構造ブロック（Ｂ）のカップリング構造ブロックＢ（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨまたはＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ）の０．２Ｍ塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３：２体積基準）溶液を用いて、第２の構造ブロックＢをｉｉｉ）に記載の方法と同じ手順を用いてカップリングさせた。ｖ）Ｂｏｃ基の脱保護トリフルオロ酢酸による前処理段階以外はｉ）に記載の手順を行って、構造ブロックＢのＢｏｃ基を脱離させた。ｖｉ）第３の構造ブロック（Ｃ）のカップリング樹脂を塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３：２体積基準）で洗浄し、次にジイソプロピルエチルアミンの０．１１Ｍ塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３：２体積基準）溶液２ｍＬで２回洗浄した。樹脂に塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３：２体積基準）１ｍＬ、スルホニルクロライドＣ（フェニルスルホニルクロライド、４ −クロロフェニルスルホニルクロライドまたは７−メトキシナフチルスルホニルクロライド）の０．４４Ｍ塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３：２体積基準）溶液０．５ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミンの０．４４Ｍ塩化メチレン溶液０．５ｍＬを加えた。時々窒素を吹き込みながら、樹脂を室温で６０分間反応させた。反応混合物除去後、樹脂を塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（３：２体積基準）、ジメチルホルムアミド、２−プロパノールおよび塩化メチレンで洗浄した（各２回）。ｖｉｉ）樹脂からの生成物の開裂樹脂をジメチルホルムアミドで２回洗浄してから、グアニジンＨＣＬの０．２Ｍジメチルホルムアミド溶液１．８ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン０．２ｍＬを加えた。時々窒素気流を吹き込みながら、樹脂を室温で６４時間インキュベーションした。樹脂を濾去し、濾液をガラス製試験管に回収した。樹脂をジメチルホルムアミドで２回洗浄した。集めた濾液の溶媒留去を行って乾固させた。特性決定全ての化合物について、以下の条件を用いて、スペルコジルＬＣ−１８−ＤＢ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）カラムでの逆相液体クロマトグラフィーによる特性決定を行った。流量：１．０ｍＬ／分；緩衝液Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル／水（９：１体積基準）、Ｃ：０．５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ＝２．１；勾配１：０〜３０分間で５５％Ａ−２５％Ｂ−２０％Ｃ→１５％Ａ−６５％Ｂ−２０％Ｃ。２１０ｎｍでＵＶ検出。保持時間を分単位で表Ｉに示してある。さらに、全ての化合物を、電子噴霧（electrospray）イオン化質量スペクトル測定によって分析した。表Ｉには、正モードで検出したＭ＋Ｈ値を示してある。いずれの化合物の場合も、認められた質量は予想値と一致している。表Ｉ：カイザーオキシム樹脂で製造したアシルグアニジン類の特性決定（逆相ＨＰＬＣでの保持時間および電子噴霧質量スペクトル測定でのＭ＋Ｈピーク）実施例１１さらに、本発明の方法を用いて以下の化合物を製造することができる。 −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−（１−アミノシクロヘキシルカルボキシ） −β−Ａｌａ−グアニジン； −（ＨＯＯＣ−ＣＨ₂）₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−グアニジン； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−グアニジン； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｎ−アリル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−グアニジン； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｎ−プロパルギル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ− グアニジン； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｎ−ベンジル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−グアニジン； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｎ−シクロプロピル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ −グアニジン； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｎ−シクロブチル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ− グアニジン； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｎ−シクロペンチル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ −グアニジン； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ −グアニジン； −２−プロピル−ペンタノイル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ −β−Ａｌａ−グアニジン； −２−プロピル−ペンタノイル−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−グアニジン； −エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−グアニジン； −エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−グアニジン； −［２−（ＢｚｌＳＯ₂−ＮＨ）−ピリジニル−１−ＣＨ₂−ＣＯ］−β−Ａｌａ−グアニジン； −［３−（ＢｚｌＳＯ₂−ＮＨ）−ピリジン−２−オン−１−ＣＨ₂−ＣＯ］− β−Ａｌａ−グアニジン； −ＢｚｌＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−β−Ａｌａ−グアニジン； −Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−ＣＯＯＨ； −Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−オキサゾリル）； −Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−ＣＯＯＨ； −Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）； −Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−オキサゾリル）； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−ＣＯＯＨ； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−オキサゾリル）； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−ＣＯＯＨ； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−オキサゾリル）； −エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−ＣＯＯＨ； −エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）； −エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン） −（２−オキサゾリル）； −エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−ＣＯＯＨ； −エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−オキサゾリル）； −１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−ＣＯＯＨ； −１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−オキサゾリル）； −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）； −Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）； −２−プロピル−ペンタノイル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）； −２