JPH11507619A

JPH11507619A - 生物剤組成物

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Publication number: JPH11507619A
Application number: JP9500286A
Authority: JP
Inventors: カバノフ，アレクサンダー，ブイ; アラクホフ，バレリー，ユ; スベシュニコフ，ピーター，ジー; セベリン，ユーゲニー，エス
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-07-06
Anticipated expiration: 2016-06-07
Also published as: WO1996040055A3; WO1996040055A2; EP1310244A2; EP0871432B1; BR9609176A; RU2166934C2; EP1310244A3; DE69630615T2; CN1192678A; AU700021B2; JP4167299B2; NZ313271A; CA2222776A1; US5817321A; DE69630615D1; ATE253352T1; EP0871432A2; AU6529796A

Abstract

(57)【要約】化学療法剤及びポリエーテルブロック共重合体からなる新規な薬剤組成物、該組成物を用いた処理方法。

Description

【発明の詳細な説明】生物剤組成物本出願は、１９９２年１０月８日に出願された米国出願番号０７／９５７，９９８号の継続出願である、１９９５年１月１７日に出願され、発明の名称が「化学療法組成物の改良方法」である、米国出願番号０８／３７４，４０６号の一部継続出願である。本発明は、特に、（１）化学療法剤用の薬剤組成物及び方法および（２）生物剤(biological agent)に対する、特に標的細胞または組織が生物剤に対して耐性のあるひとに対する薬剤組成物に関するものである。数多くの化学療法剤は、生理学的液体において低い溶解性及び安定性を有する。また、化学療法剤は細胞膜を介して運搬されにくいことが多い。さらに、これらの薬剤のうち多くは、標的となる癌に到達する前に、血漿タンパク質に結合したり、さらには血流中でさらに非特異的に相互作用したりする。多くの腫瘍や微生物による感染を発達させる生物剤に対する耐性が、有効な化学療法処置に対する主要な障害である。抗癌剤に対する腫瘍細胞の感受性は、化学療法による摂生中１０³という高い因数で減少し得る。このような耐性が一つの薬剤に関して発生すると、標的細胞は従来さらされたことのない数多くの他の生物剤に対しても耐性を有することが多いことが発見された。ゴールドスタイン (Goldstein)ら、クリットレブオンコルヘマトル(Crit．Rev．Oncol．Hema tol.)、１２：２４３〜２５３、１９９２年；グッドマン(Goodman)及びギルマン (Gilman)による、ザファーマコロジカルベイシスオブテラピューティクス(The Pharmacological Basis of Therapeutics)、第８版、マックグロー−ヒル(McGraw-Hill)、ニューヨーク、１９９４年を参照。このような耐性が発生する機構の一つとしては、膜ポンプタンパク質ｇｐ−１７０（糖タンパク質ＰまたはＰ−ｇｐタンパク質）が係わっていると考えられる。ゴールドスタイン(Goldstein)ら、クリットレブオンコルヘマトル(Crit．Rev．Oncol． Hematol.)、１２：２４３〜２５３、１９９２年を参照。ここで、これらの欠点は以下の特性を有する一以上のブロック共重合体のミセルを含む配合物において生物剤を投与することによって克服できることを発見した。さらに、これらのブロック共重合体のある種のサブセットでは薬剤をデリバリーするのにさらには生物剤に対する耐性を逆転するのに特に有効であることが発見された。発明の要約一実施態様によると、本発明は、以下よりなる薬剤組成物を提供するものである：（ａ）生物剤；および（ｂ）Ｂ−タイプの直鎖状の重合体セグメントに一方の末端が結合したＡ−タイプの直鎖状の重合体セグメントからなるポリエーテルブロック共重合体において、Ａ−タイプのセグメントは比較的親水性の特性を有し、その繰り返し単位は約−０．４以下の平均ハンシュ−レオ断片定数を有しかつ約３０〜約５００の分子量を有し、Ｂ−タイプのセグメントは比較的疎水性の特性を有し、その繰り返し単位は約−０．４以上の平均ハンシュ−レオ断片定数を有しかつ約３０〜約５００の分子量を有し、さらに各重合体セグメントの繰り返し単位をつなぐ結合の少なくとも約８０％がエーテル結合からなるポリエーテルブロック共重合体。好ましい第一の実施態様によると、上記ポリエーテルブロック共重合体は以下の式の重合体からなる群より選ばれる：ただし、Ａ及びＡ’はＡ−タイプの直鎖状の重合体セグメントであり、Ｂ及びＢ ’はＢ−タイプの直鎖状の重合体セグメントであり、およびＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のブロック共重合体または水素であり、およびＬは連結基(linking group)であり、この際、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴ の２以下が水素である。好ましい実施態様によると、本組成物は、投与中またはそれ以降ではブロック共重合体のミセルからなるまたはブロック共重合体のミセルを形成する。好ましくは、少なくとも約０．１％の生物剤、より好ましくは、少なくとも約１％の生物剤、さらにより好ましくは、少なくとも約５％の生物剤がミセル中に含まれる。好ましい実施態様によると、組成物の共重合体の疎水性部(hydrophobe)の割合（％）は、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約６０％、さらにより好ましくは、少なくとも約７０％である。他の好ましい実施態様によると、共重合体の疎水性部(hydrophobe)の重量は、少なくとも約９００、より好ましくは少なくとも約１７００、さらにより好ましくは、少なくとも約２０００、さらにより好ましくは、少なくとも約２３００である。さらなる好ましい実施態様によると、疎水性部(hydrophobe)の重量が少なくとも約２０００でありかつ疎水性部(hydrophobe)の割合（％）が少なくとも約２０％、好ましくは約３５％である；または疎水性部(hydrophobe)の重量が少なくとも約２３００でありかつ疎水性部(hydrophobe)の割合（％）が少なくとも約２０％、好ましくは約３５％である。さらに他の好ましい実施態様によると、組成物の一共重合体または複数の共重合体は、等張水溶液中で３７℃で約０．５％（重量／容積）以下、好ましくは約０．０５％（重量／容積）以下、より好ましくは約０．０１％（重量／容積）以下、さらにより好ましくは約０．００３％（重量／容積）以下の臨海ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する。好ましくは、組成物の共重合体は以下に記載される式（Ｖ）で表される。これらの共重合体のうち、約１５００から約２０００、好ましくは約１７１０から約１７８０の疎水性部の重量、および約８５％から約９５％、好ましくは約８８％から約９２％の疎水性部の割合（％）を有するものが特に好ましい。また、これらの共重合体のうち、約３０００から約３５００、好ましくは約３２００から約３３００の疎水性部の重量、および約１５％から約２５％、好ましくは約１８％から約２２％の疎水性部の割合（％）を有するものもまた特に好ましい。さらに、これらの重合体のうち、約３５００から約４０００、好ましくは約３７００から約３８００の疎水性部の重量、および約２５％から約３５％、好ましくは約２８％から約３２％の疎水性部の割合（％）を有するものもまた特に好ましい。好ましい実施態様によると、組成物は化学療法剤からなる。第二の実施態様によると、本発明は、重合体ミセル中に可溶化される細胞毒からなる薬剤組成物を提供するものである。他の実施態様によると、本発明は、第一または第二の実施態様の薬剤組成物を投与することによる微生物による感染または腫瘍の処置方法を提供するものである。さらなる他の実施態様によると、本発明は、（ａ）組織が耐性を有する、第一の生物剤と同じであってもまたは異なってもよい、第二の生物剤および（ｂ）本発明の第一または第二の実施態様として記載されるミセルを形成する共重合体組成物からなる組成物を投与することからなる、生物剤または他の生物剤の処置中の該生物剤に対して耐性を有する病変組織の処置方法を提供するものである。他の実施態様によると、本発明は、本発明の抗癌組成物の一つを投与することによる腫瘍の転移の予防または限定方法を提供するものである。図面の簡単な説明図は、遊離またはミセル形態を有するダウノルビシンで処理されたＳＫ耐性細胞またはＳＫ細胞に関する細胞毒性を示すものである。図２は、遊離またはミセル形態を有するダウノルビシンでそれぞれ処理されたＳＫ耐性細胞またはＳＫ細胞に関するダウノルビシンの蓄積の動態を示すものである。図３Ａ及び３Ｂは、様々な濃度のドキソルビシン及びプルロニックＬ６１と共にインキュベートされたＭＣＦ７−ＡＤＲ細胞の阻害率を示すものである。図３Ｃは、ＭＣＦ７−ＡＤＲ細胞に対するプルロニックＬ６１の細胞毒性を示すものである。図４は、血液からの［³Ｈ］−プルロニックＰ８５のクリアランスおよび肝臓における蓄積のタイムコースを示すものである。図５は、静脈内または経口で投与された［³Ｈ］−プルロニックＰ８５の血中濃度の比較を示すものである。図６Ａは、ダウノルビシンの肝臓中の濃度を示すものである。図６Ｂは、注射後の時間にわたるダウノルビシンの血中濃度を示すものである。図６Ｃは、注射後の時間にわたるダウノルビシンの血中濃度を示すものである。図７は、処置期間中の、ＢＡＬＢ／ｃマウスの多薬剤耐性(multidrug resista nce)Ｓｐ２／０^dnr骨髄腫瘍の容積の変化を示すものである。容積は、処置の初日における平均容積（Ｖ₀）に対する所定の日における腫瘍の平均容積（Ｖ）として示した。図８は、処置期間中の、ＢＡＬＢ／ｃマウスの多薬剤耐性Ｓｐ２／０^dnr骨髄腫瘍の容積の変化を示すものである。図９は、ドキソルビシンとプルロニックＰ８５で処置したマウス対ドキソルビシン単独で処置したマウスにおける腫瘍の転移の阻害を示すものである。定義以下に列挙されることばまたは節は下記意味を有する：・生物剤：以下に限られるものではないが、細胞、器官または生物の機能を変化させる薬剤（製薬）等の、診断若しくはイメージングに有用であるまたは細胞、器官または生物に作用できる薬剤。このような薬剤としては、以下に限られるものではないが、核酸、ポリヌクレオチド、抗細菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、殺腫瘍若しくは抗癌剤、タンパク質、毒素、酵素、ホルモン、神経伝達物質、糖タンパク質、免疫グロブリン、免疫修飾物質、染料、放射線標識物質、放射線不透過化合物、蛍光化合物、多糖、細胞レセプター結合分子、抗炎症剤、抗緑内障剤、散瞳化合物及び局所麻酔薬が挙げられる。・化学療法剤：腫瘍性若しくは病原性の微生物細胞の成長を阻害するまたはこのような細胞の生存を抑制するまたはウィルスの増殖（以下に制限されるものではないが複製、ウィルスのアセンブリーまたは細胞の感染を含む）を阻害する生物剤。・細胞毒：特に迅速に分裂する細胞に対して、細胞毒性を有する癌を処置するのに有用である化学療法剤。・疎水性部の割合（％）：Ｂ−タイプのブロックから構成されるブロック共重合体の分子量の割合（％）。この値は、「疎水性部の重量比（％）」とも称する。・疎水性部の重量：ブロック共重合体のＢ−タイプのブロックが占める分子量。この値は、「疎水性部の分子量」とも称する。・ＩＣ₅₀：５０％細胞毒性が得られる際の濃度。細胞毒性は、アレイ（Alley）ら、キャンサーレス(Cancer Res.)、４８：５８９〜６０１、１９８８年またはスクディエロ(Scudiero)ら、キャンサーレス(Cancer Res.）、４８：４８２７、１９８８年の方法によって測定できる。特に、ミトコンドリアの酵素の活性の５０％の減少が観察される際の薬剤濃度を基礎として測定できる。・親油性部：標的部位に結合し、共重合体ミセルの親油性部分に分けて標的部位をこのようなミセルと会合させる親油性置換基。・微生物：細菌、マイコプラズマ、酵母または真菌(fungi)、ウィルスまたは寄生虫（マラリア原虫等）。・ＭＤＲ：ＭＤＲ細胞の親である細胞系に作用する生物剤の活性に対して耐性がある際には、細胞は多薬剤耐性(multidrug resistant)（ＭＤＲ）がある。・標的部分：細胞表面レセプターまたはアクセプター分子等の細胞、組織、ウィルスまたは基層成分によって認識される分子構造。詳細な説明本発明のブロック共重合体が化学療法剤の効力を向上させＭＤＲを逆転させる (reverse)際の有効性は、（ａ）疎水性部の割合（％）におよび（ｂ）疎水性部の重量に非常に依存することが発見された。この有効性は、割合（％）（ａ）の増加または重量（ｂ）の増加、または双方に伴って改善される。これらの疎水性部の割合（％）及び疎水性部の重量はまた、上記共重合体に関するミセルの形成が低濃度で起こるという改善されたミセル形成特性と関連がある。ハーター(Hur ter)ら、マクロモレキュールズ(Macromolecules)、２６：５０３０、１９９３年；ハーター(Hurte r)ら、マクロモレキュールズ(Macromolecules)、２６：５５９２、１９９３年；アレキサンドリス(Alexandris)ら、マクロモレキュールズ(Macromolecules)、２７：２４１４、１９９４年を参照。特定の理論に制限されるものではないが、ミセルの形成が生物剤のデリバリー性能を向上させる物性を測定するための代用物としての役割を果たすと考えられる。繰り返すが、特定の理論に制限されるものではないが、生物剤の有効性を向上させ、多薬剤耐性を逆転させるのはミセル自体ではないと考えられる。ドキソルビシンをモデル生物剤として使用して、（ｂ）遊離(free)ドキソルビシンなしの場合のＩＣ₅₀（有効細胞毒性濃度の測定結果）に対する（ａ）共重合体含有組成物の場合のＩＣ₅₀の割合を共重合体の濃度に対してプロットすると、プロットは２相性を有し、即ち、割合は共重合体の濃度の増加に従って急速に減少するが、共重合体のＣＭＣで一様になる。ＣＭＣを超えると、割合が急速に水平になっていく(leveling off)のが観察される。図６Ｂを参照。生物剤の活性の最大の促進は、促進活性が共重合体プルロニックＬ６１では０．０００１％（ｗｔ／ｖｏｌ）またはそれ未満という低い濃度で観察されるにもかかわらず、ＣＭＣを超えると生じる。ミセル形態はまた、以下に記載されるように、他の理由により共重合体を薬剤デリバリーに使用する際に重要であると考えられる。下記図は、共重合体の疎水性部の割合（％）及び疎水性部の重量と本発明の様々な概念との関係を理解する上で有用である。下記図では、疎水性部（ポリ（オキシプロピレン））の及び共重合体の重量が各共重合体名の下に直接示される。各共重合体の疎水性部の割合（％）の値はこれらの値の近くに記載される。プルロニックＦ６８は、生物剤の効力を促進するのには控えめな活性しか有さないことが分かった。プルロニックＦ６８と同等の疎水性部の重量を有するが疎水性部の割合（％）がかなりより高い、プルロニックＬ６１は、通常、図に記載されるブロック共重合体のうち最も効果的である。プルロニックＦ６８と同等の疎水性部の割合（％）を有するが疎水性部の重量がかなりより大きい、プルロニックＦ１０８もまた、プルロニックＬ６１に比べると有効性はかなり低いものの、効果的な共重合体である。