JPH11509232A - バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタリガンドとしての３−スピロ−インドリン−２−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)［式中、Ｗは、−ＣＨ₂−基または−ＳＯ₂−基であり；Ｃyは、それが結合している炭素と一緒になって、所望により１個以上のＣ_1-7アルキル基により（該基は、単一の炭素原子を１回以上置換することができる）またはＣ_3-6スピロシクロアルキルにより縮合または置換されていてもよい飽和または不飽和の非芳香族Ｃ_3-12炭化水素環を形成し；Ｔは、所望によりＣ_3-6シクロアルキレンにより中断されていてもよいＣ_1-4アルキレン（該アルキレンは、所望によりＣ_1-3アルキルにより同一炭素原子上で１回以上置換されていてもよい）を表すか；またはＴは、直接結合を表し；Ｚは、特にアミノ基を表し；Ｒ１およびＲ２ならびにＲ３およびＲ４は、水素または置換基、例えば、ハロゲン、アルキルなどを表す］で示されるインドリン−２−オン誘導体。該誘導体は、バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタ親和性を有する薬物において用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】 バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタリガンドとしての３−スピ ロ−インドリン−２−オン誘導体 本発明は、新規インドリン−２−オン誘導体およびその製造方法である。これ ら新規誘導体は、一般に、バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタに 対する親和性を有しており、したがって、医薬組成物の活性成分を構成すること ができる。 バソプレシンは、その抗利尿効果および動脈圧の調節におけるその効果が知ら れているホルモンである。それは、多くのレセプタ型：Ｖ₁（Ｖ_1a、Ｖ_1bまたは Ｖ₃）、Ｖ₂を刺激する。これらのレセプタは、肝臓、血管（冠状、腎臓または大 脳）、血小板、腎臓、子宮、副腎、中枢神経系または下垂体にある。オキシトシ ンは、バソプレシンのペプチド構造と類似のペプチド構造を有する。オキシトシ ンレセプタは、子宮の平滑筋上にも見られる；それらは、乳腺の筋上皮細胞上、 中枢神経系中、および腎臓中にも見られる。種々のレセプタの位置は、Jard S． et al.,“Vasopressin and Oxytocin Receptors: an Overview in Progress”in Endocrinology，Imura H．and Shizurne K.，published by Experta Medica， 16(10)，481-485、 J．Lab．Clin．Med.，1989，114(6)，617-632およびPharmac ol．Rev.，1991，43(1)，73-108 に開示されている。したがって、バソプレシン は、ホルモン効果、心臓血管効果、肝臓効果、腎臓効果、抗利尿効果および凝集 効果（aggregant effect）、ならびに中枢神経系および末梢神経系、子宮および 腸領域、および眼系および肺系に対する効果を発揮する。オキシトシンは、分娩 、乳汁分泌および性行動に関係している。 バソプレシンのＶ₂レセプタの拮抗物質（「ＡＶＰ−２−拮抗物質」または「 Ｖ₂拮抗物質」としても知られている）は、フロセミドまたはヒドロクロロチア ジドなどの臨床的に慣用される利尿薬により誘発される電解質（Ｎa⁺または Ｋ⁺）の損失を生じることなく水の腎臓再吸収に対して特異的に作用する強力な アクアレティクス（aquaretics）として推奨することができる。ヒドロクロロチ アジドは、長期治療後、低カリウム血症および低ナトリウム血症を生じる。 アルギニン−バソプレシン（ＡＶＰとしても知られている）のＶ₂レセプタの 第１の拮抗物質、ＯＰＣ−３１２６０は、現在、臨床開発中である。フロセミド などの慣用の利尿薬とＯＰＣ−３１２６０との効果の比較により、かかる化合物 は、動物（Yoshitaka Y．et al.，Br．J．Pharmacol.，1992，105，787-791）お よびヒト（Akihiro O．et al.，J．Clin．Invest.，1993，92，2653-2659、およ び Akihiro O．et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，1995，272，546-551）の両 方において、水利尿を選択的に促進し、イオンの排出に対して高用量で全く効果 がないか、または非常にわずかな効果しかない。 インドリン−２−オン誘導体は、文献に開示されている。例えば、転換酵素を 阻害する抗高血圧薬として有用な誘導体を開示している特許 ZA 830952 または カリウム排出に対する効果を有する利尿性化合物を開示している特許 FR 1,509, 373 に開示されている。 バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタに対して親和性を有する非 ペプチド化合物のシリーズもまた、多くの特許出願または特許に開示されている 。これは、例えば、バソプレシン拮抗物質であり、血管拡張薬、降圧薬、利尿薬 および血小板抗凝集薬として有用であるカルボスチリル誘導体を開示している E P 382,185；特に月経困難において有用であるスピロピペリジン誘導体を開示し ている EP 444,945；特に腎機能障害において、低ナトリウム血症、糖尿病にお いて、または、高血圧症の治療および予防において、ならびに血小板凝集の阻害 において有用であるベンゾアゼピン誘導体を開示している EP 514,667；バソプ レシン拮抗物質としてインドール誘導体を開示している JP 03127732 である。 ベンジルまたはスルホニルインドリン誘導体およびインドール誘導体もまた、 バソプレシン拮抗物質として開示されている。最後に、EP 469,984、EP 526,348 、EP 636,608、EP 636,609、WO 93/15051 および WO 95/18105 に開示されてい るが、これらの文献には、ＡＶＰ−２レセプタに関して選択的に活性である化合 物 は、開示されていない。 今、ある種のインドリノンがバソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプ タに対して優れた親和性を示すことが見いだされた。これらの新規インドリン− ２−オンは、一般に、強力かつ選択的なＡＶＰ−２−拮抗物質である。さらにま た、それらの構造および特に種々の極性官能基、特に塩形成性官能基の存在を考 慮すると、これらの分子は、水に容易に分散可能および／または溶解可能であり 、改良された薬理活性をそれらに与え、注射可能な医薬投与形態の調製を容易に することも可能である。 したがって、態様の一によると、本発明は、式： ［式中、 Ｒ₁およびＲ₂は、各々独立して、水素；ヒドロキシル；ハロゲン；(Ｃ₁−Ｃ₇) アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルコキシ；(Ｃ₁−Ｃ₇ )アルキルチオ；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポリフルオロアルコキシ；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキ ルオキシ；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキルチオ；シクロアルキルがＣ₃−Ｃ₇であるシ クロアルキルメトキシもしくはシクロアルキルメチルチオ；フェノキシ；ベンジ ルオキシ；ニトロ；またはシアノを表し； Ｒ₃およびＲ₄は、お互いに独立して、フェニル基を１回以上置換し、各々独立 して、水素；ハロゲン；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アルケニル；(Ｃ₁−Ｃ₇ )ポリハロアルキル；フェニルもしくはベンジル；シアノ；ニトロ；−ＮＲ₅Ｒ₆ 基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシル；ＯＲ₇基；ＳＲ₇基； −ＣＯＯＲ₈基；−ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀基；または−ＣＳＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し、Ｒ₃およ びＲ₄のうち少なくとも１つは、水素以外であり； Ｒ₅およびＲ₆は、各々独立して、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アル ケニル；フェニル；ベンジル；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁−Ｃ₇)チオ カルボニル；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル チオカルボニル；ベンゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル；(Ｃ₁− Ｃ₇)アルキルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジルオキシカルボ ニル；非置換であるかまたはＲ₉およびＲ₁₀により置換されているカルバモイル もしくはチオカルバモイルを表すか、またはＲ₅およびＲ₆は、それらが結合して いる窒素原子と一緒になって、ピロリジン基、ピロリン基、ピロール基、インド リン基、インドール基およびピペリジン基から選択される複素環基を形成し； Ｒ₇は、(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アルケニル；フェニル；ベンジル；( Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ₁ −Ｃ₇)アルキルカルボニル；ベンゾイル；またはベンジルカルボニルを表し； Ｒ₈は、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；フェニル；またはベンジルを表し； Ｒ₉およびＲ₁₀は、各々独立して、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポ リフルオロアルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アルケニル；所望によりヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキルにより置換されていてもよい(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；ピリジル；フ ェニル；チエニル；フリルを表すか；または、Ｒ₉およびＲ₁₀は、それらが結合 している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルに より置換されているピロリジン基、ピペリジン基もしくはピペラジン基から選択 される複素環基；または(Ｃ₄−Ｃ₇)アザシクロアルキルを形成し； Ｗは、−ＣＨ₂−基または−ＳＯ₂−基を表し； Ｃyは、それが結合している炭素と一緒になって、所望により１個以上の(Ｃ₁ −Ｃ₇)アルキル基により（該基は、同一炭素原子を１回以上置換することができ る）またはＣ₃−Ｃ₆スピロシクロアルキルにより縮合または置換されていて もよい非芳香族の飽和または不飽和Ｃ₃−Ｃ₁₂炭化水素環を形成し； Ｔは、所望により(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキレンにより中断されていてもよい( Ｃ₁−Ｃ₄)アルキレン（該アルキレンは、所望により(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルにより 同一炭素原子上で１回以上置換されていてもよい）を表すか；またはＴは、直接 結合を表し； Ｚは、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；−⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル(Ａ^-)(ここで、(Ａ^- )は、陰イオン、好ましくは、Ｃl^-、Ｂr^-、Ｉ^-またはＣＨ₃ＳＯ₄ ^-である)；− Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；−ＣＯＯＲ₁₁基；−ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂基；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオ キシカルボニルアミノ；ベンジルオキシカルボニルアミノ；−ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂基 を表し；Ｔがメチレンまたは直接結合を表す場合、Ｚは、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；−⁺Ｎ Ｒ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル；−Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；−ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂；(Ｃ₁−Ｃ₄ )アルキルオキシカルボニルアミノ；ベンジルオキシカルボニルアミノであり得 ず； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、各々独立して、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルコキシ；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；フェニル；シクロアルキルがＣ₃−Ｃ₇で ある(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキレンシクロアルキル；または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキレンフェニ ルを表し、該基は、所望によりＲ₁₃により一置換または多置換されていてもよい か；または Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、所望により、それらが結合している窒素原子と一緒になっ て、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホ リン、モルホリノン、チオモルホリンおよびヘキサヒドロアゼピン（該複素環は 、所望により、Ｒ₁₃により一置換または多置換されていてもよい）；またはチオ モルホリン１,１−ジオキシドもしくはチオモルホリン１−オキシドから選択さ れる複素環を形成してもよいか；または、Ｒ₁₂は、ピロリドンまたはピペリドン を表し； Ｒ₁₃は、ヒドロキシル基；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ；チオ ール；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルチオ；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキルスルホニル；ベンジルオキシ；ヒドロキシアルキルオキシ； ＮＲ₁₄Ｒ₁₅（ここで、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、各々独立して、水素または(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキルまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカル ボニルを表す）；カルボキシル；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオキシカルボニル；フェノ キシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニ ジノ；イミダゾリル；チエニル；ピリジル；インドリル；またはテトラヒドロイ ソキノリルを表す］ で示される新規インドリン−２−オンおよびその塩、溶媒和物または水和物に関 する。 これらの化合物のうち、下記式(Ｉａ)： ［式中、 Ｒ₁〜Ｒ₄、Ｗ、ＴおよびＣyは、式(Ｉ)で示される化合物についての前記定義 と同じであり； Ｚは、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；−⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル(Ａ^-)(ここで、(Ａ^- )は、陰イオン、好ましくは、Ｃl^-、Ｂr^-、Ｉ^-またはＣＨ₃ＳＯ₄ ^-である)；− Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；−ＣＯＯＲ₁₁基；−ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂基；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオ キシカルボニルアミノ；ベンジルオキシカルボニルアミノ；−ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂基 を表し； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、各々独立して、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₃−Ｃ₇)シ クロアルキル；フェニル；シクロアルキルがＣ₃−Ｃ₇である(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキレ ンシクロアルキル；または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキレンフェニルを表し、該基は、 所望によりＲ₁₃により一置換または多置換されていてもよいか；または Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、所望により、それらが結合している窒素原子と一緒になっ て、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホ リン、モルホリノン、チオモルホリンおよびヘキサソドロアゼピン（該複素環は 、所望によりＲ₁₃により一置換または多置換されていてもよい）；またはチオモ ルホリン１,１−ジオキシドまたはチオモルホリン１−オキシドから選択される 複素環を形成し； Ｒ₁₃は、ヒドロキシル基；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ；チオール；(Ｃ₁−Ｃ₄)アル キルチオ；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルスルホニル； −ＮＲ₁₄Ｒ₁₅基（ここで、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、各々独立して、水素または(Ｃ₁− Ｃ₄)アルキルを表す）；カルボキシル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ； イミダゾリル；チエニル；ピリジル；インドリル；またはテトラヒドロイソキノ リルを表す］ で示される化合物およびその塩が好ましい。 前記式(Ｉａ)で示される化合物の溶媒和物および水和物もまた好ましい。 式(Ｉａ)で示される化合物において、Ｒがメチレンまたは直接結合を表す場合 、Ｚは、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；−⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル；−Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂ ；−ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオキシカルボニルアミノ；ベンジルオ キシカルボニルアミノであり得ない。 本発明によると、「(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル」または「(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル」は、 各々、炭素原子１〜７個または炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状 アルキルを意味すると解される。 非芳香族Ｃ₃−Ｃ₁₂炭化水素環は、所望により、テルペン系の、飽和または不 飽和の、縮合または架橋した、単環または多環の基からなる。これらの基は、所 望により、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルにより一置換または多置換されていてもよい。単 環の基としては、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロ ドデシルが挙げられる。多環の基としては、例えば、ノルボルナン、アダマン タン、ヘキサヒドロインダン、ノルボルネン、ジヒドロフェナレン、ビシクロ[ ２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[３.３.１]ノナンまたはトリシクロ[５.２.１.０^{2 ,6} ]デカンが挙げられる。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂置換 基の構成成分であるフェニル基は、非置換であるか、または(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル 、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ₁−Ｃ₇)アルコキシ、好ましくは メトキシもしくはエトキシ、またはハロゲンにより一置換または二置換されてい るか、または、(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₇)アルコキシまたはハロゲンによ り三置換されていてもよい。 本発明によると、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択され る原子を表すと解され、好ましくは、フッ素または塩素である。 