JPH11507373A

JPH11507373A - 肝細胞選択的水中油型エマルションに使用するための親油性造影剤

Info

Publication number: JPH11507373A
Application number: JP9502049A
Authority: JP
Inventors: ロールマン，ロルフ; ホン，デュン，ケー．
Original assignee: モレキュラーバイオシステムズ，インコーポレーテッド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-06-29
Also published as: CA2223925A1; EP0854855A1; US5654452A; AU6167996A; WO1996040615A1; EP0854855A4

Abstract

(57)【要約】診断用イメージングにおける造影剤又は治療剤としての使用のための芳香族酸誘導親油性ポリハロゲン化化合物を提供する。これらの化合物は、肝臓への組織特異的送達のための水中油型エマルション中に取り込まれた場合、特に有用である。肝細胞選択的送達のために、前記エマルションは、50〜200nm の範囲の大きさであり、かつ天然キロミクロンレムナントに似た組成を有することによって、キロミクロンレムナント様である。

Description

【発明の詳細な説明】肝細胞選択的水中油型エマルションに使用するための親油性造影剤発明の背景本出願は、一般に、コントラストイメージングに使用するためのポリハロゲン化化合物に関し、より特定的には組織特異的造影剤及び／又はそれに取り込まれた治療剤用の送達ビヒクル(delivery vehicle)として使用するためのそのような化合物を含有する水中油型エマルションに関する。イメージング剤は、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴（ＭＲ）、超音波又は核医学等の診断様式において組織型間のイメージコントラストを高めるために使用されている。現在使用されているイメージング剤の大部分は血管及び／又は細胞外画分に対する作用に限定されているということが、現在の本分野における短所である。したがって、正常な血液供給を受ける全ての組織もこの診断剤を受け取るであろう。そのため、組織特異的イメージ増強が危ぶまれる。細胞外空間に存在する非特異的薬剤は、主に組織及び構造の解剖学的特徴を識別するのに有用である。しかしながら、診断剤を標的組織の細胞内環境に送達することができるイメージング剤は、細胞外イメージング剤を用いて達成された標準的な解剖学的視覚化を提供することに加えて、その標的組織の代謝及び／又は生化学的活性を評価する方法をもたらすことができた。上記に加えて、細胞外空間に局在化する薬剤は、身体から迅速に排出される。イメージングのハードウェアによる制限のために、診断画像を形成するのに用いられるデータの収集に必要な最小時間は予め決められている。その結果、身体からあまりにもすばやく排出される造影剤は、許容できるイメージの質を達成するのに十分な濃度グラジエントを維持するために非常に大用量で投与しなければならない。したがって、現在利用可能な多くの診断イメージング剤を使用することは、イメージ増強の利益と、生体に大量の物質を短時間に注射することによる危険とのバランスを保たせる複雑な方法である。ＣＴイメージングの場合、通常、診断イメージング剤は、 150〜250ml の量が 1.5〜2.5ml/秒の速度で患者に投与される。現在利用可能な薬剤のかかる速度での注射は、悪心、頭痛痙攣及びその他の有害で危険な副作用を誘発する可能性がある。したがって、イメージング剤を単独の標的器官又は組織型中で濃縮させ、そして実質的により少ない用量をゆっくりと制御しながら注入することを可能にする組織特異的送達ビヒクルが必要とされている。もちろん、用量を低減することによって毒性及び副作用の可能性も最小になり、高価なパワーインジェクター(power injector)の必要性も排除されるであろう。放射性治療剤の送達等の治療目的のためには、特定の組織を標的とし、周辺組織におけるその放射性薬剤の有害な効果を低減することは都合がよい。組織特異的送達を達成するためのいくつかの公知の戦略は、リポソーム、抗体結合複合体、標的とする化合物の炭水化物誘導体等のビヒクルの使用を含む。しかしながら、これらの公知のビヒクルの多くは、送達される成分と許容できる複合体を形成することができないか、或いは標的組織中に複合体化した成分をイメージング及び／又は治療に効果的であるくらいに十分な量で蓄積することができない。肝塊(hepatic masses)の検出に利用可能である最も正確で非侵襲性の検査技術は、水溶性の尿路造影剤を用いるＣＴである。しかしながら、この非常によく知られた技術において通常使用されている造影剤は、例えば、大用量を投与しなければならないという要求、非特異的な生物学的分配、及び肝臓中の保持時間の極端な短さ（＜２分）を含む、その他の公知の造影剤を悩ませる典型的な制限を受ける。その結果、ＣＴは、直径約２cm未満の病変を検出することでは一貫して成功していなかった。多くの転移はこのＣＴ技術の検出限界よりも小さいので、これらの公知の造影剤の重大な制限は、癌の早期発見及び治療を妨げるものである。水溶性尿路造影剤が許容できる一貫性をもって直径２cm未満の病変を検出するための能力が無いということは、一部は、正常な肝臓組織と腫瘍とを区別するコントラストが急速に低下する結果に至る脈間構造から間質空間へのこれらの造影剤の急速な拡散によるものであり得る。したがって、造影剤を、肝臓組織等の特定の標的組織の細胞内空間に送達して、選択的視覚化の程度を増強し、さらにＣＴの検出限界を向上させるような診断用造影剤又はそのビヒクルが必要とされている。例えば、放射性不透性リポソーム、ヨウ素化デンプン粒子、パーフルオロオクチルブロミド、ヨージパミトエチルエステル(iodipamide ethyl esters)、及びヨウ化エチル処理した(ethiodized)オイルエマルション（ＥＯＥ−１３）を含む多数の水溶性造影剤の代替物が潜在的な肝臓ＣＴ造影剤として研究されている。これらの造影剤の全ては、本来的に、肝臓特異性が主として網細内皮系（ＲＥＳ）による隔離によって仲介されるような大きさの微粒子である。リポソーム（これは、水性区画を取り囲む１個の又は多数の脂質二重層によって形成された、人工的に調製された脂質小胞である）は、本来的に微粒子であり、したがってそこに含まれた薬剤をＲＥＳに送達する潜在能力を有する。研究者がリポソームにイオン性及び非イオン性の水溶性尿路又は肝胆汁性造影剤を詰め込むこと、或いはリポソームの二重層膜に臭素化ホスファチジルコリンを取り込ませることを試みている。しかしながら、得られたリポソームの、その二重層からの造影剤の消失に対する安定性が重大な問題であることが判明した。さらに、中性の親油性剤の取込みは、その膜マトリックス中の該親油性剤の溶解度の低さ及びリポソームの限られた詰め込み収容力によって限定される。いくつかのモノ臭素化パーフルオロカーボンが動物における造影剤として評価されてきた。