プルロニックＰ８５はプルロニックＦ６８より大きい疎水性部の重量及びより高い疎水性部の割合（％）を有するが、各値の差はプルロニックＦ１０８及びＬ６１の差よりそれぞれ小さい。プルロニックＰ８５の生物剤の効力を促進する有効性はプルロニックＦ１０８及びプルロニックＬ６１の有効性の中間である。これらの有効性の相違は、ＣＭＣを超える濃度での、様々な共重合体、及びドキソルビシンを薬剤耐性細胞と共にインビトロでインキュベートする際に例証される。共重合体の存在下でのドキソルビシンに関するＩＣ₅₀ 値に対する共重合体の不存在下でのドキソルビシンに関するＩＣ₅₀値の割合を「耐性逆転指数(resistance reversion index)」と称する。様々な共重合体に関する耐性逆転指数値は以下のとおりである：生物剤のデリバリーにおけるミセル形態の重要性はまたインビボ実験でも示される。ミセルの形態では、生物剤は、ミセルの疎水性の中心部に位置するため、ミセルを取り囲む親水性の外皮（Ａ−タイプセグメントから構成される）によってマスクされる。このマスキングにより、肝臓、血漿タンパク質、他の標的とされない組織及び生物剤と結合するまたは生物剤を不活性化するまたは生物剤を毒性のある代謝産物に変換してしまう他の分子との相互作用が抑制される。例えば、肝臓によるアンスラサイクリン(anthracycline)系抗生物質の迅速な代謝によりＣ１３の位置で修飾される心臓毒性代謝産物が形成される。マシュリン(Mushl in）ら、ビーアールジェーファーマコル(Br．J．Pharmacol.)、１１０：９７５〜９８２、１９９３年を参照。ドキソルビシンをモデル薬剤として使用することにより、ミセル形態は肝臓による吸収を抑止し、ドキソルビシノール(doxor ubicinol)への変換を抑制し、さらにドキソルビシンの血中濃度が減少する速度を抑制する。図４及び５を参照。（ａ）ミセルを形成する（ＣＭＣの減少に伴い有効性がより大きくなる）及び（ｂ）様々な生物剤を遊離形態ではなくミセル形態に分配しようとすることにおける共重合体の有効性は同様の様式に従って（即ち、疎水性部の重量または疎水性部の割合（％）の増加に従って）向上する。これにより、有効性の階層は、再度、Ｌ６１＞Ｐ８５＞Ｆ１０８＞＞Ｆ６８である。低濃度でのミセルの存在は、生物剤がミセルと会合し続け、生物剤及び共重合体が一緒に標的組織に到達するという考えを確実に起こるよう補助すると考えられる。ミセルの形態をとるような分配係数は、生物剤がミセルと会合し続けるという仮定が確実に実現するよう補助する。生物剤のミセル形態はまた、生物剤が、生物剤を効果的でないまたは毒性のある代謝産物に代謝する非標的組織によって吸収されたり、血液成分や細胞成分等に非特異的に吸着されないように保護すると考えられる。同様のパターンの共重合体の有効性が、実施例に記載されるように、抗癌剤による実験上の腫瘍の処置に適用される。高濃度では、ブロック共重合体は、被験者の肝臓、腎臓または他の細胞に毒性を有する。ビーエーエスエフコーポレイション(BASF Corp.)、プルロニックマテリアルセイフティーデータシートアンドドラッグマスターファイルズ(Pluronic Material Safety Data Sheet and Drug Master Files）を参照。ブロック共重合体の毒性は、生物剤の効能を上げる際の有効性の増加で見られるのと同様のパターンに従ってブロック共重合体の疎水性パラメーターと共に増加する。幸い、これらの疎水性パラメーター変化としての効能の増加速度は共重合体の毒性の増加よりかなり大きい。例えば、実施例８に示されるように、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるプルロニックＬ６１のＬＤ₅₀はプルロニックＦ１０８のＬＤ₅₀より１０倍低い。しかしながら、最適な治療投与量の差はプルロニックＬ６１対プルロニックＦ１０８では１００倍以上高い（実施例９Ｂを参照）。したがって、生物剤の活性を向上する有効性を共重合体による毒性を回避しつつ維持できる濃度範囲は、プルロニックＬ６１対プルロニックＦ１０８では増加する。膜タンパク質の糖タンパク質Ｐ系統群に属するものは、本発明の組成物を用いることにより耐性が逆転できる多くの腫瘍の多薬剤耐性に応答すると考えられる。ゴールドスタイン(Goldstein)ら、キャンサートリートメントレス(Cancer Treatment Res.)、５７：１０１〜１１９、１９９１年を参照。これらのタンパク質は腫瘍が耐性を有することになった生物剤を排出するポンプとして機能すると考えられる。同様のタンパク質の系統群に属するものは、脳の血管の内層を形成する内皮細胞の膜に存在すると、さらに有効量の多くの生物剤が脳に入らないようにする「血液−脳バリア(blood-brain barrier)」（ＢＢＢ）に応答すると考えられる。例えば、タツタ(Tatsuta)ら、ジェーバイオルケム(J. Biol．C hem.)、２６７：２０３８３〜２０３９１を参照。本発明の組成物は、本出願と同時に１９９５年６月７日に出願され、発明の名称が「生物剤をターゲットするための組成物」であり、整理番号が３１３２５７−１０３Ａである、米国出願番号号でより詳細に記載されているように、薬剤の脳への透過性を高めるために使用できる。なお、上記米国出願は参考のため本明細書中に引用される。さらに、上記タンパク質系統群に属するものは、カンジダ(Candida)、マラリア及び他の微生物による感染によっては薬剤耐性に応答すると考えられる。特定の理論に結びつけるものではないが、本発明の組成物は糖タンパク質Ｐ系統群のものが介在する流出機構や他の薬剤耐性機構を逆転させる。本発明をハンシュ(Hansch)及びレオ(Leo)によって開発された断片定数(fragme ntal constant)を参照しながら説明する。ハンシュ(Hansch)及びレオ(Leo)、サブスティテュエントコンスタンツフォーコレレイションアナリシスインケミストリーアンドバイオロジー(Substituent Constants for Correla tion Analysis in Chemistry and Biology)、ウィリー(Wiley)、ニューヨーク、１９７９年；ジェームズ(James)、ソルビィティーアンドリレイテッドプロパティーズ(Solubili ty and Related Properties)、マーセルデッカー(MarcelDekker)、ニューヨーク、１９８６年、頁３２０〜３２５を参照。これらの定数は、オクタノール−水の混合液によって形成される相間の分子の分配傾向に関する一部分子の寄与を評価するのに使用するために開発された。これらの定数は、通常、ハンシュ−レオ断片分配定数(Hansch-Leo fragmental partition constant)（以下、「ハンシュ −レオ断片定数(Hansch-Leo fragmental constant)」）と称する。本発明の組成物は、通常、溶解される生物剤の実質的な部分と予め形成されるミセル、または生物剤の患者への投与中若しくはその以降に溶解される生物剤の実質的な部分とミセルを形成する共重合体組成物を含む。標的部位がミセルと会合する本発明の実施態様では、標的部位はミセルと予め会合されるまたは投与中にミセルと会合される。生理学的な温度において等張溶液中のＣＭＣ値が低いブロック共重合体が特に好ましいブロック共重合体である。このようなブロック共重合体は、処置患者の血液などの生理学的な液体中にかなり希釈された後でさえ生物剤のミセル状のデリバリーの媒介体(vehicle)を維持する。このような低いＣＭＣ値により、より少ない量のブロック共重合体を本発明の薬剤組成物に使用することが可能になる。１９９５年１月１７日に出願された、米国特許出願番号０８／３７４，４０６号のすべての開示は本明細書中に参考のため導入される。ポリエーテル共重合体の全親水性（Ａ−タイプ）ブロックまたは全疎水性（Ｂ −タイプ）ブロックの繰り返し単位の数は、好ましくは、約４〜約４００である。より好ましくは、繰り返し単位の数は、約４〜約２００であり、さらに好ましくは約５〜約８０である。ブロック、即ち、Ａ−及びＢ−ブロックからなる繰り返し単位は、通常、約３０〜約５００、好ましくは約３０〜約１００、より好ましくは約３０〜約６０の分子量を有する。通常、各Ａ−タイプまたはＢ−タイプのブロックにおいて、繰り返し単位間の結合の少なくとも約８０％がエーテル結合であり、好ましくは少なくとも約９０％がエーテル結合であり、より好ましくは少なくとも約９５％がエーテル結合である。エーテル結合は、本出願の目的を達成するために、グリコシド結合（即ち、糖結合）を含む。しかしながら、一概念によると、単なるエーテル結合が好ましい。好ましくは、Ａ−タイプのブロックからなるすべての繰り返し単位は、約−０．４未満の、より好ましくは約−０．５未満の、さらにより好ましくは約−０．７未満のハンシュ−レオ断片定数を有する。好ましくは、Ｂ−タイプのブロックからなるすべての繰り返し単位は、約−０．３０以上の、より好ましくは約−０．２０以上のハンシュ−レオ断片定数を有する。本発明の第一の実施態様による重合体としては、以下の式を有するブロック共重合体が例示される：または、または、または、ただし、ｘ、ｙ、ｚ、ｉ及びｊは、上記ポリエーテル共重合体に関するパラメーターと一致する値を有し、Ｒ¹、Ｒ²対に関しては、一方が水素でありかつ他方はメチル基である。式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）は、実際、Ｂブロック内のイソプロピレンラジカルの配向は任意であるという点で単純化されている。このような任意な配向性は、より完全な式（ＶＩＩＩ）において示される。このようなポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）化合物は、サントン(Santon)、アムパーフューマーコスメト(Am．Perfumer Cosmet.)、７２（４）：５４〜５８（１９５８年）；シュモルカ(Schmolka)、上記引用文、８２（７）：２５〜３０（１９６７年）；ノン−イオニックサーファクタンツ(Non-ionic Surfactants)、シック(Schick)、著（デッカー(Dekker)、ニューヨーク、１９６７年）、頁３００〜３７１に記載される。数多くのこのような化合物は、「ポロキサマー(poloxamer )」、「プルロニツク(pluronic)」及び「シンペロニック(synperonic)」という一般的な商標名で市販されている。式Ｂ−Ａ−Ｂのプルロニック重合体は、「逆」プルロニック、「プルロニックＲ」または「メロキサポール(meroxapol)」と称されることが多い。式（ＶＩＩＩ）の「ポリオキサミン(polyoxamine)」重合体は、テトロニック^TM(Tetronic^TM)という名でビーエーエスエフ(BASF)（ウィアンドット，エムアイ（Wyandotte，MI））から市販されている。式（ＶＩＩＩ）で表されるポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのブロックの順番は逆でもよく、これはテトロニックＲ^TM(TetronicR^TM)という名でビーエーエスエフ( BASF)からやはり市販されている。シュモルカ(Schmolka)、ジェーアムオイルソク(J．Am．Oil Soc.)、５９：１１０（１９７９年）を参照。ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体は、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの繰り返し単位の任意な混合物からなる親水性ブロックを有するように設計されてもよい。ブロックの親水特性を維持するためには、エチレンオキシドが主である(predominate)。同様にして、疎水性ブロックはエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの繰り返し単位の混合物であってもよい。このようなブロック共重合体はプルラドット^TM(Pluradot^TM)という名でビーエーエスエフ(BASF)から市販されている。数多くのプルロニックが下記式に合うように設計される：いうまでもなく、当業者は、ｍ及びｎの値は一般的に統計平均を表し、目的とする分子の第一のブロックの繰り返し単位の数は通常第三のブロックの繰り返し単位の数と全く同一ではないと認識するであろう。式（ＩＸ）で記載される多くのプルロニックの特性は以下のとおりである：これらのＣＭＣ値は、カバノフ(Kabanov)ら、マクロモレキュールズ(Macromol ecules)、２８：２３０３〜２３１４、１９９５年に記載される表面張力法によって測定された。本発明に係るさらなる特定のポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロック共重合体としては、以下が挙げられる： ^*これより上のすべての共重合体は式(IX)で表わされ、この及びこれより下の共重合体及び以下の共重合体は式（VII）で表わされる。式（ＶＩＩＩ）のジアミン結合プルロニックはまた、下記式のジアミン結合ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重合体の系統群に属するものであってもよい：ただし、点線は二番目の窒素から伸張するポリエーテルの対称的なコピーを表し、Ｒ^*は炭素原子が約２〜約６のアルキレン、炭素原子が約５〜約８のシクロアルキレンまたはフェニレンであり、Ｒ¹及びＲ²に関しては、（ａ）双方が水素であるまたは（ｂ）一方が水素であり他方はメチルであり、Ｒ³及びＲ⁴に関しては、（ａ）双方が水素であるまたは（ｂ）一方が水素であり他方はメチルであり、Ｒ³及びＲ⁴の双方が水素である際には、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方は水素であり他方はメチルであり、Ｒ³及びＲ⁴の一方がメチルである際には、Ｒ⁵及びＲ⁶の双方は水素である。式（ＶＩＩＩ）の−ＮＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂−基及び式（Ｘ）のＮ− Ｒ^*−Ｎは、式（ＩＶ）の連結基Ｌの例である。当業者は、本明細書の記載を鑑みて、本発明の実施が例えばポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）化合物に限定される際でも、上記例示される式は限定を十分付していることが分かる。Ａ−タイプのブロックの単量体の平均ハンシュ−レオ断片定数が約−０．４以下であることが重要な態様である。したがって、第一のブロックを構成する単位はエチレンオキシドのみからなる必要はない。同様にして、必ずしもすべてのＢ−タイプのブロックがプロピレンオキシドのみからなる必要はない。ブロックに、第一の実施態様のパラメーターが維持される限り、式（Ｖ）〜（Ｘ）で規定される単量体以外の単量体が含まれてもよい。したがって、最も簡単な例としては、ブロックＡの少なくとも一の単量体が前記した側鎖基で置換されてもよい。