本発明化合物が１個以上の不斉炭素を有する場合、この化合物の光学異性体は 、本発明の絶対必要な部分を形成する。 本発明化合物が、例えば軸−赤道型またはＺ−Ｅの、立体異性を示す場合、本 発明は、この化合物の全ての立体異性体を含む。 本発明の式(Ｉ)で示される化合物の塩としては、ピクリン酸、シュウ酸もしく は光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸もしくはショウ ノウスルホン酸などの式(Ｉ)で示される化合物を適切に分離または結晶化するこ とができる無機酸または有機酸によるもの、ならびに、塩酸塩、臭化水素酸塩、 硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタ レンスルホン酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩などの生理学的に許容される 塩を形成するものが挙げられる。 式(Ｉ)で示される化合物の塩としては、また、有機塩基または無機塩基による 塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のごときアルカリ金 属またはアルカリ土類金属の塩、好ましくはナトリウム塩およびカリウム塩、ま たは、トロメタモールなどのアミンによる塩、または、アルギニン、リシンまた はいずれかの生理学的に許容されるアミンの塩などが挙げられる。 式(Ｉ)で示される化合物および反応中間体の分子に所望により存在していても よい官能基は、永久形態または一時的形態のいずれかで、所望の化合物の疑わし くない合成を提供する保護基により保護されることができる。 アミン、アルコール、フェノール、チオールまたはカルボン酸の一時的な保護 基は、Protective Groups in Organic Synthesis，Greene T．W．and Wuts P．G ．M.，published by John Wiley and Sons，1991 および Protective Groups，K ocienski P．J.，1994，Georg Thieme Verlag に開示されているような保護基を 意味すると解される。 例えば、アミンに対する一時的な保護基：ベンジル、カルバメート（例えば、 酸性媒質中で切断することができるtert−ブチルオキシカルボニル、水素化分解 により切断することができるベンジルオキシカルボニルなど）、カルボン酸に対 する一時的保護基（塩基性または酸性媒質中で加水分解することができるアルキ ルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルもしくはtert−ブチルエ ステル、または水素化分解することができるベンジルエステル）、アルコールも しくはフェノールに対する一時的保護基（例えば、テトラヒドロピラニル、メト キシメチルまたはメチルエトキシメチル、tert−ブチルおよびベンジルエーテル など）が開示されており、前掲の Protective Groups に開示されたよく知られ ている一般的な方法について言及されている。 本発明によると、水素化分解により酸性媒質中または中性媒質中で切断できる 一時的保護基が好ましいであろう。 永久保護基は、前記切断条件下で安定であり、最終生成物に存在することがで きる保護基である。かかるＯ−保護基またはＮ−保護基は、(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル 基またはフェニル基を構成する。永久Ｎ−保護基としては、また、(Ｃ₁−Ｃ₅)ア ルカノイル基およびアロイル基、例えば、ベンゾイルも挙げられる。 化合物(Ｉ)は、次なる一以上の他の段階で生じる他の官能基の前駆基を含有す ることができる。 種々の極性官能基、特に水における溶解度および／または分散性を改良する塩 形成性官能基が−Ｔ−Ｚ基により担持されているのが好ましい式(Ｉ)で示される 化合物。 Ｒ₁置換基がインドリン−２−オンの５位にあり、Ｒ₂が水素を表す式(Ｉ)で示 される化合物は、好ましい化合物である。 Ｒ₁が５位にあり、塩素原子またはエトキシ基を表し、Ｒ₂が水素を表す式(Ｉ) で示される化合物もまた好ましい。 Ｒ₃が水素またはメトキシを表し、Ｒ₄がベンゼン環の４位でメトキシ基、ジエ チルウレイド基、tert−アミルカルバモイル基およびtert−ブチルカルバモイル 基を表す式(Ｉ)で示される化合物は、好ましい化合物である。これらの化合物の うち、Ｒ₃が２位にあるものが好ましい。 Ｃyがシクロヘキサンを表し、−Ｏ−Ｔ−Ｚ基がスピロ炭素に関して該シクロ ヘキサンの４位にある式(Ｉ)で示される化合物もまた好ましい。 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ、ＴおよびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである ］ で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または水和物は、特に好ましい。 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、ＴおよびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］ で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または水和物は、さらに好ましい。 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄は、(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｔは、(Ｃ₁ −Ｃ₃)アルキレンを表し、Ｚは、アミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、２ −(２−ヒドロキシ)エチルオキシエチルアミノ基、モルホリニル基またはカルボ ン酸基を表す］ で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または水和物は、非常に好ましい。 式： ［式中、Ｒ₁、ＴおよびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］ で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または水和物は、より好ましい。 ＺがＺaの意味を有する式(Ｉ.１)、(Ｉ.２)、(Ｉ.３)および(Ｉ.４)で示され る化合物およびその塩もまた好ましい。これらの化合物の溶媒和物および水和物 についても同様である。 Ｒ₁が塩素原子またはエトキシ基を表し、 Ｔが(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキレンを表し、Ｚがアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミ ノ基、２−(２−ヒドロキシ)エチルオキシエチルアミノ基、モルホリニル基また はカルボン酸基を表す式(Ｉ.１)、(Ｉ.２)、(Ｉ.３)および(Ｉ.４)で示される化 合物は、特に好ましい。 Ｒ₁が塩素原子またはエトキシ基を表し、 Ｒ₃が水素またはメトキシ基を表し； Ｒ₄がメトキシ、ジエチルウレイド、tert−アミルカルバモイルおよびtert− ブチルカルバモイルを表す式(Ｉ.１)、(Ｉ.２)、(Ｉ.３)で示される化合物もま た好ましい。 これらの化合物のうち、Ｔが(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキレンを表し、Ｚがアミノ基、２ −ヒドロキシエチルアミノ基、２−(２−ヒドロキシ)エチルオキシエチルアミノ 基、モルホリニル基またはカルボン酸基を表す化合物が好ましい。 Ｃyがシクロヘキサンを表し、Ｏ−Ｔ−Ｚ基がスピロ炭素に関して該シクロヘ キ サンの４位にある式(Ｉ)、(Ｉ.１)、(Ｉ.２)、(Ｉ.３)および(Ｉ.４)で示される 化合物で示される生成物、特に、以下の化合物： ^*５−クロロ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサ ン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホ ニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−アミノエチルオキシ)シクロヘキサン ］−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホ ニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ヒドロキシ エチル)アミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカ ルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンジル]イ ンドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベ ンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘ キサン]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−(４−カルボキシメチルオキシシクロヘキサン) −１−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル) インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル ホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−カルボキシエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル ホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−１−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド)−２−メトキシベン ゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−ジメチルアミノエチルオキシ)シクロ ヘ キサン]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−エトキシピペリジノ)エチルオ キシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メト キシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−グリシルアミノエチルオキシ)シクロ ヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼン スルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシルアミノ)エ チルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２ −メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−クロロ−３−スピロ−[４−(Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)カルバ モイルメチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイ ル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−ジメチルアミノブチリルアミノ )エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)− ２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチ ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エチキシ−３−スピロ−[４−(２−(−Ｌ−γ−グルタミルアミノ)エチ ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(−Ｌ−ピログルタミルアミノ)エチ ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−(２−ヒドロキシエチルオキシ) エチルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカ ルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物は、非常に好ましく、 特に、医薬製剤における使用に適している。 本発明化合物は、以下のスキーム１に従って製造することができる。 スキーム１ 本発明の別の課題は、以下のことを特徴とする本発明の式(Ｉ)で示される化合 物の製造方法である： （１）式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ、ＣyおよびＴは、式(Ｉ)についての定義と同 じであり、Ｘは、離脱基、例えばハロゲン、好ましくは臭素、塩素もしくはヨウ 素、またはスルホン酸誘導体、例えばトシルオキシまたはメシルオキシなどであ る］ で示される化合物を式ＺＨ(１)［式中、Ｚは、Ｘを置換する能力を有する求核基 を含有する式(Ｉ)についての定義と同じであり、例えば、第一または第二アミン 、好ましくは第二アミンである］で示される誘導体と、例えばジメチルホルムア ミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中、０℃〜１２ ０℃の温度で反応させるか、または、別法として、Ｘが還元可能な基、例えばア ジドを表す場合、次いで、アミノに還元させるか；または （２）Ｚ＝−ＣＯＯＨである場合、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｗ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＣyは、式(Ｉ)についての定義と同じで あり、Ｔ'は、Ｔ−ＣＨ₂−を表す］ で示される化合物を、０℃〜１００℃の温度で希酢酸などの酸性溶媒中で酸化ク ロムなどの酸化剤と、または二クロム酸アルカリ金属または過マンガン酸アルカ リ金属もしくはアルカリ土類金属と反応させるか、または （３）式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｃy、ＴおよびＺは、式(Ｉ)についての定義と同じである］ で示される化合物を式： ［式中、Ｗ、Ｒ₃およびＲ₄は、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｈalは、ハ ロゲン原子を表す］ で示される化合物と、例えば水素化ナトリウムなどの水素化金属または例えばカ リウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドの存在下、−４０℃〜 ２５℃の温度で、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で反応せさるか、または （４）Ｚ＝−ＣＯＯＨである場合、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＣyは、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｔ'は、Ｔ −ＣＨ₂を表す］ で示される化合物を、式(II’Ａ)の式(Ｉ)への転換について前記した酸化剤と反 応させ、次いで、得られた式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ＣyおよびＴは、式(Ｉ)についての前記定義と同じである］ で示される酸を所望によりカルボン酸に対する保護基により保護して、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ＣyおよびＴは、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｐは 、tert−ブチルなどのアルキルまたはベンジルから選択される保護基を表す］ で示される中間体を得、最後に、この化合物(II’ＢＰ)を式(２)で示される誘導 体の作用に付し、脱保護後、化合物(Ｉ)を得；これを所望により当業者によく知 られている技術に従ってその塩の１つに転換する。 化合物(II Ａ)および(II Ｂ)は、以下のスキーム２に従って化合物(III)から 製造することができる： スキーム２ 化合物(II Ａ)は、−４０℃〜２５℃の温度で、水素化ナトリウムなどの水素 化金属またはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドの存在 下、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの無水溶媒中、インド リン−２−オン(III)から、Ｗが−ＳＯ₂−基を表す場合にはハロゲン化ベンゼン スルホニルを用いて、Ｗが−ＣＨ₂−基を表す場合にはハロゲン化ベンジルを用 いて製造することができる。 化合物(II Ａ)は、また、公知の一般的な方法に従ってアルコール(II’Ａ)か ら製造することもできる。例えば、Angew．Chem．Int．Ed.，1975，14，801 に よるトリフェニルホスフィン／四塩化炭素系、または Carbohyd．Red.，1978，6 1，511によるピリジンの存在下でのトリフェニルホスフィン／Ｃ(Ｈal)₄系［こ こで、Ｈalは、ハロゲンを表す］、または、不活性溶媒中、塩基の存在下でハロ ゲン化アリール−またはアルキルスルホニルとの反応によることが開示されてい る。Ｘ基は、交換することができる：例えば、スルホネート基は、J．Chem．Soc .，1949，326 により、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化アルカリ金属との反応に よりヨウ素誘導体などのハロゲン化物に転換することができる。Ｘがハロゲンを 表す場合、ハロゲン化物(II Ａ)は、J．Hed．Chem.，1995，38，130-136 に開示 されている方法に従って、硝酸イオンによる置換によりアルコール(II’Ａ)に転 換し、次いで、パラジウム−炭などの金属触媒の存在下で還元することができる 。 式(II’Ａ)で示される化合物は、また、化合物(III)の化合物(II Ａ)への転換 について前記した条件下で反応物(２)との反応により、対応するインドリン−２ −オン(III')から製造することもできる。(III')のアルコール基は、例えば、EP 636,608 に従って、メチルまたはテトラヒドロピラニルなどの保護基により、一 時的に保護されるであろう（化合物III’Ｐ）。 化合物(II Ｂ)は、求核基および離脱基の性質に従って、０℃〜１２０℃の温 度で、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの 極性溶媒中、例えば第一または第二アミンなどのＺＨ誘導体(１)による離脱基Ｘ の置換によりインドリン−２−オン(III)から製造することができる。 −Ｔ−Ｚが−Ｔ−ＣＯＯＨを表す化合物(II Ｂ)は、(II’Ａ)の(Ｉ)への転換 について記載した条件に従ってアルコール(III')を酸化することによりＴ'がＴ −ＣＨ₂−を表すアルコール(III')から製造される。 化合物(III)は、新規であり、本発明の一部を形成する。それらは、以下の反 応スキーム３に従って製造することができる： スキーム３ したがって、インドリン−２−オン(III)は、例えばJ．Org．Chem.，1987，52 ， 2594-2596 に開示されている方法に従って穏やかな条件下でのアセタール(IV)の 還元によるか、エーテルまたは例えばジクロロメタンなどの塩素化溶媒中でトリ メチルシリルクロリドの存在下でのホウ水素化亜鉛の作用によるか、または、J ．Org．Chem.，1993，58，6756-6765 に開示されている方法に従ってエーテルま たはジクロロメタン中でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在 下でのジメチルスルフィド・ＢＨ₃複合体の作用により、あるいは、(II’Ａ)の( II Ａ)への転換について前記した方法に従ってアルコール(III')： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ＣyおよびＴは、(Ｉ)についての定義と同じである］ から得ることができる。 アセタール(IV)は、よく知られている反応により、例えば脱水媒体中で酸性触 媒によりアルコールを用いてケトン(Ｖ)から製造される。該製造は、Synthesis ，1972，419 に従って、水の共沸除去によるかまたはモレキュラーシーブの存在 下で行うことができる。 ケトン(Ｖ)は、酢酸媒体中の酸化クロムまたは酢酸エチルもしくはジクロロメ タンなどの不活性溶媒中のクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化クロム複合 体のごとき酸化剤を含む当業者によく知られている多くの方法に従って、または 、別法としてアセタール(IV')の加水分解によって、対応する第二アルコール(VI )から製造することができる。 アルコール(VI)は、ヒドロキシル基が例えばメトキシメチル基またはテトラヒ ドロピラニル基によって保護された対応する化合物から得ることができる。これ らの化合物は、EP 636,608 に開示されているか、または、同様に得られる。式 ： で示されるこのように保護された化合物を、−５℃〜７０℃の温度で、メタノー ルもしくはエタノールのようなアルコール中、またはテトラヒドロフランのよう なエーテル中での酸性加水分解に付す。 化合物(III')は、以下のスキーム４に従って製造することができる： スキーム４ アセタール(IV)からの化合物(III)の製造に関して、化合物(III')は、ヒドラ ジド(VII)から得られるジオキソランなどの環状アセタール(IV')から製造するこ とができる。 ハロゲン化物(III)は、化合物(II Ａ)の化合物(II’Ａ)への転換について前記 した方法に従って(III')に転換することもできる。 別法として、前記方法に従った化合物(II’Ａ)の化合物(II Ａ)への転換に関 して、アルコール(III')は、また、第三アミンの存在下の不活性溶媒中またはピ リジン中でのハロゲン化アルキルまたはハロゲン化フェニルスルホニルとの反応 により、Ｘがアルキルまたはベンゼンスルホネートなどの離脱基である化合物(I II)に転換することもできる。 