これらの中で最も一般的なパーフルオロオクチルブロミドは、肝臓、脾臓、及びその他の器官の細網内皮細胞中に集まるということが示されている。標的器官に特に小用量を送達する手段が開発されない限り、その滞留時間(res idency times）の長さ（数週間から数カ月）及び適当な不透明化に必要な用量の多さ（５〜10ｇ／kg）が、モノ臭素化パーフルオロカーボンをヒトに診断用イメージング目的のために使用することをおそらく妨げるであろう。最も将来有望な上記の治験薬ＥＯＥ−１３は、合衆国で動物及びヒトにおいて広範囲に研究されている。ヨウ素化したケシの実油（ヨウ素37重量％）を生理食塩水中に加えたエマルションであるＥＯＥ−１３は、肝臓及び脾臓において、従来の水溶性尿路造影剤と比較して、空間占有病変(space-occupying lesions)の検出に相当の改良を与えた。許容できる臨床診断効力にもかかわらず、熱、悪寒、血小板減少、低血圧、及び呼吸困難を含む副作用の発生率が高いことが報告されている。さらに、ＥＯＥ−１３調製の殺菌法において付加的な問題に直面する。これらの問題はヒトにおけるＥＯＥ−１３の使用の中断へと導いた。最近、エマルション粒子の大きさとマクロファージの関与の間の直接的な関係が研究者によって証明された。この研究において、その研究者らは、平均粒径が 400〜2000nmの範囲にある、ＥＯＥ−１３を含む三つのヨウ素化脂質エマルションを試験した。研究者らは、洞様毛細血管内皮損傷と結びついた場合、洞様毛細血管うっ血に至るクッパー細胞の著しい腫脹を観察した。洞様毛細血管うっ血は、しばしばマクロファージを活性化し、これらの比較的大きなサイズの粒子調製物で観察される副作用に一部応答し得る毒性の媒介物質を放出することになる。。その結果として、研究者らは、イントライオドール(Intraiodol)と呼ばれる、より小さく、より均一な粒子サイズの調製物（非売品；例えば、Acta Radiologi ca ，Vol.30，407 〜412 頁及び 449〜45 7頁，1989参照）を得るために、ケシの実油から得られた脂肪酸のヨウ素化エチルエステル（Lipiodol^TM-UF 、Laborato ire Guerbet、フランス）を卵黄リン脂質で乳化した。イントライオドール^TMエマルションは、100〜650nm（分布平均粒径 310nm）の範囲の粒子サイズを有する。動物及びヒトにおいてイントライオドールを用いて得られた最初の結果は、ＥＯＥ−１３で観察されたものと比較して副作用の有意な低減を証明した。しかしながら、イントライオドール^TMエマルションは、特にサイズ及び外来性微粒子を有するリポソーム組成物の混入により真の特異性を達成することができないことを含む、他の従来技術のヨウ素化脂質エマルション造影剤に一般的な多くの欠点を被り続けて、二つの欠点：１）ＲＥＳへの送達及び２）保存及び熱安定性の獲得不能に至る。さらに、この従来技術の化合物においては、ＣＴ不透明化に必要なヨウ素が脂肪族鎖に結合して、in vivo 安定性の減少を示すことがよく知られている。イントライオドール^TMエマルション及びその他の同様の水中油型エマルションは、「キロミクロンレムナント様」及び「肝細胞特異性」と呼ばれているが、これらの薬剤は脾臓中（これは肝細胞を含まない）に有意に位置する。より特定的には、真の肝細胞特異的造影剤は実質的に脾臓中（これは肝細胞を含まない）には位置しないであろう。ＲＥＳの細胞への送達にシフトするように、初期の受容体介在プロセスが飽和にならない限り、真の肝細胞特異的造影剤は実質的に脾臓中に位置しないであろう。さらに、新の肝細胞特異的薬剤は、胆管系によって主に排出される。前記のエマルションは胆管排出研究においてこれらの肝細胞特異性の特徴を示していない。天然の脂質輸送系を簡単に要約すると、脂質は、主に遊離脂肪酸、トリグリセリド及びコレステリルエステルの状態で血漿中に輸送される。遊離脂肪酸は血漿アルブミンとの複合体として輸送され、トリグリセリド及びコレステリルエステルは血漿リポタンパク質の親油性コア中に輸送される。血漿リポタンパク質膜の表面は、リン脂質、コレステロール及び特異的標的における特定の脂質の出入りを調節するアポリポタンパク質として知られている特異的タンパク質の単分子層を含む。食餌源から得られるコレステロール及びトリグリセリドは、腸管道によって吸収され、キロミクロン中に取り込まれて、続いて循環に達するまで胸管内に分泌されてその中を通って輸送される。いったん循環に至ると、循環している高密度のリポタンパク質からキロミクロンへのアポタンパク質Ｃ−IIの急速な移送がある。いったんアポタンパク質Ｃ−IIと会合すると、そのキロミクロンは脂肪、筋肉（骨格筋及び心筋）、及び肺を含むいくつかの周辺組織の毛細血管床中でリポタンパク質リパーゼによる作用を受ける。リポタンパク質リパーゼは、多くのコアのトリグリセリドをグリセロール及び遊離脂肪酸（これらの大部分は保存又は酸化のために組織に取り込まれる）に加水分解する。残存しているトリグリセリド枯渇キロミクロンは、キロミクロンレムナントと呼ばれるが、今やより少ない量のトリグリセリドを、主な脂質成分としてのコレステリルエステル並びに主なアポタンパク質成分としてのアポタンパク質Ｂ（アポＢ）及びアポタンパク質Ｅ（アポＥ）とともに含む。キロミクロンレムナントはアポＢ及びアポＥを認識する受容体介在プロセスによって肝臓による循環から非常に迅速に排出される。リポタンパク質リパーゼは肝外組織中における血漿トリグリセリドの加水分解に応答する酵素である一方、肝トリグリセリドリパーゼは、肝トリグリセリド加水分解及び肝細胞によるレムナント取込みに関係している。キロミクロンレムナントの循環からの肝排出は、クッパー細胞（非実質細胞）よりもむしろ、主に細胞（実質細胞）によって生じる。放射線不透性脂質は、一般に、放射線不透性態様のコントラスト産生水中油型エマルションを創出するためにそのようなエマルション中に取り込ませるものである。ヨウ素化態様においては、本分野で公知のヨウ素含有脂質はヨウ素化脂肪酸をグリセロール又はアルキルエステルの状態で含む。しかしながら、ヨウ素含有脂質は、ヨウ素結合のin vivo 分解に対して安定化されている既知の純度の合成芳香族化合物であるのが好ましい。本発明の実施に有用な放射性及び非放射性ハロゲン化トリグリセリドの具体例には、限定するものではないが、1989年10月 10日に特許された米国特許第4,73,075号；1990年９月18日に特許された米国特許第4,957,719 号；及び1992年３月３日に特許された米国特許第5,093,043 号に記載されたタイプのヨウ素化トリグリセリドが含まれる。代表的なヨウ素化トリグリセリドは、2-オレオイルグリセロール-1,3- ビス[7-(3-アミノ-2,4,6- トリヨードフェニル）ヘプタノエート](ＤＨＯＧ)及び2-オレオイルグリセロール-1,3- ビス[4-(3-アミノ-2,4,6-トリヨードフェニル)ブタノエート](ＤＢＯＧ)である。しかしながら、これらの化合物は複雑であり、したがって製造に費用がかかる。さらに、そのような化合物は一般に油担体が必要であるので、高濃度のラジオアイソトープを必要とする一定の診断及び／又は治療目的を達成するために放射線不透性物質を十分に濃縮することは困難である。