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）； −１−Ｐｉｑ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）； −ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（グアニジン） −（２−チアゾリル）； −下記の残基が−Ｇｌｕ（グアニジン）−ＣＯＯＨ、−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−チアゾリル）または−Ｇｌｕ（グアニジン）−（２−オキサゾリル）にカップリングしている化合物； −９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシル−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−グアニジン； −９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシル−（Ｎ−シクロペンチル） −Ｇｌｙ−β−Ａｌａ−グアニジン； −９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシル−アゼチジン−２−カルボキシル−β−Ａｌａ−グアニジン実施例１２抗トロンビンアッセイトロンビン（第ＩＩａ因子）は、凝血カスケードにおける因子である。トロンビンによって行われる色素原基質ｓ−２２３８の加水分解の速度を分光測光法的に測定することで、本発明の化合物の抗トロンビン活性を評価した。この緩衝系での抗トロンビン活性評価を用いて、被験化合物のＩＣ₅₀値を評価した。試験媒体：トロメタミン−ＮａＣｌ−ポリエチレングリコール６０００（ＴＮＰ）緩衝液。基準化合物：１２５８１（Kabi）。媒体：ＴＮＰ緩衝液。最終反応混合物中２．５％以下の濃度で有害効果を起こさないジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールによって可溶化を促進することができる。方法試薬^* １．トロメタミン−ＮａＣｌ（ＴＮ）緩衝液。緩衝液の組成：トロメタミン（トリス）６．０５７ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ５．８４４ｇ（１００ｍｍｏｌ）、水（１リットルまでの残量）。溶液のｐＨを、３７℃でＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）によって７．４に調節する。２．ＴＮＰ緩衝液：ポリエチレングリコール６０００をＴＮ緩衝液に溶かして、濃度３ｇ／Ｌとする。３．Ｓ−２２３８溶液：Ｓ−２２３８１瓶（２５ｍｇ;Kabi Diagnostica、スウェーデン）をＴＮ緩衝液２０ｍＬに溶かして、濃度１．２５ｍｇ／ｍＬ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）とする。４．トロンビン溶液：ヒトトロンビン（１６０００ｎＫａｔ／瓶；Centraal Laboratorium voor Bloedtransfusie、アムステルダム、オランダ）をＴＮＰ緩衝液に溶かして、８３５ｎＫａｔ／ｍＬのストック液を得る。使用直前にこの溶液をＴＮＰ緩衝液で希釈して、濃度３．３４ｎＫａｔ／ｍＬとする。 −*使用する成分はいずれも分析用である。 −水溶液には、超純水（Milli-Qの品質）を使用する。被験化合物溶液および基準化合物溶液の調製被験化合物および基準化合物をＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶かして、１０^-2ｍｏｌ／Ｌのストック濃厚液を得る。各濃厚液を媒体で段階的に希釈して、濃度１０^-3、１０^-4および１０^-5ｍｏｌ／Ｌとする。ストック液を含む希釈液をアッセイに用いる（反応混合物の最終濃度：それぞれ、３×１０^-3；１０^-3；３×１０^-4；１０^-4；３×１０^-5；１０^-5；３×１０^-6および１０^-6ｍｏｌ／Ｌ）手順室温で、被験化合物もしくは基準化合物の溶液または媒体０．０７５ｍＬおよび０．０２５ｍＬを交互に微量定量プレートのウェルにピペットで入れ、それらの溶液をそれぞれＴＮＰ緩衝液０．１１５ｍＬおよび０．０１６５ｍＬで希釈する。各ウェルにＳ−２２３８溶液０．０３０ｍＬずつを加え、プレートを３７℃で１０分間、インキュベータ（Amersham）で振盪して予熱および前インキュベーションする。前インキュベーション後、各ウェルにトロンビン溶液０．０３０ｍＬを加えることによってＳ−２２３８の加水分解を開始する。プレートを３７℃でインキュベーションする（３０秒間振盪して）。インキュベーション開始１分後から始めて、動力学的微量定量プレート読取器（Twinread er plus, Flow Laboratories）を用いて、４０５ｎｍでの各サンプルの吸光度を２分ごとに９０分間測定する。全データを、ＬＯＴＵＳ−ＭＥＡＳＵＲＥを用いてＩＢＭ製パーソナルコンピュータに収集する。各化合物について濃度（ｍｏｌ／Ｌ反応混合物で表す）およびブランクについて吸光度を、反応時間（分単位）に対してプロットする。反応の数値化各最終濃度について、最大吸光度をアッセイプロットから計算した。ハフナーらによるロジット変換解析（Hafner et al.,Arzneim-Forsch./ Drug Res．1977，27(II):1871-3）を用いて、ＩＣ₅₀値（ブランクの最大吸光度の５０％阻害を起こす、μｍｏｌ／Ｌで表した最終濃度）を計算した。以下の表には、本発明の化合物のＩＣ₅₀値を挙げてある。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年２月２４日（１９９８．２．２４）【補正内容】請求の範囲１．下記式Ｉの構造を有する化合物、あるいは該化合物のプロドラッグまたは該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、ＡはＨ、置換されていても良いＤ，Ｌ−α−ヒドロキシアセチル、Ｒ¹ 、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であり；Ｒ¹は、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニルおよび（３〜８Ｃ）シクロアルキルから（それらの基は、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、オキソ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）、ならびに（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから（これらにおいてアリール基は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）選択され；各基Ｒ²は独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；ｍは１、２または３であり；Ｂは結合、式−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、−Ｎ（（１〜１２Ｃ）アルキル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルケニル） −ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルキニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性、塩基性もしくは中性側鎖を有するＬ−もしくはＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｒ¹、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹− ＳＯ₂−、Ｒ₂ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であるか、あるいはＲ³およびＲ⁴の一方がＲ⁵と結合して、それらが結合している「Ｎ−Ｃ」とともに５員環または６員環を形成しており、該環は脂肪族もしくは芳香族の６員環と縮合していても良く；Ｒ⁵は疎水性、塩基性もしくは中性の側鎖であり；Ｘは、１以上の（３〜８Ｃ）シクロアルキル基または（６〜１４Ｃ）アリール基で置換されていても良い（１〜１２Ｃ）アルキルである疎水性側鎖を有するＬ −アミノ酸であって、該疎水性側鎖は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシなどの置換基で置換されていても良いか；あるいはＸは、セリン、トレオニン、Ｎ，ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有しても良くかつ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良い環状アミノ酸であるか；あるいはＸは−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−または下記式の部分であり；（式中ｎは２、３または４であり、ＷはＣＨまたはＮである）；ＱはＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｙであり；ＹはＨ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ⁶はＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立にＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸が一体となって（３〜６Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹは２−チアゾール、２−チアゾリン、２ −ベンゾチアゾール、２−オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環であり、該複素環は（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシもしくはオキソによって置換されていても良く；ＺはＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｙの場合ｒは０もしくは１であり、ＱがＨの場合ｒは０、１、２、３もしくは４である。