化合物(III')は、アルコール基が前記のとおり保護されている化合物(III’Ｐ )に転換することができる。また、化合物(III’Ｐ)を、前記反応に従って、Ｘが 一時的に保護されているアルコールである化合物(II Ａ)に転換することもでき る。 Ｔが少なくとも−ＣＨ₂ＣＨ₂−と等しい化合物(IV')は、(Ｖ)の(IV)への転換 について記載した条件に従ったジオールＨＯ−Ｔ−ＯＨとの反応によりケトン( Ｖ)から製造することができる。化合物(IV')は、また、Moore R．F．et al.，J ．Chem．Soc.，1951，3475-3478 により開示されているブルナー反応により、例 えば、酸化カルシウムなどの酸化金属または酸化アルカリ土類金属の存在下、キ ノリンなどの溶媒中で加熱することにより、対応するヒドラジド(VII)から直接 得ることもできる。該反応は、また、低温で、テトラヒドロフランなどの不活性 溶媒中で事前に製造されたリチウム塩を用いて開始して、Wolff J．et al.，Tet rahedron，1986，42，(15)，4267-4272 により開示されている方法に従って、テ トラリン、ナフタレンまたは１,２,３,４−テトラメチルベンゼンなどの不活性 溶媒中で加熱することにより行うこともできる。 これらのフェニルヒドラジド誘導体(VII)は、当業者によく知られている慣用 的な方法に従って、塩基の存在下、公知の化合物または公知の方法に従って製造 された化合物であるフェニルヒドラジン(IX)、および、クロロギ酸アルキル、好 ましくはクロロギ酸イソブチルの反応により得られたエステル、塩化物または混 酸 無水物などのカルボン酸誘導体(VIII)から得ることができる。酸(VIII)は、知ら れているか、または、公知の方法に従って製造される。 Ｔが−ＣＨ₂−を表し、Ｚが−ＣＯＯＺ₁基を表し、ここで、Ｚ₁が水素、(Ｃ₁ −Ｃ₃)アルキルまたはベンジルを表す化合物(Ｉ)の合成についての別法は、公知 の生成物または EP 636,609 に従って製造された生成物である式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ＷおよびＣyは、(Ｉ)についての定義と同じであ る］ で示されるアルコールの使用からなり、これを、Carbohydrate Research，1975 ，44，C₅-C₇ においてトリフルオロメタンスルホン酸アルキルについて開示され た方法に従って、２,６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの塩基の存在下、ジク ロロメタンまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒中、トリフルオロメタンスル ホン酸銀と、Ａlkが(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルを表す対応するハロゲン化誘導体との反 応により in situ で生じた式ＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯＯＡlk(３)で示される トリフルオロメタンスルホネートなどの強力なアルキル化剤でアルキル化する。 このようにして得られたエステルは、前記した一般的な条件下で交換または切 断することができる。 アルコール(II Ｃ)は、以下のスキーム５に従って製造することができる： スキーム５ アルコール(II Ｃ)は、化合物(XI)の化合物(VI)への転換についてと同一の条 件下で脱保護することにより、保護された化合物(Ｘ)から製造することができる 。 化合物(Ｘ)は、化合物(II Ｂ)の(Ｉ)への転換および化合物(III)の(II Ａ)へ の転換について前記した条件に従ってハロゲン化物(２)を用いて、EP 636,608 に開示された方法に従って化合物(XI)から得られる。 式(Ｉ)で示される化合物は、また、Ｚについて定義した多官能性基を担持して いる式(Ｉ)で示される別の化合物に転換することもでき、特に、−ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂ または−ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂については、該反応は、例えばBodansky M．in Princ iples of Peptide Synthesis 2nd ed.，1993 および Bodansky M．in Peptide Chemistry，Springer Verlag によって開示されている ペプチド合成についての公知の方法に従って行われる；したがって、これらの方 法により、アミノ酸によって担持されるかもしれない不斉中心のラセミ化を回避 することができる。 式(１)で示される反応物ＺＨは、市販品であるか、または、公知の方法に従っ て製造される。 式(２)： で示される誘導体は、また、公知の方法に従って製造される。特に、Ｗ＝−ＳＯ₂ −であり、Ｒ₃およびＲ₄が(Ｉ)についての前記定義と同じであるハロゲン化ベ ンゼンスルホニルは、公知の方法によって製造される。したがって、例えば、４ −ジメチルアミノベンゼンスルホニルクロリドは、Sukenik C．N．et al.，J．A m．Chem．Soc.，1977，99，851-858 に従って製造される。さらに一般的には、 ジメチルアミノ基により置換されていたハロゲン化ベンゼンスルホニルは、公知 であるか、または、公知の方法によって製造される；４−ベンジルオキシベンゼ ンスルホニルクロリドは、EP 229,566 に従って製造される。 アルコキシベンゼンスルホニルクロリドは、ハロゲン化アルキルをヒドロキシ ベンゼンスルホン酸ナトリウムと反応させることにより製造されたアルコキシベ ンゼンスルホン酸ナトリウムから製造される。 ハロゲン化ベンゼンスルホニルは、同基により置換されているアニリン誘導体 から Col．Czechoslov．Chem．Commun.，1984，49，1184 に従って得られ、該ア ニリン誘導体自体は、対応するニトロ誘導体から得られる。 ４位の置換基が−ＮＨＣＯＮ(ＣＨ₂ＣＨ₃)₂基を表すハロゲン化ベンゼンスル ホニル(２)は、クロロスルホン酸を、アニリンとジエチルカルバモイルクロリド との反応により得られるＮ',Ｎ'−ジエチル−Ｎ−フェニル尿素と反応させるこ とにより製造することができる。 Ｒ₃またはＲ₄がＮ−置換カルバモイルを表す場合、Ｒ₃がＮ−ベンジルカルバ モイルなどのカルボン酸前駆体である化合物(２)を縮合させ、水素化分解により 保護基を脱保護し、次いで、所望のアミンと縮合させるか、または、別法として は、直接、Ｒ₃が所望の意義を有する化合物(２)を製造することができる。該反 応は、一般に、対応するニトロ誘導体の還元により得られる正しく選択されたア ニリンから行われる。 該アニリンを慣用条件下で亜硝酸によりジアゾ化し、J．Heterocyclic Chem. ，1986，23，1253 に従って、塩化第二銅の存在下、ＳＯ₂と反応させる。 Ｗが−ＣＨ₂−を表すハロゲン化ベンジルは、公知であるか、または、公知の 方法に従って製造される。例えば、J．V．Rajanbabu，J．Org．Chem.，1986，51 ，1704-1712 およびEP 636,609 に挙げられている刊行物に開示されている。 ハロメチルベンゼン誘導体は、一般に、Ｎ−ハロスクシンイミドを対応するメ チルベンゼン誘導体と反応させることによって、EP 229,566 に従って製造する ことができる。 該反応は、過酸化ジベンゾイルの存在下、四塩化炭素などの溶媒中で行われる 。エーテル中で三臭化リンと反応させることによるかまたは塩化チオニルと反応 させることにより、対応するヒドロキシメチルベンゼン誘導体からハロメチルベ ンゼン誘導体を製造することもできる。 化合物(３)は、Chem．Reviews，1977，77 に従って、ヨード酢酸アルキルおよ び銀塩などのトリフルオロメタンスルホン酸の塩から得られる。 化合物(Ｉ)の第四アンモニウム、Ｎ−オキシドおよびＳ−オキシド誘導体、な らびにスルホンは、本発明の一部であり、各々、慣用的には、ハロゲン化アルキ ルとの反応により、または不活性溶媒中での過酸化水素または過酢酸もしくはメ タクロロ過安息香酸などの過酸での酸化により製造される。 式(Ｉ)で示される化合物は、不斉炭素を含むことができる酸誘導体またはアミ ド誘導体と反応させることにより各々アミド官能基に転換することができるアミ ンまたは酸官能基を含有することができる。特にペプチド合成において、当業者 によく知られている非ラセミ化結合反応を挙げることができ、Wunsch E．in Methoden der Organischen Chemie(Synthese von Peptiden)，1974，15，band 1 + 2，Thieme Verlag，Stuttgart または Jones J．H.，in The Peptides，1979 ，1，65-104，Gross E.，Meienhofer J.，Academic Press、または H．Bodansky ，Principles of Peptide Synthesis and Peptide Chemistry，1993，Springer Verlag が挙げられる。 前記式(Ｉ)で示される化合物は、１以上の水素原子、炭素原子またはハロゲン 原子、特に、塩素原子またはフッ素原子がチタンまたは炭素−１４などのそれら の放射性同位体によって置換されたものをも含む。かかる標識化合物は、調査、 代謝もしくは薬物動態学的研究、またはレセプタリガンドとしての生化学的試験 において有用である。 バソプレシンのＶ１レセプタに対する本発明化合物の親和性は、Lynch C．J． et al.，J．Biol．Chem.，1985，260(5)，2844-2851 に開示されている方法を用 いることによって、in vitro で決定された。この方法は、ラット肝臓膜のＶ１ 部位に結合したトリチウム標識バソプレシンの置換を研究することからなる。 同様に、オキシトシンレセプタに対する本発明化合物(１)の親和性は、Elands J．et al.，in Eur．J．Pharmacol.，1987，147，197-207 により開示された方 法と同様の方法に従って、妊娠中のラットの乳腺からの膜標本のレセプタに結合 した放射性ヨウ素標識オキシトシン類似体の置換により in vitro で決定された 。 Ｖ₂レセプタに対する本発明の化合物(Ｉ)の親和性は、Crause P．et al.，Mol ecular and Cellular Endocrinology，1982，28，529-541 および Stassen F．L ．et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，1982，233，50-54 から変更された方法 に従って、ウシ腎臓膜標本上で測定した。 本発明化合物は、膜標本のレセプタへのトリチウム標識アルギニン−バソプレ シンの結合を阻害する。本発明化合物のＩＣ₅₀値は、低く、一般に、１０^-5〜１ ０^-9Ｍの範囲である。 経口投与した本発明化合物のバソプレシンレセプタに対する作用活性または拮 抗活性は、Br．J．Pharmacol.，1992，105，787-791 に開示されている方法に従 って、正常に水分補給したラット（スプレーグ−ドーリー種）において評価した 。 １０mg／kg以下の用量で式(Ｉ)で示される化合物およびこれらの化合物のいくつ かについて一般に観察された利尿効果は、式(Ｉ)で示される化合物が一連の強力 なＶ₂拮抗物質を構成することを示す。 本発明化合物は、種々の経路により、特に経口経路により投与した後に活性に なる。 これらの化合物について毒性の徴候は、薬理学的に活性な用量で全く観察され ず、したがって、それらの毒性は、それらの医薬品としての医薬的用途に適合す る。 本発明化合物は、バソプレシンおよび／またはオキシトシンの効果を選択的に 真似るかまたは阻害することができる。これらの化合物のうち、バソプレシンレ セプタの拮抗物質は、中枢および末梢循環、特に冠循環、腎臓循環および胃循環 の調節、ならびに水調節および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出に介入 することができる。バソプレシン作用物質は、好都合には、尿崩症の治療におい てバソプレシンまたはその類似体に取って代わることができる；それらは、また 、遺尿症の治療および止血の調節：血友病もしくはヴォン・ヴィレブランド症候 群の治療または血小板凝集解毒薬において用いることもできる（Laszlo F．A.， Pharmacol．Rev.，1991，43，73-108，Drug Investigation，1990，2(suppl．5) ，1-47）。該ホルモン自体：バソプレシンおよびオキシトシンならびにそれらの ペプチドまたは非ペプチド類似体のいくつかは、治療において用いられ、それら の有効性を示した（Vasopressin．Gross P．et al.，published by John Libbey Eurotext，1993，特に 243-257 および 549-562．Laszlo F．A．and Laszlo F ．A．Jr.，Clinical Perspectives for Vasopressin Antagonists，Drug News P erspect.，1993，6(8); North W．G.，J．Clin．Endorinol.，1991，73，1316-1 320．Legros J．J．et al.，Prog．NeuroPharmacol．Biol．Psychiat.，1988，1 2，571-586; Andersson K．E．et al.，Drugs Today，1988，24(7)，509-528; S tump D．L．et al.，Drugs，1990，39，38-53; Caltabiano S．et al.，Drugs F uture，1988，13，25-30; Mura Y．et al.，Clin．Nephrol．1993，40，60-61; Faseb J.，1994，8(5)，A587: 3398）。 アクアレティックプロフィルを有するこのタイプのＶ₂拮抗分子は、広範囲の 治療指標を有しており、心不全、低ナトリウム血症、水分障害、水分貯留などの 治療における重要な革新を構成する。このタイプの化合物は、好都合には、全て の病因において慣用的な利尿薬と取って代わることができ、それらは、ヒトおよ び動物において推奨される。また、かかる分子に関して、例えばβ−遮断薬、転 換酵素の阻害薬またはアンギオテンシンIIレセプタの拮抗物質などの他の治療群 からの抗高血圧薬と組み合わせて高血圧症の治療を認識することが可能である。 したがって、本発明化合物は、特に、ヒトおよび動物において、中枢神経系お よび末梢神経系、心臓血管系、内分泌系および肝臓系、腎臓領域、胃領域、腸領 域および肺領域の病訴の治療において、眼科学において、ならびに性行動の障害 において有用である。 したがって、本発明の別の課題は、本発明化合物またはその医薬的に許容され る塩、溶媒和物または水和物の有効用量および好適な賦形剤を含有してなる医薬 組成物である。 該賦形剤は、医薬製剤および所望の投与方法に従って選択される。 経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、局所投与、気管内 投与、鼻腔内投与、経皮投与、直腸投与または眼内投与のための本発明医薬組成 物において、前記式(Ｉ)で示される活性成分またはその可能な塩、溶媒和物また は水和物は、前記障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに 、慣用の医薬ビヒクルとの混合物として、単位投与製剤として投与することがで きる。適切な投与単位投薬は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤およ び経口溶液剤または懸濁液剤などの経口経路による製剤、舌下投与製剤、バッカ ル投与製剤、気管内投与製剤または鼻腔内投与製剤、筋肉内投与製剤または静脈 内投与製剤ならびに直腸投与製剤からなる。局所適用のためには、本発明化合物 は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤または洗眼剤において用いることができ る。 所望の予防効果または治療効果を得るために、活性成分の用量は、１日につき 体重kg当たり０.０１〜５０mgを変動することができる。 各単位用量は、医薬的ビヒクルと組み合わせて活性成分０.５〜１０００mg、 好 ましくは１〜５００mgを含有することができる。この単位用量は、日用量０.５ 〜５０００mg、好ましくは１〜２５００mgを投与するように１日当たり１〜５回 投与することができる。 固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、主活性成分を、ゼラチン、デンプン 、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬的 ビヒクルと混合される。該錠剤は、スクロース、セルロース誘導体または他の適 切な物質で被覆することができるか、または、別法としては、それらは、持続作 用性または遅延作用性を有するように、かつ、予め決定された量の活性成分を連 続的に放出するように処理することができる。 ゼラチンカプセル剤における調製物は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた 混合物をゼラチン軟カプセルまたはゼラチン硬カプセル中に注ぐことによって得 られる。 シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の調製物または滴下剤の形態で投与す るための調製物は、活性成分を、甘味料、好ましくは無カロリー甘味料、防腐剤 としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに味覚を与える薬物およ び適当な色素と混合して含有することができる。 水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピ ロリドンなどの懸濁化剤、および甘味料または矯味剤との混合物として活性成分 を含有することができる。 直腸投与のためには、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリ (エチレングリコール)を用いて調製される坐剤に頼らなければならない。 非経口投与のためには、薬理学的に適している分散剤および／または湿潤剤、 例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁液 剤、等張性生理食塩水または無菌注射溶液剤が用いられる。 活性成分は、また、所望により１以上のビヒクルもしくは添加剤、別法として は、ポリマーまたはシクロデキストリン（パッチまたは持続放出組成物）などの マトリックスを用いて、マイクロカプセル剤の形態で製剤化することができる。 本発明の組成物は、種々のバソプレシン依存性またはオキシトシン依存性病訴 、 バソプレシンまたはオキシトシン分泌の機能不全、特に喫煙者における、高血圧 症、肺高血圧症、心不全、循環機能不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症ま たは冠血管痙攣などの心臓血管病訴、不安定アンギナおよびＰＴＣＡ（経皮経管 冠動脈形成術）、心臓虚血、止血障害、特に血友病またはヴォン・ヴィレブラン ド症候群；中枢神経系の病訴、片頭痛、脳血管痙攣、脳出血、脳水腫、鬱病、不 安、病的飢餓、精神病的状態または記憶障害、例えば：腎臓病および腎機能不全 、水腫、腎血管痙攣、腎皮質壊死、ネフローゼ症候群、低ナトリウム血症、低カ リウム血症、糖尿病、シュヴァルツ−バーター症候群または腎結石症；胃系の病 訴、例えば、胃痙攣、肝硬変、癌、嘔吐の病状、例えば、化学療法による悪心を 含む悪心、乗り物酔い、または別に、抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤ Ｈ）、尿崩症、および遺尿症；肝系の病訴、例えば、肝硬変；腹水および異常な 水分貯留、副腎障害ならびに特に高コルチコイド症（hypercorticism）および高 アルドステロン血症を含む障害全ての治療または予防において用いることができ る。本発明の組成物は、また、この適応症のために既に用いられた通常の利尿剤 に好都合に取って代わることによる、体重過剰および肥満における性行動障害の 治療において用いることもできる。女性においては、本発明の組成物は、月経困 難または早期分娩の治療に用いることができる。本発明の組成物は、小細胞肺癌 、低ナトリウム血性脳障害、レーノー病、メニエール症候群、肺症候群、緑内障 の治療および白内障の予防および術後治療、特に腹部手術、心臓手術または出血 性手術の後の治療において用いることもできる。 本発明の組成物は、前記式(Ｉ)で示される生成物またはその医薬的に許容され る塩、溶媒和物または水和物に加えて、前記障害または疾患の治療に用いること ができる他の活性成分を含有することができる。 したがって、本発明の別の課題は、一の成分が本発明化合物である多くの活性 成分を組み合わせて含有する医薬組成物である。 したがって、本発明によると、本発明化合物を、転換酵素の阻害剤、アンギオ テンシンII拮抗物質またはレニン阻害物質などのレニン−アギオテンシン系に対 して作用する化合物と組み合わせて含有してなる医薬組成物を調製することがで きる。本発明化合物は、また、例えば、末梢血管拡張剤、カルシウム阻害剤、β −遮断薬、α₁−遮断薬または利尿剤を組み合わせることができる。かかる組成 物は、特に、高血圧症または心不全の治療に有用であろう。本発明の２つの化合 物を合わせることもできる：Ｖ₁レセプタの特異的拮抗物質とオキシトシンの特 異的拮抗物質またはＶ₁拮抗物質とＶ₂拮抗物質またはＶ₂拮抗物質とＶ₁作用物質 。 本発明の組成物は、好都合には、前記式(Ｉ.１)、(Ｉ.２)、(Ｉ.３)または(Ｉ .４)で示される生成物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物 のうちの１つを含有する。これらの化合物の各々は、特異的なアンギオテンシン II拮抗物質、好ましくはイルベサルタン（irbesartan）と組み合わせることもで きる。 これらの組み合わせは、本発明化合物の治療活性を増強することができるであ ろう。 以下の製造例および実施例は、本発明を制限することなく説明する。 核磁気共鳴スペクトルは、２００ＭＨzで、特記しない限りＤＭＳＯ−ｄ６で行 った。化学シフトは、ppmで表した。 以下の略符号を用いる： ｓ＝一重項 ｍ＝多重項 ｔ＝三重項 ｑ＝四重項 製造例１ 式(ＶＩ)で示されるアルコール ５−エトキシ−３−スピロ−(４−ヒドロキシシクロヘキサン)インドリン−２ −オン［化合物VI.１］ EP 636,608 に従って製造した５−エトキシ−３-スピロ−(４−メトキシメチ ルオキシシクロヘキサン)インドリン−２−オン２２gのメタノール１３０mlおよ び濃塩酸（３６％）９ml中溶液を４０℃で３時間加熱する。