JPH11509545A

JPH11509545A - ビタミンｅを含む脂質ビヒクル薬剤送達組成物

Info

Publication number: JPH11509545A
Application number: JP9506456A
Authority: JP
Inventors: イリュム，リズベス; ワシントン，クライブ; ローレンス，サイモン; ワッツ，ピーター
Original assignee: ダンバイオシスト、ユーケー、リミテッド
Priority date: 1995-07-20
Filing date: 1996-07-22
Publication date: 1999-08-24
Also published as: NO975931D0; CA2224734A1; WO1997003651A1; AU6527596A; GB9514878D0; NO975931L; US20020025337A1; AU712621B2; EP0839025A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、薬剤およびビタミンＥを含む脂質ビヒクルを含んでなり、活性薬剤の脂質ビヒクル中での溶解度を高めるための薬剤送達組成物を提供する。この組成物は、溶解性のよくない薬剤に特に有用である。この組成物はリポソームまたは水中油型エマルジョンの形態をとることができる。ビタミンＥは、海産性油または植物性油のような薬学上許容可能な油と混合することができる。

Description

【発明の詳細な説明】ビタミンＥを含む脂質ビヒクル薬剤送達組成物本発明は、脂質ビヒクル(vehicle)を含んでなる薬剤送達(delivery)組成物に関し、更に詳細には脂質ビヒクルでの薬剤の溶解性を高める目的でビタミンＥを含んでなる薬剤送達組成物に関する。薬剤は、経口および非経口を含む様々な経路によって投与することができる。薬剤の注射可能な形態を利用可能にして、作用を速やかに開始させまたは血流を介してその作用部位へ直接送達することが有用であることが多い。多数の薬剤は注射可能な経路で投与することが困難であるが、それらは水への溶解性がよくなく、この化合物の投与量を送達するには過剰容量の溶液を必要とするからである。当業者に知られている様々な方法を用いて、非経口用生成物での薬剤の負荷量を増加させることができる。これらには、補助溶媒、界面活性剤、リポソーム、およびエマルジョンの使用が挙げられる。エマルジョン系は、医薬目的に長い間用いられてきた。このような系としては、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、および複合エマルジョンとして知られている更に複雑な系が挙げられる。通常は透明な熱力学的に安定な系を含んでなるマイクロエマルジョンも、当業者にはよく知られている。連続相が水性で分散相が油性の水中油型エマルジョンは、様々な目的に用いることができ、注射、並びに目、鼻、肺、胃腸管または腟への投与など様々な経路で投与することができる。非経口エマルジョンは、薬剤の送達、診断および栄養摂取に重要な役割を有している。この主題は文献に詳細に総括されており、例えばDavis et al.、「エマルジョン技術百科辞典(Encyclopedia of Emulsion Technology)」、Becher P. 監修、Dekker、ニューヨーク、第２巻、１５９〜２３８頁；Benita S．and Levy M.Y.，J．Pharm．Sci.，82 1069(1993)；Davis S.S．et al.，Ann．N.Y．Acad ．Sci.，507，75(1987)；およびSingh M．and Ravin，L.J.,J．Parent．Sci．Te ch.，40，34(1986)を参照されたい。薬剤送達の目的で静脈内投与されるエマルジョンは、様々な特許明細書、例えば米国特許第４１６８３０８号明細書、米国特許第４６４７５８６号明細書、米国特許第４８１６２４７号明細書、欧州特許第０３３１７５５号明細書および欧州特許第０３２１４２９号明細書に詳細に記載されている。油相は目標とする薬剤物質を、この薬剤を油に溶解してまたは油滴を取り巻く界面層に薬剤を支持してまたは両効果の組み合わせで、運搬するのに用いられる。選択される油相は、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、ベニバナ油、または更に最近では「中鎖トリグリセリド」として知られる分留油（fractionat ed oil）のような薬学上許容可能な植物油を通常基剤としている。選択される乳化剤は、毒性がなくかつ規制機関にとって許容し得るものである。卵リン脂質（卵レシチン）が選択された材料となった。ポロキサマー(poloxamers)（Pluronic の商品名）として知られるブロックコポリマーも、実験的処方剤に用いられてきた。市場に出回っている製品としては、麻酔剤であるジ−イソプロピルフェノール（プロポフォール(propofol)）および鎮静剤のジアゼパムを含むエマルジョンが挙げられる。他の乳化剤としては、欧州特許第０３９１３６９号明細書に記載の胆汁塩誘導体が挙げられる。脂溶性薬剤のエマルジョン送達系は、高濃度の界面活性剤を基剤とし薬剤がシクロデキストリンを基剤とするミセル相または系に本質的に可溶化されるような他の方法と比較して、多くの利点を有する。後者、特にヒドロキシプロピル−β −シクロデキストリンは、薬剤の可溶化を高めることができる。しかしながら、このようなシクロデキストリンは、特に腎臓に対するその影響に関して毒性の問題と関連していることが知られている。エマルジョン系は、脂溶性材料に対するキャリヤー容量が高いという点においてリポソーム（リン脂質小胞）より有利であることが多い。エマルジョン系に関する一つの問題点は、薬剤を油相中へまたは油滴の表面上への載荷量が少ないことである。このような載荷は、油の特性および薬剤の特性によって変化する。脂溶性の高い薬剤（オクタノール／水分配係数が１，０００，０００を上回る薬剤）は通常は油相に良好に溶解し、満足なエマルジョンを製造することができることが多い。しかしながら、薬学上興味がある多くの薬剤はさほど高い脂溶性を持たず、または融点が極めて高いので、少数の薬学上許容可能な非水溶媒には余り溶解しない。脂溶性のよくない薬剤は、プロドラッグの形成により脂質性を高めることができる。通常は、エステル結合またはカルバメート結合が好ましいが、このような結合は体内で容易に開裂してプロドラッグ部分から親薬剤を放出することができるからである。