RU2201230C1 - Лекарственное средство флузол, обладающее противогрибковым действием - Google Patents
Лекарственное средство флузол, обладающее противогрибковым действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2201230C1 RU2201230C1 RU2001134572A RU2001134572A RU2201230C1 RU 2201230 C1 RU2201230 C1 RU 2201230C1 RU 2001134572 A RU2001134572 A RU 2001134572A RU 2001134572 A RU2001134572 A RU 2001134572A RU 2201230 C1 RU2201230 C1 RU 2201230C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dose
- fluconazole
- drug
- candidiasis
- agent
- Prior art date
Links
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims 2
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims abstract description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 37
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 4
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 abstract 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 15
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 13
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 13
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 6
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 6
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 6
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 5
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 206010050346 Oropharyngeal candidiasis Diseases 0.000 description 4
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- -1 1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl Chemical group 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 208000035867 Candiduria Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010011486 Cryptococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 206010018143 Genital candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 2
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 2
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 208000002479 balanitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019164 disseminated candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 208000036732 invasive candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 201000000508 pityriasis versicolor Diseases 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEXAKJKXZATIE-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2h-triazol-4-yl)propan-2-ol Chemical class C=1NN=NC=1CC(O)CC1=CNN=N1 FFEXAKJKXZATIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010027236 Meningitis fungal Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000736772 Uria Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001532 anti-fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010056 fungal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Средство выполнено в виде капсул и содержит активное вещество флуконазол и вспомогательные вещества: лактозу, крахмал кукурузный, коллоидную двуокись кремния, магния стеарат и натрия лаурилсульфат при определенном соотношении ингредиентов. Лекарственное средство, названное "ФЛУЗОЛ", - отечественный препарат на основе флуконазола. Средство обеспечивает лечение широкого круга заболеваний и не вызывает патологических изменений внутренних органов при приеме внутрь. 4 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и касается средства противогрибкового действия на основе флуконазола, пригодного для лечения широкого круга заболеваний.
Известны антифунгицидные производные 1,3-бис-триазолил-2-пропанола и их использование в виде капсул, содержащих одно активное вещество или в смеси с эксципиентом, в качестве которого используют крахмал, лактозу (патент US 440216 А, 1983 г).
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является лекарственное средство на основе флуконазола (РСТ 97/05873, 1997 г.). Средство может быть выполнено в различных формах, в том числе капсулах, таблетках, и содержит вспомогательные вещества: связующие, скользящие, дезинтегрирующие, наполнители, красители.
Задачей настоящего изобретения является создание отечественного противогрибкового средства на основе флуконазола - альфа-(2,4-дифторфенил(альфа)1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1Н-1,2,4триазол-1-этанол) в капсулированной форме, не вызывающего патологических изменений внутренних органов.
Для решения поставленной задачи предложено лекарственное средство, названное "ФЛУЗОЛ", содержащее флуконазол и вспомогательные вещества: лактозу, крахмал кукурузный, коллоидную двуокись кремния, стеарат магния и натрия лаурилсульфат.
Флузол содержит ингредиенты в следующих соотношениях, мас.%:
Флуконазол (в пересчете на 100% вещество) - 35-50
Крахмал кукурузный - 10-20
Коллоидная двуокись кремния (Аэросил) - 0,06-0,5
Магния стеарат - 0,2-1,0
Натрия лаурилсульфат - 0,05-0,5
Лактоза - Остальное
Средство выполнено в виде капсул, заполненных порошком белого или почти белого цвета.
Флуконазол (в пересчете на 100% вещество) - 35-50
Крахмал кукурузный - 10-20
Коллоидная двуокись кремния (Аэросил) - 0,06-0,5
Магния стеарат - 0,2-1,0
Натрия лаурилсульфат - 0,05-0,5
Лактоза - Остальное
Средство выполнено в виде капсул, заполненных порошком белого или почти белого цвета.