該反応混合物を冷却 し、次いで、沈殿物を連続的に濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて 、所望の生成物の極性異性体を得る；融点＝２２５℃。濾液に水５０mlを添加し 、 次いで、連続的に、メタノールを蒸発させ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を 水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を異性体の混合物の形態で得 る；融点＝１７０℃。 ５−クロロ−３−スピロ−(４−ヒドロキシシクロヘキサン)インドリン−２− オン［化合物VI.２］ EP 636,608 に開示された方法に従って５−クロロインドリン−２−オンから 製造した５−クロロ−３−スピロ−(４−メトキシメチルオキシシクロヘキサン) インドリン−２−オンから前記と同一の方法に従って製造を行う。ジクロロメタ ンで抽出した後、所望の生成物を異性体の混合物の形態で単離する；融点＝２６ ０℃。 製造例２ 式(Ｖ)で示されるケトン ５−エトキシ−３−スピロ−(４−オキソシクロヘキサン)インドリン−２−オ ン［化合物Ｖ.１］ ５−エトキシ−３−スピロ−(４−ヒドロキシシクロヘキサン)インドリン−２ −オン(VI.１)（異性体の混合物）３.８gおよびピリジン５.８mlを酢酸エチル２ ５０mlに溶解させ、中性アルミナ２９gに吸着させたクロロクロム酸ピリジニウ ム６.３gを添加する。次いで、該反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで 、濾過し、濾液から溶媒を蒸発させる。活性炭の存在下、トルエンからの再結晶 後、所望の生成物３.４gを単離する；融点＝１６８℃。 ５−クロロ−３−スピロ−(４−オキソシクロヘキサン)インドリン−２−オン ［化合物Ｖ.２］ ５−クロロ−３−スピロ−(４−ヒドロキシシクロヘキサン)インドリン−２− オン(VI.２)から化合物(Ｖ.１)の製造と同一の方法に従ってこの化合物を製造す る；融点＝２２０℃。 製造例３ 式(IV)で示されアセタール ５−エトキシ−３−スピロ−[４,４−ジ(２−クロロエチルオキシ)シクロヘキ サン]インドリン−２−オン［化合物IV.１］ ５−エトキシ−３−スピロ−(４−オキソシクロヘキサン)インドリン−２−オ ン(Ｖ.１)３gをトルエン３０mlおよび２−クロロエタノール４.６mlに溶解させ 、 ５Åモレキュラーシーブ２０gおよびメタンスルホン酸０.２２gを添加する。該 反応混合物を２０℃で１８時間ゆっくりと撹拌し、次いで、濾過し、モレキュラ ーシーブをジクロロメタンで洗浄する。溶媒を蒸発させ、次いで、ジエチルエー テルから所望の生成物を結晶化させる；融点＝１７０℃。 ５−エトキシ−３−スピロ−[４,４−ジ(３−クロロプロピルオキシ)シクロヘ キサン]インドリン−２−オン［化合物IV.２］ 同ケトン(Ｖ.１)および３−クロロプロパノールから化合物(IV.１)の製造と同 一の方法に従って製造を行う；融点＝１４７℃。 ５−クロロ−３−スピロ−[４,４−ジ(２−クロロエチルオキシ)シクロヘキサ ン]−インドリン−２−オン［化合物IV.３］ 化合物(Ｖ.２)および２−クロロエタノールから化合物(VI.１)の製造と同一の 方法に従って製造を行う；融点＝１７４℃。 製造例４ 式(III)で示される誘導体 ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−クロロプロピルオキシ)シクロヘキサ ン］インドリン−２−オン（異性体の混合物）［化合物III.1］] ０℃で、ジクロロメタン３ml中のアセタール(IV.２)０.５５gにホウ水素化亜 鉛のジエチルエーテル中０.２９Ｍ溶液（Chem．Pharm．Bull.，1984，32(4)，14 11-1415 に開示されている方法に従って製造した）２.２mlを、次いで、トリメ チル−クロロシラン０.３４mlをゆっくりと添加する。該反応混合物を２０℃で １６時間撹拌し、次いで、連続して飽和ＮaＨＣＯ₃溶液１０mlを添加し、酢酸エ チルで抽出し、有機相を飽和ＮaＣl溶液で洗浄する。ＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発 させた後、油状物０.４gを単離し、該油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィ ーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８／２（ｖ／ｖ））で溶離する 。所望の生成物を樹脂の形態で単離する（異性体の混合物）。 ¹Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl₃，２００ＭＨz：７.７５（ｓ，１Ｈ），７.０３（ｄ， ０.２５Ｈ），６.８３（ｄ，０.７５Ｈ），６.７９−６.６５（ｍ，３Ｈ），４. ０６−３.９（ｑ，２Ｈ），３.７２−３.５８（ｍ，４Ｈ），３.５４−３.５０ （ｍ，１Ｈ），２.１８−１.５３（ｍ，１０Ｈ），１.３７（ｔ，３Ｈ）。 ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−クロロエチルオキシ)シクロヘキサン] インドリン−２−オン（異性体の混合物）［化合物III.２］ 化合物(IV.１)から化合物(III.１)の製造と同一の方法に従って製造を行う。 ¹Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl₃，２００ＭＨz：８（ｓ，１Ｈ)，６.８５−６.６３（ｍ ，３Ｈ），４.０３−３.９３（ｑ，２Ｈ），３.８１−３.７４（ｍ，２Ｈ），３ .７０−３.５８（ｍ，３Ｈ），２.２１−１.５５（ｍ，８Ｈ），１.４（ｔ，３ Ｈ）。 ５−クロロ−３−スピロ−[４−(２−クロロエチルオキシ)シクロヘキサン]イ ンドリン−２−オン（異性体の混合物）［化合物III.３］ 化合物(IV.３)から化合物(III.１)の製造と同一の方法に従って製造を行う。 ¹Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ２００ＭＨz：１０.４９（ｓ，０.２５Ｈ）， １０.３９（ｓ，０.７５Ｈ），７.４０（ｓ，１Ｈ），７.２１−７.１６（ｄ， １Ｈ），６.８１−６.７７（ｄ，１Ｈ），３.７（ｍ，４Ｈ），３.５５（ｍ，１ Ｈ），１.９６−１.６１（ｍ，８Ｈ）。 ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−トシルオキシ)シクロヘキサン]インド リン−２−オン［化合物III.４］ ０℃で、ピリジン１３０ml中、製造例１０に記載した化合物(III’１)１９.２ ５gに塩化トシル１７.９７gを添加する。該反応混合物を２０℃で３時間撹拌す る。該反応混合物を水６５０mlに注ぎ、次いで、３０分間撹拌する。濾過し、水 で洗浄し、無水リン酸の存在下、真空下、４０℃で乾燥させた後、所望の生成物 ２８.０６gを単離する。極性異性体(III’１)から得た生成物は、１５２℃で溶 融する。 製造例５ 式(II Ａ)で示される誘導体 ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベ ンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−クロロエチルオキシ)シクロヘキサ ン]インドリン−２−オン（異性体の混合物）［化合物II Ａ.１］ 塩素化誘導体(III.２)０.７５gおよび４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)− ２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド０.７５gのテトラヒドロフラン９０ml 中冷却溶液（−６０℃）にカリウムtert−ブトキシド０.２９gを添加する。温度 を２０℃に上昇させ、反応混合物を２時間撹拌し、次いで、１５％ＮaＣl溶液３ ０mlを添加し、連続的に、酢酸エチルで抽出し、有機相を１５％ＮaＣl溶液で洗 浄し、有機相をＭgＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上で クロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル(８５／１５(ｖ／ｖ)) 混合物で溶離して、所望の生成物を樹脂の形態で単離する。 ¹Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ２００ＭＨz：８（ｍ，２Ｈ），７.５（ｍ，３ Ｈ），７.０４（ｓ，０.７５Ｈ），６.８５（ｍ，１.２５Ｈ），４.０（ｑ，２ Ｈ），３.６（ｓ，３Ｈ），３.６６（ｓ，４Ｈ），３.５８（ｓ，３Ｈ），３.５ （ｍ，１Ｈ），１.９−１.６（ｍ，８Ｈ），１.３４（ｓ，９Ｈ），１.２８（ｔ ，３Ｈ）。 ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド)−２−メトキシベンゼ ンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−トシルオキシエチルオキシ)シクロヘキ サン]インドリン−２−オン［化合物II Ａ.２］ ０℃で、トリエチルアミン０.１８mlおよび５−エトキシ−１−[４−(Ｎ',Ｎ' −ジエチルウレイド)−２−メトキシベンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−( ２−ヒドロキシエチルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン（EP 0,636 ,608において製造した）０.２５gの無水テトラヒドロフラン３ml中溶液に塩化ト シル０.２５gを添加する。該反応混合物を２０℃で４８時間撹拌し、飽和ＮaＨ ＣＯ₃溶液１０mlを添加し、次いで、連続的に、酢酸エチルで抽出し、有機相を ＭgＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、該残留物をシリカゲル上でクロマトグラ フィーに付す。溶離液：ジクロロメタン／メタノール（９９／１（ｖ／ｖ）、次 いで、９５／５）；融点＝８０℃。 ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベ ンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−トシルオキシエチルオキシ)シクロ ヘキサン]インドリン−２−オン［化合物II Ａ.３］ ５−エトキシ−１−[４−(２−ヒドロキシエチルオキシ)シクロヘキサン]イン ドリン−２−オンから開始して化合物(IIＡ.２)の製造と同様の方法で、または 、化合物(II Ａ.１)の製造について記載した条件下で４−(Ｎ−tert−ブチルカ ルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを化合物(III.４)と反 応させ ることにより、所望の生成物を単離する；融点＝１４２℃。 製造例６ 式(II'Ａ)で示されるアルコール ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−ヒドロキシエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル ホニル]インドリン−２−オン［化合物II’Ａ.１］ ａ）５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−ニトロオキシエチルオキシ)シク ロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼ ンスルホニル]インドリン−２−オン［化合物II’Ａ.１］ 化合物(II Ａ.１)０.６g、硝酸銀０.８gおよびヨウ化ナトリウム０.２５gのア セトニトリル１０ml中混合物を還流させながら４８時間加熱する。濾過により塩 を分離し、溶媒を蒸発させる。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、シク ロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０（ｖ／ｖ））混合物で溶離することにより 所望の生成物を単離する；融点＝８０℃（水和物）。 ｂ）上記硝酸塩０.５g、シクロヘキサン０.５mlおよび１０％パラジウム−炭 ０.５gをエタノール１５ml中で還流させながら１時間加熱し、次いで、濾過によ り触媒を分離し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー に付し、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／メタノール（９９／１（ｖ ／ｖ））混合物で溶離する。所望の生成物の異性体混合物を単離する；融点＝１ ２０℃（半水和物）、次いで、イソプロピルエーテルおよび酢酸エチル（１／１ ；ｖ／ｖ）の混合物から極性異性体を結晶化させる；融点＝１８９℃（水和物） 。 ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−ヒドロキシプロピルオキシ)シクロヘ キサン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンス ルホニル]インドリン−２−オン［化合物II’Ａ.２］ ａ）５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−メトキシメチルオキシプロピルオ キシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−２−メト キシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン 製造例５に記載した方法に従って、製造例１０の５−エトキシ−３−スピロ− [４−(３−メトキシメチルオキシプロピルオキシ)シクロヘキサン]インドリン− ２−オン(III'.２Ｐ)をＮ−tert−アミルカルバモイル−２−メトキシスルホニ ルクロリドと縮合させて、所望の生成物を得、これを以下の段階にそのまま添加 する。 ｂ）ａ）で製造した化合物０.５gのメタノール１.５mlおよび濃塩酸（３６％ ）０.２ml中混合物を５０℃で１時間加熱する。水５mlを添加し、酢酸エチルで 抽出し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、シリカゲル上でクロマトグラフィー に付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（１／１（ｖ／ｖ））混合物で溶離した後 、所望の生成物を単離する；融点＝１２０℃。 製造例７ 式(II.Ｂ)で示されるインドリン−２−オン ５−クロロ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサ ン]インドリン−２−オン（異性体の混合物）［化合物II Ｂ.１] 化合物(III.３)０.５７g、モルホリン０.５gおよびＮaＩ ０.２７gのジメチ ルホルムアミド６ml中混合物を８５℃で２４時間加熱する。該反応混合物に水１ ０mlを添加し、飽和ＮaＨＣＯ₃溶液１０mlを添加し、次いで、連続的に、酢酸エ チルで２回抽出し、有機相をＭgＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシ リカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメ タン／メタノール（９８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離して、油状物の形態で所 望の生成物０.５gを単離する。 ¹Ｈ ＮＭＲ：１０.４（ｓ，１Ｈ），７.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｄ，１Ｈ） ，６.８（ｄ，１Ｈ），３.６（ｍ，７Ｈ），２.４（ｍ，６Ｈ），１.９−１.６ （ｍ，８Ｈ）。 ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル− Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルメチル)アミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン] インドリン−２−オン（異性体の混合物）［化合物II Ｂ.２］ アセトニトリル８０ml中、トシラート(III.４）（異性体の混合物）１.５g、 グリシンベンジルエステル塩酸塩０.６６gおよび炭酸ナトリウム０.３５gを６０ ℃で４８時間加熱する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル４０mlに 取り、有機相を水で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物 をシ リカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９９／ １（ｖ／ｖ））混合物で溶離し、樹脂を単離し、これをジオキサン２０mlに溶解 させる。ジオキサン１０mlに溶解させたＭgＯ ０.１３gおよびジ炭酸ジ−tert− ブチル０.５３９gを５℃で添加し、該反応混合物を２０℃で１６時間撹拌する。 溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、有機相を、連続的に、pＨ＝２の 緩衝溶液、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄する。 Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シリカゲル上でクロマトグラフィ ーに付し、酢酸エチル／シクロヘキサン（５／５（ｖ／ｖ））混合物で溶離する ことにより精製した後、所望の生成物を樹脂の形態で得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ：１０.１２（ｓ，０.３Ｈ）；１０.０３（ｓ，０.７Ｈ）；７.３ ０（ｍ，５Ｈ）；６.８８（ｄ，１Ｈ）；６.７０（ｄ，２Ｈ）；５.１４（ｓ， ０.７Ｈ）；５.１２（ｓ，０.３Ｈ）；４.０５（ｍ，２Ｈ）；３.９５（ｑ，２ Ｈ）；３.３〜３.６（ｍ，５Ｈ）；１.４〜２.１（ｍ，８Ｈ）；１.２〜１.４（ ｍ，１２Ｈ）。 ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルア ミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン［化合物II Ｂ.３］ ａ）５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−アミノエチルオキシ)シクロヘキ サン]インドリン−２−オン 化合物(III.４)（極性異性体(III'１)から得た）１.５gおよびアジ化ナトリウ ム０.２３gのジメチルホルムアミド１５ml中混合物を５０℃で１６時間加熱する 。水３０mlを添加し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相をＮa₂ＳＯ₄で乾燥さ せ、約２０mlの体積になるまで、減圧下、溶媒を一部蒸発させる。該溶液を、リ ンドラー触媒（パラジウム−ＣaＣＯ₃）０.６gの存在下、１０⁶Ｐaの圧力下、６ ０℃で水素添加する。触媒を濾去し、減圧下、溶媒を蒸発させる。残留物をシリ カゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９ ０／１０（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。酢酸エチル中で塩基を再結晶させ、次 いで、酢酸エチル中で塩酸塩形成した後、所望の生成物の水和物塩酸塩を単離す る；融点＝１６８℃。 ｂ）約＋５℃で、ジオキサン２０ml中の前記化合物０.２７gに、２Ｎ水酸化ナ トリウム０.４ml、酸化マグネシウム０.０５gおよびジオキサン７mlに溶解させ たジ炭酸ジ−tert−ブチル０.１９gを連続的に添加する。２０℃で２時間撹拌し た後、溶媒を蒸発させ、次いで、残留物を酢酸エチルに取り、有機相を、連続的 に、pＨ＝２の緩衝溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄する。Ｎa₂ ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を樹脂の形態で単離する。 ¹Ｈ ＮＭＲ：１０.０２（ｓ，１Ｈ）；６.９１（ｓ，１Ｈ）；６.６８（ｓ， ２Ｈ）；３.９２（ｑ，２Ｈ）：３.５５−３.３５（ｍ，３Ｈ）；３.０５（ｍ， ２Ｈ）；２.０５−１.４５（ｍ，８Ｈ）；１.３６（ｓ，９Ｈ）；１.２７（ｔ， ３Ｈ）。 製造例８ 式(VII)で示されるヒドラジド Ｎ'−(４−エトキシフェニル)−４,４−エチレンジオキシシクロヘキサン)カ ルボヒドラジド［化合物VII.１］ −４０℃で、４,４−エチレンジオキシシクロヘキサン酸ナトリウム２.６３g のテトラヒドロフラン２０ml中混合物にクロロギ酸イソブチル１.６５mlを、次 いで、トリエチルアミン１.８mlを添加する。該反応混合物を０℃で２時間撹拌 し、次いで、−２０℃で、４−エトキシフェニルヒドラジン塩酸塩２.４gを添加 し、該反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水１００mlを添加し、酢酸エ チルで抽出する。有機相を、連続的に、水、ＫＨＳＯ₄溶液（pＨ２）および飽和 炭酸カリウム溶液で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。ジエチルエーテ ルから結晶化した後、所望の生成物を得る；融点＝１５８℃。 Ｎ'−フェニル−４,４−エチレンジオキシシクロヘキサンカルボヒドラジド[ 化合物VII.２] 同様に、該フェニルヒドラジンから化合物(VII.２)を単離する；融点＝１５８ ℃。 製造例９ 式(IV')で示されるアセタール ５−エトキシ−３−スピロ−(４,４−エチレンジオキシシクロヘキサン)イン ドリン−２−オン［化合物IV'.１］ −５０℃で、ヒドラジド(VII.１)１gのテトラヒドロフラン１６ml中懸濁液に ブチルリチウムのヘキサン中１.６Ｍ溶液２.１５mlを添加する。該反応混合物を １５分間撹拌し、テトラリン１６mlを添加する。テトラヒドロフランを留去し、 １８０℃で４５分間加熱する。次いで、室温で酢酸エチル２０mlを添加し、次い で、連続的に、水で洗浄し、有機相をＭgＳＯ₄で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去 し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸 エチル（７／３（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。