この方法は、抗癌剤マイトマイシンで採用されて成功を収めている。Lutz et al.，J．Pharm．Pharmacol.，45 ，Suppl.，59，1992。しかしながら、この方法では薬剤の化学的修飾されるので、追加の費用がかかる毒物学的評価が必要である。多くの場合には、エマルジョン系での薬剤載荷量は少なくとも１ｍｇ／ｍｌ以上であるのが望ましい。（本願で引用される総ての溶解度は、特に断らない限り室温（２５℃）である。）これにより、十分な量の薬剤を極めて少量のエマルジョン系に加えることができる。エマルジョンの分散相は、５〜１０％から２０〜３０％あるいは４０〜５０％容量までも増加させて、薬剤を油相に溶解する高載荷量を得ることができる。不運なことには、用いる油が多量であると、エマルジョンが粘稠になり、また多量の油相（例えば、トリグリセリド）を投与することになり、これが代謝上重大な問題となることがある。このようなエマルジョンは均質になり難く、生成物の粒度も大きくなることがある。従って、多くの場合には、エマルジョン系での薬剤載荷量を高くして、注射材料（油相および水相）の容積をできるだけ少なくすることが望ましい。植物油中の多くの薬剤の溶解度は、これらの化合物のオクタノール／水分配係数が高いことがあっても、低いことがあることは当該技術分野で知られている。このような場合には、薬剤の油への溶解度を油混合物を用いることによって増加させることができることがある。例えば、前記特許文献の例では、アセチル化したモノグリセリド並びにアセチル化したジグリセリドを用いて水中油型エマルジョンの油相への薬剤の溶解度を向上させることができることが示されている（米国特許第４１６８３０８号明細書、Hogskilde et al.，Anaesthesia，42，1045( 1987)）。更に、ジアゼパムの市販されているエマルジョン生成物は、大豆油およびアセチル化モノグリセリドを分散相として含んでいる。リポソーム性イトラコナゾール(Liposomal Itraconazole)系がＷＯ９３／１５７１９号明細書に報告されている。補助処方剤デメチルイソソルビドおよびテトラグリコールが用いられる。タキソール（taxol）の非経口処方物を製造することが困難であることは、従来技術において詳細に記載されている。例えば、Tarr et al.，Pharm．Res．4， 162(1987)には、アルコールの代替系として５０％トリアセチンを含む水中油型エマルジョンである、ビヒクル中の薬剤の溶解度が０．６ｍｇ／ｍｌを超過しない界面活性剤混合物が記載されている。不運なことには、そのエマルジョンは、薬剤の載荷は良好であるが、薬学特性がよくない。現在市販されているタキソール処方物は、エトキシル化ヒマシ油材料のような界面活性剤を多量に含むことが多い。これらは、アナフィラキシーのような好ましくない副作用を伴うことが知られている。この生成物は、使用前に希釈する必要がある。ＷＯ９３／１３６３９１号明細書（ＥＰ５３９２１５Ａ１号明細書）およびＪＰ０６０９２８５６−Ａ号明細書には、吸収増強剤としてビタミンＥを使用して薬剤の経皮吸収をよくすることが述べられている。ビタミンＥは治療活性を有する薬剤の浸透を良くすることが述べられており、キャリヤーとしても作用することもできる。ビタミンＥ（またはその誘導体）をエマルジョンに使用することの可能性に関しては記載されていない。リポソーム性ビタミンＥ系も知られている (Surtres et al.，J．Pharm．Pharmac.，45，514(1993)，Halks-Miller et al. ，Lipids，20，195(1985)，Urano et al.，Archiv．Biochem．Biophys.，303，1 0(1993))。 Kato et al．は、α−トコフェロールの各種処方物を静脈内投与した後の血中クリアランスおよび組織内分布を記載している。リポソーム性およびエマルジョン系は記載されているが、抗真菌剤および抗癌剤のような化合物の薬剤送達については考察されていない(Kato，Y．et al.，Chem．Pharm．Bull.，41，599，199 3)。薬剤治療において、例えばビタミン製剤としておよび癌治療における治療薬としての使用のためのビタミンＥエマルジョンは、以前に報告されている（ＷＯ９４／２１２３２号明細書、欧州特許第５９９５４３号明細書）。このようなエマルジョンにおいて、ビタミンＥは活性材料であり、溶解性の良くない薬剤を可溶化するための賦形剤として用いられたのではなかった。米国特許第５３６４６３１号明細書には、生物活性薬剤を含む酸性ｐＨでのトコフェロールエステルリポソーム製剤の製造が記載されている。組成物は、低ｐＨ条件を必要とするまたはそれに耐性を有する生物活性薬剤に用いられる。トコフェロールヘミスクシネートは、リポソーム形成のための好ましい材料である。本発明者らは、意外なことには、油、特に植物油に低溶解性を示す薬剤がビタミンＥ中で高い溶解度を示すことができ、ビタミンＥを用いて油溶性の乏しい薬剤の脂質ビヒクル薬剤送達組成物中での薬剤の溶解度を高めることができることを見出した。従って、本発明は、薬剤とビタミンＥを含む脂質ビヒクルを含んでなり、脂質ビヒクル中の活性薬剤の溶解度を高める薬剤送達組成物を提供する。ここで用いられる「ビタミンＥ」という用語は、ビタミンＥ活性を示す総てのトコールおよびトコトリエノール誘導体を包含するのに用いられる。ビタミンＥおよび関連化合物の命名は現在の実施では不明瞭であり、様々な概論および構成によって用いられる場合には変化することができる。この問題点は Sheppard et al．著、「健康および疾患におけるビタミンＥ(Vitamin E in Heal th and Disease)」、Packer，L．and Fuchs，J.、Dekker、ニューヨーク、１９９３年、頁９において詳細に説明されている。米国薬局方では、ビタミンＥはα−トコフェロールの形態として記載されている。これには、ｄ−またはｄ，ｌ−α−トコフェロール、ｄ−またはｄ，ｌ−α −トコフェロールアセテート、およびｄ−またはｄ，ｌ−α−トコフェロールスクシネート等が挙げられる。ジ・アソシエーション・オブ・オフィシァル・アリナティカル・ケミスツ(The Association of Officcial Analytical Chemists)（ＡＯＡＣ）は、ビタミンＥという用語は、ビタミンＥ活性を示す総てのトコールおよびトコトリエノール誘導体に対する一般的表現として用いるべきであることを述べている。