］２．Ｘが疎水性側鎖を有するＬ−アミノ酸、セリン、トレオニンまたは−ＮＲ² −ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−であり、ＺがＨまたはメチルである請求項１に記載の化合物。３．Ａが請求項１で定義したものであり；Ｂが結合、式−ＮＨ −ＣＨ［（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、−Ｎ（（１〜６Ｃ）アルキル） −ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜６Ｃ）アルケニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；ＸがＮ，ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有しても良くかつ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良い環状アミノ酸であるか；あるいはＸが−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−または下記式の部分であり；ＺがＨまたはメチルである請求項１に記載の化合物。４．ＡがＨ、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル、９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシル、Ｒ¹、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であり；Ｒ¹が、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから選択され；各基Ｒ²が独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であるか、あるいはＹが２−チアゾール、２−チアゾリン、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項３に記載の化合物。５．ＡがＲ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−もしくはＲ¹−ＳＯ₂−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（７〜１５Ｃ）アラルキル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｒ⁵が疎水性側鎖であり；Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、ＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ⁶ がＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁷およびＲ⁸が独立にＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸が一体となって（３〜５Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹが２−チアゾール、２− ベンゾチアゾール、２−オキサゾールおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項４に記載の化合物。６．ＡがＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｂが疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−ジヒドロプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸である請求項５に記載の化合物。７．ＡがＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり；ＢがＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり、他方が独立にメチル、（１〜４Ｃ）アルキル−ＳＯ₂−またはＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり；Ｒ⁵が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジルであって、これらは塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い請求項６に記載の化合物。８．ＡがＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ¹−ＳＯ₂−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−ジヒドロプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸であるか、下記の部分である請求項５に記載の化合物。９．Ａがエチル−ＳＯ₂−またはベンジル−ＳＯ₂−であり；Ｂが結合、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ −Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がエチル−ＳＯ₂−もしくはベンジル−ＳＯ₂− であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｒ⁵ が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチニルであって、これらの基が塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い請求項８に記載の化合物。１０．ＱがＨであり、ｒが０、１もしくは２である請求項５ないし９のいずれかに記載の化合物。１１．請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物と医薬的に好適な補助剤を含有する医薬組成物。１２．治療用の請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。１３．トロンビン関連の疾患を治療または予防するための医薬品製造への請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９６２０２３３７．０ (32)優先日平成８年８月23日(1996．8．23) (33)優先権主張国ヨーロッパ特許庁（ＥＰ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＴＲ，ＵＳ (72)発明者ドウ・マン，アドリアヌス・ペトルス・アントニウスオランダ国、エヌ・エル・―5175・セー・ヘー・ローン・オプ・ザント、フアン・サルムストラート・24 (72)発明者アダン，アントン・エヘベルト・ペーテルオランダ国、エヌ・エル―5615・セー・エル・エイントホーフエン、ル・サージユ・テン・ブルクラーン・77

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉの構造を有する化合物、あるいは該化合物のプロドラッグまたは該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、ＡはＨ、置換されていても良いＤ，Ｌ−α−ヒドロキシアセチル、Ｒ¹ 、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であり；Ｒ¹は、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニルおよび（３〜８Ｃ）シクロアルキルから（それらの基は、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、オキソ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）、ならびに（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから（これらにおいてアリール基は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）選択され；各基Ｒ²は独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；ｍは１、２または３であり；Ｂは結合、式−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、−Ｎ（（１〜１２Ｃ）アルキル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルケニル） −ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルキニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性、塩基性もしくは中性側鎖を有するＬ−もしくはＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｒ¹、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹− ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であるか、あるいはＲ³およびＲ⁴の一方がＲ⁵と結合して、それらが結合している「Ｎ−Ｃ」とともに５員環または６員環を形成しており、該環は脂肪族もしくは芳香族の６員環と縮合していても良く；Ｒ⁵は疎水性、塩基性もしくは中性の側鎖であり；Ｘは疎水性側鎖を有するＬ−アミノ酸、セリン、トレオニン、Ｎ，ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有しても良く（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良い環状アミノ酸であるか；あるいはＸは−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−または下記式の部分であり；（式中ｎは２、３または４であり、ＷはＣＨまたはＮである）；ＱはＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｙであり；ＹはＨ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ⁶はＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキル、 −ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立にＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸が一体となって（３〜６Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹは２−チアゾール、２−チアゾリン、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環であり、該複素環は（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシもしくはオキソによって置換されていても良く；ＺはＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｙの場合ｒは０もしくは１であり、ＱがＨの場合ｒは０、１、２、３もしくは４である。］２．Ｘが疎水性側鎖を有するＬ−アミノ酸、セリン、トレオニンまたは−ＮＲ² −ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−であり、ＺがＨまたはメチルである請求項１に記載の化合物。３．Ａが上記で定義したものであり；Ｂが結合、式−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、−Ｎ（（１〜６Ｃ）アルキル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、− Ｎ（（２〜６Ｃ）アルケニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）− ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ− １−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；ＸかＮ，ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有しても良く（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良い環状アミノ酸であるか；あるいはＸが−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−または下記式の部分であり；ＺがＨまたはメチルである請求項１に記載の化合物。４．ＡがＨ、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル、９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシル、Ｒ¹、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ²ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であり；Ｒ¹が、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから選択され；各基Ｒ²が独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であるか、あるいはＹが２−チアゾール、２−チアゾリン、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項３に記載の化合物。５．ＡがＲ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｂが結合、Ｄ−１ −Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵− Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m −もしくはＲ¹−ＳＯ₂−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（７〜１５Ｃ）アラルキル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m −であり；Ｒ⁵が疎水性側鎖であり；Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ⁶がＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁷およびＲ⁸ が独立にＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸が一体となって（３〜５Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹが２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾールおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項４に記載の化合物。６．ＡがＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｂが疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−ジヒドロプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸である請求項５に記載の化合物。７．ＡがＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり；ＢがＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり、他方が独立にメチル、（１〜４Ｃ）アルキル−ＳＯ₂−またはＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり；Ｒ⁵が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジルであって、これらは塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い請求項６に記載の化合物。８．ＡがＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ¹−ＳＯ₂−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−ジヒドロプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸であるか、下記の部分である請求項５に記載の化合物。９．Ａがエチル−ＳＯ₂−またはベンジル−ＳＯ₂−であり；Ｂが結合、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ −Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がエチル−ＳＯ₂−もしくはベンジル−ＳＯ₂ −であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｒ⁵ が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチニルであって、これらの基が塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い請求項８に記載の化合物。１０．ＱがＨであり、ｒが０、１もしくは２である請求項５ないし９のいずれかに記載の化合物。１１．請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物と医薬的に好適な補助剤を含有する医薬組成物。１２.治療用の請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。１３．トロンビン関連の疾患を治療または予防するための医薬品製造への請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物の使用。