JPH11509846A - ヘテロ環式化合物、それらの調製及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、向代謝性グルタミン酸レセプターシステムによる中枢神経系の病気を治療する方法、該病気を治療するための薬剤の調製のための周知の及び新規のピリジノ（２，３−ｂ）インドール（Ｉｂ）の使用、新規の治療に活性なピリジノ（２，３−ｂ）インドール、それを調製するための方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロ環式化合物、それらの調製及び使用 本発明は、向代謝性（metabotropic）グルタミン酸レセプターシステムにより 中枢神経系の病気を治療する方法、該病気を治療するための薬剤の調製のための 周知の及び新規のピリジノ〔２，３−ｂ〕インドールの使用、新規の治療に有効 なピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール、それを調製するための方法及びこれらの 化合物を含む医薬組成物に関する。 現在、分子生物学の研究は、中枢神経系における２つの主なタイプのグルタミ ン酸レセプター、即ち向イオン性（ionotropic）及び向代謝性グルタミン酸レセ プターの存在を明らかに確立した。後者は、Ｇタンパク質に結合して第２メッセ ンジャーを形成し、イオンチャンネル機能を調節することを特徴とする（Meldru m，B.（1991）Epilepsy Res．10，55〜61，Chapman，A.（1991）in Excitatory Amino Acids p.265〜286，Blackwell Scientific publ．Ltd.，Oxford）。 現在、８の異なるサブタイプの向代謝性グルタミン酸レセプターが記載され（ MGluR₁〜MGluR₈）、そして更にいくつかのそのサブタイプのスプライシングした 変異体が報告されている。 向代謝性グルタミン酸レセプターサブタイプMGluR₁及びMGluR₅は、ホスホイノ シチド加水分解と共役し（Johnson，G．and Bigge，C.F.（1991）Annu．Rep．Me d．Chem．26，11〜22，Harser，J.J．and Krogsgaard Larsen，P．Med．Res．Re v．10，55〜94，Thornsen，C and Suzak，P.（1993）Eur．J．Pharmacol．245， 299）、他のものはサイクリック AMP形成と共役する(Schoepp．D.D.，Johnson， B.G．and Monn，J.A.（1992）J．Neurochem，58，1184〜1186，Cartwellら（199 2）J．Neurochem．58，1964〜1966，Manzoni，Oら(1992)Eur．J．Pharmacol．22 5，357〜358)。 Ｌ−グルタミン酸塩、キスカル酸塩及びイボテン酸塩のような化合物は向代謝 性グルタミン酸レセプターに非選択的アゴニストとして機能することが知られて おり、NMDA，AMPA及びカイニン酸塩のような選択的向イオン性グルタミン酸レセ プターアゴニストはこれらのレセプターにほとんど影響を及ぼさない。 現在、向イオン性グルタミン酸レセプターでの活性はないが向代謝性レセプタ ーで活性を有するいくつかの化合物が同定されている。 これらは、トランス−ACPD（トランス１Ｓ，３Ｒ−１−アミノシクロペンタン −１，３−ジカルボン酸）、部分的アゴニストＬ−AP３(Ｌ−２−アミノ−３− ホスホノプロピオン酸)(Palmer，E.，Monaghan，D.T.及びCotman，C.W.（1989） Eur．J．Pharmacol．166，585 〜587，Desai，M.A.並びにConn，P.J.（1990）Ne urosci．Lett．109，157〜162，Schoepp，D.D.ら(1991)，J．Neurochem．56，17 89〜1796，Schoepp D.D.及びJohnson B.G．(1989)，J．Neurochem． 53，1865〜 1613)、MGluR₄レセプターのアゴニストであるＬ−AP４(Ｌ−２−アミノ−４−ホ スホノブチレート)(Thomsen C.ら(1992)，Eur．J．Pharmacol．227，361〜362) 並びにCCG(２−（カルボキシシクロプロピル）グリシン)の異性体のいくつか、 特にＬ−CCG −Ｉ及びＬ−CCG −II(Hayashi，Yら(1992)，Br．J．Pharmacol．1 07，539 〜543)を含む。 