従って、トコフェロールは、ビタミンＥと同義であるが、メチルトコールについても同じことがいえる。α−トコフェロールは、立体化学を画定しない慣用名である。トコフェロールは非経口投与用の認可された材料であり、多ビタミン(multivi tamins)を含んでなる脂質エマルジョン系に含まれる。ビタミンＥは、薬剤送達の脂肪エマルジョン生成物に低濃度で、確実にはエマルジョン総量の１％未満の酸化防止剤としてだけ存在する。典型的例は、文献 Mbela et al.，Int.J．Phar m.，110，189(1994)に見出だすことができ、この文献ではトコフェロールは０．０２％の濃度で酸化防止剤としてエマルジョン処方物に加えられる。トコフェロールは、１日当たり３５００ｍｇまでの高経口投与量で多数日間投与することができるという点で特に興味深い材料である。ビタミンＥの耐性(toleran ce)および安全性は、Kappus and Diplock，Free Radical Biology and Medicine ，13，55(1992)，Tomassi and Silana，Fd．Chem．Toxic.，24，1051(1886)に記載されている。Bendich およびMachlin は、健康および疾患におけるビタミンＥ (Vitamin E in Health and Disease)という題名のモノグラフ、Packer and Fuch s監修、Dekker、ニューヨーク、１９９３年、４１１頁においてビタミンＥの安全性について１９８６年〜１９９１年間での臨床研究を総括している。経口投与されたビタミンＥについては、この投与量の５０〜７０％は、リンパ系を介して輸送された後、全身循環へ取り入れられるであろう。ビタミンＥの経口摂取および処方因子の効果は、Charman 著、薬剤のリンパ輸送(Lymphatic Transport of Drugs)、Charman and Stella監修、第４章、CRC Press、１９９２年に総括されている。ビタミンＥは遊離アルコールの形態が好ましいが、適当なトコフェロール誘導体は、リノレエート、ニコチネート、アセテートまたは酸スクシネートエステルのようなトコフェロールのエステルである。本発明者らは、薬剤という用語を、哺乳動物に投与することが所望であり、かつ薬学的、薬理学的、治療上、診断上、化粧上、または予防上活性を有する、またはこのような化合物のプロドラッグである総ての化合物を包含するのに用いる。薬剤はビタミンまたは亜鉛もしくは鉄などの食事ミネラル（dietary mineral ）ではないことが好ましい。薬剤は、ビタミンＥに合理的溶解性を有するものであるべきである。好ましくは、薬剤は、ビタミンＥに少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。本発明で使用されるビタミンＥに薬剤が十分量に溶解する能力は、この油に対する薬剤の親和性によって変化する。本発明者らは、クロロホルムのような塩素化有機溶媒に溶解性の乏しい薬剤は、ビタミンＥにも余り溶解しないことを見出だした。対照的に、クロロホルムに良好な溶解性を有する薬剤は、ビタミンＥに許容可能な溶解性を有する。適当な薬剤は、好ましくはクロロホルムへの溶解度が６ｍｇ／ｍｌ以上であり、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌ以上である。対照的に、分子がメタノールに良好な溶解性（１０ｍｇ／ｍｌを上回る）を示す場合には、これはビタミンＥへの溶解度は低い（１ｍｇ／ｍｌ未満）ことを示すであろう。従って、当業者であれば、クロロホルムまたはメタノールへの溶解度についての公表データーを再検討することによって、ある薬剤が本発明の適当な候補であるかどうかを決定することができるであろう。本発明者らは、この点について補助するため新たなパラメーター、ＳＶＥ（「ビタミンＥ中の溶解度」）比を定義した。これは、クロロホルム中の溶解度（ｍｇ／ｍｌ）をメタノール中の溶解度（ｍｇ／ｍｌ）で割ったものとして定義される。ＳＶＥが１０を上回る薬剤が好ましく、ＳＶＥが１００を上回る材料が特に好ましい。幾つかの代表的な値を、第１表に示す。薬剤のＳＶＥを測定するには、薬剤の飽和溶液をメタノールおよびクロロホルム中で調製する。飽和溶液を調製する適当な手段は、薬剤約６０ｍｇを溶媒３ｍｌに懸濁し、室温で２４時間攪拌することである。この時間中に薬剤の総てが溶解すれば、更に１０ｍｇずつ加えて懸濁液を再度形成させる。２４時間後に、懸濁液を遠心分離または濾過して、溶液中の薬剤を未溶解の粒状薬剤から分離する。薬剤溶液を適当な手段、例えば高性能液体クロマトグラフィによって薬剤含量を測定し、飽和溶解度を計算する。ＳＶＥは、クロロホルム中の溶解度をメタノール中の溶解度で割って、容量中重量（ｗ／ｖ）として表す。例としては、イトラコナゾール(itraconazole)のＳＶＥは下記のようにして測定した。２個の１０ｍｌ瓶のそれぞれに、イトラコナゾール６０ｍｇを秤量した。一方の瓶にクロロホルム３ｍｌを加えた。イトラコナゾールは即座に溶解した。更にイトラコナゾールを、懸濁液が形成されるまで１００ｍｇずつ加えた。イトラコナゾールを総量で１３６０ｍｇ加えた。他方の瓶に、メタノール３ｍｌを加えた。磁気撹拌子をそれぞれの瓶に加え、内容物をマグネティックスターラー上で撹拌した。一晩攪拌させた後（１８時間）、それぞれの瓶の内容物を０．１μｍＰＴＦＥフィルター(Whatman)で濾過した。クロロホルム濾液をイトラコナゾール含量について分析するため、０．２ｍｌを９５％０．０１Ｍ硫酸水素テトラブチルアンモニウム水溶液／５％アセトニトリルの混合物で希釈して１０００ｍｌとした。メタノール濾液をイトラコナゾール含量について分析するため、１ｍｌをクロロホルム分析に用いたのと同じ希釈液で５ｍｌに希釈した。両試料を、逆相高性能液体クロマトグラフィを用いてイトラコナゾール含量について分析した。希釈したクロロホルムおよびメタノール濾液中のイトラコナゾールの濃度は、それぞれ７０μｇ／ｍｌおよび１４０μｇ／ｍｌであった。従って、イトラコナゾールのクロロホルムおよびメタノール中の溶解度は、それぞれ３５０ｍｇ／ｍｌおよび０．７ｍｇ／ｍｌであった。従って、イトラコナゾールのＳＶＥ値は３５０／０．７＝５００であった。薬剤の適合性も、その溶解度パラメーターを測定することによって決定することができる。溶媒が十分に混合し合うまたは溶媒が溶媒に溶解する能力は、溶解度パラメーターの手順を用いて概算することができる。