他の概念によると、本発明は、Ａ−タイプ及びＢ−タイプのブロックが実質的に式−Ｏ−Ｒ⁵の繰り返し単位から構成され、この際、Ｒ⁵は以下のいずれかである、少なくとも一の式（Ｉ）〜（Ｘ）のブロック共重合体から構成される薬剤組成物に関するものである：（１）−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（Ｒ⁶）−、但し、ｎは０または約１〜約５の整数であり、およびＲ⁶は水素、約３〜約８の炭素原子を有するシクロアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルキル、フェニル、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するアルキルフェニル、ヒドロキシル、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルコキシ、約２〜約７の炭素原子を有するアルキルカルボニル、アルコキシが約１〜約６の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、アルコキシ及びアルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するアルキルカルボキシアルキル、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するアミノアルキル、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するアルキルアミンまたはジアルキルアミノ、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、クロロ、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するクロロアルキル、フルオロ、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するフルオロアルキル、シアノ、またはアルキルが約１〜約６の炭素原子を有するシアノアルキルまたはカルボキシルである；（２）約３〜約８の環状炭素原子を有する炭素環基、但し、該基は、例えば、シクロアルキルまたは芳香族基であってもよく、および約１〜約６の炭素原子を有するアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルコシキ、約１〜約６の炭素原子を有するアルキルアミノ、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するジアルキルアミノ、アミノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、フルオロまたはクロロ置換基を含んでいてもよい；または（３）約３〜約８の環状炭素原子を有する複素環基、該基は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアロマティック(heteroaromatic)基を含んでいてもよく、酸素、窒素、硫黄及びこれらの混合物からなる群より選ばれる約１〜約４のヘテロ原子を含んでいてもよく、および約１〜約６の炭素原子を有するアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルコシキ、約１〜約６の炭素原子を有するアルキルアミノ、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するジアルキルアミノ、アミノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、フルオロまたはクロロ置換基を含んでいてもよい。好ましくは、ｎは、約１〜約３の整数である。Ｒ⁵を構成する炭素環または複素環基は、好ましくは、約４〜約７の、より好ましくは約５〜約６の環状炭素原子を有する。複素環は約１〜約２のヘテロ原子を有することが好ましく、複素環は約１のヘテロ原子を有することがより好ましい。好ましくは、複素環は炭化水素または炭化水素類似体である。当業者は、これらの重合体を作製するのに必要な単量体は合成により得られることを認識しているであろう。バウン(Vaughn)ら、ジェーアムオイルソク (J．Am．Oil Soc.)、２８：２９４、１９５１年を参照。当業者には認識されるが、場合によっては、単量体の重合には適当な保護基の使用が必要である。通常、Ａ−及びＢ−タイプのブロックは、少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、さらに好ましくは少なくとも約９５％が−ＯＲ⁵−の繰り返し単位から構成される。他の概念によると、本発明は、Ａ−タイプ及びＢ−タイプのブロックが式−ＯＲ⁷−［但し、Ｒ⁷はＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン基である］の繰り返し単位から構成されることを必須とする、式（Ｉ）〜（Ｘ）の一のブロック共重合体から構成される薬剤組成物に関するものである。有機分子に関するオクタノール−水の分配係数（Ｐ）のハンシュ−レオ評価は以下の式によって算出される：ただし、ｆ_n値は分子の様々な基に関する断片定数であり、ａ_n値は分子のいずれかのタイプの基の数であり、Ｆ_m値は単結合または二重結合等の特定の分子の特徴に関する因数であり、およびｂ_m値はこのような分子の特徴の数である。例えば、エチレンオキシドの繰り返し単位（−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）に関するハンシュ− レオ断片定数は下記のとおりである：プロピレンオキシドの繰り返し単位（−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−）に関するハンシュ−レオ断片定数は下記のとおりである：当業者には、ハンシュ−レオ断片定数が適用される分配定数を評価するハンシュ−レオ法では正確な経験的な分配定数は得られないことは認識される。ハンシュ(Hansch)及びレオ(Leo)、サブスティテュエントコンスタンツフォーコレレイションアナリシスインケミストリーアンドバイオロジー(Substit uent Constants for Correlation Analysis in Chemistry andBiology)、ウィリー(Wiley)、ニューヨーク、１９７９年；ジェームズ(James)、ソルビィティーアンドリレイテッドプロパティーズ(Solubility and Related Properties) 、マーセルデッカー(Marcel Dekker)、ニューヨーク、１９８６年、頁３２０〜３２５を参照。しかしながら、この方法は重合体のデリバリーの媒介体の疎水特性を定義するには十分正確である。本発明で使用されるブロック共重合体は、生理学的な温度で等張水溶液中で約１０ｎｍ〜約１００ｎｍの直径を有するミセルを形成することが好ましい。ミセルは、両親媒性物質の無極性部分のミクロフェーズ分離(microphase separation )により水溶液中で形成する特定の両親媒性分子の超分子複合体(supermolecular complex)である。両親媒性物質の濃度が、所定の温度で、両親媒性物質の特徴であるＣＭＣに到達すると、ミセルが形成する。ブロック共重合体の親水性及び疎水性セグメントの大きさを変えることによって、共重合体の生理学的な条件でのミセルの形成しやすさ、さらには生理学的な条件で形成されるミセルの平均サイズが変化する。これらの傾向はまた、疎水性及び親水性ブロックの様々な混合物との共重合体のブレンドによっても調節できる。ミセルは、Ｂブロックの水不溶性の繰り返し単位及び溶解する生物剤の親油性部分によって形成される密なコア、およびＡブロック及び生物剤の疎水性部分によって形成される親水性の外皮を有する。ミセルは、水性環境下で翻訳(translational freedom)及び回転の自由(rotational freedom)を有し、ミセルを含む水性環境は水と同様の低粘度を有する。ミセルの形成は、具体的には、約０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）の共重合体濃度で起こる。本発明のブロック共重合体によって形成されるミセルの大きさが小さいことによって、これらのミセルは小さな毛細管に浸透して細胞によって吸収されると考えられる。また、ミセルに、大量の適当な生物剤を含ませてもよい。例えば、プルロニックＬ６１によって形成されるミセルに、２ｍｇの共重合体当たり少なくとも１ｍｇのドキソルビシンを含ませてもよい。本発明のミセル内の薬剤の有効な保持量は下記式を用いて決定される分配係数（Ｐ）として定量化できる：ただし、［Ａｇｅｎｔ］_aqはミセルの外側の水性環境中の生物剤の濃度であり、［Ａｇｅｎｔ］_mはミセル内の生物剤の濃度である。場合によっては、Ｐは、水性対より疎水性の環境における際の特定に薬剤の蛍光特性の差に基づいて容易にかつ正確に測定される。場合によっては、非共有結合によって標的分子を含ませることが望ましい場合がある。例えば、カバノフ(Kabanov)ら、ジェーコントロールドリリース(J ．Controlled Release)、２２：１４１（１９９２年）および本出願と同時に１９９５年６月７日に出願され、発明の名称が「生物剤をターゲットするための組成物」であり、整理番号が３１３２５７−１０３Ａである、米国出願番号号を参照。組成物と会合できる標的分子は、細胞部位及び親油性部分に対して親和性を有する標的部分を有することが好ましい。標的分子は、自然にミセルと会合し、親油性部分を介してこれに「固着する(anchor)」。これらの標的分子は、例えば、組成物において１０％以下の共重合体からなる。標的分子において、親油性部分は、特に、脂肪アシル基等の脂質基(lipid gro up)を有していてもよい。好ましい実施態様によると、親油性部分は、約３〜約４１の炭素原子を有する炭化水素、より好ましくは約５〜約２５の炭素原子を有する炭化水素、さらにより好ましくは約９〜約１７の炭素原子を有する炭化水素である。または、親油性部分は、ブロック共重合体または他の天然の合成重合体であってもよい。標的分子の標的となる基(targeting group)は、抗体、特に特定の細胞表面抗原に対して特異性を有する抗体からなることが多い。また、例えば、細胞表面レセプターと特異的な相互作用を有するホルモン、または細胞表面レセプターを有する薬剤であってもよい。例えば、糖脂質は、多糖レセプターを標的とするよう作用する。標的部分は、制限されないが、チェコニン(Chekhonin)ら、エフイービーエスレター(FEBS Lett.)、２８７：１４９〜１５２、１９９１年に記載される、脳のグリア細胞（α₂−糖タンパク質）に対する抗α₂ＧＰ抗体である。ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体では、親水性／疎水性特性、およびブロック共重合体のミセル形成特性は、割合、ｎ、の値に関連する。この割合、ｎ、は以下のように定義される：ただし、｜Ｂ｜及び｜Ａ｜は、それぞれ、共重合体の疎水性及び親水性ブロックにおける繰り返し単位の数であり、ｂ及びａは、それぞれ、繰り返し単位の分子量である。ｎの値は、例えば、約０．２〜約９．０、より好ましくは約０．２〜約１．５である。ブロック共重合体の混合物を使用する際には、値Ｎが使用され、この値は各共重合体のｎの加重平均(weighted average)であり、この平均は成分共重合体の重量部分(weight portion)を基礎とする。値Ｎは共重合体の混合物のミセル形成特性を評価するのに使用できる。ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体共重合体以外の共重合体を使用する際には、同様の方法が、そのクラスの重合体の一員の疎水性／親水性特性を該クラスの他の一員の特性に対して関連付けるのに使用できる。第二の実施態様によると、重合体ミセルは無毒性の製薬上許容できる重合体から形成されることが好ましい。本発明の薬剤組成物は、以下に限られるものではないが、経口で、局所的に、直腸内に、経膣で、肺による経路によって、例えば、エアロゾルを用いることによって、または非経口で、例えば、以下に限られるものではないが、筋肉内に、皮下に、腹膜内にまたは静脈内になど、様々な経路によって投与できる。組成物は、単独で投与しても、または標準的な薬事の実施に従って製薬上許容できる担体若しくは賦形剤と合わせてもよい。経口による投与では、組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、水溶液や懸濁液などの形態で使用できる。錠剤の場合には、使用できる担体としては、ラクトース、クエン酸ナトリウム及びリン酸塩が挙げられる。スターチ等の様々な崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤滑剤が一般的に錠剤に使用される。カプセル形態での経口投与では、ラクトースや高分子量のポリエチレングリコールが有用な希釈剤である。水性懸濁液が経口で使用されなければならない際には、組成物は乳化剤や懸濁剤と共に使用できる。必要であれば、甘味剤および／または着香剤を添加してもよい。非経口投与では、共役(conjugate)の滅菌溶液が一般的に調製され、溶液のｐＨを適当に調節し緩衝化する。静脈内で使用する際には、溶質の全濃度は、調製物が等張になるように制御されなければならない。眼に投与する際には、軟膏または滴下可能な液体を、アプリケーターや点眼びん等の既知の眼球デリバリーシステムによってデリバリーされる。このような組成物としては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリ（ビニルアルコール）等のムコミメティックス(mucomimetic s)、ソルビン酸、ＥＤＴＡまたは塩化ベンジルクロム(benzylchronium chloride )等の防腐剤、及び有効量の希釈剤および／または担体を含んでいてもよい。肺に投与する際には、希釈剤および／または担体は、エアロゾルを形成するのに適当なものを選択する。本発明の組成物の坐剤形態は、膣への、尿道への及び直腸への投与に有用である。このような坐剤は、通常、室温では固体であるが体温では融解する物質の混合物から構成される。このような媒介体を作るのに一般的に使用される物質としては、カカオ脂、グリセロゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が挙げられる。坐剤の投与形態をさらに詳細に説明するために、レミントンズファーマシューティカルサイエンセス(Remingt on's Pharmaceutical Sciences)、第１６版、マックパブリッシング，イーストン，ピーエー(Mack Publishing，Easton，PA)、１９８０年、頁１５３０〜１５３３を参照。類似のゲルまたはクリームを膣への、尿道への及び直腸への投与に使用してもよい。本発明に好ましく使用される化学療法剤としては、以下に制限されるものではないが、ビンクリスチンやビンブラスチン等のビンカアルカロイド、マイトマイシンＣやＮ−メチルマイトマイシンＣ等のマイトマイシン系抗生物質、ブレオマイシンＡ₂等のブレオマイシン系抗生物質、メトトレキセート、アミノプテリン、及びジデアザーテトラヒドロ葉酸(dideaza-tetrahydrofolic acid)等のアンチフォレート(antifolate)、コルヒチン、デメコリン(demecoline)、エトポシド(e toposide)、パクリタキセル(paclitaxel)（タキソル^R（Taxol^R））等のタキサン (taxane)、アンスラサイクリン抗生物質などが挙げられる。アンスラサイクリン抗生物質は、低い安定性、標的組織における薬剤耐性の発生、または迅速な代謝に帰因するデリバリーの問題を有する薬剤の好適な例である。これらの抗生物質としては、具体的には、ダウノルビシンに７−の位置で結合する溶融テトラサイクリンアグリコンリングシステム(fused tetracycline aglycone ring system）が挙げられる。これらとしては、例えば、下記式によって表される化合物が挙げられる：ただし、Ｒ¹はヒドロキシルまたはメトキシであり；Ｒ²は水素またはヒドロキシルであり；およびＲ³はエチル、アセチル、ヒドロキシアセチル、またはヒドロキシアセチルのエステルである。