報告されている向代謝性グルタミン酸レセプターの選択的アンタゴニストは極 めて少いが、いくつかのフェニルグリシン誘導体Ｓ−4CPG（Ｓ−４−カルボキシ フェニルグリシン）、Ｓ−4C3HPG（Ｓ− ４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン）及びＳ−MCPG（Ｓ−アルフ ァメチル−４−カルボキシフェニルグリシン）は、トランスACPDで刺激されたホ スホイノシチド加水分解と拮抗し、これによりサブタイプMGluR₁及びMGluR₅での 向代謝性グルタミン酸レセプターでアンタゴニストとして機能する可能性がある ことが報告されている(Thomsen，C．及びSuzdak，P.（1993）Eur．J．Pharmacol ．245，299)。 文献証拠は、アゴニスト又はアンタゴニストのいずれかとして向代謝性グルタ ミン酸レセプターに選択的な化合物が、種々の神経学的病気の治療に役立つこと を示唆する。 てんかんの治療のための向代謝性グルタミン酸レセプターに活性な化合物の使 用は、痙攣の形成におけるトランスACPDの影響の調査（Sacaan及びSchoepp，(19 92)，Neurosci．lett．139，77）及びMGluR により媒介されるホスホイノシチ ド加水分解がラットにおける興奮実験後に増加すること(Akiyamaら(1992)，Brai n Res．569，71)により確認される。 トランス−ACPDは、ラットの脳内のドパミンの放出を増加させることが示され ており、そのことは、向代謝性グルタミン酸レセプターに作用する化合物がパー キンソン病及びハンティングトン舞踏病の治療のために用いることができること を示す(Sacaanら(1992)，J．Neurochem．59，245)。 老年痴呆のような神経病の治療のための向代謝性グルタミン酸レセプターに活 性な化合物の使用が、向代謝性グルタミン酸レセプターの活性化が神経細胞中隔 核、海馬）における長期相乗作用(LTP)の誘導のために必要であることを証明し たZheng 及びGallagher((1992)，Neuron 9，163)並びにBashirら((1993)，Natur e 363，347)の発見、並びに脳の顆粒細胞における向代謝性グルタミン酸レセプ ターの活性化の後に長期の低下が誘導されるという発見(Lindenら(1991)，Neuro n 7，81)により示されている。 脳虚血の状態の後に見られる精神的及び運動的能力の欠如の治療において、向 代謝性グルタミン酸レセプター活性化合物が使用できることも調査は示す。 トランス−ACPDは、マウスにおけるMCAOモデルにおける神経保護剤であること が示されており（Chiamuleraら(1992)，Eur．J．Pharmacol．215，353）、そし てそれは神経細胞培養においてNMDAにより誘導される神経毒性を阻害することが 示されている(Kohら(1991)，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 88，9431)。 また、痛みの治療において、向代謝性グルタミン酸レセプター活性化合物は、 視床ニューロンの有害な刺激に対する向代謝性グルタミン酸レセプターアンタゴ ニスト感覚シナプスの応答に拮抗するという事実により証明されるようである(E aton，S.A.ら(1993)，Eur．J．Neurosci．5，186)。 上述の発見は向代謝性グルタミン酸レセプターに作用する化合物が、てんかん 、老年痴呆のような神経病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、痛み、 脳虚血後に見られる精神及び運動の能力の欠如の治療に役立つことを支持する。 我々は、その化合物のいくつかが抗ウイルス活性を有することがGB 1 268 772 (Glaxo Laboratories Ltd.)から知られている一連のピリジン〔２，３−ｂ〕イ ンドールが、向代謝性グルタミン酸レセプターの潜在的なアンタゴニストである ことを発見した。 これにより、本発明は、向代謝性グルタミン酸レセプターシステムによる中枢 神経系の病気を治療する方法であって、有効量の式Ｉｂ： （式中、Ｒ^1bは、Ｈ；ハロゲンで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル；Ｃ_2-6 −アルケニル；Ｃ_2-6−アルキニル；Ｃ_3-6−シクロアルキル；Ｃ_3-6−シクロア ルキルで置換されたＣ_1-6−アルキル；カルボキシ；−COR^9b；−COOR^9b；ジメチ ルアミノで置換されたＣ_1-6−アルキル；−Ｒ^9b−Ｏ−Ｒ^10b；−Ｒ^9b−Ｏ−Ｒ^{10 b} −Ｏ−Ｒ^11b；フェニルスルホニル；ベンゾイル；その各々の芳香族基がＣ_1-6 −アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシもしくはニトロで任意 