凝集密度の概念に基づくこの方法は最初にHildebrandによって開発され、他の研究者によって広範囲の材料について洗練された。溶解度パラメーターの概念は、Barton著、溶解度パラメーターおよび他の凝集パラメーターのＣＲＣハンドブック(CRC Handbook of Solubility Pa rameters and Other Cohesion Parameters)、第２巻、CRC Press、１９９１年によって詳細に総括されている。当業者はこの概念を用いて、特定の薬剤（溶質）が所定の溶媒に溶解するかどうか、およびそのような溶解性の程度を概算することが多い。これを行なうためには、溶質および溶媒の溶解度パラメーターが必要である。溶解度パラメーター値は医薬処方物に用いられる多くの溶媒について利用できるが、薬剤についての溶解度パラメーターは通常は利用できない。しかしながら、溶解度パラメーター値を計算することができる方法が確立されている。Fedorsによって報告された手順は、この点について良く知られている(Polym ．Eng．Sci.，14，147，1974)。極性薬剤材料は溶解度パラメーターが１３を上回り無極性材料は８未満であることは以前に確定している。ビタミンＥに対する溶解度パラメーターは９．７であると概算されており、クロロホルムに対する値（９．２）と類似している。メタノールの溶解度パラメーターは１４．７である。溶解度パラメーター値がビタミンＥの値に近いこれらの薬剤は、ビタミンＥに許容可能な溶解度を示すことが予想されるであろう。第１表に示した薬剤の値は、Fedorsの方法によって計算されている（下記を参照されたい）。 ^* SVE-クロロホルム中の溶解度対メタノール中の溶解度の比。 ^** Fedors，(1974)，Polymer Engineer．Sci.，14，147の方法（引用によって本明細書に包含される）によって概算した。 Sl．sol．僅かに可溶性。本発明について、溶解度パラメーター値が８〜１３、更に具体的には９〜１２である薬剤が好ましい。ビタミンＥの誘導体を用いる場合には、同じ概念を適用することができる。例えば、相当する溶解度パラメーターは、ビタミンＥアセテート９．１ビタミンＥキノン８．６である。エマルジョン処方物に特に好適な薬剤は、イトラコナゾールのような抗真菌剤、タキソール、ヘキサメチルメラミン、ペンクロメジンおよび親油性ポルフィリン誘導体のような抗癌剤、プレグナノロンのようなステロイド、プロポフォール（ジイソプロピルフェノール）のような麻酔剤、レチノイド化合物、S-emapomil のような心血管系薬剤、プロスタグランジンのような薬剤、シクロスポリンのような親油性ペプチド、およびジヒドロスフィンガシンのようなタンパク質キナーゼＣ阻害剤である。薬剤載荷量は、少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは１ｍｇ／ｍｌ、更に一層好ましくは１０ｍｇ／ｍｌであるのが好ましい。組成物は、リポソーム、または更に好ましくはエマルジョン、有利には水中油型エマルジョンの形態であることができる。ビタミンＥは、リポソームエマルジョンに、分散相に少なくとも１％の濃度で、好ましくは少なくとも５％、更に好ましくは少なくとも１０％の濃度で存在するべきである。ビタミンＥは、薬学上許容可能な油との混合物として提供することができる。これには、非経口的、経口的、鼻内、腟内、直腸、並びに目または肺に投与されるエマルジョン処方物に用いることができる油が含まれる。このような油としては、大豆油、ゴマ油、ベニバナ油、ヒマシ油、トウモロコシ油およびオリーブ油のような植物性油、並びにタラ肝油およびイワシ油のような海産性油が挙げられる。スクワレンおよびスクワランのような油を用いることもできる。いずれの場合にも、油の選択は投与の経路および油の代謝上の特徴によって指示される。ビタミンＥと植物油とのこのような混合物は、リン脂質乳化剤で容易に乳化することができる。前記のビタミンＥは、それ自身でリン脂質乳化剤での乳化が困難である。適当なリン脂質乳化剤は、卵リン脂質である。任意の他の既知の乳化剤、例えば非イオン性界面活性剤を用いることもできる。最も単純な形態では、水中油エマルジョンは３成分の油相、水相および安定剤を含む。エマルジョンは、安定剤を水相に溶解することによって調製される。次に、水相を油相と混合して油滴の分散液を形成する。油滴の粒度および粒度分布は混合の方法によって変化するであろう。安定なエマルジョンでは、油滴の粒度は一般に０．１〜１０μｍの範囲にある。ホモジナイザーまたはマイクロフルイダイザー（microfluidiser）のような装置を用いる高剪断混合は、医薬エマルジョンの好ましい製造法である。良好なエマルジョンの安定性を得るには、油相は総エマルジョン容積の１０〜６０％となるべきである。理論的には、油相は水中油型エマルジョンの総エマルジョン容積の最大７４％となることができる。エマルジョンは、経口または非経口的に投与することができる。本発明者らは、非経口という用語を筋肉、皮下組織、腹腔、静脈系、動脈系、リンパ系、脊髄液（鞘内、硬膜上）、および関節腔への投与を包含する。非経口処方物は、滅菌され、通常は発熱物質を含まない。エマルジョンは、胃腸管、または目、鼻、腟または直腸腔のような他の粘膜表面に投与することもできる。特定の経路のエマルジョンを処方するときには、当業者は、薬学上安定な系を形成するのに用いられる乳化剤の選択は毒性および規制承認を考慮することによって指示される。従って、非経口用エマルジョンおよび目、腟または鼻のような繊細な表面に投与されるエマルジョンについては、乳化剤はリン脂質、またはブロックコポリマー(Poloxamer 188)の形態の非イオン性界面活性剤であることができる。胃腸管への投与には、より広汎な乳化剤の選択を利用することができ、様々な種類の非イオン性界面活性剤並びにイオン性乳化剤および天然ゴムが挙げられる。例としては、オレイン酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、アカシアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、およびトラガカントゴムが挙げられる。注射用を意図するエマルジョンが油相に高含量のビタミンＥ（すなわち５０％を上回る）を含む場合には、好ましい乳化剤はpoloxamer 188 のようなブロックコポリマーである。本発明のエマルジョンは、経口投与に有用である。