したがって、本分野では、診断剤、治療剤及びその他の生物学的活性又は不活性な薬剤を送達するためのコントラスト創出油(contrast producing oil)及び水中油型エマルション、特に、ラジオアイソトープ等の診断又は治療剤を肝臓に送達するための肝細胞特異的コントラスト創出油及び水中油型エマルションを含む、標的特異的送達ビヒクル又は組成物が依然として非常に必要とされている。また、本分野では、標的特異的部位に送達するためのそのような水中油型エマルション中に含有されるのに適合した親油性の低コストで低分子量の放射線不透性造影剤も依然として必要とされている。よって、本発明の目的は、製造に費用がかからず、水中油型エマルション中で、又は油担体なしで肝細胞選択的送達ビヒクル等の標的特異的送達ビヒクルとして使用することができる、改良された油性又は親油性放射線不透性造影剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、送達ビヒクル、特に、親油性薬剤又は造影剤等の水溶性薬剤の親油性誘導体を標的組織の細胞内空間に送達するための標的選択的水中油型エマルションを提供することである。本発明の別の目的は、標的特異的送達ビヒクル、特に、肝細胞選択的水中油型エマルション（これは、サイズ及び生物学的分布特性に関してキロミクロンレムナント様である）を提供することである。また、本発明の目的は、保存安定性があり、加熱殺菌できるように熱安定性がある標的選択的水中油型エマルションを提供することである。さらに、本発明の目的は、キロミクロンレムナント様で、保存及び熱安定性があり、実質的にリポソームの混入がない標的選択的水中油型エマルションを調製する方法を提供することである。発明の要旨本発明の合成水中油型脂質エマルションに混合するのに適した新規で改良された親油性放射線不透性薬剤によって、上記の目的及びその他の目的が達成される。より特定的には、本発明の化合物は、水中油型エマルションとして処方した場合、水溶性の低分子量薬剤のように血管壁を通って移動しないようなサイズの低分子量の親油性芳香族酸誘導ポリハロゲン化化合物である。本発明の造影剤の分子量は、好ましくは約 500〜約1500である。本発明の新規化合物は、好ましくは式：（式中、Ｙは水素、エチル及びメチル置換基からなる群から選択され、ｍは０〜６の整数であり；Ｒは -O-、-NH-、及び-NCH₃-からなる群から選択され；Ｐは水素、並びに二重結合を最大３個まで有し、炭素を２〜約26個含有するアシル又は脂肪酸部分からなる群から選択され；Ｓは -O-、-NH-、又は-NCH₃-であり；そしてＱは二重結合を最大３個まで有し、炭素を10〜約26個含有する脂肪酸部分であり；そしてｎは２〜６の整数である。好ましくは、Ｒ及びＳの少なくとも一つは -O-である。）で表される化学構造を有する。図面の簡単な説明図１は、本発明の水中油型エマルションの油相粒子の概略図である。図２は、本発明の化合物の化学構造を示す図である。図３は、本発明のエマルション中の代表的な粒子サイズの分布を示すグラフである(Nicomp 数加重分析(Number Weighting analysis))。図４は、本発明のエマルション中の代表的な粒子サイズの分布を示すグラフである(Nicomp 強度加重分析(Intensity Weighting analysis))。好適実施態様の説明本発明によって提供される新規造影剤化合物は、エマルションとして処方した場合に、水溶性の低分子量の薬剤のように血管壁を通って移動することがないようなサイズの、低分子量の親油性ポリハロゲン化芳香族酸誘導化合物として特徴付けられる。本明細書で使用される場合、「芳香族酸」という用語には、一つのアリール基及び少なくとも一つのカルボキシル基を含むカルボン酸の全てが含まれる。例えば、「芳香族酸」には、安息香酸及びアリールアルカン酸（直鎖状、分枝状のいずれでもよい）が含まれる。一つの態様においては、本発明によって提供される新規造影剤化合物の化学構造は３部分からなり、３つの部分：芳香族酸誘導部分；２官能性脂肪族部分から誘導された脂肪族リンカー；及び飽和又は不飽和脂肪酸から誘導された油溶性（親油性）部分を含む。好ましくは、本発明の造影剤の分子量は約 600〜約1500である。本発明の芳香族酸誘導化合物は、油性又は油溶性のいずれかであり、例えばトリオレイン及び／又は大豆油が挙げられる。より特定的には、本態様において、新規造影剤は下記式Ｉ：（式中、Ｙは水素、エチル及びメチル置換基からなる群から選択され、ｍは０〜６の整数であり；Ｒは -O-、-NH-、及び-NCH₃-からなる群から選択され；Ｐは水素、並びに二重結合を最大３個まで有し、炭素を２〜約26個含有するアシル又は脂肪酸部分からなる群から選択され；Ｓは -O-、-NH-、又は-NCH₃-であり；そしてＱは二重結合を最大３個まで有し、炭素を約10〜26個含有する飽和又は不飽和脂肪酸部分であり；そしてｎは２〜６の整数である。好ましくは、Ｒ及びＳの少なくとも一つは -O-である。）で表される化学構造を有する。より好ましくは、Ｑは、炭素を約10〜26個含有する飽和又はシス不飽和脂肪酸等の油溶性酸から誘導されるものであり、最も好ましくは、オレイン酸、リノール酸又はリノレン酸である。本発明の実施に対して最も好ましい化合物は、化合物Ib及び化合物IIIbである。二者択一的に、本発明の造影剤化合物は、その構造が２部分からなり、式Ｉで表される化合物の２官能性リンカーが欠けている。これらの２部分からなる化合物は下記式II：（式中、Ｙは水素、エチル及びメチル置換基からなる群から選択され；Ｐは水素、二重結合を最大３個まで有し、炭素を10〜約26個含有するアシル又は脂肪酸部分からなる群から選択され；Ｒは二重結合を最大３個まで有し、炭素を18〜約26個含有する飽和又は不飽和アルキル部分である。）で表される化学構造を有する。本発明の化合物の特定的な例には、限定されるものではないが、：化合物Ib ｛N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-イオパンアミド(iopanam ide)｝オレエート化合物IIb ｛N-メチル-N-[2-(メチルアミノ)-エチル]イオパンアミド｝オレアミド化合物IIIb [3-ヒドロキシプロピルイオパノエート(iopanoate)]オレエートが含まれる。これらの化合物の化学構造を図２に示す。３部分からなる化合物は、２官能性リンカー部分を利用して２つの酸を安定なエステル又はアミド化合物に本分野でよく知られた技術を用いて結合することによって合成される。市販されており、安全を証明した記録があるという理由から、イオパン酸(Iopanoic acid)が好ましい。本明細書で用いられる「芳香族酸誘導」という用語には、イオパン酸（3-アミノ-2,4,6- ベンゼン- α- エチルプロパン酸）及び2,4,6-トリヨード安息香酸から誘導されるエステル又はアミドの合成が含まれる。合成技術の例を下記の実施例１で説明する。出発物質は在庫品をすぐに購入することができる。反応を行うには加熱は必要ない。反応は１個の反応容器中で行うことができる。油溶性飽和又はシス不飽和脂肪酸部分が少なくとも10個の炭素を含む場合、製造される化合物は油溶性になる。図１は本発明の油相粒子10の概略図である。