ジエチルエーテルから結晶化さ せることにより、所望の生成物を単離する；融点＝１８３℃。 同生成物は、また、５Åモレキュラーシーブおよび触媒量のパラ−トルエンス ルホン酸の存在下、シクロヘキサン中、５−エトキシ−３−スピロ−(４−オキ ソシクロヘキサン)インドリン−２−オン［化合物Ｖ.１］をエチレングリコール と反応させることによっても得られる。 ５−エトキシ−３−スピロ−(４,４−プロピレンジオキシシクロヘキサン)イ ンドリン−２−オン［化合物IV'.２］ 対応するヒドラジドから化合物(IV'.１)の製造について前記したと同一の方法 に従って、または、５Åモレキュラーシーブおよび触媒量のパラ−トルエンスル ホン酸の存在下、シクロヘキサン中、５−エトキシ−３−スピロ−(４−オキソ シクロヘキサン)インドリン−２−オン（化合物Ｖ.１）を１,３−プロパンジオ ールと反応させることにより製造を行う；融点＝２１６℃。 ３−スピロ−(４,４−エチレンジオキシシクロヘキサン)インドリン−２−オ ン［化合物IV'３］ 対応するヒドラジン(VII.２)から開始して、化合物(IV'１)の製造についての 前記と同一の方法に従って製造を行う；融点＝２１８℃。 製造例１０ 式(III')および(III'Ｐ)で示されるアルコール ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−ヒドロキシエチルオキシ)シクロヘキ サン]インドリン−２−オン［化合物III'.１］ ０℃で、ジクロロメタン２０ml中、アセタール(IV'.１)３.１gにホウ水素化亜 鉛のジエチルエーテル中０.２５Ｍ溶液（Chem．Pharm．Bull.，1984，32(4)，14 11-1415 に開示された方法に従って製造した）２０.２mlを、次いで、トリメチ ルシリルクロリド２.８mlをゆっくりと添加する。該反応混合物を２０℃で１６ 時間撹拌し、次いで、飽和ＮaＨＣＯ₃溶液２０mlを添加し、連続的に、溶媒を蒸 発させ、酢酸エチルで抽出し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物を シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（６７ ／３４（ｖ／ｖ））混合物で溶離することにより精製する。所望の生成物の異性 体混合物を単離し、次いで、ジエチルエーテルから極性異性体を結晶化する；融 点＝１２５℃。 ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−ヒドロキシプロピルオキシ)シクロヘ キサン]インドリン−２−オン［化合物III'.２］ アセタール(IV'.２)から化合物(III'.１)の製造について前記した同一の方法 に従って製造を行う。所望の生成物の極性異性体が得られる；融点＝１８０℃（ 半水和物）。 ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−メトキシメチルオキシプロピルオキシ )シクロヘキサン]インドリン−２−オン［化合物III'.２Ｐ］ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−ヒドロキシプロピルオキシ)シクロヘ キサン]インドリン−２−オン(III'.２)１g、ジメトキシメタン７.７ml、ＬiＢr ０.０６５gおよびパラ−トルエンスルホン酸０.０７gのジクロロメタン１５ml 中溶液を室温で２４時間撹拌し、飽和ＮaＣl溶液１０mlを添加する。分離を行い 、有機相をＭgＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を留去し、シリカゲル上でクロマトグラフ ィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（１／１（ｖ／ｖ））混合物で溶離し た後、所望の生成物の極性異性体を得る；融点＝８９℃。 製造例１１ 式(Ｘ)で示される保護されたアルコール ５−エトキシ−３−スピロ−(４−メトキシメチルオキシシクロヘキサン)−１ −[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]イ ンドリン−２−オン［化合物Ｘ.１］ EP 636,608 に従って製造した５−エトキシ−３−スピロ−(４−メトキシメチ ルオキシシクロヘキサン)インドリン−２−オン（式(XI)で示される化合物）の テトラヒドロフラン８０ml中冷却溶液（−４０℃）にカリウムtert−ブトキシド ０. ２８３gを添加する。該温度を０℃に上昇させ、次いで、該混合物を−４０℃に 冷却し、テトラヒドロフラン７ml中の(２−メトキシ−４−Ｎ−tert−ブチルカ ルバモイル)ベンゼンスルホニルクロリド０.７３gを添加する。該反応混合物を 室温で２時間撹拌し、次いで、連続的に、水２０mlを添加し、酢酸エチルで抽出 し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲル上でク ロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（８／２（ｖ／ｖ））混 合物で溶離することにより精製する。所望の生成物の最小極性異性体を単離する ；融点＝１６５℃。次いで、極性異性体を単離する；融点＝１５６℃。 製造例１２ 式(IIｃ)で示されるアルコール ５−エトキシ−３−スピロ−(４−ヒドロキシシクロヘキサン)−１−[４−(Ｎ −tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン− ２−オン［化合物IIｃ.１］ 化合物(Ｘ.１)の極性異性体のメタノール１.２mlおよび濃塩酸（３６％）０. ２４ml中混合物を５０℃で１時間加熱する。該反応混合物に水８mlを添加し、次 いで、連続的に、ジクロロメタンで抽出し、有機相をＭgＳＯ₄で乾燥させ、溶媒 を蒸発させる。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶 離することにより精製した後、所望の生成物を得る；融点＝２６８℃（極性異性 体）。 同様の方法で、(Ｘ.１)に従って製造した最小極性異性体から、所望の生成物 の最小極性異性体を単離する；融点＝１３０℃（半水和物）。化合物(IIｃ.２) 。 製造例１３ 式(２)で示される反応物 ２−メトキシ−４−Ｎ−tert−アミルカルバモイルベンゼンスルホニルクロリ ド［反応物(２).１］ ａ）Ｎ−tert−アミル−３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド １０℃で、３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリド（対応する酸２５g および塩化チオニルから、４時間還流させながら、次いで、真空下で蒸発させて 得られた）２７gのジクロロメタン２５０ml中溶液にtert−アミルアミン３０ml を添加する。該反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ塩酸溶液１ ００mlを添加し、有機相を沈降により分離し、洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、次 い で、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジク ロロメタンで溶離して、所望の生成物３１gを得る；融点＝６５℃。 同様の方法で、Ｎ−tert−ブチルアミンから、Ｎ-tert−ブチル−３−メトキ シ−４−ニトロベンズアミドを分離する；融点＝１１８℃。 ｂ）Ｎ−tert−アミル−３−メトキシ−４−アミノベンズアミド ａ）で得たＮ−tert−アミル−３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド３１g 、１０％パラジウム−炭２０gおよびシクロヘキセン７６mlのエタノール３１０m l中混合物を還流させながら３時間加熱する。該混合物を濾過し、濾液を蒸発さ せて、所望の生成物２５gを得る；融点＝１０８℃。 同様の方法で、化合物Ｎ−tert−ブチル−３−メトキシ−４−ニトロベンズア ミドから、Ｎ−tert−ブチル−３−メトキシ−４−アミノベンズアミドを製造す る；融点＝１６０℃。 ｃ）２−メトキシ−４−tert−アミルカルバモイルベンゼンスルホニルクロリ ド ０℃で、Ｎ−tert−アミル−３−メトキシ−４−アミノベンズアミド２５gの 酢酸１０３mlおよび３６％塩酸１８７ml中溶液に亜硝酸ナトリウム７.９gの水３ １ml中溶液を添加する。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃で貯 蔵したこの溶液を、０℃で二酸化硫黄約６９gで飽和した酢酸１４０mlおよび水 ２５ml中の塩化第二銅６.８gの懸濁液に添加する。該反応混合物を０℃で３時間 、次いで、２０℃で１６時間撹拌し、該混合物を氷７５０gに注ぎ、次いで、２ ０℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾去し、次いで、連続的に、水で洗浄し、真空 下で４８時間乾燥させて、所望の生成物１９gを得る；融点＝１０４℃。 ４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリ ド［反応物(２).２］ 同様の方法で、Ｎ−tert−ブチル−３−メトキシ−４−アミノベンズアミドか ら、所望の反応物を単離する；融点＝１４８℃。 ３−メトキシ−４−ベンジルオキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリド[ 反応物(２).３] 前記と同様の反応を用いることにより、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸の ベンジルエステル（融点＝７２℃、塩酸媒体中のスズによる対応するニトロ誘導 体の還元により得られる；融点＝８８℃）から、所望の反応物を単離する；融点 ５５℃。 Ｎ−tert−ブチル−４−ブロモメチル−３−メトキシベンズアミド［反応物( ２).４］ Ｎ−tert−ブチル−４−メチル−３−メトキシベンズアミド３g、Ｎ−ブロモ スクシンイミド２.４gおよび過酸化ベンゾイル０.１６gの四塩化炭素４０ml中混 合物を、可視スペクトル中で４８時間照射しつつ、３０℃で撹拌する。溶媒を蒸 発させ、次いで、連続的に、水２５mlを添加し、ジエチルエーテルで抽出し、Ｍ gＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、該残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ ィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離す る。イソプロピルエーテルからの結晶化後、所望の反応物を単離する；融点＝１ １４℃。 実施例１ ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベ ンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘ キサン]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； 最小極性異性体。 製造例５に従って得た塩素化誘導体(II Ａ.１)０.６g、モルホリン０.２６gお よびヨウ化ナトリウム０.１５gのジメチルホルムアミド６ml中混合物を、不活付 雰囲気下、６０℃で４０時間加熱する。真空下、溶媒を蒸発させ、次いで、連続 的に、残留物を５％ＮaＨＣＯ₃水溶液２０ml中に取り、酢酸エチルで抽出し、有 機相を１０％ＮaＣl溶液で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、樹脂 を単離し、これを、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン ／メタノール（９８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。 所望の生成物の最小極性異性体を単離する（Ｒf＝０.５；シリカＴＬＣ；ジク ロロメタン／メタノール（５／５（ｖ／ｖ）））。アセトン中でフマル酸塩を製 造し、ジエチルエーテルから結晶化する；融点＝１５３℃（実施例１）。 ¹Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ２００ＭＨz：８.０（ｍ，２Ｈ），７.５（ｍ ，２Ｈ），７.４（ｓ，１Ｈ），６.８８（ｄ，１Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ）， ６.６（ｓ，２Ｈ，フマル酸），４.０（ｑ，２Ｈ），３.６（ｓ，３Ｈ），３.５ ５（ｍ，７Ｈ），２.４５（ｍ，６Ｈ），２−１.４（ｍ，８Ｈ），１.３４（ｓ ，９Ｈ），１.３（ｔ，３Ｈ）。 実施例２ ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メトキシベンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキ シ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； 最大極性異性体。 前記条件下、前記実施例１に従って製造した生成物の最大極性異性体を単離す る；Ｒf＝０.４３；融点＝２１２℃−２１６℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ２００ＭＨz：８.０（ｍ，２Ｈ），７.５（ｍ ，２Ｈ），７.４（ｓ，１Ｈ），７.０３（ｓ，１Ｈ），６.８４（ｄ，１Ｈ）， ６.６（ｓ，２Ｈ，フマル酸），４.０（ｑ，２Ｈ），３.６（ｓ，３Ｈ），３.５ （ｍ，６Ｈ），３.４０（ｍ，１Ｈ），２.４５（ｍ，６Ｈ），１.９−１.６（ｍ ，８Ｈ），１.３４（ｓ，９Ｈ），１.３（ｔ，３Ｈ）。 アセトン中でフマル酸塩を製造し、ジエチルエーテルから結晶化する；融点＝ １７２℃（実施例２）。 エタノール中、一水和化したリン酸を塩基と反応させることにより、一水和化 したリン酸二水素塩を製造する；融点＝１７０℃。エタノール中、水性硝酸を塩 基と反応させることにより、硝酸塩を製造する；融点＝１５５℃。 実施例３ ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド)−２−メトキシベンゼ ンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−ジメチルアミノエチルオキシ)シクロヘ キサン]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； 前記製造例５に従って得たトシル化誘導体(II Ａ.２)０.２３gのアセトニトリ ル３.３mlおよび４０％ジメチルアミン水溶液０.２３ml中混合物を２０℃で４８ 時間撹拌する。飽和ＮaＨＣＯ₃溶液１mlを添加し、連続的に、酢酸エチルで抽出 し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグ ラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（２４５／５／ ０.２（ｖ／ｖ／ｖ））混合物で溶離する；（Ｒf＝０.５；シリカＴＬＣ；ジク ロロメタン／メタノール／水性アンモニア（８５／１５／１（ｖ／ｖ／ｖ））） ；融点１０３℃。 実施例４ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−アミノエチルオキシ)シクロヘキサン] −１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル ホニル]インドリン−２−オン（異性体の混合物） （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； Ｒ₄＝ ４−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂ ａ）５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−アジドエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼン スルホニル]インドリン−２−オン（異性体の混合物） 前記製造例５に従って得た塩素化誘導体(II Ａ.１)０.５g、アジ化ナトリウム ０.０６gおよびヨウ化ナトリウム０.１２６gのジメチルホルムアミド５ml中混合 物を、不活性雰囲気下、１００℃で２時間加熱する。該反応混合物に水１０mlを 添加し、次いで、酢酸エチルで抽出し、連続的に、有機相を水で洗浄し、Ｎa₂Ｓ Ｏ₄で乾燥させ、溶媒を一部濃縮して体積を２０mlにして、アジド溶液を得、こ れを以下の反応にそのまま用いる。 ｂ）ａ）で得た溶液を、パラジウム／ＣaＣＯ₃（リンドラー触媒；５％Ｐd） ０.２gの存在下、１０⁶Ｐa下、４０℃で６０時間水素添加する。触媒を濾過によ り分離し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し 、ジクロロメタン／メタノール（８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。所望の 生成物を塩基形態で単離し、アセトン中、フマル酸で塩形成し、イソプロピルエ ーテルから結晶化して、所望の生成物を得る；融点＝１３８℃（一水和物）。 同様の方法で、化合物(II Ａ.３)から、同一の段階により、所望の生成物の極 性異性体を単離する。この半水和化塩酸塩は、１７４℃で溶融する。 実施例５ ５−クロロ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサ ン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホ ニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−Ｃl；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； 前記製造例７に従って得た化合物(II Ｂ.１)０.２１gのテトラヒドロフラン２ ４ml中冷却溶液(−３０℃)にカリウムtert−ブトキシド０.０７３gを添加する。 温度を０℃に上昇させ、次いで、該混合物を−４０℃に冷却し、テトラヒドロフ ラン２ml中の[２−メトキシ−４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)]ベンゼンス ルホニルクロリド０.１９gを添加する。次いで、該混合物を−１０℃で２時間撹 拌し、水１５mlを添加し、次いで、連続的に、酢酸エチルで抽出し、ＭgＳＯ₄で 乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し 、 ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）混合物で溶 離することにより精製する。所望の生成物の極性異性体を単離し、アセトン中、 フマル酸で塩形成する。ジイソプロピルエーテルからフマル酸塩を結晶化する； 融点１０７℃（三半水和物）。 実施例６ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−カルボキシエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル ホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； 製造例６に従って得た化合物(II’Ａ.２)１.５gの酢酸９mlおよび水１０ml中 混合物に酸化クロム１gを添加する。該反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次 いで、水８０mlを添加し、連続的に、酢酸エチルで抽出し、有機相をＭgＳＯ₄で 乾燥させ、溶媒を蒸留し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロ メタン／メタノール（９９／１（ｖ／ｖ））混合物で溶離した後、所望の生成物 を単離する；融点＝１０８℃（半水和物）。 実施例７ ５−エトキシ−３−スピロ−(４−エトキシカルボニルメチルオキシシクロヘ キサン)−１−[(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル−２−メトキシ)ベンゼンス ルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； Ｒ₄＝ ４−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｃ₂Ｈ₅ ０℃で、５−エトキシ−３−スピロ−(４−ヒドロキシシクロヘキサン)−１− [４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]イン ドリ ン−２−オン(II.Ｃ１)０.７５gのジクロロメタン３０ml中溶液に２,６−ジ−te rt−ブチルピリジン０.４７g、トリフルオロメタンスルホン酸銀０.５４g、次い で、ヨード酢酸エチル０.２７mlを添加する。該反応混合物を２０℃で４８時間 撹拌し、次いで、連続的に、該反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲ ル上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン／ ジクロロメタン（２０／８０（ｖ／ｖ））混合物で溶離し、イソプロパノールか ら再結晶した後、所望の生成物を単離する；融点１６５℃。 実施例８ ５−エトキシ−３−スピロ−(４−カルボキシメチルオキシシクロヘキサン)− １−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル)イ ンドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； Ｒ₄＝ ４−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ₂ＣＯＯＨ ベンジルアルコール３ml中の実施例７で得た生成物０.３４gおよびパラ−トル エンスルホン酸０.０１ｇを６５℃で１６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、次い で、連続的に、水１mlおよび飽和ＮaＨＣＯ₃溶液１mlを添加し、酢酸エチルで抽 出し、溶媒を蒸発させ、次いで、イソプロパノール５ml、１０％パラジウム−炭 ０.２５gおよびシクロヘキセン０.２５mlを添加する。