イトラコナゾールおよび類似薬剤は、主として胃腸管から乏しくかつ可変の生物学的利用可能性を有することが知られているが、薬剤が胃および腸の体液で余り溶解しないからである。薬剤の自己乳化または十分に可溶化した油性処方物であって、ビタミンＥが薬剤可溶化剤として用いられるものを製造することによって、イトラコナゾールの経口吸収は改良された。この方法では、植物油または魚（海産物）油から製造される従来のエマルジョンと比較して、必要な油ビヒクルの容積は著しく小さくなる。従って、イトラコナゾールをビタミンＥに溶解することによって、一層信頼性がありかつ好都合な経口処方物を製造することができることを見出だした。自然乳化系を、従来技術で処方される各種の方法を用いて製造することができる。薬剤のビタミンＥの溶液を薬学上許容可能な水中油型乳化剤と混合することによって、容易に分散して水性媒質と接触する処方物を調製することができる。このような乳化剤はビタミンＥと相溶性であり、ポリオキシエチレンソルビタン脂 Gattefosse）等が挙げられるが、これらに限定されない。このような処方物は、ゼラチンまたは澱粉のような材料から作られている医薬用カプセルに充填するのに適当である。規制当局によって是認されている界面活性剤系は、周知である。胃腸管において、この系は、乳化剤および補助界面活性剤系を添加することによって生じた界面張力が低いため、自然に乳化することができる。従って、ビタミンＥを単独でまたは薬学上許容可能な油と混合して使用することによって、脂質系での溶解性の乏しいある種の薬剤の溶解度を著しく増加することができることを見出だした。特に、抗真菌剤であるイトラコナゾール、および抗癌剤であるタキソールのエマルジョンの製造についての研究において、本発明者らは、これらの物質はビタミンＥ中での溶解度が意外なほど高いことを見出だした。これらの薬剤自身は、大豆油のような通常の植物油での溶解度が良くない。例えば、イトラコナゾールおよびタキソールについては、この薬剤の植物油への溶解度は４００μｇ／ｍｌ以下である。同様な値は、ゴマ油および分留した中鎖トリグリセリドのような他の植物油で見出だされている。しかしながら、これらの薬剤はビタミンＥ（トロフェロール）中での溶解度を示す。これは、単純トリグリセリド植物油と比較して、極めて意外な溶解度の増加を示す。植物油をビタミンＥと混合することが可能であり、これにより様々な濃度まで薬剤の溶解度を増加させることができ、それらはエマルジョン処方物として非経口的に投与することができることも見出だした。トコフェロールと混合してイトラコナゾールを加えた大豆油を各種量で含むエマルジョンを調製した。この方法では、抗真菌剤イトラコナゾール２ｍｇ／ｍｌ含むエマルジョンを製造することができた。これは、これまでに非ビタミンＥ処方物について報告されたものより遥かに高い。本発明者らは、ビタミンＥにイトラコナゾールを溶解した後、通常の方法を用いてリポソーム生成物を作成することによって高薬剤載荷量を有するリポソーム系を調製することもできた。同様に、抗癌剤タキソールの載荷量を少なくとも１ｍｇ／ｍｌの量で含むエマルジョン生成物を調製した。また、これも、これまでに報告されてきた植物油を基材とするエマルジョン中の薬剤の濃度は一層高い。リポソーム処方物は、当業者に知られている詳細に確立された方法によって製造することができる（例えば、リポソーム薬剤送達系(Liposome drug delivery systems)、第１章、リポソームの調製、Betageri et al．、Technomic Publishi ng Co.、１９９３年を参照されたい）。様々な構造のリポソーム、すなわち多重ラメラ小胞（multilamellar vesicles ）、小さな単一ラメラ小胞および大きな単一ラメラ小胞を製造することができる。基本的構成分は、天然および合成供給源の両者から誘導されるリン脂質である。主要な材料はホスファチジルコリンであるが、他の中性および荷電した脂質を包含することができる。コレステロールを加えることもできる。リポソームを製造する伝統的な方法は、構成脂質をクロロホルムのような有機溶媒に溶解することである。脂溶性薬剤は、この段階で同時溶解することができる。混合物を濾過して、不溶物を除去し、次いで溶媒を乾燥脂質フィルムを形成する温度および圧力の条件下で除去する。次に、このフィルムを、薬剤物質を含む親水性化合物を含有することができる水性媒質を用いて水和する。この水和工程を制御して、生成するリポソームの性質を調節することができる。水和が手動攪拌下で起こる場合には、通常は多重ラメラリポソームが生じる。音波処理および高圧均質化を用いることによって一層小さなリポソームを製造することができる。Hamilton and Guo著、リポソーム技術(Liposome Technology)、第１巻、Gre goriadis 監修、CRC Press、１９８４年、３７頁に記載されているように、フレンチ圧力セルを用いることもできる。脂質を含むエーテルのような水不混和性溶媒の水相へのインジェクションを用いる他の方法が報告されている。他の方法としては、界面活性剤透析法、逆相蒸発、および押出法等が挙げられる。良好な薬剤保持、トラッピング効率を提供するための製造法の選択は、従来技術（Betageri et al．を参照されたい）に詳細に記載されており、これによって当業者は特定の薬剤のニーズに合うリポソーム系を製造することができる。本発明は、水への溶解度がよくなく、従ってリポソーム系の液層に取り込まれる薬剤に特に有用である。ビタミンＥの添加によって、取り込みの濃度が高まる。本発明の好ましい特徴を、下記の実施例および図において更に詳細に記載する。第１図は、乳化剤濃度のエマルジョン粒度に対する効果を示す。油相は、ビタミンＥと大豆油の重量比が１：１の混合物であった。Ａ．Pluronic P105；Ｂ．P luronic F127。第２図は、油相中のビタミンＥの量のエマルジョンの粒度に対する影響を示す。油相の他の成分は大豆油であった。乳化剤の濃度は４％（ｗ／ｖ）であり、これはPluronic P105（Ａ）またはPluronic F127（Ｂ）であった。第３図は、粒度を、乳化剤として用いられる界面活性剤（Pluronic P105またはPluronic F127）およびホスファチジルコリンのそれらの混合物中での重量比の関数として示している。油相は１０％（ｖ／ｖ）であり、これはビタミンＥと大豆油の重量比１：１からなっていた。エマルジョン処方物に置ける候補薬剤のエマルジョンは、マイクロフルイダイザー(Microfluidic Corporation)または超音波プローブ(Dawe、Branson Sonipro be 装置)を用いる均質化のような標準的方法を用いて調製した。