Для приготовления средства в смеситель загружают (из расчета на 1,7 кг массы для капсулирования), г:
Флуконазол - 738,02
Лактоза - 714,29
Крахмал кукурузный "Amidon" - 238,0
Коллоидную двуокись кремния - 1,7
перемешивают 10 минут, затем добавляют для опудривания, г:
Магния стеарат - 6,29
Натрия лаурилсульфат - 1,7
перемешивают 5 минут, выгружают и просеивают через сито с диаметром отверстий 1,2 мм.
Флуконазол - 738,02
Лактоза - 714,29
Крахмал кукурузный "Amidon" - 238,0
Коллоидную двуокись кремния - 1,7
перемешивают 10 минут, затем добавляют для опудривания, г:
Магния стеарат - 6,29
Натрия лаурилсульфат - 1,7
перемешивают 5 минут, выгружают и просеивают через сито с диаметром отверстий 1,2 мм.
Технологические свойства массы для наполнения капсул: насыпная масса 0,55-0,700 г/см3, сыпучесть 1,5-6 г/с.
Наполнение капсул проводят на машине "Zanasi" или аналогичной.
Действующим веществом препарата Флузол является флуконазол.
Флуконазол оказывает высоко специфическое действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р-450.
После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается. Одновременный прием пищи влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. Концентрация в плазме достигает пика через 0,5-1,5 ч после приема натощак, период полувыведения флуконазола составляет около 30 ч. Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. 90% уровень равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).
Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровень, соответствующий 90% равновесной концентрации, ко второму дню. Очевидный объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы 11-12%.
Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинно-мозговой жидкости достигает 80% от уровня его в плазме.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения она составляет 5,8 мкг/г. При приеме в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях.
Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизменном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.
Длительный период полувыведения флуконазола из плазмы позволяет использовать однократное назначение препарата при вагинальном кандидозе и принимать препарат один раз в сутки или один раз в неделю при курсовом применении по другим показаниям.
Флуконазол используется при следующих заболеваниях:
- криптоккоз, включая криптоккоковый менингит и другие локализации данной инфекции (легкие, кожа и др.) как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупресии (в том числе у больных СПИДом, при трансплантации органов); препарат может использоваться в качестве средства поддерживающей терапии для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;
- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
- кандидоз слизистых оболочек, в том числе полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи и слизистых оболочек, а также атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов (лечение может проводиться у больных с нормальной или пониженной функцией иммунитета); профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;
- генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
- профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай; онихомикоз; кандидоз кожи;
- глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.
- криптоккоз, включая криптоккоковый менингит и другие локализации данной инфекции (легкие, кожа и др.) как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупресии (в том числе у больных СПИДом, при трансплантации органов); препарат может использоваться в качестве средства поддерживающей терапии для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;
- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
- кандидоз слизистых оболочек, в том числе полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи и слизистых оболочек, а также атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов (лечение может проводиться у больных с нормальной или пониженной функцией иммунитета); профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;
- генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
- профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай; онихомикоз; кандидоз кожи;
- глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.
Суточная доза флуконазола зависит от природы и тяжести грибковой инфекции. Однократной пероральной дозы бывает достаточно в большинстве случаев для излечения вагинального кандидоза. Лечение других форм заболевания требует многократного применения препарата вплоть до клинически и лабораторно подтвержденного исчезновения активной стадии грибковой инфекции. Больные СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофаригеальным кандидозом обычно нуждаются в поддерживающей терапии с целью предупреждения рецидивов.
Взрослым: при криптококковом менингите и криптококковых инфекций других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом после завершения полного курса первичного лечения флуконазол назначают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг. При недостаточной клинической эффективности дозу препарата увеличивают до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 50-100 мг 1 раз/сут; продолжительность лечения - 7-14 дней. При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение более длительное.
При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек эффективная доза составляет 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИДом после завершения полного курса первичной терапии флуконазол назначают по 150 мг 1 раз в неделю.
При вагинальном кандидозе препарат принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат используют в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально, она варьирует от 4 до 12 месяцев. Некоторым больным требуется более частое применение. При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.
Для профилактики кандидоза доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000 в мм3 лечение продолжают еще в течение 7 суток.