該反応混合物を８０℃で ３時間加熱し、次いで、連続的に、該反応混合物を濾過し、触媒を塩化メチレン で洗浄し、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を単離し、シリカゲル上でクロマトグ ラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９８／２（ｖ／ｖ））混合物で 溶離することにより精製する。所望の生成物のフラクションをイソプロピルエー テル／酢酸エチル（８／２（ｖ／ｖ））混合物から再結晶する；融点＝１７５℃ （半水和物）。 前記実施例１〜８に従って、下記表１に記載する実施例９〜２３を製造する。 （１）：特記した場合を除いて、最大極性異性体 （２）：異性体の混合物 （３）：最小極性異性体 （４）：水素化ナトリウム存在下でＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ヒ ドロキシピペリジンおよび対応するハロゲン化物をアルキル化し、次いで、tert −ブチルオキシカルボニル基を酸性加水分解することにより、４−ヒドロキシピ ペリジンエーテルを得る。 （５）：０℃で、メタノール中、２−(２−アミノエトキシ)エタノールおよびベ ンズアルデヒドに由来するイミンのホウ水素化ナトリウムによる還元アミノ化に より、２−(２−(Ｎ−ベンジルアミノ)エトキシ)エタノールを製造した。 実施例３２ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチル オキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２ − メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン（極性異性体） （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； Ｒ₄＝ ４−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｔ−Ｚ ＝ ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ ａ）実施例４のアミン塩酸塩（極性異性体）０.９gのテトラヒドロフラン８ml 中冷却溶液（５℃）にベンジルオキシアセトアルデヒド０.３３g、次いで、トリ アセトキシホウ水素化ナトリウム０.４６gを添加する。該反応混合物を２０℃で ３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣl １０mlを添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽 和ＮaＣl溶液で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。残留 物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノ ール（９８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。 ｂ）前記で得たベンジルエーテルに１,４−シクロヘキサジエン０.４m、(１０ ％)パラジウム／Ｃ ０.３gを添加し、氷酢酸５mlに溶解させ、J．Org．Chem．43 ，21（1978）に開示された方法に従って、窒素通気下、６０℃で１６時間加熱す る。 触媒を濾過し、該反応混合物に水１０mlを添加し、これを飽和ＮaＨＣＯ₃溶液 で中和する；酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、減圧下、 溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン／メタノール（９８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。塩酸性 イソプロパノール溶液で塩酸塩を製造し、ジエチルエーテルから結晶化すること により、所望の生成物を水和物塩酸塩の形態で単離する；融点＝１３０℃。 実施例３３ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−(２−ヒドロキシエチルオキシ) エチルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチ ルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン 実施例３２ｂ）に記載した方法に従ってエタノール中で実施例３１の化合物を 脱ベンジル化し、エチルエーテル中で塩酸塩を製造することにより、所望の化合 物を三半水和化塩酸塩の形態で単離する；融点＝１５９℃。 実施例３４ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−ベンジルオキシピペリジノ)エチ ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−カルボキシ−２−メトキシベンゼンスル ホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； （Tetrah．Letters，1986，3753 に従って、選択的な脱ベンジル化により製造し た） ジクロロメタン４ml中の酢酸パラジウム溶液０.０３gにtert−ブチルジメチル シラン０.６２mlおよびトリエチルアミン０.０６mlを添加し、該反応媒体を２０ ℃で１５分間撹拌する。実施例２９に記載した化合物１gのジクロロメタン２.６ ml中溶液をゆっくりと添加し、２０℃で４時間撹拌する。酢酸１mlを添加し、次 いで、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を、塩化アンモニウム水溶液、次 いで、水で洗浄する。溶媒を蒸発させ、ペンタンから結晶化させ、真空下、５０ ℃で５時間乾燥させた後、所望の生成物を単離する；融点＝１２０℃。 実施例３５ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−ベンジルオキシピペリジノ)エチ ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−(１−ヒドロキシメチル)シクロペン チルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； 実施例３４で製造した化合物０.７gのトルエン７mlおよびジクロロメタン２. ５ml中懸濁液に塩化オキサリル１.２７gを添加し、該反応混合物を２０℃で６時 間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を、真空下、２０℃で２時間乾燥させ、ト ルエン２０mlに溶解させ、次いで、該溶液を、１−アミノ−１−シクロペンタン −メタノール１.１６gのトルエン３０ml中冷却溶液（約−４０Ｃ）に添加する。 該反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、水３０mlおよび酢酸エチル１００mlを添 加する。有機相をＮa₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下、蒸発させる。シリカゲル上で クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９５／５（ｖ／ｖ） ）混合物で溶離した後、所望の生成物を単離する；融点＝１０３℃。 実施例３６ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−ヒドロキシピペリジノ)エチルオ キシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−(１−ヒドロキシメチル)シクロペンチル カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； 実施例３５から開始し、実施例３２ｂ）に記載の方法に従って、シリカゲルカ ラム上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９２／８（ ｖ／ｖ））混合物で溶離した後、所望の生成物を水和化した塩基の形態で単離す る；融点＝１０９℃。 実施例３７ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(ベンジルオキシカルボニルメチルア ミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバ モイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； Ｒ₄＝ ４−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ 化合物(II Ｂ.２)および２−メトキシ−４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル) ベンゼンスルホニルクロリドから開始し、実施例５に記載の方法に従って、残留 物を単離し、酢酸エチル溶液３ml中、２０℃で２時間撹拌し、これを、塩酸ガス で飽和する。アルカリ性化し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、シク ロヘキサン／酢酸エチル（８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離した後、所望の生成 物を得る；一水和化した塩酸塩は、１６０℃で溶融する。 実施例３８ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(カルボキシメチルアミノ)エチルオキ シ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メ トキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； Ｒ₄＝ ４−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨ エタノール１０ml中の実施例３７の化合物０.０６g、シクロヘキサン６g、１ ０％パラジウム／炭０.０５gを１時間３０分加熱還流させ、触媒を濾去し、減圧 下、溶媒を蒸発させる。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ タン／メタノール（９０／１０（ｖ／ｖ））混合物で溶離した後、所望の生成物 を二水和化形態で単離する；融点＝１９９℃。 実施例３９ ５−ヒドロキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシ ベンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロ ヘキサン]インドリン−２−オン（異性体の混合物） （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＨ；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； 実施例３０の化合物から開始し、実施例３８に記載の方法に従って、所望の生 成物を水和化形態で単離する；融点＝１２５℃。 実施例４０ ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベ ンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−Ｎ−オキシドモルホリノエチルオ キシ) シクロヘキサン]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； メタノール１０mlに溶解した実施例２に記載の化合物０.５gに３０％過酸化水 素０.８mlを添加し、該反応混合物を４５℃に１６時間加熱する。減圧下、溶媒 を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタ ン／メタノール（８５／１５（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。シクロヘキサン／ 酢酸エチル（４０／６０（ｖ／ｖ））から再結晶した後、所望の生成物を半水和 化形態で単離する；融点＝１８９℃。 実施例４１ ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベ ンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−Ｎ−メチルモルホリニウムエチル オキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オンの硫酸メチル塩 （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； アセトニトリル２.５mlに溶解した実施例２に記載の化合物０.２５gに硫酸ジ メチル０.０５mlを添加し、該反応混合物を６０℃で２４時間加熱する。溶媒を 蒸発させ、ジエチルエーテルから結晶化し、真空下、４０℃で５時間乾燥させた 後、所望の生成物を半水和化形態で単離する；融点＝１９０℃。 実施例４２ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル グリシル)アミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブ チルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； Ｒ₄＝ ４−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯＣＨ₂ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ₃)₃ ５℃で、Ｎ−α−tert−ブチルオキシカルボニルグリシン０.１１gのアセトニ トリル２ml中溶液にベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス(ジメチル アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート０.２８gおよびトリエチルア ミン０.２４ml、次いで、実施例４の化合物の塩酸塩（極性異性体）０.３５gを 添加し、約２０℃で４時間撹拌する。 減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、連続的に、ＫＨＳＯ₄ ／Ｋ₂ＳＯ₄緩衝溶液（pＨ＝２）、水、飽和ＮaＨＣＯ₃溶液、次いで、水で洗浄 する。有機相をＭgＳＯ₄で乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ ゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９９ ／１（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。所望の生成物を単離する；融点＝１５８℃ 。 実施例４３ ５−クロロ−３−スピロ−[４−(Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)カルバモ イルメトキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル )−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−Ｃl；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； Ｒ₄＝ ４−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ₂ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₃Ｎ(ＣＨ₃)₂ 実施例４２に記載の方法に従って、実施例２５のカルボン酸および３−ジメチ ルアミノプロパンアミンから開始し、所望の生成物を一水和化塩酸塩形態で単離 する；融点＝１３５℃。 適当に選択されるアミンまたは酸を反応させることにより、実施例４２および ４３の方法に従って、表２に記載の化合物４４〜５０を製造する。 （４）天然配置のＮ−α−tert−ブチルオキシグルタミン酸tert−ブチルから開 始 （５）天然配置のＮ−α−ベンジルオキシカルボニルグルタミン酸のγ−ベンジ ルエステルから 実施例５１ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−グリシルアミノエチルオキシ)シクロ ヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベン ゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； Ｒ₄＝ ４−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＮＨ₂ ５℃で、実施例４２の化合物０.３gの酢酸エチル３ml中懸濁液に塩酸ガスの酢 酸エチル中飽和溶液３ml を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒 を蒸発させ、ジエチルエーテルから結晶化し、真空下で乾燥させて、所望の生成 物を二水和化した塩酸塩の形態で得る；融点＝１６９℃。 実施例５２ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−カルボキシブチルアミド)エチル オキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２ −メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； Ｒ₄＝ ４−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)₃ＣＯＯＨ ベンジルアルコールでエステル交換反応に付し、次いで、水素化分解すること により、実施例８の方法に従って、実施例４５の化合物から所望の生成物を単離 する；融点＝１１７℃。 実施例５３ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−Ｌ−γ−グルタミルアミノ)エチルオ キシ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メト キシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； Ｒ₄＝ ４−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ(ＮＨ₂)ＣＯＯＨ 実施例４８の化合物から開始し、実施例５１に記載の方法に従って操作して、 所望の生成物を塩酸塩の形態で単離する；融点＝２３０℃。 実施例５４ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−Ｌ−ピログルタミルアミノ)エチルオ キシ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ₁＝ ５−ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂＝ Ｈ；Ｒ₃＝ ２−ＯＣＨ₃；Ｗ ＝ ＳＯ₂； 実施例４９の化合物０.２４５g、シクロヘキサジエン０.５mlおよび１０％パ ラジウム／炭０.２５gの酢酸エチル２ml中混合物を８０℃で加熱する。濾過によ り触媒を分離し、減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナ トリウムで洗浄する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９８／２（ｖ／ｖ） ）混合物で溶離する。得られた残留物をジエチルエーテルに取る；融点＝１７１ ℃。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年１１月１７日 【補正内容】 （１）明細書の記載を以下のとおり補正する。 （ｉ）第１頁５行、「一般に、」とあるを削除する。 （ii）第２頁１１行、「効果しかない。」とあるを、「効果しかないことを示 す。」と補正する。 （iii）第３頁４行、「一般に、」とあるを削除する。 （iv）第４頁４〜５行、「(Ｃ₁−Ｃ₇)チオカルボニル」とあるを、「(Ｃ₁−Ｃ₇) アルキルチオカルボニル」と補正する。 （v）同頁下から５行、「(Ｃ₄−Ｃ₇)アザシクロアルキル」とあるを、「(Ｃ₄ −Ｃ₇)アザシクロアルキル基」と補正する。 （vi）第５頁８〜９頁および１２行、「(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオキシカルボニル アミノ；」とあるを削除する。 （vii）同頁下から３〜２行、「チオール」とあるを、「メルカプト」と補正 する。 （viii）第６頁８行、「する。」の次に改行して、以下の文章を挿入する。 「 Ｒ₃およびＲ₄が水素である式(Ｉ)で示される化合物が公知化合物であり、Ｏ −Ｔ−Ｚが である該化合物が安定ではなく、従って、本発明に属しないことに注目すべきで ある。」 （ix）同頁下から８行、「Ｚ」とあるを、「Ｚａ」と補正する。 （ｘ）同頁下から６〜５行、「(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオキシカルボニルアミノ; 」とあるを削除する。 （ｘｉ）同頁下から３行、「アルキル；」と「(Ｃ₃−Ｃ₇)」との間に「(Ｃ₁− Ｃ₇)アルコキシ；」を挿入する。 （ｘii）第７頁下から１１行、「(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオキシカルボニルアミノ；」 とあるを削除する。 （ｘiii）第４３頁下から８行、「ヒドラジン」とあるを、「ヒドラジド」と 補 正する。 （ｘiv）第５５頁、表１（続き２）中、実施例番号の「２４」および「２５」 の行、「Ｒ₄」の列、「−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ３)３」とあるを、 「−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ₃)₃」と補正する。 （ｘｖ）同頁、同表中、実施例番号の「２４」および「２５」の行、「Ｔ」の 列、「−(ＣＨ２)３−」とあるを、「−(ＣＨ₂)₃−」と補正する。 （ｘvi）第６３頁、表２中、実施例番号の「４６」の行、「塩，溶媒和物(１) 」の列、「Ｈ２Ｏ」とあるを、「Ｈ₂Ｏ」と補正する。 （２）請求の範囲を別紙のとおり補正する。 補正した請求の範囲 １． 