的に置換されたベンジルもしくはフェニルであり；ここでＲ^9b，Ｒ^10b及びＲ^11b は独立してＣ_1-6−アルキルであり； Ｒ^2bは、１もしくは２のＣ_1-6−アルキル（ここでそのアルキル基はヒドロキ シ、モルホリノ、未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたアミ ノ、フェニル、フェニルスルホニル又はベンジルで任意的に置換される）で任意 的に置換されたアミノ；ピペリジノ；モルホリノ；又はＣ_1-6−アルキルで任意 的にＮ−置換されたピペラジノであり； Ｒ^3bはＨ；カルボキシ；シアノ；ニトロ；ヒドロキシで任意的に置換されたＣ_1-6 −アルキル；Ｒ^9b−Ｏ−Ｒ^10b；−COOR^9b（ここでＲ^9b及びＲ^10bは先に定義 される通りである）；モルホリノカルボニル；チオモルホリノカルボニル；Ｃ_{1- 6} −アルキルで任意的に置換されたピペラジニルカルボニル；テトラゾリル；Ｃ_{1 -6} −アルキルもしくはＣ_3-6−シクロアルキルで任意的に置換されたオキサジア ゾリルもしくはチアジアゾリル；モルホリノメチル；未置換の 又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたアミノ；未置換の又はＣ_1-6−ア ルキルでＮ−一もしくは二置換されたメチルアミノ；未置換の又はＣ_1-6−アル キルで一もしくは二置換されたスルファモイル；又は未置換の又はＣ_1-6−アル キルで一もしくは二置換されたカルバモイル（ここで、アルキル基はジメチルア ミノメチル、ハロゲン、フェニル又はベンジルで任意的に置換される）であり； Ｒ^4bはＨ；又はＣ_1-6−アルキルであり； Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及びＲ^8bは独立して、Ｈ；ニトロ；アミノ；ハロゲン；ト リフルオロメチル；トリフルオロアセチル；スルホ；カルボキシ；カルバモイル ；スルファモイル；−COR^9b；−COOR^9b（ここでＲ^9bは先に定義される通りであ る）；Ｃ_1-6−アルコキシ；又はハロゲンで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル である）の化合物又はその医薬として許容される酸もしくは塩基との塩を、治療 の必要な患者に投与することを含む方法に関する。 これらの塩には、医薬として許容される酸付加塩、医薬として許容される金属 塩又は必要に応じてアルキル化されたアンモニウム塩、例えば塩酸、臭化水素酸 、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸 、マレイン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸 、マンデル酸、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及び ピクリン酸塩等を含み、そしてJournal of Pharmaceutical Science，66，２（1 977）に列記され、引用により本明細書に組み込まれる医薬として許容される塩 、又はリチウム、ナトリウム、カリウム、及びマグネシウム等を含む。 単独又は組み合わせて本明細書に用いられる用語“Ｃ_1-6−アルキル”とは、 １〜６炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水 素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ− ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチ ルブチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル及 び２，２−ジメチルプロピルをいう。 単独又は組み合わせて本明細書に用いられる用語“Ｃ_1-6−アルコキシ”とは 、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有するエーテル酸素を通して結合し た１〜６炭素原子を有する低級アルキル基を含む一価置換基、例えばメトキシ、 エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントシキをいう。 本明細書に用いられる用語“Ｃ_2-6−アルケニル”とは、２〜６炭素原子及び １の二重結合を有する不飽和炭化水素、例えばビニル、１−プロペニル、アリル 、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニルをいう。 