При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области и кандидозах кожи, доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель). При лечении отрубевидного лишая доза составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 недель.
При онихомикозе доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение продолжают до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста.
При глубоких эндемических микозах применяют препарат в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиомикозе, 2-17 мес при паракокцидиомикозе, 1-16 мес при споротрихозе и 3-17 мес при гистоплазмозе.
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей флуконазол применяют ежедневно 1 раз/сут.
При кандидозе слизистых оболочек доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.
Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата уменьшают в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 2-4 недели ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек придерживаются обычного режима дозирования препарата.
Флуконазол выводится в основном с мочой в низменном виде. При однократном его приеме больными с нарушением функции почек изменение дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек сначала вводят ударную дозу от 50 мг до 400 мг. Если КК составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, равная 50% рекомендуемой. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.
Флуконазол, как правило, хорошо переносится. Наиболее часто встречаются побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм. Следующим по частоте побочным эффектом является кожная сыпь. При применении флуконазола наблюдалась головная боль.
У некоторых больных, особенно с такими заболеваниями, как СПИД или злокачественные новообразования, во время лечения флуконазолом и подобными препаратами наблюдались изменения показателей крови, нарушения функции печени и почек, однако клиническое значение и взаимосвязь этих нежелательных реакций с приемом флуконазола пока не установлены. Встречались эксфолиативные кожные заболевания, судороги, лейкопения, тромбоцитопения и алопеция, однако в этих случаях причинно-следственная связь не установлена. Известны редкие случаи анафилактических реакций, как и при приеме других азолов.
Повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям является противопоказанием для приема препарата.
Проведены экспериментальные исследования препаратов "Флузол" и "Дифлюкан", содержащих флуконазол.
Опытный препарат - "Флузол", в виде твердых желатиновых капсул, препарат сравнения - "Дифлюкан" производства "Пфайзер" (США), лекарственная форма - капсулы.
Определение распадаемости лекарственных форм проводили в соответствии с требованиями ГФ XI (статья "Капсулы", т. 2, с. 143 и приложение 3 к статье "Таблетки", т. 2, с. 158).
Время распада опытных и контрольных капсул приведено в табл.1. Как следует из приведенных данных, капсулы "Флузол" распадались за 9'35''±1'06'', капсулы "Дифлюкан" - за 10'00''±1'55''. Во всех случаях время распада как опытных, так и контрольных капсул около 10 минут, что существенно меньше требования НД, согласно которым время распадаемости не должно превышать 30 минут.
Анализ на "Растворение" был проведен на приборе типа "вращающаяся корзинка" производства фирмы ERWEKA. Образцы были помещены в цилиндрические сетчатые корзинки диаметром 25 мм с отверстиями в сетке диаметром 2 мм. Корзинки полностью погружены в среду растворения (буфер фосфатный 3 рН 6,0) объемом 0,5 литра при температуре 39 градусов Цельсия (водяная баня) и приведены во вращательное движение в горизонтальной плоскости со скоростью 100 об/мин.
Через 45 минут отобрали аликвоты раствора (5 мл), которые затем фильтровали через миллипоровский фильтр (размер пор 0,45 мкм), после чего проводились определение концентрации действующего вещества спектрофотометрически. В качестве раствора сравнения при определении оптической плотности использовали среду растворения - буфер фосфатный 3 рН 6,0.
Буферный раствор был приготовлен смешиванием двух стандартных растворов - дигидрофосфата калия 1/15 М (раствор А) и гидрофосфата натрия 1/15 М (раствор Б). Для получения 1 литра буферного раствора взяли 121 мл раствора А и довели до 1 литра раствором Б.
Как следует из результатов, приведенных в табл.2, через 45 минут растворения капсул "Дифлюкан" в раствор переходит 89±3%, а капсул "Флузола" - 87±3% действующего начала, что существенно больше требований НД, согласно которым эта величина должна быть не менее 75%.
Кроме того, была определена острая токсичность препарата.