式： ［式中、 Ｒ₁およびＲ₂は、各々独立して、水素；ヒドロキシル；ハロゲン；(Ｃ₁−Ｃ₇) アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルコキシ；(Ｃ₁−Ｃ₇ )アルキルチオ；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポリフルオロアルコキシ；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキ ルオキシ；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキルチオ；シクロアルキルがＣ₃−Ｃ₇であるシ クロアルキルメトキシもしくはシクロアルキルメチルチオ；フェノキシ；ベンジ ルオキシ；ニトロ；またはシアノを表し； Ｒ₃およびＲ₄は、お互いに独立して、フェニル基を１回以上置換し、各々独立 して、水素；ハロゲン；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アルケニル；(Ｃ₁−Ｃ₇ )ポリハロアルキル；フェニルもしくはベンジル；シアノ；ニトロ；−ＮＲ₅Ｒ₆ 基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシル；ＯＲ₇基；ＳＲ₇基；−ＣＯＯＲ₈基；− ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀基；または−ＣＳＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し、Ｒ₃およびＲ₄のうち少なく とも１つは、水素以外であり； Ｒ₅およびＲ₆は、各々独立して、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アル ケニル；フェニル；ベンジル；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁−Ｃ₇)アル キル チオカルボニル；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロ アルキルチオカルボニル；ベンゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル ；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジルオキ シカルボニル；非置換であるかまたはＲ₉およびＲ₁₀により置換されているカル バモイルもしくはチオカルバモイルを表すか、またはＲ₅およびＲ₆は、それらが 結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン基、ピロリン基、ピロール基 、インドリン基、インドール基およびピペリジン基から選択される複素環基を形 成し； Ｒ₇は、(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アルケニル；フェニル；ベンジル；( Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ₁ −Ｃ₇)アルキルカルボニル;ベンゾイル;またはベンジルカルボニルを表し； Ｒ₈は、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；フェニル；またはベンジルを表し； Ｒ₉およびＲ₁₀は、各々独立して、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポ リフルオロアルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アルケニル；所望によりヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキルにより置換されていてもよい(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；ピリジル；フ ェニル；チエニル；フリルを表すか；または、Ｒ₉およびＲ₁₀は、それらが結合 している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルに より置換されているピロリジン基、ピペリジン基もしくはピペラジン基から選択 される複素環基；または(Ｃ₄−Ｃ₇)アザシクロアルキルを形成し； Ｗは、−ＣＨ₂−基または−ＳＯ₂−基を表し； Ｃyは、それが結合している炭素と一緒になって、所望により、縮合されてい るか、または、 １個以上の(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル基により（該基は、同一炭素原子 を１回以上置換することができる）またはＣ₃−Ｃ₆スピロシクロアルキルにより 置 換されていてもよい非芳香族の飽和または不飽和Ｃ₃−Ｃ₁₂炭化水素環を形成 し； Ｔは、所望により(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキレンにより中断されていてもよい( Ｃ₁−Ｃ₄)アルキレン（該アルキレンは、所望により(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルにより 同一炭素原子上で１回以上置換されていてもよい）を表すか；またはＴは、直接 結合を表し； Ｚは、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；−⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル(Ａ^-)（ここで、( Ａ^-)は、陰イオンである）；−Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；−ＣＯＯＲ₁₁基；−ＮＲ₁₁ＣＯ Ｒ₁₂基；ベンジルオキシカルボニルアミノ；−ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂基を表し；Ｔがメ チレンまたは直接結合を表す場合、Ｚは、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；−⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁− Ｃ₄)アルキル；−Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；−ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂ ；ベンジルオキシカルボニ ルアミノであり得ず； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、各々独立して、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルコキシ；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；フェニル；シクロアルキルがＣ₃−Ｃ₇で ある(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキレンシクロアルキル；または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキレンフェニ ルを表し、該基は、所望によりＲ₁₃により一置換または多置換されていてもよい か；または Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、所望により、それらが結合している窒素原子と一緒になっ て、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホ リン、モルホリノン、チオモルホリンおよびヘキサヒドロアゼピン（該複素環は 、所望により、Ｒ₁₃により一置換または多置換されていてもよい）；またはチオ モルホリン１,１−ジオキシドまたはチオモルホリン１−オキシドから選択され る複素環を形成してもよいか;または、Ｒ₁₂は、ピロリドンまたはピペリドンを 表し； Ｒ₁₃は、ヒドロキシル基；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ；メル カプト ；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルチオ；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁−Ｃ₄ )アルキルスルホニル；ベンジルオキシ；ヒドロキシアルキルオキシ；−ＮＲ₁₄ Ｒ₁₅（ここで、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、各々独立して、水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキ ルまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル を表す）;カルボキシル;(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオキシカルボニル;フェノキシカル ボニル；ベンジルオキシカルボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イ ミダゾリル；チエニル；ピリジル；インドリル；またはテトラヒドロイソキノリ ルを表し； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂置換 基からなるフェニル基は、非置換であるか、または、(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル、 ( Ｃ₁−Ｃ₇)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンにより一置換または二置 換されているか、または、(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₇)アルコキシまたはハ ロゲンにより三置換されている ］ で示される化合物およびその塩。 ２． 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ、ＴおよびＺは、請求項１における式(Ｉ)について の定義と同じである］ で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一。 ３． 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、ＴおよびＺは、請求項１における式(Ｉ)についての定 義と同じである］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一。 ４． 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄は、請求項１における式(Ｉ)についての定義と同じ であり、Ｔは、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキレンを表し、Ｚは、アミノ基、２−ヒドロキシ エチルアミノ、２−(２−ヒドロキシ)エチルオキシエチルアミノ、モルホリニル またはカルボン酸基を表す］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一。 ５． 式： ［式中、Ｒ₁、ＴおよびＺは、請求項１における式(Ｉ)についての定義と同じで ある］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一。 ６． 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｃy、ＴおよびＸは、請求項１における式(Ｉ)についての定 義と同じであり、 Ｘは、ハロゲンまたはスルホン酸誘導体であるか；または、 Ｘは、アジド基を表す］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一。 ７． ^*５−クロロ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロ ヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼン スルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−アミノエチルオキシ)シクロヘキサン ]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル ホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ヒドロキシ エチル)アミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカ ルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンジル]イ ンドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベ ンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘ キサ ン]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−(４−カルボキシメチルオキシシクロヘキサン) −１−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル) インドリン−２−オン； ^*５−エトシキ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル ホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−カルボキシエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル ホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−１−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド)−２−メトキシベン ゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−ジメチルアミノエチルオキシ)シクロ ヘキサン]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−エトキシピペリジノ)エチルオ キシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メト キシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−グリシルアミノエチルオキシ)シクロ ヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼン スルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシルアミノ)エ チルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２ −メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−クロロ−３−スピロ−[４−(Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)カルバ モイルメチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイ ル）−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−ジメチルアミノブチリルアミノ )エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)− ２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチ ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(−Ｌ−γ−グルタミルアミノ)エチ ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(−Ｌ−ピログルタミルアミノ)エチ ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−(２−ヒドロキシエチルオキシ) エチルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ-tert−ブチルカル バモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン；または その医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一である請 求項１記載の 化合物。 ８． （１）Ｚ＝ＮＲ₁₁Ｒ₁₂（ここで、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、請求項１における 式(Ｉ)についての定義と同じである）である場合、 （１ａ）Ｒ₁₁およびＲ₁₂のうち少なくとも１つが水素以外である場合、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ、ＣyおよびＴは、式(Ｉ)についての定義と同 じであり、Ｘは、ハロゲンまたはスルホン酸誘導体である］ で示される化合物を式ＺＨで示される誘導体と、ジメチルホルムアミド、テトラ ヒ ドロフランまたはアセトニトリルから選択される溶媒中、０℃〜１２０℃の温度 で反応させるか； （１ｂ）Ｒ₁₁およびＲ₁₂が水素である場合、Ｘがアジドである式(II)で示され る化合物を アミノに還元させるか；または （２）Ｚ＝−ＣＯＯＨである場合、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｗ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＣyは、式(Ｉ)についての定義と同じで あり、Ｔ'は、Ｔ−ＣＨ₂−を表す］ で示される化合物を、０℃〜１００℃の温度で酸性溶媒中で二クロム酸アルカリ 金属または過マンガン酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属で酸化させるか 、または （３）式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｃy、ＴおよびＺは、式(Ｉ)についての定義と同じである］ で示される化合物を式： ［式中、Ｗ、Ｒ₃およびＲ₄は、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｈalは、ハ ロゲン原子を表す］ で示される化合物と、水素化金属またはアルカリ金属アルコキシドの存在下、− ４０℃〜２５℃の温度で、無水溶媒中で反応させるか、または （４）Ｚ＝−ＣＯＯＨである場合、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＣyは、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｔ'は、Ｔ −ＣＨ₂を表す］ で示される化合物を酸化させ、次いで、得られた式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ＣyおよびＴは、式(Ｉ)について前記した定義と同じである ］ で示される酸を所望によりカルボン酸に対する保護基により保護して、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ＣyおよびＴは、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｐは 、アルキル、tert−ブチルまたはベンジルから選択される保護基を表す］ で示される中間体を得、この式(ＩＩ’ＢＰ)で示される化合物を式(２)で示され る誘導体の作用に付し、脱保護後、式(Ｉ)で示される化合物；その第四アンモニ ウム、オキシド、スルホンもしくは塩のうちの一を得ること を特徴とする、請求項１〜５および７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化 合物の製造方法。 ９． 活性成分として、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医 薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一を含有してなる医薬組 成物。 １０． 活性成分として、請求項２記載の式(Ｉ.１)で示される化合物または その医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一を含有してなる 医薬組成物。 １１． 活性成分として、請求項３記載の式(Ｉ.２)で示される化合物または その医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一を含有してなる 医薬組成物。 １２． 活性成分として、請求項４記載の式(Ｉ.３)で示される化合物または その医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一を含有してなる 医薬組成物。 １３． 活性成分として、請求項５記載の式(Ｉ.４)で示される化合物または その医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一を含有してなる 医薬組成物。 １４． 活性成分として、請求項７記載の化合物を含有してなる医薬組成物。 １５． 別の活性成分をも含有する請求項９〜１４のいずれか１項記載の医薬 組成物。 １６． 別の活性成分がアンギオテンシンIIレセプタの特異的拮抗物質である 請求項１５記載の医薬組成物。 １７． アンギオテンシンIIレセプタの特異的拮抗物質がイルベサルタンであ る請求項１６記載の医薬組成物。 １８． ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メ トキシベンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ) シクロヘキサン]インドリン−２−オンおよびイルベサルタンを組み合わせて含 有してなる医薬組成物。 １９． バソプレシン依存性またはオキシトシン依存性病訴治療薬の製造のた めの請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。 ２０． 