親油性脂質コア12は乳化剤及びコレステロール13からなる単分子層11で取り囲まれている。脂質コアは、トリグリセリド（例えばトリオレイン）等の薬理学的に不活性な脂肪又は油、及び本発明のポリヨウ素化芳香族酸誘導化合物を含有する。単分子層の極性部分（球体14、例えばリン脂質乳化剤の極性の頭部分）は外側の凝集水相（特に示していない）に向いており；一方、単分子層の非極性部分（尾15）は脂質コアの方向を向いている。本発明の原理にしたがって送達される全く親油性の化合物は、単分子層の下方にある脂質粒子のコア中に完全に存在する。親油性尾は単分子層のリン脂質／コレステロール成分の親油性尾と混ざるか、或いはコア内に伸長し得る。また、図１には、アポリポタンパク質を表す大きな非晶質構造16も示す。本発明の水中油型エマルションは、生物の天然脂質輸送系を利用するために内因性リポタンパク質に似ており、それらが本発明の親油性放射線不透性薬剤を含む場合、標的選択的送達ビヒクルとして有用である。特定の態様においては、水中油型エマルションは、そのエマルションの脂質コアに挿入された親油性放射線不透性化合物が受容体介在経路によって肝細胞に選択的に送達されるように、キロミクロンレムナントに似ている。本明細書中で使用する場合、「受容体介在」という用語は、本発明の水中油型エマルションの代謝が天然キロミクロンレムナントの取込み及び排出によく似ていることを意味する。本発明の親油性造影剤を含有する合成水中油型エマルションは、「肝細胞特異的」エマルション（この用語は定義されずに従来技術で用いられている）と比べて「肝細胞選択的」であるようにアポＢ及びアポＥ等の血漿アポタンパク質と会合するように設計される。しかしながら、アポＥとの会合を達成するために、油相粒子は正確なサイズ及び組成を有する必要があり、そして滅菌後及び／又は貯蔵寿命を過ぎた後にも正確なサイズを維持する必要がある。本発明にしたがって、主要部をなす油相粒子のサイズは50〜200nm(加重した数(number weighted))であり、幅の狭いサイズ分布（50〜300nm）（粒子の２％以下がこの範囲外（すなわち 300nmより大きい）の直径を有する）を有する。このエマルションには１μm より大きい直径を有する検出可能な粒子があってはならない。さらに、このエマルションはリポソームが混入していてはいけない。本発明のエマルション中の粒子サイズの代表的な分布を図３（Nicomp数加重分析）及び図４（Nicomp強度加重分析）にグラフで示す。このデータは、粒子の大部分の直径（数加重）のみならず、少量ではあるが大きな粒子の有意な集団の直径（強度加重）の測定も可能にするようなNicomp強度及びNicomp数加重フォーマット中に存在する。この分布は１μm より大きい粒子を有してはならない。エマルションはリポソームを最小量以上含んではいけない。さらに、この組成物は、エマルションを安定化し、そのアポＥとの会合を促進するためにステロール、好ましくはコレステロールを、最大５重量％まで、本発明のヨウ素化態様の親油性薬剤の肝細胞選択的送達のためには好ましくは 0.4〜 0.5 ％(w/v)含む必要がある。本発明の好ましい態様にしたがって、コレステロールと乳化剤（これは天然、合成又は半合成のリン脂質であり得る）のモル比が、粒径及び寸法安定性に直接影響を及ぼすことがわかった。キロミクロンレムナントを首尾よく模倣するエマルションを獲得するためのコレステロールとリン脂質の好ましいモル比は、0.05〜0.70の範囲であり、より特定的には、ヨウ素化化合物の肝細胞選択的送達のために約0.40である。本明細書中で用いられる「肝細胞選択的」という用語は、注入の30分後における肝臓と脾臓の取込み率が％用量／器官の値に基づいて＞４：１であること、並びに胆管排出及び除去のプロフィールによって示すことができる。肝細胞及び周囲の洞様毛細血管空間の解剖学的特色を記載している科学文献の本文全体に基づいて、約 300nmより大きい直径を有する粒子は肝細胞の表面に接近することはできない。肝細胞選択的ビヒクルは、主に標的組織に細胞内的に本発明の化合物を送達し、細胞の表面（細胞外）又は細胞間の洞様毛細血管に対して非特異的に化合物を有意に送達することはない。組成物の場合、本発明の合成の熱安定性肝細胞選択的水中油型エマルションは下記の一般的な処方を有する：１．親油性コア成分を最大50％(w/v)まで；２．乳化剤を最大10％(w/v)まで；３．コレステロールを最大５％(w/v)まで；４．容量オスモル濃度調節剤を最大５％(w/v)まで．５．任意に抗酸化剤を最大５％(w/v)まで；そして６；最終容量までの無菌蒸留水。本発明の合成水中油型エマルションの親油性コアに取り込むことによって肝細胞に送達することができる薬剤の型は、親油性化合物であり、これは生物学的活性であっても生物学的不活性であってもよい。親油性コア成分はエマルションの最大50％(w/v)まで、好ましくは10％(w/v)〜30％(w/v)含まれる。親油性コアは、薬学的に許容できる、天然、合成又は半合成起源由来の薬理学的に不活性な非極性脂質である脂肪又は油を含み得る。これらは水中油型エマルションの親油性コア中に位置するであろう。特定の例には、限定するものではないが、トリグリセリド類、具体的には高純度の天然トリグリセリドであるトリオレイン、又は大豆油、ベニバナ油、綿実油、魚油等の動物もしくは植物起源の油が含まれる。好ましい態様においては、親油性コアは、本発明の放射線不透性親油性芳香族酸誘導化合物（これは、診断又は治療目的で使用され得る。）を含む。診断目的のための代表的な薬剤には、限定するものではないが、ヨウ素化又はフッ素化トリグリセリド（これは、ハロゲンの安定同位体又は放射性同位体を含み得る。）が含まれる。特に好ましい態様においては、親油性コアは、少なくとも１つの薬理学的不活性油と、生物学的に活性な又は不活性な薬剤の、0.3〜２のモル比、より好ましくは１：１のモル比の混合物を含む。好ましくは、各コア成分の親油性度は脂質成分の適当な配合を確保することに匹敵する。ヨウ素化態様においては、好ましくはイオパン酸等のポリヨウ素化芳香族酸誘導体を用いることができる。臨床的に、¹²²Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ及び¹³¹Ｉは、現在利用可能なスキャニング計測で最も頻繁に用いられるヨウ素の同位体である。もちろん、¹³¹Ｉ−放射性同位体標識芳香族酸アミド又はエステルは、本分野で知られているように、治療目的に用いられ得る。しかしながら、ヨウ素の放射性同位体は全て本発明の意図するものである。全てのヨウ素同位体の一覧表は、化学及び物理学のハンドブック(the Handbook of Chemistry and Physics),38版，CR C Press，1977-1978の B-303〜B-305 頁のものを利用できる。¹²⁷Ｉは天然の安定同位体であり、「放射性」であるとはみなされないということは注目すベきことである。フッ素化態様においては、本発明の化合物は、安定（¹⁹Ｆ）フッ素化親油性芳香族酸から誘導され、式：（式中、Ｚは-CF₃又は-CH₂C(CF₃)₃であり、ｗは０〜10の整数であり；Ｒは -O-、-NH-及び-NCH₃-からなる群から選択され；Ｓは-O-、-NH-又は-NCH₃-であり；そしてＱは二重結合を最大３個まで有し、炭素を約10〜26個含有する脂肪酸部分であり；そしてｎは２〜６の整数である。