エマルジョンは、薬剤を油とビタミンＥとの混合物（またはビタミンＥ単独）に薬剤を溶解し、水相を加えた後、高速攪拌機を用いてプレエマルジョンを製造した後、マイクロフルイダイザーまたは超音波法を用いる均質化によって製造した。エマルジョンの水相は、溶解した（非イオン性界面活性剤）または分散した（リン脂質乳化剤）を含んでいた。エマルジョンは、レーザー回折計(Malvern Mastersiz er)および光子相関分光法(Malvem 4900)によって特性決定した。最終的な滅菌は、５ｍｌ試料を窒素雰囲気下にて操作できる回転ベンチ式オートクレーブを用いて行なった（１２０℃、１５ｐｓｉ（１０３ＫＰａ）、１０分間）。実施例１エマルジョン１大豆油１５％ミバセット油（アセチル化モノグリセリド）１５％（Myvacet oil）リン脂質乳化剤（Epikuron 200 SH）４％ビタミンＥ５％水総量を１００％（８１ｍｌ）イトラコナゾール載荷量１．５ｍｇ／ｍｌ油分（ミバセットおよび大豆油）およびビタミンＥをイトラコナゾールと共に混合して、６０℃に加熱し、溶液を透明にした。別個に、リン脂質乳化剤を含む水相を６０℃に加熱し、７００ｒｐｍで２分間撹拌して混合した。次に、油相を水性混合物に３０ｍｌ／分の速度で加え、生成する混合物を１３，５００ｒｐｍで更に１０分間混合した。これによりプレエマルジョンが生成し、これを次に１５００ｐｓｉでマイクロフルイダイザーを６回通過させた。出口温度は３０〜４０℃であった。実施例２エマルジョン２大豆油３０％リン脂質乳化剤（Epikuron 200 SH）４％ビタミンＥ５％水総量を１００％（７ｍｌ）イトラコナゾール載荷量１．４ｍｇ／ｍｌエマルジョンを実施例１と同様にして調製し、混合物をMicroson装置で５０％の出力で５分間音波処理した（３０秒オン／オフサイクル）。実施例３エマルジョン３大豆油１５％ミバセット油１５％ Epikuron 200 SH ４％ＤＭＰＧ（ジミリストイルホスファチジルグリセロール）０．０５％ビタミンＥ５％水総量を１００％（６０ｍｌ）イトラコナゾール載荷量１．５ｍｇ／ｍｌエマルジョンをエマルジョン１と同様にして調製した。安定なエマルジョンが生成した。実施例４エマルジョン４大豆油１ｍｌビタミンＥ０．２５ｍｌ卵黄リン脂質２００ｍｇ水総量を３ｍｌイトラコナゾール載荷量１．７ｍｇ／ｍｌエマルジョンをエマルジョン１と同様にして調製した。安定なエマルジョンが生成した。実施例５リポソーム１リン脂質（Epikuron 200 SH）７４０ｍｇビタミンＥ１９８ｍｇ水５ｍｌイトラコナゾール載荷量２ｍｇ／ｍｌリン脂質、Epikuron 200 SH、ビタミンＥおよびイトラコナゾールをクロロホルム：メタノール（２：１）の混合物に溶解した。溶媒を薄膜蒸発によって除去した。次に、これをロータリーエバポレーターで蒸発させ、溶媒を除去し、脂質フィルムを水（５ｍｌ）で水和した。次いで、この溶液を６０℃に加熱し、冷却した。イトラコナゾール含量は、２．０ｍｇ／ｍｌであった。更に、一連の実験を行ない、ビタミンＥ、油の種類および乳化剤（リン脂質または非イオン性界面活性剤）の量を変化させた様々なエマルジョン処方物を検討した。これら実験から、当業者は特定の用途に最適の系を選択する目的で同様な検討を行なうことができることは明らかである。大豆油と混合すると、ビタミンＥ対植物油の比が１：２未満である場合には、（ビタミンＥは植物油に自由に溶解する）エマルジョンが卵黄リン脂質（４％）を乳化剤として用いて得られた。未希釈ビタミンＥの乳化は、非イオン性界面活性剤(Poloxamer 188)を乳化剤として用いて行なった。更に、ビタミンＥと植物油との様々な混合物は、総てPo loxamer 118 によって良好に乳化した。幾つかの関連例を例示のために下記に示す。実施例６エマルジョン５非イオン性乳化剤をリン脂質乳化剤の代わりに用いて本発明で用いるビタミンＥを製造することができるかどうか検討する。 Poloxamer 188 ２％大豆油２０％ビタミンＥ１０％水総量を１０ｇエマルジョンを、エマルジョン２についてと同様にして音波処理によって調製した。安定なエマルジョンが得られた。平均粒度２２７ｎｍ。実施例７エマルジョン６ビタミンＥエマルジョンを、リン脂質を乳化剤として用いて、植物油を添加することなく調製することができるかどうかを検討する。ビタミンＥ１０％または５０％卵黄リン脂質０．４〜４％水総量を１０ｇ安定なエマルジョンは形成されなかった。実施例８エマルジョン７ビタミンＥを、エマルジョン２について用いた音波処理を用いて植物油を添加することなくPoloxamer 188 によって乳化することができるかどうかを検討する。ビタミンＥ５％ Poloxamer 188 ０．２％水総量を１０ｇ平均粒度が６３０ｎｍのエマルジョンが形成された。実施例９自己乳化経口処方物１イトラコナゾール５００ｍｇをビタミンＥ３６００ｍｇに添加した。混合物を６０℃に加温して撹拌し、イトラコナゾールを溶解した。イトラコナゾールのビタミンＥの溶液を室温まで冷却し、Polysorbate（Tween）80の９００ｍｇを加えた。射出成型した澱粉カプセル(Capill、Capsugel)に、混合物５００ｍgずつを充填した。従って、それぞれのカプセルは、イトラコナゾール５０ｍｇ、ビタミンＥ３６０ｍｇ、およびPolysorbate 80の９０ｍｇを含んでいた。実施例１０異なる油含量を有するエマルジョンの調製総油分含量（ビタミンＥ対大豆油１：１の比）のエマルジョン形成および粒度に対する影響を検討する。エマルジョンは、音波処理法（出力３０％、音波処理時間５分）を用いて調製した。乳化剤は、poloxamer 407(Pluronic 127)、濃度２％（ｗ／ｖ）であった。第２表に、油相が大豆油およびビタミンＥの等重量比からなる場合には、エマルジョン中の油含量を増加させることの粒度および粒度多分散に対する効果を示す。エマルジョンは、油３０％（ｖ／ｖ）までを用いて調製することができた。実施例１１ SpanおよびTween を用いるエマルジョンの調製様々な乳化剤の効果を検討する。Polysorbate 20、40、60(Tween 20、Tween 4 0およびTween 60)を乳化剤として用いて、満足なエマルジョンを調製することができた。エマルジョンは、例１０と同様な音波処理法によって、１：１の比率のビタミンＥ：大豆油（ｗ／ｗ）を含んでなる１０または２０％（ｖ／ｖ）油相で調製した。