本明細書に用いられる用語“Ｃ_3-6−シクロアルキル”とは、所定の数の炭素 を有する飽和環式炭化水素の基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、又はシクロヘキシルをいう。 本明細書に用いられる用語“Ｃ_2-6−アルキニル”とは、三重結合を含む、不 飽和炭化水素、例えば−Ｃ≡CH，−Ｃ≡CCH₃，−CH₂C≡CH，−CH₂CH₂C≡CH、及 び−CH(CH₃)C≡CH等をいう。 用語“ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。 本発明は、式Ｉｂの化合物の立体異性体及びラセミ化合物の各々の使用に広げ られると理解されるべきである。 本発明の方法において、Ｒ^1bは、好ましくはＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコ キシ、ハロゲン、カルボキシ又はニトロで任意的に置換されたベンジル、より好 ましくは、ハロゲンで任意的に置換さ れたベンジルであり；Ｒ^2bは好ましくはピペリジノ；モルホリン；又はＣ_1-6− アルキルで任意的にＮ−置換されたピペリジノ；より好ましくはモルホリノであ り；そしてＲ^3bは好ましくはカルボキシである。 本発明は更に、向代謝性グルタミン酸レセプターシステムによる中枢神経系の 病気の治療のための薬剤の調製のための式Ｉｂの化合物の使用に関する。 更に、本発明は、式Ｉｂ （式中、Ｒ^1bはＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ 又はニトロで任意的に置換されたベンジル、好ましくはハロゲンで任意的に置換 されたベンジルであり； Ｒ^2bはピペリジノ；モルホリノ；又はＣ_1-6−アルキルで任意的にＮ−置換さ れたピペラジノ；好ましくはモルホリノであり； Ｒ^3bはＨ；カルボキシ；シアノ；ニトロ；ヒドロキシで任意的に置換されたＣ_1-6 −アルキル；Ｒ^9b−Ｏ−Ｒ^10b；−COOR^9b（ここでＲ^9b及びＲ^10bは先に定義 される通りである）；モルホリノカルボニル；チオモルホリノカルボニル；Ｃ_{1- 6} −アルキルで任意的に置換されたピペラジニルカルボニル；テトラゾリル；Ｃ_{1 -6} −アルキルもしくはＣ_3-6−シクロアルキルで任意的に置換されたオキサジア ゾリルもしくはチアジアゾリル；モルホリノメチル；未置換の又はＣ_1-6−アル キルで一もしくは二置換されたアミノ；未置換の又はＣ_1-6−アルキルでＮ−一 もしくは二置換されたメチルアミノ；未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしく は二置換されたスルフ ァモイル；又は未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたカルバ モイル（ここで、アルキル基はジメチルアミノメチル、ハロゲン、フェニル又は ベンジルで任意的に置換される）；好ましくはカルボキシであり； Ｒ^4bはＨ；又はＣ_1-6−アルキルであり； Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及びＲ^8bは独立して、Ｈ；ニトロ；アミノ；ハロゲン；ト リフルオロメチル；トリフルオロアセチル；スルホ；カルボキシ；カルバモイル ；スルファモイル；−COR^9b；−COOR^9b（ここでＲ^9bは先に定義される通りであ る）；Ｃ_1-6−アルコキシ；又はハロゲンで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル である）の新規化合物又はその医薬として許容される酸もしくは塩基との塩に関 する。 本発明の化合物の特定の例は、 エチル９−ベンジル−２−ピペリジノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール−３ −カルボキシレート、 エチル９−ベンジル−２−モルホリノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール−３ −カルボキシレート、 ９−ベンジル−２−モルホリノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール−３−カル ボン酸、 ９−ベンジル−２−モルホリノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール、 ９−ベンジル−２−ピペリジノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドールを含む。 式Ｉｂの化合物は、例えばGB 1 268 772の教授に従って調製することができる 。しかしながら、本発明は、上述の化合物を調製する有利な方法にも関する。