これらのテトラサイクリン抗生物質は、多くの抗腫瘍剤と同様、ＤＮＡの平面芳香環構造間でのインターカレーション(interca lating)よって作用し、これによりＤＮＡの複製を阻害すると考えられる。ナイドル(Neidle)及びウァーリング(Waring)、モレキュラーアスペクツオブアンチ−キャンサードラッグアクション(Molecular Aspects of Anti-Cancer Drug Action)、ピットマンプレス(Pitman Press)、１９８３年を参照。腫瘍細胞は、活性化されて複製することによりＤＮＡのレプリカコピーを合成するため、通常、特に感受性が高い。このようなテトラサイクリン抗生物質としては、以下に制限されないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、カルミノマイシン、エピルビシン、イダルビシン(idarubicin)、ミトキサントロン（mithoxanthron）、４−デメトキシーダウノマイシン(4-methoxy-daunomycin)、１１−デオキシダウノルビシン(11-deoxydaunorubicin)、１３−デオキシダウノルビシン(13-deox ydaunorubicin)、アドリアマイシン−１４−ベンゾエート(adriamycin-14-benzo ate)、アドリアマイシン−１４−オクタノエート(adriamycin-14-octanoate)またはアドリアマイシン−１４−ナフタレンアセテート(adriamycin-14-n aphthaleneacetate)が挙げられる。生物剤（化学療法剤を含む）の好ましいクラスとしては、抗腫瘍剤、抗細菌剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、ＣＮＳ剤、免疫修飾物質及びサイトカイン、毒素及びニューロペプチド(neuropeptide)が挙げられる。標的細胞が耐性メカニズムを有しやすい生物剤もまた好ましい。特に好ましい生物剤としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン(idarubicin)、ミトキサントロン(mithoxanthron)またはカルミノマイシン等のアンスラサイクリン、ビンカアルカロイド、マイトマイシン系抗生物質、ブレオマイシン系抗生物質、フルコナゾール(fluconazole）等のアゾール抗真菌剤、アンホテリシンＢ等のポリエン抗真菌剤、パクリタキセル(paclitaxel)等のタキサン(taxane)関連抗腫瘍剤および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターフェロン及びサイトカイン等の免疫修飾物質が挙げられる。さらに、好ましい生物剤（化学療法剤を含む）としては、以下に限られないが、アンホテリシンＢ、フルシトシン、ケトコナゾール(ketoconazole）、ミエナゾール、イトラコナゾール(itraconazole)、グリセオフルビン、クロトリマゾール、エコナゾール、ターコナゾール(terconazole）、ブトコナゾール(butoconaz ole)、シクロピロックス、オラマイン(olamine)、ハロプロジン、トルナフテート、ナフチファイン(naftifine）、ナイスタチン、ナタマイシン、ウンデシレン酸、安息香酸、サリチル酸、プロピオン酸及びカプリン酸等の抗真菌剤が挙げられる。このような薬剤としては、さらに、以下に限られないが、ジドブジン(zid ovudine)、アシクロビア、ガンシクロビア(ganciclovir)、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン(trifluridine)、フォックスカーネット(foxcarnet )、アマンタジン、リマンタジン(rimantadine)及びリバビリン等の抗ウィルス剤が挙げられる。このような薬剤としては、さらに、以下に限られないが、β−ラクタム抗生物質、広域抗生ペニシリン及びペニシリナーゼ耐性ペニシリン（メチシリン、ナフシリン(nafcillin)、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アンピシリン−スルバクタム、アゾシリン(azocillin)、バカンピシリン、カルベニシリン、カルベニシリンインダニル、シクラシリン、メズロシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、チカルシン、イミペネム(imipenem)及びアズトレオナム(aztreonam)など）等のペニシリン関連化合物、セファロスポリン（セファロスポリンとしては、セファピリン、セファキソリン(cefaxolin)、セファレキシン、セフラジン及びセファドロキシル等の第一世代のセファロスポリン(first generation cephalosporin)；セファマンドール、セホキシチン、セファクロール、セフロキシム、セフロキシムアクセチル(cefuroximeaxetil）、セフォニシド(cefonicid)、セフォテタン及びセフォラニド(ceforanide)等の第二世代のセファロスポリン(second generation cephalosporin）；セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セホペラゾン及びセフタジジム等の第三世代のセファロスポリン(third generation cephalosporin)が挙げられる）、テトラサイクリン（デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン及びオキシテトラサイクリンなど）、ベーターラクタマーゼ阻害剤（クラブラン酸など）、アミノグリコシド（アミカシン、ゲンタマイシンＣ、カナマイシンＡ、ネオマイシンＢ、ネチルマイシン、ストレプトマイシン及びトブラマイシンなど）、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン(clind amycin)、スペクチノマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、アミノサリチル酸、ピラジンアミド、エチオナミド、サイクロセリン、ダプソン、スルホキソンナトリウム、クロファミジン、スルホンアミド（スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、スルファセタミド、スルファジアジン、及びスルフィソキサゾールなど）、トリメトプリンムースルファメトキサゾール、キノロン(quinolone)（ナリジクス酸、シノキサシン、ノルフロキサシン及びシプロフロキサシン(ciprofloxacin）など）、メテナミン、ニトロフラトインおよびフェナゾピリジンなどの抗細菌剤が挙げられる。このような薬剤としては、さらに、クロロキン、ジロキサニドフロエート、エメチン若しくはデヒドロエメチン、８−ヒドロキシキノリン、メトロニダゾール、キナクリン、メラルソプロール、ニフルチモックス(nifurtimox)、ペンタミジン、スチボグルコネートナトリウム及びスラミンなどの原虫感染に対して活性を有する薬剤が挙げられる。ミセル組成物における生物剤の投与量は生物剤単独の量とおおよそ同じであることが多い；投与量は、患者の年齢、体重及び状態および薬剤の薬物動態等の多くの因子を考慮して処方の医療専門家によって設定される。有効な処置に必要なミセル形態の薬剤の量は、大抵、遊離生物剤を用いる際に必要な量に比べて少ない。ダウノルビシンを癌を処置するのに使用する際には、具体的な投与量は、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇである。ビンブラスチンは、体重１ｋｇ当たり０．１〜０．２ｍｇの投与量で投与されることが好ましい。通常、本発明で使用される生物剤は有効量動物に投与される。有効性に関する組成物中で使用される共重合体の効果は、有効量を決定して考慮されなければならない。通常、有効量とは、（１）処置しようとする病気の症状を軽減するまたは（２）処置しようとする病気を処置するのに関連した薬理学的な変化を誘導するのに効果的な量である。癌に関しては、有効量としては、腫瘍の大きさを減少させる；腫瘍の成長を遅延させる；転移の形成を予防または阻害する；または冒された動物の寿命の見込みを延ばすのに効果的な量が挙げられる。多くの場合、様々な生物剤の代謝産物は、薬剤を投与することにより得られる望ましない作用を発生させるまたは促す。これは、代謝産物が心臓毒を引き起こすと考えられる、アンスラサイクリン系薬剤の場合があてはまる。マシュリン(M ushlin)ら、ビーアールジェーファーマコル(Br．J．Pharmacol.)、１１０：９７５〜９８２、１９９３年を参照。本発明の共重合体組成物は、生物剤の代謝速度を減少させ、これにより有害な副作用の潜在性を抑制することができる。様々な抗真菌剤は、良好にヒトの真菌による感染を処置する。しかしながら、治療量は有効な薬剤レベルが得られるのと毒性のある副作用を防止するのとの境にあることが多い。近年、カンジダアルビカンス(Candida albicans)等の本来感受性のある種の中の薬剤耐性の発現およびカンジダクルセット(Candida kru set)等の元々薬剤耐性のある種の発生率の増加が新規な抗真菌剤に関する研究を促した。フルコナゾールは副作用の発生率が低いものの、耐性の発生が大きな問題である。したがって、化学療法活性を促進し、このような薬剤に対する耐性を逆転させるのに有効なデリバリー媒介体は、このような薬剤に関して、さらには他の抗微生物剤に対して望ましい。本発明をさらに詳細に説明するが、以下の実施例は本発明を何等制限するものではない。実施例１−脂肪酸アシル共役(fatty acvl coniuqate) ０．１Ｍホウ酸塩緩衝液（ｐＨ８．５）におけるグリア細胞のα₂−糖タンパク質（チェコニン(Chekhonin)ら、エフイービーエスレター(FEBS Lett.)、２８７：１４９〜１５２、１９９１年）に特異的な抗α₂ＧＰ抗体（２ｍｇ／ｍｌ）５０μｌの溶液を、オクタンにおける２ｍナトリウム[sodium bis(2-ethylhexyl)sulfosuccinate]、セルバケミカルズ(S erva Chemicals)、ドイツから市販｝に混合した。オクタンにペプチドに対して）のステアリン酸クロリド(stearic acid chloride)を上記混合物に添加することによって、反応を開始した。ステアリン酸クロリドは、カバノフ(Kabanov)ら、モレクバイオロジア（ロシア）[Molek Biologiya(Russian) ]、２２：４７３〜４８４（英語版：３８２〜３９１）、１９８８年に記載される、ステアリン酸(staric acid)（リーキン(Reakhim)、ロシアから市販）から得た。反応を２５℃で一晩行った。生成物を冷アセトンで３回沈殿させ、ＲＰＭＩ１６４０培地に溶解し、０．２２μｍのフィルターで滅菌濾過した。（本実験で使用されたポリクローナル抗体もまた神経膠線維酸性タンパク質と反応した。）実施例２−ヨウ素化標的部位抗α₂ＧＰ抗体を、スレプネブブイアイ(SlepnevV.I.)ら、バイオコンジュゲイトケム(Bioconjugate Chem.)、３：２７３〜２７４（１ミセルのシステムにおいてボールトン−ハンター試薬(Bolton-Hunter reagent）を用いて¹²⁵Ｉで標識した。¹²⁵Ｉで標識されたタンパク質の特異的な放射活性は１９〜２１Ｃｉ／モルの範囲である。ウィスターラット(Wistar rat)（８０ｇ体重、８匹／群）に、ＲＰＭＩ１６４０培地に溶解された１．５％（ｗ／ｖ）共重合体プルロニックＰ８５及び２．５％（ｗ／ｖ）共重合体プルロニックＬ６４の混合物に溶解される¹²⁵Ｉで標識された抗α₂ＧＰ抗体（１ｍＣｉ／ｍｌ）からなる組成物を腹腔内注射した（０．１ｍｌ／１０ｇ体重）。これらの共重合体、及び実施例中で記載される共重合体のすべては、セルバケミカルズ(Serva Chemicals)、ドイツから得た。ＲＰＭＩ１６４０培地に溶解した¹²⁵Ｉで標識されたポリペプチドを同濃度で投与した。３日後、動物を殺し、組織サンプルを放射活性アッセイ用に採取し、チェコニン(Chekhonin)ら、エフイービーエスレター(FEBS Lett.)、２８７：１４９〜１５２（１９９１年）に記載されるのと同様にして組織分布を分析した。放射活性の分布は液体シンチレーション計測によって定量した。実験は少なくとも２回繰り返したところ、結果は１０％未満の変動で再現性があった。結果は、所定の組織における放射活性に対する脳の放射活性の割合（±Ｓ．Ｄ．）として表したが、以下に示す：実施例３Ａ−耐性癌細胞に対する細胞毒性プルロニックＰ８５を最終濃度１％にまでＲＰＭＩ１６４０培地（アイシーエヌバイオメデイカルズインコーポレイテッド(ICN Biomedicals Inc.)、コスタメサ，シーエー(Costa Mesa，CA)）に溶解した後、溶液を瀘過滅菌し、細菌または真菌混入物を除去した。このプルロニックＰ８５溶液を用いて、下記の細胞培養実験用の滅菌薬剤溶液の適当な希釈液を作製した。本細胞毒性研究では、形質転換細胞のＳＫＯＶ３系（以下、「ＳＫ細胞」と称する）および上記由来のＳＫＶＬＢ細胞系（以下、「ＳＫ耐性細胞」と称する）を用いた。これらの細胞系は、ドクターブイリング(Dr．V．Ling)、トロント大学(University of Toronto)によって提供された。このＳＫ耐性細胞系は、ビンブラスチンの存在下で長期間培養することによってＳＫ細胞系から誘導された多薬剤耐性細胞系である。多くの抗癌剤の様々な希釈液をＲＰＭＩ１６４０培地または上記プルロニックＰ８５溶液で作製した。細胞を、９６ウェルのミクロタイタープレート(96-we ll microtiter plate)（コスター(Coster)、ケンブリッジ，エムエー(Cambridge ，MA)）のウェル中に等容の細胞懸濁液（２０００〜３０００細胞）を播種することによって本実験に使用するために調製し、２日間培養した。全細胞培養を、３７℃で５％ＣＯ₂の雰囲気下で行った。培養後、１００μｌ／プレートの新鮮な培地（１０％ウシ胎児血清が添加されたＲＰＭＩ１６３０培地）を添加した。遊離抗癌剤または共重合体と抗癌剤とを台わせた希釈液を１００μｌ容、ウェルに添加した。細胞を２時間遊離またはミセル形態の薬剤にさらした。インキュベーション後、細胞を新鮮な培地で３回洗浄した。次に、細胞をさらに４日間新鮮な培地で培養した。各培養についての生存細胞数を、ミトコンドリア酵素の活性を測定する、標準的なＸＴＴ分析によって測定した。スクディエロ(Scudiero)ら、キャンサーレス(Cancer Res.)、４８：４８２７、１９８８年を参照。５μｌ／ｍｌのＰＢＳにおけるフェナジンメタサルフェート（シグマ(Sigma)）（１．５４ｍｇ／ｍｌ）を含むＲＰＭＩ１６４０における滅菌１ｍｇ／ｍｌＸＴＴ（２，３−ビス［２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル］−２Ｈ−テトラゾリウム− ５−カルボキサニリドイナーサルト(2,3-bis[methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl]-2H-tetrazolium-5-car boxanilide inner salt)、シグマ(Sigma)、セントルイス，エムオー(St．Loui s，MO)）５０μｌ／ウェルを細胞に加えた。細胞を１６時間インキュベートした後、各ウェルの４５０ｎｍでの吸光度を測定した。測定された値のＳＥＭ（３測定値の平均）は常に値の１０％以内であった。ＩＣ₅₀値（即ち、５０％阻害が達成される濃度）を、細胞に添加された薬剤濃度に対して生存細胞数（即ち、ミトコンドリア酵素活性）をプロットしたグラフから推定することによって決定した。