乳化剤濃度は、総ての場合に４％（ｗ／ｖ）であった。満足なエマルジョンはPolysorbate 65（Tween 65）およびソルビタンラウレート(Span 20)では調製できなかった。従って、乳化剤のＨＬＢ（親水性−親油性バランス）は、少なくともこの系では１１を上回るべきであると結論することができる（第３表）。実施例１２ポロキサマーおよびポロキサミンを用いるエマルジョンの調製乳化剤としての様々なブロックコポリマーの効果を検討する。エマルジョンを実施例１０と同様にして音波処理法によって、１：１の比率（ｗ／ｗ）のビタミンＥ対大豆油を含んでなる１０または２０％（ｖ／ｖ）油相を用いて調製した。ブロックコポリマーを４％（ｖ／ｖ）の濃度で乳化剤として用いた。満足なエマルジョンを、ポロキサマー（poloxamer）およびポロキサミン（poloxamine）系列（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、Wy andotte ChemicalからPluronics およびTetronics として市販）の界面活性剤を用いて製造することができた。粒度および多分散性データーを第４表に示す。実施例１３界面活性剤濃度の影響乳化剤濃度の影響を検討する。エマルジョンを、ビタミンＥ対大豆油の１：１の重量比（ｗ／ｗ）を含んでなる１０または２０％（ｖ／ｖ）油相を用いて、実施例１０と同様にして音波処理によって調製した。乳化剤はPluronic 105および Pluronic 127であった。乳化剤は、これら２種類の乳化剤の濃度を０から１０％（ｗ／ｖ）まで増加させて調製した。第１図から２．５％を上回る乳化剤含量では、更に乳化剤を加えても、特別な利益は得られないということがわかる。実施例１４油相におけるビタミンＥの効果ブロックコポリマーとリン脂質乳化剤との組み合わせの影響を検討する。ビタミンＥは乳化の容易な材料ではないので、本発明の好ましい態様は、ビタミンＥを大豆油、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、ピーナッツ油、トウモロコシ油のような植物油と混合することである。エマルジョンは、実施例１０に記載の超音波処理法によって調製した。油相のビタミンＥ含量を０から６０％（ｗ／ｗ）まで増加させた。Pluronic 105については、エマルジョンの総油分含量は１０、２０および３０％（ｖ／ｖ）であった。ポロキサミンを、４％（ｗ／ｖ）の濃度で乳化剤として用いた。Pluronic 127については、総油分含量は２０％（ｖ／ｖ）であった。エマルジョンの特性（特に粒度）を測定した。第２図から、乳化剤がPl uronic P105 である場合には、ビタミンＥ対大豆油の５０：５０（１：１）混合物が満足なエマルジョンの限界であった。Pluronic F127 を用いる場合には、油相でのビタミンＥの含量を更に高くしても、適当なエマルジョンが得られた。実施例１５リン脂質およびPluronicブロックコポリマーの組合わせ乳化剤の効果ブロックコポリマーおよびリン脂質乳化剤の組み合わせの効果を検討する。一連のエマルジョンであって、乳化剤が水素化卵リン脂質とポロキサマー界面活性剤との混合物であるものを調製した。リン脂質の濃度を２または４％（ｗ／ｖ）に固定し、Pluronic 105およびF127を増加量で加えた。粒度の結果を第３図に示す。ポロキサマー対リン脂質の重量比が０．３を上回る場合には、ポロキサマーの添加は、粒度に有利な影響を与えた。実施例１６タキソールを含むエマルジョンタキソールは、温度によって４０ｍｇ／ｇの濃度までビタミンＥに可溶化することができる。タキソールをビタミンＥに１０、２０および３０ｍｇ／ｇの濃度で溶解し、１０％（ｖ／ｖ）油相（ビタミンＥ、大豆油１：１（ｗ／ｗ）の比率）を有するエマルジョンを異なる乳化剤を用い、音波処理法を用いて調製し、エマルジョン中の薬剤の初期濃度をそれぞれ０．５、１および１．５ｍｇ／ｍｌとした。取り込み効率の測定を、調製から１日後に行なった。第５表にまとめた結果は、薬剤／油相の初期量を増加させた場合にはタキソールの取り込みは低下することを示していた。油相中の薬剤濃度の決定は、Tetronic 1504 では最高の分子量を有する乳化剤は、エマルジョン中のタキソールの一層効率的取り込みを生じるので、Pluronic P105 より有利であることを示した。エマルジョンの油含量が２０％（ｖ／ｖ）まで増加すると、タキソールの取込は向上した（第６表および７表）。乳化剤として用いた材料の性状は、エマルジョン液滴に最終的に取り込まれる薬剤の割合に影響した。Pluronic F127 および Pluronic F108 のような更に親水性のエマルジョンが、一層良好な結果与えた。乳化剤商品名および認可名 Tetronic≡ポロキサミン（エチレンジアミンを基剤とするポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー） Pluronic≡ポロキサマー（ポリオキシエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー） Pluronic≡ポロキサマー P105 335 F127 407 F108 338 L35 105 L44 124

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年７月７日【補正内容】である薬剤が好ましい。ビタミンＥの誘導体を用いる場合には、同じ概念を適用することができる。例えば、相当する溶解度パラメーターは、ビタミンＥアセテート９．１ビタミンＥキノン８．６である。エマルジョン処方物に特に好適な薬剤は、イトラコナゾールのような抗真菌剤、タキソール、ヘキサメチルメラミン、ペンクロメジンおよび親油性ポルフィリン誘導体のような抗癌剤、プレグナノロンのようなステロイド、プロポフォール（ジイソプロピルフェノール）のような麻酔剤、レチノイド化合物、S-emapomil のような心血管系薬剤、プロスタグランジンのような薬剤、シクロスポリンのような親油性ペプチド、およびジヒドロスフィンガシンのようなタンパク質キナーゼＣ阻害剤である。薬剤載荷量は、少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは１ｍｇ／ｍｌ、更に一層好ましくは１０ｍｇ／ｍｌであるのが好ましい。組成物は、リポソーム、または更に好ましくはエマルジョン、有利には水中油型エマルジョンの形態であることができる。