好ましくはＲ及びＳの少なくとも１つは -O-である。）で表される化学構造を有する。二者択一的に、フッ素化化合物は、式：（式中、Ｚは-CF₃又は-CH₂C(CF₃)₃のいずれかであり、ｗは０〜10の整数であり；Ｒは二重結合を最大３個まで有し、炭素を約10〜26個含有する飽和又は不飽和アルキル部分である。）で表される化学構造を有する。特定的な例は、具体的には、3,5-ビス（トリフルオロメチル）-安息香酸及び3 ,5-ビス（パーフルオロ-1H,1H- ネオペンチル）-ベンゼンヘプタン酸である。後者の化合物は、米国特許第5,401,493 号（これはその全体が本明細書に含まれるものである）に完全に記載されている。もちろん、これらの例は、本発明の実施に使用するのに適した親油性フッ素化芳香族酸化合物の多くの特定の例を単に示しただけであり、どんな場合でも排他的又は限定的に解釈されるものではない。本発明のポリハロゲン化芳香族酸誘導化合物に加えて、治療剤が本発明の合成水中油型エマルションの親油性コア中に含まれ得る。そのような治療剤には、オリゴヌクレオチドもしくは核酸の親油性誘導体、又はメトトレキセート、マイトマイシンＣ、フルオロデオキシウリジン、又はドキソルビシン等の抗癌剤の親油性誘導体が含まれ得る。非極性親油性コアを取り囲む単分子層は、最大約10％(w/v)までの極性脂質単分子層成分（これは乳化剤であり得る）を含む。天然、合成又は半合成起源のリン脂質が本発明の実施における使用に適している。生物学的活性薬剤の送達のための伝統的な脂質エマルションには、大豆レシチン及び卵ホスファチジルコリン（例えば脂質内(intralipid)）等の天然リン脂質が使用される。そのエマルション成分は合成、半合成、及び／又は公知の起源、純度及び相対濃度の天然成分を含み得る。しかしながら、本発明の脂質成分は、一般的に、本発明のポリハロゲン化芳香族化合物、最も特定的には造影剤の飽和又は不飽和脂肪酸部分がそれに可溶性であるように選択される。例えば、レシチン及び／又はトリオレインの使用は、構造Ｉの化合物のＱ部分がオレイン酸から誘導される場合、特に好ましい。当業者は、本発明の所与のポリハロゲン化芳香族酸誘導化合物とともに使用するための適当な脂質を選択することができるであろう。しかしながら、従来技術のエマルションにおける卵レシチン（リン脂質の混合物）及び／又は粗油（綿実、ケシの実等）のような不適当な使用は避けるべきであり、そのような不適当な使用により、変化しやすく再現性不能の組成物が得られる可能性がある。特定の都合のよい態様においては、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）が乳化剤又は単分子層界面活性剤として用いられる。ＤＯＰＣは、半合成の、化学的に定義された高純度のリン脂質乳化剤である（Avanti Polar Lipids 、アラバスター(Alabaster)、アラバマ州(AL)から入手可能である）。もちろん、非経口的使用に適したその他の界面活性剤で極性脂質単分子層成分の全部又は一部を代用することができる。天然リン脂質は、これらのリン脂質がアポリポタンパク質と相互作用する合理的な可能性と、例えばそれらが生理学的な温度で液体状態になるような適当な転移温度とを有するという理由から、都合がよい。エマルションの容量オスモル濃度は、最大５％w/v までの、ＵＳＰグリセロール又はグリコール等の容量オスモル濃度調節剤を用いて 400〜500mOsm/kgに調節される。本発明の水中油型エマルションによって、血液とほぼ等張である送達ビヒクルが製造される。これは、血液の容量オスモル濃度よりも３〜５倍高い容量オスモル濃度を有し、注入部位に痛みと組織損傷をもたらす最も一般的に使用されているイオン性造影剤と猛烈な対照をなす。エマルション製剤の残部は、凝集相又は水相を含む。本発明の好ましい態様の実施においては、水相は非経口投与に適したグレードの無菌水である。例えば 0 .9％生理食塩水を使用することによって水相中に塩(NaCl)を包含させると、塩フリーエマルションのサイズの２倍の大きさの平均粒径を有するエマルションが得られる。さらに、製剤中に塩が存在すると、オートクレーブ滅菌に平均粒径の有意な変化なしに耐えるというエマルションの能力並びにオートクレーブ処理したエマルションの時間安定性に逆の影響を及ぼす。 NaClに加えて、ほとんどの水性緩衝液中のNaOH又はナトリウム塩等の、非経口エマルションの製剤に頻繁に用いられるpH調節剤は、凝集相中に過剰のナトリウムイオンをもたらす。これらの物質は、粒子サイズ、安定性及びオートクレーブ処理に耐える能力に有害な影響を及ぼすことがわかっている。抗酸化剤、緩衝液、保存剤、粘度調節剤等のその他の通常用いられる添加剤が組成物に含まれ得る。特に、５％ w/vまでのα- トコフェロール、フラビノイド (flavinoids)、ＢＨＴ、又はＢＨＡ等の抗酸化剤が推奨される。しかしながら、添加剤は、粒子サイズ、又は保存及び熱安定性等のエマルションの物理的特徴に逆の影響を及ぼしてはならない。本発明の水中油型エマルションを処方するのに用いられる技術は、小さい粒径、均一なサイズ分布、リポソーム混入の欠如等、肝細胞選択性及び熱安定性に貢献する全てを達成することにおいて重要である。また、本発明のポリハロゲン化芳香族酸誘導化合物を含有する水中油型エマルションを製造する方法も提供される。非極性コア脂質、極性脂質乳化剤、及び生物学的に活性な、又は生物学的に不活性な薬剤等のその他の親油性成分を含む、水中油型エマルションの親油性成分を、いっしょにブレンドして予備ブレンドした脂質相を形成させる。水性成分を組み合わせて、予備ブレンドした脂質相に添加する。予備ブレンドした脂質相及び水性成分をホモジナイズして粗水中油型エマルションを形成させる。次いで、粗水中油型エマルションを超高エネルギー乳化にかけて油相の平均粒径が50〜200nm であり、粒子の98％以上が 300nm未満である微細な水中油型エマルションを製造する。本発明の好ましい態様においては、その後、微細水中油型エマルションを濾過する。本発明の水中油型エマルションを製造するための好ましい方法においては、脂質成分を、最初に、ポリトロン(Polytron)ホモジナイザー(Kinematica GmbH，ルツェルン(Lucerne),スイス)等の高速ミキサー又はブレンダー(Silverson Machin es 社)を用いて10,000rpm、55℃で運転しながら少なくとも５分間ブレンド又はホモジナイズする。次に、水性成分を予備ブレンドした脂質成分に添加し、同じ又は同様の条件下で高速混合することによって予備乳化して粗エマルションを形成させる。最後の加工は、マイクロ流動化装置(MicroFluidizer)高圧ホモジナイザー(Model 110Y，Microfluidics社、ニュートン、マサチューセッツ州；米国特許第4,533,254 号参照）等の超高エネルギー混合装置、又は同等の装置を用いて、再循環モードで30〜60℃及び10,000〜30,000psi 、好ましくは約12,500〜18,2 00psi にて運転しながら最大約20分間行われる。