ＳＫ耐性細胞に関する結果は下記のとおりであった：上記チャートにおいてダウノルビシンデータに関する生のデータを図１にグラフで示すが、図１において、薬剤濃度は遊離形態の薬剤（ライン１）及びミセル形態の薬剤（ライン２）に関するＳＫ耐性細胞のミトコンドリア活性の阻害率（％）に対してプロットされる。ＳＫ細胞に関する相当するデータは、遊離及びミセル形態のダウノルビシン（それぞれ、ライン３及び４）として図１に示す。実施例３Ｂ−様々な薬剤で処理されるＳＫ耐性細胞実施例３Ａに記載される方法をＳＫ耐性細胞で使用した。これらの細胞は、ドクターブイリング(Dr．V．Ling）、トロント大学(University of Toronto) によって提供された。結果は下記のとおりであった：実施例３Ｃ−ダウノルビシンの蓄精の動熊ＳＫ細胞及びＳＫ耐性細胞におけるダウノルビシンの蓄積の動態を、細胞中に蓄積されるダウノルビシンの蛍光（λ_ex＝４７１ｎｍ、λ_em＝５５６ｎｍ）を測定することによって１０ｎｇ／ｍｌのダウノルビシンで処理された細胞について測定した。ＳＫ耐性細胞に関する薬剤の蓄積データを図２（ライン１：遊離薬剤；ライン２：ミセル形態）を示し；ＳＫ細胞に関するデータもまた図２に示す（ライン３：遊離薬剤；ライン４：ミセル形態）。実施例３Ｄ−様々なプルロニックを用いたダウノルビシンの滴定(titration) 本実験は、チャイニーズマムスター卵巣癌細胞のＣＨ^rＣ５系（ドクターブイリング(Dr．V．Ling)、トロント大学(University of Toronto)によって提供）および実施例３Ａの方法を用いた。プルロニックＬ６１では、細胞への共重合体の添加濃度は０．０１％（ｗ／ｖ）であり；プルロニックＰ８５では、濃度は０．０１％（ｗ／ｖ）であり；プルロニックＦ１０８では、濃度は０．０１％（ｗ／ｖ）であり；プルロニックＦ６８では、濃度は５．０％（ｗ／ｖ）であった。ＩＣ₅₀値は下記のとおりであった：実施例３Ｅ−共重合体滴定以下の２箇所以外は実施例３Ａの方法を用いた。第一の相違点は、ドキソルビシン耐性ＭＣＦ７細胞（ＭＣＦ７−ＡＤＲ細胞、さらに実施例２１に記載される）をＳＫ細胞の代わりに使用する点であった。第二には、様々なドキソルビシン濃度に加えて、共重合体の濃度を変化させた。ドキソルビシン濃度の変化に伴う阻害率（％）を、様々な濃度のプルロニックＬ６１の存在下で維持される培養物について図３Ａに示す。ライン１は遊離ドキソルビシンについてであり；ライン２は０．６１×１０^-6ＭプルロニックＬ６１の存在下でのドキソルビシンについてであり；ライン３は０．３×１０^-5ＭプルロニックＬ６１の存在下でのドキソルビシンについてであり；ライン４は０．１６×１０-⁴ＭプルロニックＬ６１の存在下でのドキソルビシンについてであり；ライン５は０．８×１０^-4ＭプルロニックＬ６１の存在下でのドキソルビシンについてであり；ライン６は０．４× １０^-3ＭプルロニックＬ６１の存在下でのドキソルビシンについてであり；ライン７は０．４×１０^-1ＭプルロニックＬ６１の存在下でのドキソルビシンについてである。図３Ｂにおいて、これらのデータは、図が各濃度のプルロニックＬ６１の存在下で細胞に添加されるドキソルビシンのＩＣ₅₀値を示すように整理された。実施例４−共重合体の細胞毒性ＭＣＦ７−ＡＤＲ細胞（実施例２１において記載されるドキソルビシン耐性細胞）を様々な濃度のプルロニックＬ６１と共にインキュベートし、実施例３Ａに記載されるのと同様にして細胞毒性を測定した。結果を図３Ｃに示す。実施例５Ａ−重合体の生体内分布プルロニックＰ８５重合体の放射活性を有するトリチウム含有誘導体を、カーチャトフインスティテュートオブアトミックエナジー(Kurchatov Insti tute of Atomic Energy)，モスクワ，ロシアから得た。１００μｌ／２０ｇ体重の放射活性共重合体の１％（ｗ／ｖ）等張溶液（２×１０⁷ｃｐｍ／２０ｇ体重）を、（ａ）ＢＡＬＢ／ｃマウス（クリウコボベテリナリーデパートメントオブロシアンアカデメデイカルサイエンセス(Kriukovo Veterinary Dep t．of Russian Acad．Medical Sciences)，モスクワ，ロシアから）及び（ｂ）３×１０６ＳＰ２／０^dnrマウスのミエローマ細胞（実施例９Ａに記載）を予め６週間前に皮下注射されたＢＡＬＢ／ｃマウスに静脈内投与した。放射活性を有する共重合体の注射後の様々な時間での重合体の生体内分布を、様々な時間で処理されたマウスを殺し、下記表に列挙された組織を取り出し、液体シンチレーション計測によって放射活性を定量することによって測定した。液体シンチレーション計測用の組織サンプルを調製するために、サンプルを１ｍｌの組織可溶化剤（セルバケミカルズ(Serva Chemicals)、ドイツから市販）に入れ、冷却しながら均質化した。ホモジネートを室温で１４時間インキュベートし、５０μｌの３０％過酸化水素で脱色し、室温で一晩インキュベートした。腫瘍細胞を注射しなかったＢＡＬＢ／ｃマウスに関する結果は下記のとおりであった：腫瘍細胞を注射したＢＡＬＢ／ｃマウスに関する結果は下記のとおりであった：本実験セットから誘導されるさらなる考察としては、（１）重合体の分解産物は重合体投与後２４時間までは観察されなかったおよび（２）投与後２５０〜３００時間でマウスから重合体が完全に浄化されたことが挙げられた。実施例６Ａ−共重合体の血中濃度１００μｌ／２０ｇ体重の実施例４の［³Ｈ］−プルロニックＰ８５を６週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに静脈内注射によって投与した。図４は、注射後の様々な時間でのマウスの血中（黒線）において及び肝臓（点線）において見つかった放射活性量を示すものである。実施例６Ｂ−共重合体の血中濃度１００μｌ／２０ｇ体重の実施例４の［³Ｈ］−プルロニックＰ８５を６週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに静脈内注によってまたは経口で投与した。注射後の様々な時間でのマウスの血中において見つかった放射活性量を図５に示すが、各対のうち最初の棒は静脈内注射された重合体に関するものであり、次の棒は経口投与された重合体に関するものである。実施例７−ダウノルビシン及びダウノルビシノールの薬物動熊ダウノルビシンの代謝をＨＰＬＣによってモニターした。ダウノルビシン（シグマ(Sigma)、セントルイス，エムオー(St．Louis，MO)）を、生理食塩水媒介体(saline vehicle)または１％（ｗ／ｖ）のプルロニックＰ８５を含む生理食塩水媒介体を用いて７週齢のＣ５７Ｂ１／６マウスに１０ｍｇ／ｋｇ体重量を静脈内注射した。注射容積は１００μ１／２０ｇ体重であった。注射後様々な時間で、動物を殺して、血及び肝臓のホモジネートをクロロホルム：メタノール（９：１）で抽出した。抽出物を乾燥し、０。１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液に再溶解した。可溶化された抽出物を４．６×１５０ｍｍＣ１８の逆相ＨＰＬＣカラム（１５ミクロンウルトラスフエアー(15 micron Ultrasphere)，ベックマン，シーエー(Beckman，CA)）にのせた。カラムを０．１％ＴＦＡにおける０から４０％アセトニトリル勾配で発色させ、ダウノルビシン及びその代謝産物であるダウノルビシノールのピークを同定し定量した。図６Ａは、注射してから１５０分後の肝臓におけるダウノルビシンの濃度を示すものであり、バーＡは遊離ダウノルビシンの量（μｇ／１０μｇ肝臓組織）を示し、バーＢは共重合体配合物の量を示す。図６Ｂは、遊離ダウノルビシン（ライン１）または共重合体形態（ライン２）を投与されたマウスの血液中のダウノルビシノールの蓄積量の経時変化を示すものである。図６Ｃは、遊離ダウノルビシン（ライン１）または共重合体形態（ライン２）を投与されたマウスの血液中のダウノルビシンの蓄積量の経時変化を示すものである。実施例８−急性毒性プルロニックＦ１０８、Ｐ８５及びＬ６１の急性毒性を５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスで調べた。マウスの各実験群は６匹のマウスからなった。様々な投与量の等張プルロニック溶液を腹腔内投与した。動物の死亡を１４日間毎日調べた。ＬＤ₅₀及び最大耐量(maximum tolerated dosage)（「ＭＴＤ」、即ち、６匹の同様に処理された動物のうち死んだ動物のいない際の最大投与量）をプロビット解析によって算出した。チャン(Chan)及びヘイズ(Hayes)、プリンシプルズアンドメソッズオブトキシコロジー(Principles and Methods of Toxicology)、ヘイズエーダブリュー(Hayes，A.W.)著、レーベンプレス(Raven Press)、ニューヨーク、１９８９年、頁１６９〜１８９を参照。結果は下記のとおりであった：実施例９Ａ−腫瘍の処置１００ｎｇ／ｍｌのダウノルビシンの存在下でマウスのミエローマＳＰ２／０細胞系を多重に継代(multiple passaging)することによって、多薬剤耐性細胞系を作製した。耐性細胞系、ＳＰ２／０^dnr、は、エピルビシンに対して１０倍以上耐性があった（親細胞系でＩＣ₅₀＝０．７μｇ／ｍｌ；ＳＰ２／０^dnr系でＩＣ₅₀＝８．０μｇ／ｍｌ）。これらの耐性細胞を用いてマウスで腫瘍を形成させ、固体の腫瘍が発生してから５０日後に、細胞を腫瘍から回収したところ、回収された細胞は同様の耐性を有していた。ＳＰ２／０^dnr細胞（３×１０⁶細胞）を６週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに皮下注射した。腫瘍細胞の注射から１４日目である、処置０日目に、マウスを、２０μ ｌ／２０ｇ体重の（１）生理食塩水、（２）エピルビシンの等張溶液（５ｍｇ／ｋｇ体重）または（３）１％プルロニックＰ８５に溶解したエピルビシンの等張溶液（１ｍｇ／ｋｇ体重）を静脈内注射することにより処置した。結果は、６０日間の処置中の処置０日目の腫瘍の平均容積（Ｖ₀）に対する腫瘍の平均容積（Ｖ）の割合の変化として表すが、図７に示す。同様の結果がダウノルビシンで及びプルロニックＬ６１及びＦ１０８で得られた。実施例９Ｂ−最適な治療投与量親の細胞系（ＳＰ２／０、非耐性細胞系）を用いかつ下記共重合体及び濃度を使用する以外は、実施例９Ａに記載されるのと同様の方法を用いた：プルロニックＦ１０８では、最適な抗腫瘍効能が１０％共重合体を用いると達成された。プルロニックＰ８５では、最適な抗腫瘍効能が１％共重合体を用いると達成された。プルロニックＬ６１では、最適な抗腫瘍効能が０．１％共重合体を用いると達成された。これらの値を、各共重合体の最適な治療投与量（ＯＴＤ）と称する。実施例９Ｃ−ＯＴＤ量の共重合体を用いたタイムコースＯＴＤ量のプルロニックＦ１０８、プルロニックＰ８５及びプルロニックＬ６１をエピルビシンの媒介体として使用する以外は実施例９Ｂと同様の方法を使用した。実施例１０プルロニックＦ６８を４℃で最終濃度２．０％までＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した。この混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、０．２２μｍのフィルターで滅菌濾過した。等容のＲＰＭＩ１６４０における２００μｇのダウノルビシンの溶液を添加し、混合物を３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトの卵巣癌細胞（ＣＲＬ１５７細胞）を１０％ウシの胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地におけるプルロニックＦ６８の１％溶液中で予め培養した。ダウノルビシン／プルロニック溶液を添加し、混合物を３７℃で６０分間インキュベートした後、細胞をＲＰＭＩ１６４０培地で３回洗浄し、１０％ウシの胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地で３日間培養した。アレイ(Alley)ら、キャンサーレス(CancerRes.）、４８：５８９〜６０１（１９８８年）の方法を用いて、上記調製物及び遊離ダウノルビシンの同様の調製物の双方について、細胞毒性を測定した。結果は下記のとおりであった：同様の方法に従って、ヒトのＴリンパ腫（ジャーカット(Jurkat)）細胞に対する細胞毒性を測定した：同様の方法に従って、ヒトの肺小細胞癌（Ｈ−６９）に対する細胞毒性を測定した：実施例１１下記に示されるポリ（オキシエチレン）に対するポリ（オキシプロピレン）の割合を有するポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）のブロック共重合体を、下記濃度でＲＰＭＩ１６４０培地に分散させた。混合物を３０℃で４０分間インキュベートした。平均のミセルの直径を準弾性光散乱によって測定した。カバノフ(Kabanov)ら、マクロモレキュールズ(Macromolecules)、２８：２３０３〜２３１４、１９９５年を参照。結果は下記のとおりであった：実施例１２（オキシエチレン）ブロックに対する（オキシプロピレン）ブロックの割合（ｎ）がそれぞれ１．００及び１．５０であり、合わせた値(combined va lue)（Ｎ）が１．３０であるプルロニックＰ８５及びプルロニックＬ６４の１：１．５の混合物を、４℃で最終濃度２．０％までＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した。この混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、０．２２μｍのフィルターで滅菌濾過した。等容のＲＰＭＩ１６４０培地における２００ｐｇのダウノルビシンの溶液を添加し、混合物を３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトの卵巣癌細胞（ＣＲＬ１５７細胞）に対する細胞毒性を、実施例３Ａに記載されるのと同様にして、上記調製物及び遊離ダウノルビシンの同様の調製物の双方について、測定した。結果は下記のとおりであった：ダウノルビシン組成物について、（ｉ）ヒトのＴリンパ腫（ジャーカット(Jur kat)）細胞及び（ｉｉ）正常なヒトの単核細胞における細胞毒性を評価した。結果は下記のとおりであった：１化学療法剤＋プルロニックで処理２遊離化学療法剤（非ミセル）で処理実施例１３（ｉ）ヒトのＴリンパ腫（ジャーカット(Jurkat)）細胞及び（ｉｉ）正常なヒトの単核細胞に関するＩＣ₅₀値を、実施例１２のダウノルビシン組成物について測定し、遊離ダウノルビシンの値と比較した。測定は下記表に示される間隔で薬剤を細胞と接触させて行った。結果は下記のとおりであった：１化学療法剤＋プルロニックで処理２遊離化学療法剤（非ミセル）で処理実施例１４抗腫瘍剤であるビンブラスチンを実施例１２のブロック共重合体混合物中に添加した。ＳＫ細胞に対するこの調製物のＩＣ₅₀値を測定したところ、０．１２１ μｇ／ｍｌであった；ＳＫ耐性細胞に対するＩＣ₅₀値は０．００１２μｇ／ｍｌであった。遊離ビンブラスチンに関するＩＣ₅₀値を測定したところ、ＳＫ細胞に対しては０．０９５μｇ／ｍｌであり、ＳＫ耐性細胞に対しては０．６１５μｇ／ｍｌであった。実施例１５抗腫瘍剤であるマイトマイシンＣを実施例１２のブロック共重合体混合物中に添加した。ＳＫ細胞に対するこの調製物のＩＣ₅₀値を測定したところ、０．２６５μｇ／ｍｌであった；ＳＫ耐性細胞に対するＩＣ₅₀値は０．００５μｇ／ｍｌであった。ＳＫ細胞に対する遊離マイトマイシンＣのＩＣ₅₀値を測定したところ、０．３２０μｇ／ｍｌであった；ＳＫ耐性細胞に対するＩＣ₅₀値は１．１２０ μｇ／ｍｌであった。