Для определения острой токсичности использовались белые беспородные мыши весом 17-23 г. Препараты для введения готовили следующим образом. Капсулу вскрывали, содержимое взвешивали на аналитических весах, растирали в фарфоровой ступке и готовили суспензию на основе 3% крахмального раствора. Суспензию вводили per os через зонд в объеме 1,0 мл.
Всего было использовано 60 нелинейных мышей массой 20±3 г. Лабораторных животных поделили на шесть групп, по шесть животных в каждой группе. Опытный и контрольный препараты вводили в дозах 1, 2, 3, 4 и 4,8 г/кг.
Все дозы, включая 4,8 г/кг, оказались абсолютно переносимыми. На дозе 4,8 г/кг в течение первого часа после введения препарата у мышей наблюдалось выраженное увеличение частоты дыхания. За животными проводилось наблюдение в течение недели после однократного введения препаратов. Никаких отклонений от нормы в состоянии и поведении животных не наблюдалось. Большие дозы препарата ввести не удалось из-за его плохой растворимости. Доза 4,8 г/кг в 32 раза выше терапевтической.
В результате исследований установили, что величин LD-50 как для опытного препарата, так и для контрольного препарата превышает 4,8 г/кг и не обнаружено статистически значимых отличий по величине LD-50 между опытным препаратом и препаратом сравнения.
Подострую токсичность препарата изучали на белых беспородных крысах весом 180-220 г (см. табл.4). Препараты вводили внутрижелудочно в объемах и разведениях, указанных в табл.3. Исходя из того, что терапевтическая доза 10 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза 100 мг/кг, лабораторных животных разделяли на пять групп:
Группа 1 - 10-кратная доза препарата Флузол;
Группа 2 - терапевтическая доза препарата Флузол;
Группа 3 - 10-кратная доза препарата Дифлюкан;
Группа 4 - терапевтическая доза препарата Дифлюкан;
Группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.
Группа 1 - 10-кратная доза препарата Флузол;
Группа 2 - терапевтическая доза препарата Флузол;
Группа 3 - 10-кратная доза препарата Дифлюкан;
Группа 4 - терапевтическая доза препарата Дифлюкан;
Группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.
Длительность введения препаратов - 14 суток. В процессе проведения эксперимента степень интоксикации оценивалась по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания.
После окончания введения препаратов проводили паталогоанатомическое вскрытие животных с последующим взвешиванием органов брюшной полости и головного мозга. Для светооптического анализа отбирались образцы почек, печени, селезенки, тимуса и головного мозга. Кроме того, в крови у животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкозу, мочевину, активность аланинтрансферазы (АЛТ) и аспарагинтрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрацию гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.
В течение всего времени введения не зарегистрировано ни одного летального случая. Не было отмечено изменения состояния шерстного покрова, не наблюдалось наступления изменения координации движений, тремора, изменения ритма и частоты дыхания, а также патологических изменений других физиологических параметров. Оба препарата как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах не вызывали видимых признаков интоксикации.