こ の方法は、 ａ）公知の方法によって調製された式IIｂ： （式中、Ｒ^1b，Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b及びＲ^8bは先に定義される意味を有する）の 化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、好ましくはジメチルホルムアミド又はジメ チルアセトアミド、及びPOX₃（式中、Ｘは塩素又は臭素である）と、フィルスマ イヤー−ハーク（Vilsmeyer-Hack）条件を用いて反応させて式IIIｂ： （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲ^1b，Ｒ^4b，Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及 びＲ^8bは先に定義される意味を有する）の化合物を形成し、次に ｂ）式IIIｂ（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲ^1b，Ｒ^4b，Ｒ^5b，Ｒ^{6 b} ，Ｒ^7b、及びＲ^8bは先に定義される意味を有する）の化合物を、化合物Ｎ≡Ｃ −CH₂−Ｚ^b（式中、Ｚ^bはシアノ、ニトロ、COOR^9b（式中、Ｒ^9bは先に定義され る意味を有する）、未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたス ルファモイル、又は未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたカ ルバモイルである）と、Ｒ^2bに定義されるアミン、好ましくはモルホリン又はピ ペリジンと一緒に、付加的強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在又は欠如下の いずれかで反応させて、式IVｂ： （式中、Ｚ^b，Ｒ^1b，Ｒ^2b，Ｒ^4b，Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及びＲ^8bは先に定義さ れる意味を有する）を形成するか、又は ｃ）式IVｂ（式中、Ｚ^b，Ｒ^1b，Ｒ^2b，Ｒ^4b，Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及びＲ^8bは 先に定義される意味を有する）の化合物を、Ｚ^b基を水素又は他の官能基、例え ば酸、エステル、アミド、アミン、もしくはＲ^3bについて記載されるそれらの反 応生成物に変換する公知の化学反応により反応させて、式Ｉｂ（式中、Ｒ^1b，Ｒ^2b ，Ｒ^3b，Ｒ^4b，Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及びＲ^8bは先に定義される意味を有する） の化合物を形成するか、又は ｄ）式Ｉｂ（式中、Ｒ^1b，Ｒ^2b，Ｒ^3b、及びＲ^4bは先に定義される意味を有し 、そしてＲ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、又はＲ^8bのいずれか１つはＨである）の化合物を、 芳香族置換を導く公知の反応性基質と、当該技術で周知である反応条件を用いて 反応させて、式Ｉｂ（式中、Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、又はＲ^8bは先に定義され、但し Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、又はＲ^8bの少くとも１つは水素でない）の化合物を形成する か、又は ｅ）Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、又はＲ^8b基として既に導入されている官能基に基づく 慣用的有機化学を用いることにより、異なるＲ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、又はＲ^8bを有す る式Ｉｂ、式IIｂ又は式IVｂの化合物を調製する ことを含む 本発明の化合物の薬理特性は、種々の慣用的ラジオリガンド結合アッセイ又は 機能的試験管内アッセイにおいてそれらの効果を測定 することにより説明され得る。 本発明の化合物は、mGluR₁αレセプターを発現するBHK 570 細胞中のPI−加水 分解の阻害を測定するための試験管内アッセイにおいて研究した。 原理 向代謝性グルタミン酸レセプター(mGluR)は、トランス−アミノシクロペンタ ンジカルボン酸により選択的に活性化され、GTP 結合タンパク質によるイノシト ールホスフェートの加水分解と共役する。分子レベルにおいて、mGluR ファミリ ーの６のサブタイプをコードするcDNAが単離されている。