実施例１６抗腫瘍剤であるメトトレキセートを実施例１２のブロック共重合体混合物中に添加した。ＳＫ細胞に対するこの調製物のＩＣ₅₀値を測定したところ、０．８８０μｇ／ｍｌであった；ＳＫ耐性細胞に対するＩＣ₅₀値は０．０１７５μｇ／ｍｌであった。ＳＫ細胞に対する遊離メトトレキセートのＩＣ₅₀値を測定したところ、１．０９０μｇ／ｍｌであった；ＳＫ耐性細胞に対しては１．３４０μｇ／ｍｌであった。実施例１７抗腫瘍剤であるコルヒチンを実施例１２のブロック共重合体混合物中に添加した。ＳＫ細胞に対するこの調製物のＩＣ₅₀値を測定したところ、０．７２０μｇ／ｍｌであった；ＳＫ耐性細胞に対するＩＣ₅₀値は０．０４５μｇ／ｍｌであった。ＳＫ細胞に対する遊離コルヒチンのＩＣ₅₀ 値を測定したところ、０．９５０μｇ／ｍｌであった；ＳＫ耐性細胞に対しては７．４５０μｇ／ｍｌであった。実施例１８抗腫瘍剤であるダウノルビシンを実施例１２のブロック共重合体混合物中に添加した。ＳＫ細胞に対するこの調製物のＩＣ₅₀値を測定したところ、０．６００ μｇ／ｍｌであった；ＳＫ耐性細胞に対するＩＣ₅₀値は０．００６８μｇ／ｍｌであった。ＳＫ細胞に対する遊離コルヒチンのＩＣ₅₀値を測定したところ、０．６２０μｇ／ｍｌであった；ＳＫ耐性細胞に対しては５．８５０μｇ／ｍｌであった。実施例１９リン酸緩衝生理食塩水におけるウシ血清アルブミンの２０ｍｇ／ｍｌ溶液３０ μｌに、実施例１２に記載されるブロック共重合体混合物におけるダウノルビシン溶液３０μｌを加えた。第二の配合物を遊離ダウノルビシンを用いて同様にして調製した。これらの調製物を２５℃で１０分間インキュベートした後、０．３Ｍ塩化ナトリウム及び５％アセトニトリルを含むＰＢＳにおけるＴＳＫ−３０００ＳＷゲル瀘過カラムによるＨＰＬＣによって分析した。２８０ｎｍ及び４７０ｎｍで検出した。ＢＳＡと結合した薬剤の割合を以下のようにして測定した：Ｄｂ＝Ｓｂ／Ｓｆただし、Ｓｂは２８０ｎｍでのピーク（ＢＳＡに相当）に対する保持時間が一致する４７０ｎｍでのピーク（ダウノルビシンに相当）の相対的な面積であり；およびＳｆはＢＳＡのピークの保持時間が一致しないダウノルビシンに相当する一ピーク（または複数のピーク）の相対的な面積である。結果は下記のとおりであった：実施例２０実施例１２に記載されるのと同様にして得られたミセル状のダウノルビシン及び遊離ダウノルビシンを暗所で３７℃でインキュベートした後、ＣＲＬ１５７細胞（ヒトの卵巣癌細胞）に対する細胞毒性を実施例１と同様にして測定した。結果は下記のとおりであった：実施例２１実施例１２のダウノルビシン組成物及び遊離ダウノルビシンを、ダウノルビシン感受性ヒトの乳癌細胞（ＭＣＦ７細胞）及び以下の２種の薬剤耐性細胞系に対して評価した：Ｐ−１７０を発現しないダウノルビシン／ベラパミル耐性細胞（ＭＣＦ−７ＡＵ細胞）系、およびＰ−１７０を発現するダウノルビシン耐性、ベラパミル感受性細胞（ＭＣＦ７−ＡＤＲ細胞）系。これらの細胞は、セルバンクオブザモスクワリサーチセンターオブモレキュラーダイアグノスティックス(C ell Bank of the Moscow Research Center of Molecular Diagnostics)，モスクワ，ロシアによって提供された。結果は下記のとおりであった：１化学療法剤＋プルロニックで処理２遊離化学療法剤（非ミセル）で処理遊離ダウノルビシンは、双方の耐性系に対してより高いＩＣ₅₀値（より毒性が低い）を示した。ブロック共重合体中に添加されたダウノルビシンは、双方の耐性系に対してより低いＩＣ₅₀値（より毒性が高い）を示した。実施例２２Ｃ５７Ｂ１／６の７週齢のメスのマウス群（６匹動物／一投与点）に、実施例１２に記載されるのと同様の遊離またはミセル状のダウノルビシンを腹腔内接種した。マウスを１４日間観察した。薬剤濃度を、最大容積０．５ｍｌを各マウスに注射するように調節した。ＭＴＤを、ダウノルビシンにより死亡しない最大投与量（これより高い投与量では１群当たり少なくとも１匹の動物がダウノルビシンに関連して死亡する）として規定した。本実験は２回繰り返した。結果は、１０％未満の変動で再現性があった。遊離及びミセル状のダウノルビシンのＭＴＤを測定したところ、それぞれ、２．０及び１．０μｇ／ｋｇ体重であった。実施例２３ダウノルビシンは、骨髄抑制(bone marrow repression)を引き起こすため、これにより、可逆性白血球減少、即ち、薬剤の投与中の白血球の数（白血球数）の減少が起こる。ダウノルビシンの、骨髄抑制(bonemarrow suppression)、さらには抗癌作用は、ＤＮＡ挿入活性(DNA-intercolating activity)によるものであると考えられ、アンスラサイクリンの最も有害な副作用である、心臓毒は、主に代謝産物（低い抗癌活性を有し、骨髄に顕著な作用を及ぼさない）から生じると考えられる。したがって、ＭＴＤのダウノルビシンのインビボの投与中の白血球の計測により、薬剤の特異的な（ＤＮＡ挿入(DNA-intercalation)）活性及び非特異的な毒性の間の割合が評価できる。Ｃ５７Ｂ１／６の７週齢のメスのマウス群（６匹動物／群）に、実施例１２に記載されるのと同様にして得られた遊離またはミセル状のダウノルビシンを腹腔内接種した。ＭＴＤの各配合物からなる薬剤の配合物を、最大容積０．５ｍｌを各マウスに注射するように調節した。血液サンプルを集め、生存白血球を、ミチッシュ(Michisch)ら、プロックナショルアカデサイユーエスエー(Proc ．Natl．Acad．Sci．USA)、８８：５４７〜５５１（１９９１年）に記載されるのと同様にして計測した。０．１ｍｌＰＢＳの投与後のＷＢＣの数をコントロールとして用いた。この値は、１５，０００，０００〜１６，０００，０００細胞／ｍｌであった。本実験は２回繰り返した。結果は、１０％未満の変動で再現性があった。結果は下記のとおりであった：実施例２４白血球数に関する実施例１２に記載されるのと同様にして得られた遊離またはミセル状のダウノルビシンの効果を、実施例２３と同様にして投与してから３日後に測定した。結果は下記のとおりであった：実施例２２〜２４に示される結果から、ブロック共重合体ミセル中へのダウノルビシンの可溶化は薬剤の全体の毒性には顕著に影響を与えない（遊離及びミセル状の薬剤に関して、それぞれ、ＭＴＤが２ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇ）が、可溶化により骨髄の抑制が向上することから抗癌能が上昇することが示される。実施例２５抗腫瘍活性を、試験組成物を接種した哺乳動物の血漿の細胞毒性活性を評価することによって測定した（バレリオラ(Valeriola)ら、キャンサーケモテラファーマコル(Cancer Chemoter．Pharmacol.)、２９：１３３〜１４０、１９９１年を参照）。Ｃ５７Ｂ１／６の７週齢のメスのマウス群（６匹動物／群）に、実施例１２に記載されるのと同様にして得られた遊離またはミセル状のダウノルビシンを静脈内（尾静脈を介して）接種した。ＭＴＤの各配合物からなる薬剤配合物を、最大容積０．１ｍｌを各マウスに注射するように調節した。本実験は２回繰り返した。結果は、１０％未満の変動で再現性があった。血漿サンプルを得るために、血液（１０μｌ）を薬剤を投与してから１時間後に尾動脈から集め、滅菌ＲＰＭＩ１６４０培地で１：１０で希釈し、さらに、４００ｇで１５分間遠心した。得られた上清を、薬剤を接種しないマウスから同様にして得られた血漿（薬剤が接種されないマウスの血漿はＨ−６９細胞に顕著な細胞毒性作用を生じない）で下記表に示されるようにして希釈し、１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６４０培地における等容のＨ−６９細胞懸濁液と混合した。細胞を３７℃、５％ＣＯ₂で２時間インキュベートした後、ＲＰＭＩ１６４０で３回洗浄した。このようにして予め処理された細胞を、１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６４０培地中で、３７℃、５％ＣＯ₂で３日間インキュベートした後、実施例１０と同様にして細胞毒性を測定した。結果は下記のとおりであった：これより、ミセル状の配合物で処理されたマウスの血清はかなりより高い細胞毒性能を有していた。実施例２６ＳＫ細胞及びＳＫ耐性細胞を用いて実施例２５の方法を繰り返した。結果は下記のとおりであった：ａ）ダウノルビシンの配合物のＭＴＤと同等の投与量をマウスに導入し、得られた血漿の細胞毒性を測定した際、結果は下記のとおりであった：１化学療法剤＋プルロニックで処理２遊離化学療法剤（非ミセル）で処理ｂ）１０ｍｇ／ｋｇのダウノルビシンを各マウスに導入した際の、得られた血漿の細胞毒性は下記のとおりであった：１化学療法剤＋プルロニックで処理２遊離化学療法剤（非ミセル）で処理実施例２７−カンジダ(candida)のフルコナゾール処理培養培地感受性試験に使用される培地は高分解(high resolution)（ＨＲ）培地であった。この培地は、フルコナゾールの試験に最適であり、以下のようにして２部分に分けて調製される。Ａ部分は、オートクレーブにより滅菌されるＮａ₂ＨＰＯ₄ を用いた０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）からなる。Ｂ部分は、１００ｍｌの脱イオン水に溶解される２．９３ｇのＨＲ粉末（ユニパス(Unipath)）及び０．２ｇの重炭酸ナトリウムからなり、これはさらに瀘過滅菌され、４℃で貯蔵される。使用する前に、等量のＡ及びＢ部分を混合する。生物本研究に使用される生物は、カンジダ種(Candida species)の新たな臨床分離株または抗真菌剤の定常的な感受性試験に使用されるコントロール生物であった。これらの分離株としては、フルコナゾール感受性（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）が０．２μｇ／ｍｌ）からフルコナゾール耐性（ＭＩＣが１００μｇ／ｍｌ）までの範囲のフルコナゾール感受性の範囲をカバーするようなものが選択された。すべての分離株をサブロー寒天培地上で継代培養し、感受性試験前に４８時間インキュベートした。酵母懸濁液の調製酵母の懸濁液を、５個のそれぞれのコロニーをさわり、滅菌水に懸濁することによりやや濁った懸濁液を得ることによって調製した。次に、この懸濁液をＨＲ培地中で１：１００に希釈し、２×１０⁴生物／ｍｌを含む懸濁液を得た。重合体／フルコナゾール複合体重合体は、セルバケミカルズ(Serva Chemicals)、ドイツから得た。重合体のフルコナゾールとの複合体(complex)を調製した。使用する前に、各溶液を０．４μｍのフィルター（サルトリウス(Sartorius)）で濾過することにより、滅菌した。フルコナゾール／重合体希釈液の調製５種のポリエーテルブロック共重合体について、まず、重合体の存在下での及び不存在下でのフルコナゾールの効能を試験し、評価した。フルコナゾール／重合体溶液の希釈液を同様の共重合体を含む溶液で作製した。このように希釈することによって、１２５０μｇ／ｍｌフルコナゾールを含むストック溶液を作製した。さらに、フルコナゾール濃度の範囲が１２５０〜２．５μｇ／ｍｌとなるように、このストック溶液を重合体中で希釈した。コントロールとしては、１２５０〜２．５μｇ／ｍｌの範囲の濃度となるように、フルコナゾールを水に溶解した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験ＭＩＣ試験を目的として、８μｌの重合体におけるまたは水における各フルコナゾールの希釈液を滅菌ミクロタイタープレート(microtitre plate)のウェルに添加した。また、８μｌの水または８μｌのフルコナゾール遊離重合体のいずれかを含む２セットのコントロールを確立した。前者は薬剤非含有(free)コントロールとしての役割を有する；後者については酵母における重合体の効果を評価した。次に、ＨＲ培地を各ウェルに添加して、容積を１００μｌとした。最後に、１００μｌの各酵母懸濁液をフルコナゾール希釈液の各列に添加した。各酵母懸濁液を血液寒天培地及びサブロー寒天培地上に接種し、純化させ接種サイズのチェックとした。したがって、各酵母を、５種の異なる重合体におけるまたは水における５０μｌ／ｍｌ〜０．１μｇ／ｍｌの最終濃度でのフルコナゾールに対して試験した。各ウェルの最終的な重合体濃度は４％であり、最終的な酵母濃度は１×１０⁴生物／ｍｌであった。プレートを緩やかに混合した後、湿潤雰囲気下で３７℃で４８時間インキュベートした。プレートを２４時間後に目視した。４８時間後、プレートを５分間ロータリーミキサーで振盪して、酵母細胞を培地中で懸濁した後、ＯＤ₄₉₀を滅菌培養培地をブランクとして測定した。ＭＩＣの解釈各生物について、成長を薬剤を含まないポジティブコントロールウェル中で評価した後、これを重合体コントロールと比較し、重合体含有ウェルのＯＤ_49OがコントロールウェルのＯＤ_49Oの９０％未満（＜９０％）である際には、重合体は生物について内因性の阻害作用を有すると評価し、ＭＩＣ結果を無効とした。重合体コントロールのＯＤ₄₉₀がポジティブコントロールの９０％超（＞９０％）である際には、阻害作用は起こらないと評価され、残りの結果は判断された。各重合体及び生物について、ＭＩＣは、ポジティブコントロールのＯＤ₄₉₀の５０％以上（≧５０％）成長（ＯＤ₄₉₀）を抑制する最小のフルコナゾール濃度としてとらえた。以下の区切りを本研究の分離株に使用した：＜６．２μｇ／ｍｌ−感受性あり；６．２〜１２．５μｇ／ｍｌ−中程度の感受性あり；および＞１２．５μｇ／ｍｌ−耐性あり。結果は下記のとおりであった：実施例２８−ＴＮＦαの活性耐性ＳＫ細胞に関するＴＮＦαの細胞毒性活性を実施例３Ａに記載されるのと同様のＸＴＴアッセイを用いて測定した。ＴＮＦαを以下の様々な濃度で２４時間細胞に添加した：ａ）遊離ＴＮＦα；ｂ）０．１％プルロニックＰ８５におけるＴＮＦα；およびｃ）０．０１％プルロニックＬ６１におけるＴＮＦα。２４時間ＴＮＦαと共にインキュベーション後、細胞をＲＰＭＩ−１６４０で洗浄して、ＸＴＴアッセイで分析した。すべての実験は３連で行った。データは平均± ＳＥＭであった。結果は下記のとおりであった：車施例２９−実験神経膠腫の処置ＧＦＡＰ及びα２−糖タンパク質に対する抗体（Ａｂ）を実施例１と同様にしてステアリン酸残基で修飾した。これらをまた、カバノフ(Kab anov)ら、ジェーコントロールドリリース(J．Controlled Release)、２２：１４１（１９９２年）によって記載されるのと同様にしてプルロニックＰ８５に共有結合させた。神経膠腫の処置におけるドキソルビシンの治療効果を調べた。Ｃ６神経膠腫細胞を、クリウコボデパートメントオブナーサリーオブロシアンアカデミーメディカルサイエンセス(Kriukovo Department of Nursery of Russi an Academy of Sciences)から得たオスのスプラグー−ダウレイラット(Sprague- Dawley rat)（２８０〜３００ｇ）の群（ｎ＝２５）の脳内に接種した。接種してから１０、１５、２０及び２５日後、（ａ）１０ｍｇ／ｋｇの遊離ドキソルビシン；（ｂ）１％プルロニックＰ８５におけるドキソルビシン；（ｃ）０．１ｍｇ／ｍｌのステアリン酸クロリド(stearic acid chloride)で修飾されたＡｂを含む１０％プルロニックＰ８５におけるドキソルビシン；および（ｄ）０．１ｍｇ／ｍｌのプルロニックＰ８５に連結されたＡｂを含む１０％プルロニックＰ８５におけるドキソルビシンを腹腔内投与した（容積１ｍｌ／３００ｇ体重）。コントロールは等容の生理食塩水を腹腔内注射した。臨床上の観察を毎日行った。動物の体重を、初めの２ヶ月間は毎週及びそれ以降は毎月測定した。バイタルサインを確かめ、動物が死にだら動物が死んでから５分以内に剖検を開始した。