緑内障治療薬の製造のための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合 物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ヴァレット，ジェラール フランス、エフ−31120ラクロワ−ファル ガルド、リュ・ドゥ・モンセギュール８番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、 Ｒ₁およびＲ₂は、各々独立して、水素；ヒドロキシル；ハロゲン；(Ｃ₁−Ｃ₇) アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルコキシ；(Ｃ₁−Ｃ₇ )アルキルチオ；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポリフルオロアルコキシ；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキ ルオキシ；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキルチオ；シクロアルキルがＣ₃−Ｃ₇であるシ クロアルキルメトキシもしくはシクロアルキルメチルチオ；フェノキシ；ベンジ ルオキシ；ニトロ；またはシアノを表し； Ｒ₃およびＲ₄は、お互いに独立して、フェニル基を１回以上置換し、各々独立 して、水素；ハロゲン；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アルケニル；(Ｃ₁−Ｃ₇ )ポリハロアルキル；フェニルもしくはベンジル；シアノ；ニトロ；−ＮＲ₅Ｒ₆ 基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシル；ＯＲ₇基；ＳＲ₇基；−ＣＯＯＲ₈基；− ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀基；または−ＣＳＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し、Ｒ₃およびＲ₄のうち少なく とも１つは、水素以外であり； Ｒ₅およびＲ₆は、各々独立して、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アル ケニル；フェニル；ベンジル；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁−Ｃ₇)チオ カルボニル；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル チオカルボニル；ベンゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル； (Ｃ₁−Ｃ₇)アルキルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジルオキシ カルボニル；非置換であるかまたはＲ₉およびＲ₁₀により置換されているカルバ モイルもしくはチオカルバモイルを表すか、またはＲ₅およびＲ₆は、それらが結 合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン基、ピロリン基、ピロール基、 インドリン基、インドール基およびピペリジン基から選択される複素環基を形成 し； Ｒ₇は、(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アルケニル；フェニル；ベンジル；( Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ₁ −Ｃ₇)アルキルカルボニル；ベンゾイル；またはベンジルカルボニルを表し； Ｒ₈は、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；フェニル；またはベンジルを表し； Ｒ₉およびＲ₁₀は、各々独立して、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₇)ポ リフルオロアルキル；(Ｃ₂−Ｃ₇)アルケニル；所望によりヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキルにより置換されていてもよい(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；ピリジル；フ ェニル；チエニル；フリルを表すか；または、Ｒ₉およびＲ₁₀は、それらが結合 している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルに より置換されているピロリジン基、ピペリジン基もしくはピペラジン基から選択 される複素環基；または(Ｃ₄−Ｃ₇)アザシクロアルキルを形成し； Ｗは、−ＣＨ₂−基または−ＳＯ₂−基を表し； Ｃyは、それが結合している炭素と一緒になって、所望により１個以上の(Ｃ₁ −Ｃ₇)アルキル基により（該基は、同一炭素原子を１回以上置換することができ る）またはＣ₃−Ｃ₆スピロシクロアルキルにより縮合または置換されていてもよ い非芳香族の飽和または不飽和Ｃ₃−Ｃ₁₂炭化水素環を形成し； Ｔは、所望により(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキレンにより中断されていてもよい( Ｃ₁−Ｃ₄)アルキレン（該アルキレンは、所望により(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルにより 同一炭素原子上で１回以上置換されていてもよい）を表すか；またはＴは、直接 結合を表し； Ｚは、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；−⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル(Ａ^-)(ここで、 (Ａ^-)は、陰イオン、好ましくは、Ｃl^-、Ｂr^-、Ｉ^-またはＣＨ₃ＳＯ₄ ^-である)； −Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；−ＣＯＯＲ₁₁基；−ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂基；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル オキシカルボニルアミノ；ベンジルオキシカルボニルアミノ；−ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂ 基を表し；Ｔがメチレンまたは直接結合を表す場合、Ｚは、−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；−⁺ ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル；−Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；−ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂；(Ｃ₁− Ｃ₄)アルキルオキシカルボニルアミノ；ベンジルオキシカルボニルアミノであり 得ず； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、各々独立して、水素；(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルコキシ；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；フェニル；シクロアルキルがＣ₃−Ｃ₇で ある(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキレンシクロアルキル；または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキレンフェニ ルを表し、該基は、所望によりＲ₁₃により一置換または多置換されていてもよい か；または Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、所望により、それらが結合している窒素原子と一緒になっ て、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホ リン、モルホリノン、チオモルホリンおよびヘキサヒドロアゼピン（該複素環は 、所望により、Ｒ₁₃により一置換または多置換されていてもよい）；またはチオ モルホリン１,１−ジオキシドまたはチオモルホリン１−オキシドから選択され る複素環を形成してもよいか；または、Ｒ₁₂は、ピロリドンまたはピペリドンを 表し； Ｒ₁₃は、ヒドロキシル基；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ；チオ ール；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルチオ；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキルスルホニル；ベンジルオキシ；ヒドロキシアルキルオキシ；ＮＲ₁₄Ｒ₁₅ （ここで、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、各々独立して、水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルま たは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表 す）；カルボキシル；(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルオキシカルボニル；フェノキシカルボ ニル；ベンジルオキシカルボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミ ダゾリル；チエニル；ピリジル；インドリル；またはテトラヒドロイソキノリル を表す］ で示される化合物およびその塩。 ２． 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ、ＴおよびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである ］ で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一。 ３． 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、ＴおよびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一。 ４． 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄は、(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｔは、(Ｃ₁ −Ｃ₃)アルキレンを表し、Ｚは、アミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ、２− (２−ヒドロキシ)エチルオキシエチルアミノ、モルホリニルまたはカルボン酸基 を表す］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一。 ５． 式： ［式中、Ｒ₁、ＴおよびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一。 ６． 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｃy、ＴおよびＸは、(Ｉ)についての定義と同じであり、 Ｘは、離脱基、例えば、ハロゲン、好ましくは、臭素、塩素もしくはヨウ素、 または、トシルオキシ、メシルオキシなどのスルホン酸誘導体であるか；または 、 Ｘは、アジドなどの還元可能な基を表す］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一。 ７． 医薬製剤における使用に特に適している、 ^*５−クロロ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサ ン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホ ニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−アミノエチルオキシ)シクロヘキサン ]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル ホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ヒドロキシ エチル)アミノ)エチル)オキシシクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカ ルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンジル]イ ンドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベ ンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘ キサン]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−(４−カルボキシメチルオキシシクロヘキサン) −１−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル) イ ンドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミルブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼ ンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−カルボキシエチルオキシ)シクロヘキ サン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル ホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−１−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド)−２−メトキシベン ゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−ジメチルアミノエチルオキシ)シクロ ヘキサン]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−エトキシピペリジノ)エチルオ キシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メト キシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−グリシルアミノエチルオキシ)シクロ ヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼン スルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシルアミノ)エ チルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２ −メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−クロロ−３−スピロ−[４−(Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)カルバ モイルメチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイ ル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−ジメチルアミノブチリルアミノ )エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)− ２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチ ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(−Ｌ−γ−グルタミルアミノ)エチ ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(−Ｌ−ピログルタミルアミノ)エチ ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２− メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； ^*５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−(２−ヒドロキシエチルオキシ) エチルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカ ルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン； およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物である式で示される化 合物。 ８． （１）式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ、ＣyおよびＴは、式(Ｉ)についての定義と同 じであり、Ｘは、離脱基、例えばハロゲン、好ましくは臭素、塩素もしくはヨウ 素、またはスルホン酸誘導体、例えばトシルオキシまたはメシルオキシなどであ る］ で示される化合物を式ＺＨ(１)［式中、Ｚは、Ｘを置換する能力を有する求核基 を含有する式(Ｉ)についての定義と同じであり、例えば、第一または第二アミン 、好ましくは第二アミンである］で示される誘導体と、ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中、０℃〜１２０℃の 温 度で反応させるか、または、別法として、Ｘが還元可能な基、例えばアジドを表 す場合、次いで、アミノに還元させるか；または （２）Ｚ＝−ＣＯＯＨである場合、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｗ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＣyは、式(Ｉ)についての定義と同じで あり、Ｔ'は、Ｔ−ＣＨ₂−を表す］ で示される化合物を、０℃〜１００℃の温度で希酢酸などの酸性溶媒中で酸化ク ロムなどの酸化剤と、または二クロム酸アルカリ金属または過マンガン酸アルカ リ金属もしくはアルカリ土類金属と反応させるか、または （３）式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｃy、ＴおよびＺは、式(Ｉ)についての定義と同じである］ で示される化合物を式： ［式中、Ｗ、Ｒ₃およびＲ₄は、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｈalは、ハ ロゲン原子を表す］ で示される化合物と、例えば水素化ナトリウムなどの水素化金属または例えばカ リウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドの存在下、−４０℃〜 ２５℃の温度で、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの無水溶 媒中で反応させるか、または （４）Ｚ＝−ＣＯＯＨである場合、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＣyは、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｔは、Ｔ −ＣＨ₂を表す］ で示される化合物を、式(ＩＩ’Ａ)の式(Ｉ)への転換について前記した酸化剤と 反応させ、次いで、得られた式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ＣyおよびＴは、式(Ｉ)について前記した定義と同じである ］ で示される酸を所望によりカルボン酸に対する保護基により保護して、式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ＣyおよびＴは、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｐは 、 tert−ブチルなどのアルキルまたはベンジルから選択される保護基を表す］ で示される中間体を得、この化合物(ＩＩ’ＢＰ)を式(２)で示される誘導体の作 用に付し、脱保護後、化合物(Ｉ)；その第四アンモニウム、オキシド、スルホン もしくは塩のうちの一を得ること を特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物の製 造方法。 ９． 活性成分として、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医 薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一を含有してなる医薬組 成物。 １０． 活性成分として、請求項２記載の式(Ｉ.１)で示される化合物または その医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一を含有してなる 医薬組成物。 １１． 活性成分として、請求項３記載の式(Ｉ.２)で示される化合物または その医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一を含有してなる 医薬組成物。 １２． 活性成分として、請求項４記載の式(Ｉ.３)で示される化合物または その医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一を含有してなる 医薬組成物。 １３． 活性成分として、請求項５記載の式(Ｉ.４)で示される化合物または その医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一を含有してなる 医薬組成物。 １４． 活性成分として、請求項７記載の化合物を含有してなる医薬組成物。 １５． 別の活性成分をも含有する請求項９〜１４のいずれか１項記載の医薬 組成物。 １６． 別の活性成分がアンギオテンシンIIレセプタの特異的な拮抗物質であ る請求項１５記載の医薬組成物。 １７． アンギオテンシンIIレセプタの特異的な拮抗物質がイルベサルタンで ある請求項１６記載の医薬組成物。 １８． ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メ トキシベンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ) シクロヘキサン]インドリン−２−オンおよびイルベサルタンを組み合わて含有 してなる医薬組成物。