加工終了後、エマルションを順次0.45μm 〜0.22μm の滅菌フィルターに通して大きい粒子を除去し、製品を不完全滅菌する。高エネルギー混合の温度を例示しているが、生物学的活性薬剤と関連して選択しなければならない。換言すれば、その温度は生物学的活性薬剤又は造影剤の転移温度又は融点以上でなければならない。しかしながら、上限は、その温度が組成物中の成分の分解(degradation又はdecomposition)を引き起こすか否かによって決定される。超高圧ホモジナイザーの使用して、得られるエマルションがキロミクロンレムナントに似るように、狭い範囲のサイズ分布でサイズの小さい粒子を確実に得る。ホモジナイザー、超音波装置、微粉砕機、及び振盪システム等の、エマルションを形成するために通常使用されているシステムは、液体成分に剪断力を与えるものであり；それに対して超高エネルギー混合装置はエマルション成分を加圧し、それらを小さい孔に押し通して粒子サイズを低減させるものである。サイズ分布は、Nicomp 370 ダイナミックレーザー光線散乱自動相関計(Dynamic Laser L ight Scattering Autocorrelator)(Nicom Particle Sizing Systems,サンタバーバラ(Santa Barbara),カリフォルニア州(CA))又は同様の装置を用いて測定し得る。本発明の実施に適した脂質エマルションは、Nicomp数加重分析によって測定した場合、約 300nm未満、好ましくは50〜200nm の範囲の平均粒径を有する。この粒子は狭い範囲のサイズ分布を有し、粒子の約98％が50〜300nm の範囲になくてはならない。粒径が１μm より大きい粒子は検出されてはいけない。サイズ分布は、９日間という最小保存寿命の間、安定でなければならない。「保存安定性」という用語は、エマルション粒子の平均粒径が、処方後90日目に15 ％以上、又は保存寿命後に20％以上が変化してはならないということを意味するものである。エマルションは室温で最大２年まで保存することができる。理想的な条件下では、その製品は窒素下、４〜８℃で、好ましくは遮光されて保存される。好ましい態様においては、エマルションは、例えば加熱又は低温濾過によって滅菌することができる。121℃の加圧蒸気に20分間曝すといった標準的又は断続的オートクレーブ処理技術は、エマルションのサイズ分布に逆の影響を及ぼしてはならない。本明細書中で用いられる場合、「熱安定性」という用語は、エマルションが平均粒子サイズ分布における有意な変化なしに標準的な加熱滅菌（例えば 121℃の蒸気への20分間の曝露）に耐える能力を有するということを意味する。本発明の配合／処方方法の重要な特徴は、オートクレーブ処理後にアポＥと会合する能力を維持するというエマルションの能力である。したがって、本発明のマイクロエマルションを定義するために本明細書中で用いられる「熱安定性」という用語は、加熱滅菌後にアポＥと会合する能力を含むものである。本発明は、さらにポリハロゲン化芳香族化合物を診断及び／又は治療剤として使用する方法を提供する。一つの態様においては、ポリハロゲン化芳香族酸エステル又はアミドを含有する本発明の水中油型エマルションを哺乳類に投与し、その哺乳類をそのエマルションが標的部位に到達した後にＸ線又はコンピュータ連動断層撮影イメージングにかける。別の使用方法においては、¹⁹Ｆ−ＭＲＩ等の他の診断様式に適した態様の本発明の化合物を含む適当な水中油型エマルションが、視覚化及び／又は検出のために投与され得る。例えは、肝臓の非プロトン磁気共鳴イメージングは、従来技術においてはFluosol 及び／又はパーフルオロオクチルブロミド等の乳化パーフルオロカーボン（これは、肝クッパー細胞のみならず脾臓及び骨髄の細網内皮細胞によっても隔離される）を用いて行われている。しかしながら、本発明のポリフッ素化芳香族酸誘導造影剤は、磁気共鳴造影剤として有用なキロミクロン様マイクロエマルション中に取り込ませることもできる。さらに別の態様の使用方法においては、¹³¹Ｉ−含有芳香族酸誘導化合物等の治療剤が、本発明の水中油型エマルション中で標的部位に送達されて、標的部位にある疾病状態を治療する。例えば、¹³¹Ｉ−芳香族酸誘導化合物は、本発明の肝細胞特異的態様の水中油型エマルションを用いて肝臓に位置する標的部位に送達される。本発明のエマルションの肝細胞選択的性質は、肝胆汁系のイメージングを可能にする。したがって、このエマルションの使用は、肝リパーゼ及びリソソーム酸 (lysomal acid)リパーゼ活性を変える、糖尿病、癌、肝硬変、アルコール依存症、初期及び転移性肝臓腫瘍、肝炎、胆石症、閉塞性黄痘、肝臓移植組織機能的評価、線維性肝(fibrotic liver)、脂肪肝及びその他多くのあらゆる疾患の診断及び／又は治療に特に都合がよい。別の態様においては、芳香族酸誘導化合物の脂肪族アシル又はアルキル部分は、ポリハロゲン化芳香族酸エステルが単に親油性であるというよりはむしろ油性になるように、炭素を少なくとも10個含有し、好ましくはシス不飽和脂肪酸又はアルキル部分である。このような油性態様の化合物は、水中油型エマルション等の脂質担体中に混合することなしにイメージング及び治療目的のために用いることができ、投与される所与の容量のエマルション中の患者に投与される放射性同位体が非常に濃縮されているという付加的な利益をもたらす。以下の実施例は本発明を実施し得る方法を説明するものである。しかしながら、これらの実施例は説明を目的とするものであり、本発明はその中の特定の材料又は条件に限定されるものとみなされることはないということは理解される。実施例１以下、3-アミノ- α- エチル-2,4,6- トリヨードベンゼンプロピオンアミドを「イオパンアミド」という。１．N- メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-イオパンアミド(Ia)の調製イオパン酸(9.9ｇ、17mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.5ｇ、18. 5mmol)を乾燥ピリジン(100ml)に溶かした溶液を約20mlの無水残留物が残るまで減圧濃縮した。続いて、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；3.8ｇ、18.5mmol）を乾燥ジクロロメタン(50ml)に加えた溶液を添加した。４時間攪拌した後、2-(メチルアミノ)-エタノール(3.8ｇ、18.5mmol)をジクロロメタン(100 ml)に加えた溶液を添加して一晩攪拌を続けた。次いで、沈殿物を濾取し、濾過液を残留物がピリジンフリーになるまで減圧濃縮した。次に、生成物をクロロホルムに溶かし、NaH₂PO₄水溶液で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥して濃縮した。残留物を最小量のクロロホルムに溶かして、攪拌しながらシクロヘキサンに滴下した。半固体の沈殿物を回収し、再びクロロホルムに溶かし、最後に収率95％になるまで溶媒を減圧濃縮することによって単離させた。