生存に関するデータを分析して腫瘍の発生率及び潜在性に関する薬剤の効果を評価した。データは、処置群（Ｔ）及びコントロール（Ｃ）における５０％生存期間 (median survival time)の割合として表した。剖検では、すべての主要な器官を貯めておき、そのまま固定した。尾（生存中(in-life phase)動物の同定に研究で使用された）を動物組織と共にホルマリン中に貯めた。すべての脳を除去して３つのそれぞれの部位に分けた(trim)。頸部、胸部及び腰部の３つの脊髄のセクションを集めた。トリミングされた検体を、ティッシューテックカセット(Tissue Tek cassette)に入れ、組織作製器(tissue processor)で加工した。組織切片をミクロトームを用いて４〜６ｍｍの厚さに切断し、ヘマトキシリン−エオジンで染色した。脳の病理組織学的試験を以下のように評価した：（ｉ）動物の腫瘍の全体数；（ｉｉ）腫瘍を有する動物の数；および（ｉｉｉ）腫瘍の病理組織学的分類及び格付。実験結果は下記のとおりである：また、病理組織学的試験から、１）遊離ダウノルビシンはコントロールと比べて腫瘍の大きさ及び数に影響を及ぼさない；２）すべての３種のミセル状配合物は腫瘍の大きさ及び数を有意に減少させる；３）最も顕著な効果がミセル状ドキソルビシン＋ステアロイル化(stearoylated)抗体の場合観察され、この場合、腫瘍は実際観察されなかったこともまた、示された。奥施例３０−転移プロセスの阻害ルイス肺癌Ｈ５９細胞(Lewis lung carclnoma H59 cell)（２×１０５）を６週齢のオスのＣ５７Ｂ１／６マウスに皮下注射した。２１日目に、マウスを過剰のＣＯ₂にさらして殺し、ウィルマンスシー(W1lma nns，C.)；ファンディー(Fan，D.)；オーブライアンシーエー(O'Brian，C.A .)ら（１９９２年）、イントジェーキャンサーインスト(Int．J．Cancer Inst.)、５２：９８〜１０４に記載されるのと同様にして、転移性腫瘍の数及び大きさを測定した。癌細胞の注射によって、注入部位に固形の腫瘍、および肺及び肝臓に転移性腫瘍が形成された。２匹のマウスからの腫瘍サンプルを集め、これを用いて、ドングゼット(Dong，Z.)；ラディンスキーアール(Radinsky，R.) ；ファンディー(Fan，D.)；ツァンアール(Tsan，R.)；ブカナシーディー(Bu cana，C.D.)；ウィルマンスシー(Wilmanns，Ｃ.)；及びフィルダーアイジェー (Filder，I.J.)（１９９４年）、イントジェーキャンサーインスト(Int． J．Cancer Inst.)、８６：９１３〜９２０に記載されるのと同様にして、培養した。遊離及びミセル状ダウノルビシン（０．０１％プルロニックＬ６１における）に対する細胞サンプルのインビトロの感受性を実施例３Ａに記載されるのと同様のＸＴＴアッセイを用いて測定した。結果を図９に示す。肺の転移性細胞は遊離ドキソルビシンに対して耐性を有するという特性を有していた。この耐性はミセル状薬剤では逆転した。肝臓の転移性細胞は遊離薬剤に対して感受性を有しており、そのＩＣ₅₀は親のＨ５９細胞系で観察されるＩＣ₅₀とほぼ同じであった。肝臓の転移性細胞に関するミセル状薬剤の細胞毒性は、依然として遊離薬剤の細胞毒性よりかなり高かった。実施例３１非経口投与に適した組成物を、４℃で４００ｍｇのプルロニックＰ８５及び６００ｍｇのプルロニックＬ６４を５０ｍｌのＲＰＭＩ１６４０に溶解することによって調製した。この混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、０．２２μｍのフィルターで瀘過滅菌した。濾液を、５０ｍｌのＲＰＭＩ１６４０に溶解した１０ｍｇの滅菌凍結乾燥ダウノルビシン粉末の溶液と混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。この組成物は、失活することなく７日間室温で貯蔵できるまたは凍結乾燥して室温で暗所で少なくとも１年間貯蔵できる。実施例３２非経口投与にさらに適した組成物を、４℃で４００ｍｇのプルロニックＰ８５及び６００ｍｇのプルロニックＬ６４を５０ｍｌのＰＢＳに溶解することによって調製した。この混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、０．２２μ ｍのフィルターで瀘過滅菌した。濾液を、５０ｍｌのＰＢＳに溶解した１ｍｇの滅菌凍結乾燥ダウノルビシン粉末及び５ｍｇのグルコースの溶液と混合し、この混合物を３７℃で３０分間インキュベートした。この組成物は、失活することなく７日間室温で貯蔵できるまたは凍結乾燥して室温で暗所で少なくとも１年間貯蔵できる。実施例３３非経口投与にさらに適した組成物を、１００ｍｇのアスコルビン酸ナトリウムを１００ｍｌの９％塩化ナトリウム水溶液に溶解することによって調製した。この溶液の半分に、４℃で４００ｍｇのプルロニックＰ８５及び６００ｍｇのプルロニックＬ６４を添加した。この混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、０．２２μｍのフィルターで瀘過滅菌した。別に、１０ｍｇの滅菌凍結乾燥ダウノルビシン粉末及び５０ｍｇのグルコースを残りのアスコルビン酸ナトリウム−塩化ナトリウム溶液に溶解して、これらの２溶液を混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。この組成物は、失活することなく室温で暗所で３０日間貯蔵できるまたは凍結乾燥して室温で暗所で少なくとも１年間貯蔵できる。実施例３４非経口投与にさらに適した組成物を、１００ｍｇのアスコルビン酸ナトリウムを１００ｍｌの９％塩化ナトリウム水溶液に溶解することによって調製した。この溶液に、４℃で１０ｍｇのプルロニックＬ６４を添加した。この混合物を３７ ℃で３０分間インキュベートした後、０．２２μｍのフィルターで瀘過滅菌した。この溶液を１０ｍｇのダウノルビシンの容器と一緒にパーケージした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/65 Ａ６１Ｋ 31/65 31/71 31/71 45/08 ＡＤＵ 45/08 ＡＤＵ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者カバノフ，アレクサンダー，ブイアメリカ合衆国，ネブラスカ州 68144, オマハ，サウス 126スストリート 1304 (72)発明者アラクホフ，バレリー，ユカナダ国，ケベック州エッチ９エックス３ブイ４，バイエ−ディー’ウルフェ, デビッドケネディー 48 (72)発明者スベシュニコフ，ピーター，ジーロシア国，117133，モスクワ，テプリースタンストリート６，＃２ (72)発明者セベリン，ユーゲニー，エスロシア国，103055，モスクワ，ノボスロボドスカヤストリート 57／65，＃65

Claims

【特許請求の範囲】１．以下よりなる組成物：（ａ）化学療法抗癌剤；および（ｂ）平均ハンシュ−レオ断片定数が約−０．４以上でありかつ分子量が約３０〜約５００である繰り返し単位を有するＢ−タイプの直鎖状の重合体セグメントに一方の末端が結合した平均ハンシュ−レオ断片定数が約−０．４以下でありかつ分子量が約３０〜約５００である繰り返し単位を有するＡ−タイプの直鎖状の重合体セグメントからなり、かつ各重合体セグメントの繰り返し単位をつなぐ結合の少なくとも約８０％がエーテル結合からなるポリエーテルブロック共重合体。２．該組成物が（ｉ）ポリエーテルブロック共重合体からなるミセルからなる、または（ｉｉ）動物への投与中またはそれ以降にポリエーテルブロック共重合体からなるミセルを形成する、請求の範囲第１項に記載の組成物。３．少なくとも約０．１％の生物剤が投与前にまたは投与中にミセルの形態を有する、請求の範囲第２項に記載の組成物。４．少なくとも約１％の生物剤が投与前にまたは投与中にミセルの形態を有する、請求の範囲第３項に記載の組成物。５．該ポリエーテルブロック共重合体が以下よりなるブロック共重合体の群から選ばれる、請求の範囲第１項に記載の組成物：ただし、Ａ及びＡ’はＡ−タイプの直鎖状の重合体セグメントであり、Ｂ及びＢ ’はＢ−タイプの直鎖状の重合体セグメントであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のブロック共重合体または（２）水素であり、およびＬは連結基である、但し、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴の２以下が水素である、およびその混合物。６．Ａ−タイプの重合体セグメント及びＢ−タイプの重合体セグメントの繰り返し単位は約３０〜約１００の分子量を有する、請求の範囲第１項に記載の組成物。７．Ａ−タイプの重合体セグメント及びＢ−タイプの重合体セグメントの繰り返し単位をつなぐ結合の少なくとも約９０％がエーテル結合からなる、請求の範囲第６項に記載の組成物。８．Ｂ−タイプの重合体セグメントを構成するすべての繰り返し単位が約−０．３０以上のハンシュ−レオ断片定数を有する、請求の範囲第７項に記載の組成物。９．Ａ−タイプの重合体セグメントを構成するすべての繰り返し単位が約−０．５以下のハンシュ−レオ断片定数を有する、請求の範囲第８項に記載の組成物。１０．Ａ−タイプの重合体セグメント及びＢ−タイプのの重合体セグメントがそれぞれ式−Ｏ−Ｒ⁵の繰り返し単位から構成されることを必須とし、この際、Ｒ⁵ は以下のいずれかである、請求の範囲第９項に記載の組成物：（１）−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（Ｒ⁶）−、但し、ｎは０または約１〜約５の整数であり、およびＲ⁶は水素、約３〜約８の炭素原子を有するシクロアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルキル、フェニル、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するアルキルフェニル、ヒドロキシル、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルコキシ、約２〜約７の炭素原子を有するアルキルカルボニル、アルコキシが約１〜約６の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、アルコキシ及びアルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するアルキルカルボキシアルキル、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するアミノアルキル、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するアルキルアミンまたはジアルキルアミノ、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、クロロ、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するクロロアルキル、フルオロ、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するフルオロアルキル、シアノ、またはアルキルが約１〜約６の炭素原子を有するシアノアルキルまたはカルボキシルである；（２）約３〜約８の環状炭素原子を有する炭素環基、但し、該基は、例えば、シクロアルキルまたは芳香族基であってもよく、および約１〜約６の炭素原子を有するアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルコシキ、約１〜約６の炭素原子を有するアルキルアミノ、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するジアルキルアミノ、アミノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、フルオロまたはクロロ置換基を含んでいてもよい；または（３）約３〜約８の環状炭素原子を有する複素環基、該基は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアロマティック基を含んでいてもよく、酸素、窒素、硫黄及びこれらの混合物からなる群より選ばれる約１〜約４のヘテロ原子を含んでいてもよく、および約１〜約６の炭素原子を有するアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルコシキ、約１〜約６の炭素原子を有するアルキルアミノ、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するジアルキルアミノ、アミノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、フルオロまたはクロロ置換基を含んでいてもよい。１１．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の重量比（％）が少なくとも約５０％である、請求の範囲第１項に記載の組成物。１２．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の重量比（％）が少なくとも約６０％である、請求の範囲第１１項に記載の組成物。１３．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約９００である、請求の範囲第１項に記載の組成物。１４．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約１７００である、請求の範囲第１３項に記載の組成物。１５．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約２０００であり、疎水性部の重量比（％）が少なくとも約２０％である、請求の範囲第１４項に記載の組成物。１６．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約２３００であり、疎水性部の重量比（％）が少なくとも約２０％である、請求の範囲第１５項に記載の組成物。１７．該組成物が一以上のポリエーテルブロック共重合体からなり、該組成物を構成するポリエーテルブロック共重合体が等張水溶液中で３７℃で約０．５％（重量／容積）以下の臨海ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する、請求の範囲第１項に記載の組成物。１８．該組成物を構成するポリエーテルブロック共重合体が等張水溶液中で３７ ℃で約０．０５％（重量／容積）以下のＣＭＣを有する、請求の範囲第１７項に記載の組成物。１９．該組成物を構成するポリエーテルブロック共重合体が等張水溶液中で３７ ℃で約０．０１％（重量／容積）以下のＣＭＣを有する、請求の範囲第１８項に記載の組成物。２０．該ポリエーテルブロック共重合体が下記式を有する、請求の範囲第１項に記載の組成物：ただし、ｎ及びｍは約４〜約４００の整数である。２１．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の重量比（％）が少なくとも約５０％である、請求の範囲第２０項に記載の組成物。２２．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の重量比（％）が少なくとも約６０％である、請求の範囲第２１項に記載の組成物。２３．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約９００である、請求の範囲第２０項に記載の組成物。２４．