Claims (1)
- Лекарственное средство, обладающее противогрибковым действием в виде капсул, содержащее флуконазол и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ оно включает лактозу, крахмал кукурузный, коллоидную двуокись кремния, магния стеарат и натрий лаурилсульфат при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
Флуконазол (в пересчете на 100% вещество) - 35-50
Крахмал кукурузный - 10-20
Коллоидная двуокись кремния (Аэросил) - 0,06-0,5
Магния стеарат - 0,2-1,0
Натрия лаурилсульфат - 0,05-0,5
Лактоза - Остальное
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001134572A RU2201230C1 (ru) | 2001-12-24 | 2001-12-24 | Лекарственное средство флузол, обладающее противогрибковым действием |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001134572A RU2201230C1 (ru) | 2001-12-24 | 2001-12-24 | Лекарственное средство флузол, обладающее противогрибковым действием |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2201230C1 true RU2201230C1 (ru) | 2003-03-27 |
Family
ID=20254801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001134572A RU2201230C1 (ru) | 2001-12-24 | 2001-12-24 | Лекарственное средство флузол, обладающее противогрибковым действием |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2201230C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005002553A3 (en) * | 2003-07-02 | 2005-03-24 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Fluconazole capsules with improved release |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997005873A2 (en) * | 1995-08-04 | 1997-02-20 | The Procter & Gamble Company | Use of fluconazole for inhibiting the growth of cancers |
| RU2152398C1 (ru) * | 1994-11-08 | 2000-07-10 | Глаксо Вэллкам С.А. | Производные сордарина и обладающий противогрибковой активностью фармацевтический состав на их основе |
| RU2166934C2 (ru) * | 1995-06-07 | 2001-05-20 | Супратек Фарма, Инк. | Композиции, включающие биологический агент |
-
2001
- 2001-12-24 RU RU2001134572A patent/RU2201230C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2152398C1 (ru) * | 1994-11-08 | 2000-07-10 | Глаксо Вэллкам С.А. | Производные сордарина и обладающий противогрибковой активностью фармацевтический состав на их основе |
| RU2166934C2 (ru) * | 1995-06-07 | 2001-05-20 | Супратек Фарма, Инк. | Композиции, включающие биологический агент |
| WO1997005873A2 (en) * | 1995-08-04 | 1997-02-20 | The Procter & Gamble Company | Use of fluconazole for inhibiting the growth of cancers |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005002553A3 (en) * | 2003-07-02 | 2005-03-24 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Fluconazole capsules with improved release |
| EA008585B1 (ru) * | 2003-07-02 | 2007-06-29 | Эгиш Дьёдьсердьяр Рт. | Капсулы флуконазола с улучшенным высвобождением |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910004572B1 (ko) | 경구용 당뇨병 치료제 제형의 제조방법 | |
| JPS6069038A (ja) | 経口投与用抗糖尿病薬製剤 | |
| US20210338648A1 (en) | Methods and compositions for reducing serum uric acid | |
| JPS61151123A (ja) | 安定化された３―オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを有効成分とする免疫調整剤 | |
| JP2001513506A (ja) | タイプｉｉ糖尿病のクロム／ビオチン治療 | |
| EP0313654B1 (en) | Drug for prophylaxis and treatment of hepatopathy | |
| RU2367442C2 (ru) | Способ нормализации мочеиспускания при нарушении функции почек | |
| RU2261098C2 (ru) | Перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин | |
| RU2201230C1 (ru) | Лекарственное средство флузол, обладающее противогрибковым действием | |
| NL194430C (nl) | Niet-injecteerbaar farmaceutisch preparaat met anti-kankerwerking. | |
| DK165966B (da) | Forbedret piroxicamholdigt anti-inflammatorisk praeparat | |
| US5292497A (en) | Method of reducing chemotherapy toxicity using (methylaminopropylamino)propyl dihydrogen phosphorothioate | |
| US4305942A (en) | Xanthine oxidase inhibitor and therapeutic treatment using same | |
| KR20140044816A (ko) | 과민성 방광을 치료하기 위한 솔리페나신과 타액 자극제의 복합제 | |
| IE66378B1 (en) | Solid oral forms of application containing ifosfamide as active substance | |
| RU2181286C2 (ru) | Кардиотоническое и гипертензивное средство, длительно повышающее давление, и лекарственные формы на его основе | |
| RU2250768C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ лечения прогрессирующего фиброза и цирроза печени | |
| CN116077512A (zh) | 曼那斯汀减轻化疗药物顺铂导致的多器官损伤的应用 | |
| US4851408A (en) | Use of 6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazol[5,4-d]azepine for releasing growth hormone | |
| JPH05504550A (ja) | 免疫抑制剤として有用なピリミジン生合成インヒビター | |
| CN100382799C (zh) | 一种具有保肝作用的静脉注射用粉针及其制备与质量控制方法 | |
| JP2665564B2 (ja) | 細胞防護剤 | |
| FI93694B (fi) | Aldoosireduktaasien toimintaa estävän farmaseuttisen koostumuksen valmistusmenetelmä | |
| US20260060982A1 (en) | Use of btk inhibitor and single-dose drug | |
| US20250222003A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating solid tumors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181225 |