mGluR1αと呼ばれる単 離された最初のサブタイプ(Houamedら、1991，Science 252，1318)は、子供のハ ムスターの腎臓細胞(BHK)内で発現された場合にPI−加水分解と共役することが 示されている(Thomsenら、Brain Res．(印刷中))。これらの細胞において、１mM キスカレート又はグルタメートによる刺激は、対照BHK 細胞では観察されなかっ たが、mGluR1αを発現するBHK 細胞では基底PI−加水分解を超える６〜８倍増加 が見られた。 細胞培養 mGluR1αを発現するBHK 570 細胞を、DMEM(4.5ｇ／ｌグルコース、２mMグルタ ミン)；５％胎児ウシ血清；0.10mg／mlネオマイシン； 0.5mg／ml Ｇ418 ；１ μＭメトトレキセート；50μｇ／mlゼンタマイシン中で培養する。細胞を、PBS 中0.05％トリプシン／EDTAを用いて５日毎にサブクローンする。 イノシトールホスフェート形成 PI−加水分解についてのプロトコルを、先に公開された方法（Berridgeら、19 82，Biochem．J．206，587）の改良型を用いて測定した。細胞を、マルチ皿当り １コンフルエント 100mm皿で16mmウェル（24ウェルマルチ皿、Costar）にプレー トした。実験前24時間に、 その培地を４μCi／mlのミオ−（２−³Ｈ）イノシトールを含む 500μｌの新鮮 な増殖培地（特異活性18Ci／mmol，Amersham）に置換した。その細胞を、10mM L iCl 及び 2.5mM CaCl₂が供されたKrebs-Henseleit 緩衝液(Sigma cat．# 3753； グルコース 2.0ｇ／ｌ，MgSO₄ 0.141ｇ／ｌ，KHPO₄ 0.16ｇ／ｌ，KCl 0.35ｇ／ ｌ，NaCl 6.90ｇ／ｌ及びNaHCO₃ 2.1ｇ／ｌ）で２回、洗浄した。その緩衝液を 、37℃で５％ CO₂、95％空気でpH7.5 に平衡化した。上述の緩衝液で５分のプレ インキュベーションの後、緩衝液又はテスト化合物を加え、細胞を37℃で30分、 インキュベートした。アンタゴニスト研究において、アゴニスト刺激の前５分に テスト化合物を加えた。その細胞を氷上に置き、そしてその培地を迅速に吸引す ることによりPI−形成を停止させた。そのウェルを氷冷Krebs-Henseleit 緩衝液 で１回、洗浄し、次に各々のウェルに１mlの氷冷10％過塩素酸を加えた。その細 胞を20分、氷上においた。Nuncミニソープテストチューブ(75×12mm，cat．# 44 3990)中に、250μｌの10mM EDTA 、pH7.0 ＋５％ Universal Indicator(Merck) を加えた。そのPCA 抽出液を、pH−インディケーターを含む各々のチューブに移 した。そのサンプルを、1.5Ｍ KOH＋60mM HEPESでpH7.5(約1100〜1200μｌ)に中 和した。遠心（6,000rpm、５分、０℃）を行った。それらは、この時点で凍結保 存することができる。イノシトールホスフェートの画分を、Amershamにより供さ れる方法に従ってイオン交換カラム(Amersham，RPN1908)を用いて分離した。 イオン交換カラムでのイノシトールホスフェートの分離 ５mlの１Ｍ KHCO₃でカラムを調製し、15mlの蒸留水で洗う。流速が５ml／分を 超えないように真空を調節する。４mlの蒸留水を加え、次に１mlの〔³Ｈ〕InsP サンプルを加える。５mlの蒸留水で洗う。IP１〜IP４画分は、５mlの0.05；0.10 ;0.17及び0.25ＭのKHCO₃ で各々収集することができる。通常、IP１及びIP２画分は同時に収集される。シ ンチレーション液は、12〜15ml Ultima Gold(Packard)を用いる。 テスト手順 テスト化合物を、DMSO、DMSO及びPluronic F-127又はエタノール中に溶かし、 アッセイ緩衝液中に希釈する。対照としてグルタメート（10μＭ及び1000μＭ） 及び緩衝液のみをインキュベートする。 結果 10μＭによる刺激は、副次最大（submaximal）の刺激を示す。10μＭグルタメ ートによる応答は基底レベルの３倍を超え、最大の刺激（１mMのグルタメート） の下であるはずである。その結果を10μＭグルタメートによる刺激に関して計算 し、投与量応答曲線を作る。 上述のアッセイにおいて本発明の化合物をテストすることにより得られたテス ト結果の例は次の表１から明らかになる。 本発明による化合物は広い投与範囲にわたって有効である。例えば、大人のヒ トの治療において、１日当り約0.05〜約100mg 、好ましくは約 0.1〜約100mg を 用いることができる。最も好ましい投与量は１日当り約10mg〜約70mgである。