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約１７００である、請求の範囲第２３項に記載の組成物。２５．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約２０００であり、疎水性部の重量比（％）が少なくとも約２０％である、請求の範囲第２０項に記載の組成物。２６．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約２３００であり、疎水性部の重量比（％）が少なくとも約２０％である、請求の範囲第２５項に記載の組成物。２７．該組成物が一以上のポリエーテルブロック共重合体からなり、該組成物を構成するポリエーテルブロック共重合体が等張水溶液中で３７℃で約０．５％（重量／容積）以下の臨海ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する、請求の範囲第２０項に記載の組成物。２８．該組成物を構成するポリエーテルブロック共重合体が等張水溶液中で３７ ℃で約０．０５％（重量／容積）以下のＣＭＣを有する、請求の範囲第２７項に記載の組成物。２９．該組成物を構成するポリエーテルブロック共重合体が等張水溶液中で３７ ℃で約０．０１％（重量／容積）以下のＣＭＣを有する、請求の範囲第２８項に記載の組成物。３０．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が約１５００〜約２０００であり、疎水性部の重量比（％）が約８５〜約９５％である、請求の範囲第２０項に記載の組成物。３１．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が約３０００〜約３５００であり、疎水性部の重量比（％）が約１５〜約２５％である、請求の範囲第２０項に記載の組成物。３２．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が約３５００〜約４０００であり、疎水性部の重量比（％）が約２５〜約３５％である、請求の範囲第２０項に記載の組成物。３３．該化学療法抗癌剤がビンカアルカロイド、マイトマイシン系抗生物質、ブレオマイシン系抗生物質、アンチフォレート、コルヒチン、デメコリン、エトポシド、タキサンまたはアンスラサイクリン抗生物質である、請求の範囲第１項に記載の組成物。３４．該化学療法抗癌剤がドキソルビシン、ダウノルビシン、カルミノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、４−デメトキシ−ダウノマイシン、１１−デオキシダウノルビシン、１３−デオキシダウノルビシン、アドリアマイシン−１４−ベンゾエート、アドリアマイシン−１４−オクタノエートまたはアドリアマイシン−１４−ナフタレンアセテートである、請求の範囲第３３項に記載の組成物。３５．以下よりなり：（ａ）生物剤；および（ｂ）平均ハンシュ−レオ断片定数が約−０．４以上でありかつ分子量が約３０〜約５００である繰り返し単位を有するＢ−タイプの直鎖状の重合体セグメントに一方の末端が結合した平均ハンシュ−レオ断片定数が約− ０．４以下でありかつ分子量が約３０〜約５００である繰り返し単位を有するＡ −タイプの直鎖状の重合体セグメントからなり、かつ各重合体セグメントの繰り返し単位をつなぐ結合の少なくとも約８０％がエーテル結合からなるポリエーテルブロック共重合体さらに、（ｉ）該ポリエーテルブロック共重合体が少なくとも約５０％の疎水性部の重量比（％）を有する；（ｉｉ）該ポリエーテルブロック共重合体が少なくとも約９００の疎水性部の分子量を有する；または（ｉｉｉ）該組成物が一以上のポリエーテルブロック共重合体からなり、該組成物を構成するポリエーテルブロック共重合体が等張水溶液中で３７℃で約０．５％（重量／容積）以下のＣＭＣを有する、組成物。３６．該ポリエーテルブロック共重合体が以下よりなるブロック共重合体の群から選ばれる、請求の範囲第３５項に記載の組成物：ただし、Ａ及びＡ’はＡ−タイプの直鎖状の重合体セグメントであり、Ｂ及びＢ ’はＢ−タイプの直鎖状の重合体セグメントであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のブロック共重合体または（２）水素であり、およびＬは連結基である、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴の２以下が水素である、およびその混合物。３７．Ａ−タイプの重合体セグメント及びＢ−タイプの重合体セグメントの繰り返し単位は約３０〜約１００の分子量を有する、請求の範囲第３６項に記載の組成物。３８．Ａ−タイプの重合体セグメント及びＢ−タイプの重合体セグメントの繰り返し単位をつなぐ結合の少なくとも約９０％がエーテル結合からなる、請求の範囲第３７項に記載の組成物。３９．Ｂ−タイプの重合体セグメントを構成するすべての繰り返し単位が約−０．３０以上のハンシュ−レオ断片定数を有する、請求の範囲第３８項に記載の組成物。４０．Ａ−タイプの重合体セグメントを構成するすべての繰り返し単位が約−０．５以下のハンシュ−レオ断片定数を有する、請求の範囲第３９項に記載の組成物。４１．Ａ−タイプの重合体セグメント及びＢ−タイプのの重合体セグメントがそれぞれ式−Ｏ−Ｒ⁵の繰り返し単位から構成されることを必須とし、この際、Ｒ⁵ は以下のいずれかである、請求の範囲第４０項に記載の組成物：（１）−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（Ｒ⁶）−、但し、ｎは０または約１〜約５の整数であり、およびＲ⁶は水素、約３〜約８の炭素原子を有するシクロアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルキル、フェニル、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するアルキルフェニル、ヒドロキシル、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルコキシ、約２〜約７の炭素原子を有するアルキルカルボニル、アルコキシが約１〜約６の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、アルコキシ及びアルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するアルキルカルボキシアルキル、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するアミノアルキル、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するアルキルアミンまたはジアルキルアミノ、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、クロロ、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するクロロアルキル、フルオロ、アルキルが約１〜約６の炭素原子を有するフルオロアルキル、シアノ、またはアルキルが約１〜約６の炭素原子を有するシアノアルキルまたはカルボキシルである；（２）約３〜約８の環状炭素原子を有する炭素環基、但し、該基は、例えば、シクロアルキルまたは芳香族基であってもよく、および約１〜約６の炭素原子を有するアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルコシキ、約１〜約６の炭素原子を有するアルキルアミノ、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するジアルキルアミノ、アミノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、フルオロまたはクロロ置換基を含んでいてもよい；または（３）約３〜約８の環状炭素原子を有する複素環基、該基は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアロマティック基を含んでいてもよく、酸素、窒素、硫黄及びこれらの混合物からなる群より選ばれる約１〜約４のヘテロ原子を含んでいてもよく、および約１〜約６の炭素原子を有するアルキル、約１〜約６の炭素原子を有するアルコシキ、約１〜約６の炭素原子を有するアルキルアミノ、各アルキルがそれぞれ独立して約１〜約６の炭素原子を有するジアルキルアミノ、アミノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、フルオロまたはクロロ置換基を含んでいてもよい。４２．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の重量比（％）が少なくとも約６０％である、請求の範囲第３５項に記載の組成物。４３．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約１７００である、請求の範囲第３５項に記載の組成物。４４．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約２０００であり、疎水性部の重量比（％）が少なくとも約２０％である、請求の範囲第３５項に記載の組成物。４５．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約２３００であり、疎水性部の重量比（％）が少なくとも約２０％である、請求の範囲第４４項に記載の組成物。４６．該組成物を構成するポリエーテルブロック共重合体が等張水溶液中で３７ ℃で約０．０５％（重量／容積）以下のＣＭＣを有する、請求の範囲第３５項に記載の組成物。４７．該組成物を構成するポリエーテルブロック共重合体が等張水溶液中で３７ ℃で約０．０１％（重量／容積）以下のＣＭＣを有する、請求の範囲第４６項に記載の組成物。４８．該ポリエーテルブロック共重合体が下記式を有する、請求の範囲第３５項に記載の組成物：ただし、ｎ及びｍは約４〜約４００の整数である。４９．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の重量比（％）が少なくとも約６０％である、請求の範囲第４８項に記載の組成物。５０．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約１７００である、請求の範囲第４８項に記載の組成物。５１．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約２０００であり、疎水性部の重量比（％）が少なくとも約２０％である、請求の範囲第４９項に記載の組成物。５２．該ポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約２３００であり、疎水性部の重量比（％）が少なくとも約２０％である、請求の範囲第５１項に記載の組成物。５３．該組成物を構成するポリエーテルブロック共重合体が等張水溶液中で３７ ℃で約０．０５％（重量／容積）以下のＣＭＣを有する、請求の範囲第４８項に記載の組成物。５４．該組成物を構成するポリエーテルブロック共重合体が等張水溶液中で３７ ℃で約０．０１％（重量／容積）以下のＣＭＣを有する、請求の範囲第５３項に記載の組成物。５５．該生物剤がアンホテリシンＢ、フルシトシン、トリアゾール、イミダゾール、β−ラクタム抗生物質、セファロスポリン、テトラサイクリン、ベーターラクタマーゼ阻害剤、アミノグリコシド、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、イソニアジド、リフアンピン、エタンブトール、アミノサリチル酸、ピラジンアミド、エチオナミド、サイクロセリン、ダプソン、スルホキソンナトリウム、クロファミジン、スルホンアミド、トリメトプリンム−スルファメトキサゾール、キノロン、メテナミン、ニトロフラトインまたはフェナゾピリジンである、請求の範囲第３５項に記載の組成物。５６．生物剤及び等張水溶液中で３７℃で約０．５％（重量／容積）以下のＣＭＣを有するミセル形成共重合体組成物からなる組成物を投与することからなる、生物剤に対して耐性を有する患者の処置方法。５７．該共重合体組成物が等張水溶液中で３７℃で約０．０５％（重量／容積）以下のＣＭＣを有する、請求の範囲第５６項に記載の方法。５８．該共重合体組成物が等張水溶液中で３７℃で約０．０１％（重量／容積）以下のＣＭＣを有する、請求の範囲第５７項に記載の方法。５９．生物剤及び平均ハンシュ−レオ断片定数が約−０．４以上である繰り返し単位を有するＢ−タイプの直鎖状の重合体セグメントに一方の末端が結合した平均ハンシュ−レオ断片定数が約−０．４以下である繰り返し単位を有するＡ−タイプの直鎖状の重合体セグメントからなる共重合体からなる組成物を投与することからなる、生物剤に対して耐性を有する患者の処置方法。６０．投与される組成物のポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の重量比（％）が少なくとも約５０％である、請求の範囲第５９項に記載の方法。６１．投与される組成物のポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の重量比（％）が少なくとも約６０％である、請求の範囲第６０項に記載の方法。６２．投与される組成物のポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約９００である、請求の範囲第５９項に記載の方法。６３．投与される組成物のポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約１７００である、請求の範囲第６２項に記載の方法。６４．投与される組成物のポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約２０００であり、疎水性部の重量比（％）が少なくとも約２０％である、請求の範囲第６３項に記載の方法。６５．投与される組成物のポリエーテルブロック共重合体の疎水性部の分子量が少なくとも約２３００であり、疎水性部の重量比（％）が少なくとも約２０％である、請求の範囲第６４項に記載の方法。６６．抗癌に有効な量の請求の範囲第１項に記載の組成物を処置の必要な動物に投与することからなる癌の処置方法。６７．抗微生物に有効な量の請求の範囲第１項に記載の組成物を処置の必要な動物に投与することからなる微生物による感染症の処置方法。６８．腫瘍の転移を阻害または予防する量の請求の範囲第１項に記載の組成物を投与することからなる腫瘍の転移の阻害または予防方法。６９．抗癌に有効な量の請求の範囲第１項に記載の組成物を投与することからなる癌の処置方法。７０．該癌が白血病、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、骨髄腫、黒色腫、神経膠腫または神経膠星状細胞腫である、請求の範囲第６９項に記載の癌の処置方法。７１．該癌が悪性リンパ腫、非悪性リンパ腫、急性リンパ性リンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、急性非リンパ性白血病、カポジ肉腫、肺小細胞癌、非肺小細胞癌または神経膠星状細胞腫である、請求の範囲第７０項に記載の癌の処置方法。７２．無毒性の、製薬上許容できる重合体ミセルに可溶化されるアンスラサイクリン及び多薬剤耐性に関連した薬剤からなる群より選ばれる少なくとも一の有効量の細胞毒からなる、細胞毒に対する癌細胞における多薬剤耐性を克服する組成物。７３．無毒性の、製薬上許容できる重合体ミセルに可溶化される少なくとも一の有効量の細胞毒を化学療法中の患者に投与することからなる、細胞毒による癌の処置中の細胞毒に対する癌細胞における多薬剤耐性を克服する方法。