この手順によって下記のパラメーターを有する化合物が得られた：２．N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-イオパンアミド(Ib)の調製 Ia(8.0ｇ、12.7mmol)、p-ジメチルアミノピリジン(100mg)及びオレイン酸(4.0 ｇ、14.2mmol)をジクロロメタン(75ml)に溶かした無水溶液に、ＤＣＣ(3.05g、1 4.8mmol)を添加した。20時間攪拌した後、混合物を濾過した。濾過液をNaCl 水溶液で繰り返し抽出し、続いてMgSO₄で乾燥した。溶媒を除去し、残留物を溶媒として酢酸エチル−ヘキサン(1：3 v/v)を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけた。化合物Ibを、かすかに黄色のオイルとして88％の収率（10 g）で単離した。ＨＰＬＣ(Alltima C18、５μ、Alltech ；25％テトラヒドロフラン、５％水、0.1％トリフルオロ酢酸を加えたメタノール溶液)によってこの化合物は純度99.4％であることがわかった。３．N-メチル-N-[2-(メチルアミノ)-エチル]-イオパンアミド(IIa)の調製イオパン酸(13.5g、23.6mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.63g、2 6.9mmol)を無水ピリジン(50ml)に溶かした溶液を減圧下でほぼ乾燥するまで濃縮し、水分を除去した。1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、6.3g、30 .5mmol）を無水ジクロロメタン(100ml)に溶かして、残留物を含むピリジンに加えた。混合物を３時間攪拌した後、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(6.2ｇ、70. 3mmol)を添加し、次いで一晩攪拌した。1,3-ジシクロヘキシル尿素の沈殿物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過液をいっしょにして減圧濃縮し、油状の残留物を得た。ＴＬＣ(SiO₂、20％メタノール／クロロホルム)は本質的に１つの吸収スポットの形成を示した。残留オイルを一晩減圧下(0.05mmHg)に置いた。そのオイルを15％メタノールを加えたクロロホルム溶液を用いてシリカゲルカラムで精製し、ガラス状のオイルを収率74％で得た。４．N-メチル-N-[2-(メチルアミノ)-エチル]-イオパンアミド(IIb)の調製オレイン酸(5.32 ｇ、18.0mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.8ｇ、20mmol)をピリジン(60ml)に溶かした溶液を容量が50％に減少するまで減圧濃縮した。ＤＣＣ(4.2ｇ、20mmol)を乾燥ジクロロメタン(150ml)に溶かし、攪拌しながら無水ピリジン混合物に添加した。1,3-ジシクロヘキシル尿素がすぐに沈殿し始めた。２時間後、混合物を化合物IIa(11.0ｇ、17.2mmol)をピリジン(50ml) に溶かした無水溶液に加えた。混合物を一晩攪拌し、次いで徹底的にNaH₂PO₄水溶液で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をクロロホルムを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。一晩減圧下(0.05mmHg)に置いた後、かすかに黄色のオイルが収率77％(11.8g)で得られた。ＨＰＬＣ(Supe lcosil LC 18-DB，５μm ；75％アセトニトリル、20％テトラヒドロフラン、５％水）によってその化合物は純度99％以上であることがわかった。５．3-ヒドロキシプロピルイオパノエート(IIIa)の調製 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.0ｇ、4.85mmol)を、イオパン酸(1.0 ｇ、1.75mmol)、1,3-プロパンジオール(0.77g、10.1mmol)及びピリジン(1ml)をアセトニトリル(50ml)に溶かした無水溶液に添加した。混合物を一晩攪拌し、次いで濾過して1,3-ジシクロヘキシル尿素を除去した。濾過液を濃縮し、残留物を減圧下(0.02mmHg)に一晩おいて全ての1,3-プロパンジオールを除去した。粗反応生成物をヘキサン中の酢酸エチルの直線グラジエント（20〜50％）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。化合物IIIaを溶出液から収率約60％で単離した。６．3-ヒドロキシプロピルイオパノエート(IIIb)の調製 IIIa(5.6ｇ、8.9mmol)、オレイン酸(2.8ｇ、9.9mmol)及びジメチルアミノピリジン(100mg)をジクロロメタン(165ml)に溶かした無水溶液に、ＤＣＣ(2.18g、10 .6mmol)を添加した。20時間攪拌した後、混合物を濾過した。濾過液を水で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテルに再度溶解し、濾過してさらなにジシクロヘキシル尿素を除去した。エーテルを濃縮して油状の残留物を得た。これを15％酢酸エチルを加えたヘキサン溶液を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。溶出液から化合物IIIbをかすかに黄色のオイルとして収率84％で単離した。ＨＰＬＣ（上記の第４節の条件と同じ）によってこの化合物は純度99％以上であることがわかった。水中油型エマルションの処方水81.5ｇ、グリセロール4.96ｇ及び脂質 S75(Lipoid KG)2.485gを、高速ブレンダー(Silverson Machines 社、マサチューセッツ)で混合して水性部分を得た。油性部分を別のビーカー中でN-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-イオパンアミドオレエート（化合物Ib）6.044g、トリオレイン(Sigma)4.157g、コレステロール0.493g及びα-トコフェロール0.628gを50〜60℃にて混合することによって作った。温かいオイル混合物を水性溶液に9,900RPMでブレンドしながら注射器を用いて徐々に加えた。温度を40℃以下に保ちながら混合を30分間続けた。粒子サイズをNicomp C370 粒子サイズ測定器を用いて測定したところ、2.4 μm であった (容量−加重(vol.-weighted))。続いて、粗エマルションをマイクロ流動化装置( Microfluidics 110-Y、18,000psi 及び25℃に設定)を用いて15分間ホモジナイズした。最終的なエマルションの平均粒子サイズは、126nm（容量−加重）であり、粒子の99％が247nm よりも小さかった。本発明についての上記の記載は、例証及び説明の目的のための具体例である。種々の変更が本発明の精神及び範囲を逸脱することなくなされ得ることは理解されるであろう。したがって、下記の特許請求の範囲は、そのような変更の全てを包含するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 237/46 Ｃ０７Ｃ 237/46 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ホン，デュン，ケー. アメリカ合衆国 92105 カリフォルニア州，サンディエゴ，レッドウッドストリート 5734