ビタミンＥは、リポソームまたはエマルジョンに、分散相に少なくとも１％の濃度で、好ましくは少なくとも５％、更に好ましくは少なくとも１０％の濃度で存在するべきである。ビタミンＥは、薬学上許容可能な油との混合物として提供することができる。これには、非経口的、経口的、鼻内、腟内、直腸、並びに目または肺に投与されるエマルジョン処方物に用いることができる油が含まれる。このような油としては、大豆油、ゴマ油、ベニバナ油、ヒマシ油、トウモロコシ油およびオリーブ油のような植物性油、並びにタラ肝油およびイワシ油のような海産性油が挙げられる。スクワレンおよびスクワランのような油を用いることもできる。いずれの場合にも、油の選択は投与の経路および油の代謝上の特徴によって指示される。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年７月９日【補正内容】８．エマルジョンが更に乳化剤を含む、請求の範囲第６項または７項に記載の薬剤送達組成物。９．薬剤が抗真菌剤、抗癌剤、レチノイドまたはステロイドである、請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。１０．薬剤がイトラコナゾール、プレグナノロン、タキソールまたはその誘導体、またはシクロスポリンである、請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。１１．患者に請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物を投与することを含んでなる、患者に薬剤を投与する方法。１２．薬剤を注射または投与により、目、鼻、肺、胃腸管、直腸、または腟のいずれかに投与する、請求の範囲第１１項に記載の方法。１３．請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物の製造におけるビタミンＥの使用。１４．脂質ビヒクル、活性薬剤およびビタミンＥを混合することを含んでなる請求の範囲第１〜１２項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物の製造法。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１０月２０日【補正内容】請求の範囲１． (a)脂質ビヒクル、(b)薬剤、および(c)ビタミンＥを含んでなり、脂質ビヒクル中での薬剤の溶解度を高めるための薬剤送達組成物であって、ビタミンＥが脂質ビヒクルの分散相に少なくとも１％の濃度で含まれることを特徴とする、薬剤送達組成物。２．脂質ビヒクルがリポソームまたはエマルジョン系である、請求の範囲第１項に記載の薬剤送達組成物。３．薬剤のビタミンＥ中の溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求の範囲第１項または２項に記載の薬剤送達組成物。４．薬剤のクロロホルム中の溶解度が６ｍｇ／ｍｌ以上である、請求の範囲第１項または２項に記載の薬剤送達組成物。５．薬剤のクロロホルムおよびメタノールへのそれぞれの溶解度の比が１０を上回る、請求の範囲第４項に記載の薬剤送達組成物。６．組成物が水中油型エマルジョン系であり、ビタミンＥがエマルジョンの分散相に少なくとも１％の濃度で存在する、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。７．エマルジョンが更に薬学上許容可能な油を含んでなり、ビタミンＥが薬学上許容可能な油との混合物として提供される、請求の範囲第６項に記載の薬剤送達組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ローレンス，サイモンイギリス国ウェスト、サセックス、ニアー、アランデル、スリンドン、コモン、サニーボックス、レイン、”ルガーノ" (72)発明者ワッツ，ピーターイギリス国ノッチンガム、ウェスト、ブリッジフォード、ハイフィールド、ロード、 47、フラット、２【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．薬剤およびビタミンＥを含有する脂質ビヒクルを含んでなり、薬剤の脂質ビヒクル中での溶解度を高めるための薬剤送達組成物。２．脂質ビヒクルがリポソームまたはエマルジョン系である、請求の範囲第１項に記載の薬剤送達組成物。３．薬剤のビタミンＥ中の溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求の範囲第１項または２項に記載の薬剤送達組成物。４．薬剤のクロロホルム中の溶解度が６ｍｇ／ｍｌ以上である、請求の範囲第１項または２項に記載の薬剤送達組成物。５．薬剤のクロロホルムおよびメタノールへのそれぞれの溶解度の比が１０を上回る、請求の範囲第４項に記載の薬剤送達組成物。６．組成物が水中油型エマルジョン系であり、ビタミンＥがエマルジョンの分散相に少なくとも１％の濃度で含まれる、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。７．エマルジョンが更に薬学上許容可能な油を含んでなり、ビタミンＥが薬学上許容可能な油との混合物として提供される、請求の範囲第６項に記載の薬剤送達組成物。８．エマルジョンが更に乳化剤を含む、請求の範囲第６項または７項に記載の薬剤送達組成物。９．薬剤が抗真菌剤、抗癌剤、レチノイドまたはステロイドである、請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。１０．薬剤がイトラコナゾール、プレグナノロン、タキソールまたはその誘導体、またはシクロスポリンである、請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。１１．患者に請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物を投与することを含んでなる、患者に薬剤を投与する方法。１２．薬剤を注射または投与により、目、鼻、肺、胃腸管、直腸、または腟のいずれかに投与する、請求の範囲第１１項に記載の方法。１３．請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物の製造におけるビタミンＥの使用。１４．脂質ビヒクル、薬剤およびビタミンＥを混合することを含んでなる請求の範囲第１〜１２項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物の製造法。