Claims

【特許請求の範囲】１．式：（式中、Ｙは水素、エチル及びメチル置換基からなる群から選択され、ｍは０〜６の整数であり；Ｒは -O-、-NH-、及び-NCH₃-からなる群から選択され；Ｐは水素、並びに二重結合を最大３個まで有し、炭素を２〜約26個含有するアシル及び脂肪酸部分からなる群から選択され；Ｓは -O-、-NH-、又は-NCH₃-からなる群から選択され；Ｑは二重結合を最大３個まで有し、炭素を約10〜26個含有する飽和又は不飽和脂肪酸部分であり；そしてｎは２〜６の整数である。）で表される化学構造を有する化合物。２．Ｒ及びＳの少なくとも一つが -O-であり、Ｙがエチルである、請求項１に記載の化合物。３．Ｙがエチルであり、Ｐが水素である、請求項２に記載の化合物。４．Ｒが-NCH₃-である、請求項１又は３に記載の化合物。５．Ｓが-NCH₃-又は-NH-である、請求項１又は３に記載の化合物。６．Ｑがシス不飽和脂肪酸である、請求項１に記載の化合物。７．Ｑがオレイン酸である、請求項６に記載の化合物。８．Ｑがリノール酸である、請求項６に記載の化合物。９．Ｑがリノレン酸である、請求項６に記載の化合物。 10．Ｒ及びＳの少なくとも一つが -O-である、請求項１に記載の化合物。 11．Ｙが水素である、請求項１に記載の化合物。 12．約 500〜1500の分子量を有する請求項１に記載の化合物。 13．ヨウ素置換基が¹³¹Ｉである、請求項２に記載の化合物。 14．化合物がN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)-エチル]-イオパンアミドのオレアミドである、請求項１に記載の化合物。 15．化合物がN-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)イオパンアミドのオレエートである、請求項１に記載の化合物。 16．化合物が3-ヒドロキシプロピルイオパノエートのオレエートである、請求項１に記載の化合物。 17．式：（式中、Ｙは水素、エチル及びメチル置換基からなる群から選択され、ｍは０〜６の整数であり；Ｐは水素、並びに二重結合を最大３個まで有し、炭素を２〜約26個含有するアシル及び脂肪酸部分からなる群から選択され；そしてＲは二重結合を最大３個まで有し、炭素を約10〜26個含有する飽和又は不飽和アルキル部分である。）で表される化学構造を有する化合物。 18．Ｙが水素である、請求項17に記載の化合物。 19．Ｙがエチルであり、Ｐが水素である、請求項17に記載の化合物。 20．Ｐがオレオイルである、請求項17に記載の化合物。 21．Ｒがシス不飽和アルキルである、請求項17に記載の化合物。 22．Ｒがオレイルである、請求項21に記載の化合物。 23．Ｙが水素であり、Ｐが水素である、請求項17に記載の化合物。 24．約 500〜1500の分子量を有する請求項17に記載の化合物。 25．式：（式中、Ｚは-CF₃又は-CH₂C(CF₃)₃であり、ｗは０〜10の整数であり；Ｒは -O-、-NH-、及び-NCH₃-からなる群から選択され；Ｓは -O-、-NH-、又は-NCH₃-からなる群から選択され；Ｑは二重結合を最大３個まで有し、炭素を約10〜26個含有する脂肪酸部分であり；そしてｎは２〜６の整数である。）で表される化学構造を有する化合物。 26．Ｒ及びＳの少なくとも一つが -O-である、請求項25に記載の化合物。 27．Ｚが-CH₂C(CF₃)₃である、請求項25に記載の化合物。 28．式：（式中、Ｚは-CF₃又は-CH₂C(CF₃)₃のいずれかであり、ｗは０〜10の整数であり；そしてＲは二重結合を最大３個まで有し、炭素を約10〜26個含有する飽和又は不飽和アルキル部分である。）で表される化学構造を有する化合物。 29．Ｚが-CH₂C(CF₃)₃であり、Ｒが炭素を18個含有する、請求項28に記載の化合物。 30．Ｚが-CH₂C(CF₃)₃である、請求項28に記載の化合物。 31．式：（式中、Ｙは水素、エチル及びメチル置換基からなる群から選択され、ｍは０〜６の整数であり．Ｒは -O-、-NH-、及び-NCH₃-からなる群から選択され；Ｐは水素、並びに二重結合を最大３個まで有し、炭素を２〜約26個含有するアシル及び脂肪酸部分であり；Ｓは -O-、-NH-、又は-NCH₃-からなる群から選択され；Ｑは二重結合を最大３個まで有し、炭素を約10〜26個含有する飽和又は不飽和脂肪酸部分であり；そしてｎは２〜６の整数である。）で表される化学構造を有する化合物。 32．極性脂質の単分子層によって囲まれた親油性コアを有する水中油型エマルションであって、前記エマルションは油相の平均粒径が50〜200nm で、その粒子の98％以上が 3 00nm未満であり、前記単分子層は乳化剤及びアポタンパク質Ｅとの会合を促進するのに十分な量のコレステロールを含有し、そして、前記親油性コアは請求項１、17又は31に記載の化合物の少なくとも一つ及び薬学的に許容できる親油性又は両親媒性薬剤を含有するものである、前記水中油型エマルション。 33．親油性薬剤がトリオレインである、請求項32に記載の水中油型エマルション。 34．両親媒性薬剤がレシチンである、請求項32に記載の水中油型エマルション。 35．アポタンパク質Ｅとの会合を促進するのに十分なコレステロールの量がエマルションの最大約５％(w/v)までである、請求項32に記載の水中油型エマルション。 36．請求項１に記載の化合物がN-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-イオパンアミドのオレエートである、請求項32に記載の水中油型エマルション。 37．極性脂質の単分子層によって囲まれた親油性コアを有する水中油型エマルションであって、前記エマルションは油相の平均粒径が50〜200nm で、その粒子の98％以上が 3 00nm未満であり、前記単分子層は乳化剤及びアポタンパク質Ｅとの会合を促進するのに十分な量のコレステロールを含有し、そして、前記親油性コアは請求項１、17又は31に記載の化合物の少なくとも一つ及び薬学的に許容できる親油性又は両親媒性薬剤を含有するものである、前記水中油型エマルション。 38．親油性薬剤がトリオレインである、請求項37に記載の水中油型エマルション。 39．両親媒性薬剤がレシチンである、請求項37に記載の水中油型エマルション。 40．アポタンパク質Ｅとの会合を促進するのに十分なコレステロールの量がエマルションの最大約５％(w/v)までである、請求項37に記載の水中油型エマルション。 41．請求項１に記載の化合物がN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)-エチル]-イオパンアミドのオレアミドである、請求項37に記載の水中油型エマルション。