向 代謝性グルタミン酸レセプターシステムに関連する中枢神経系の病気を患う患者 のための生活規則を選択することにおいて、１日当り約30〜約70mgの投与量で始 め、そしてその病状が制御下にある場合、１日当り約１〜約10mg程度の低い投与 量に削減することが頻繁に必要であり得る。正確な投与量は、投与の態様、投与 される形態、治療される患者及び治療さ れる患者の体重、並びに預っている医師又は獣医の好み及び経験によるであろう 。 投与の経路は、活性化合物を適切な又は要求される作用の部位に有効に輸送す るいずれの経路でもよく、例えば経口又は非経口、例えば直腸、経皮、皮下、静 脈内、筋肉又は鼻内であり得るが、経口経路が好ましい。 典型的な組成物は、医薬として許容される担体と組み合わせて、式Ｉｂの化合 物又はその医薬として許容される酸付加塩を含む。組成物を作ることにおいて、 医薬組成物の調製のための慣用的な技術を用いることができる。例えば、活性化 合物は通常、担体と混合されるか、又は担体により希釈されるか、又はアンプル 、カプセル、小袋（sachet）、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に包 まれ得る。担体が希釈剤として機能する場合、それは活性化合物のためのビヒク ル、賦形剤、又は媒体として機能する固体、半固体又は液体材料であり得る。活 性化合物は、例えば小袋内で粒状固体容器上に吸着させることができる。適切な 担体の特定の例は、氷、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒ ドロキシエトキシレート化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステ アリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリ ド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポ リビニルピロリドンである。 その医薬調製物は滅菌することができ、そして必要に応じて活性化合物と有害 に反応しない、補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液及び／ 又は着色物質と混合することができる。 非経口的適用のために特に適しているのは注入可能な溶液又は懸濁液、好まし くはポリヒドロキシル化ひまし油中に溶かされた活性化合物での水溶液である。 タルク及び／又は炭水化物担体又はバインダー等を有する錠剤、糖剤、又はカ プセルが経口投与に特に適する。錠剤、糖剤、又はカプセルのための好ましい担 体は、ラクトース、コーンスターチ、及び／又はポテトスターチを含む。甘いビ ヒクルを用いることができる場合、シロップ又はエリキシルを用いることができ る。 一般に、化合物は、単位投与当り、医薬として許容される担体中に約１〜約10 0mgを含む単位形態で調剤される。 この方法に用いるのに適した典型的な錠剤は、慣用的な錠剤化技術により調製 することができ、 本発明は以下の実施例を引用して更に詳細に記載されよう。 実施例１ｂ エチル９−ベンジル−２−ピペリジノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール−３ −カルボキシレート（１ｂ） 30ml無水EtOH中1.35ｇの１−ベンジル−２−クロロインドール−３−カルボア ルデヒドのスラリーに、１mlのシアノ酢酸エチル及び 3.5mlのピペリジンを加え 、その混合物を、 2.5日間、室温で撹拌した。30mlの氷／水を加え、そしてその 沈殿をろ過により単離して乾燥させ（１ｂ）を供した。収率 1.6ｇの（１ｂ）、 m.p．155〜 156℃。 実施例２ｂ エチル９−ベンジル−２−モルホリノピリジノ〔２，３−ｂ〕イ ンドール−３−カルボキシレート（２ｂ） 30mlの無水EtOH中1.35ｇの１−ベンジル−２−クロロインドール−３−カルボ アルデヒドのスラリーに、 1.5mlのシアノ酢酸エチル及び 3.5mlのモルホリンを 加え、その混合物を室温で２日間、撹拌した。次にその混合物を５時間、還流温 度に加熱し、室温に冷やし、そしてろ過して（２ｂ）を供した。収率 1.6ｇの（ ２ｂ）、m.p．151〜 152℃。 実施例３ｂ ９−ベンジル−２−モルホリノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール−３−カル ボン酸（３ｂ） 1.3ｇの（２ｂ）を２mlの水中 200mgのKOHの溶液で包い、そして室温で１時間 、60℃で２時間、撹拌した。冷却した後、その溶媒をエバポレートし、その生成 物を水及び酢酸で沈殿させて 1.1ｇの２つの化合物の混合物を供した。これら２ つの生成物を溶離液としてメタノール及びメチレンジクロライド１＋９を用いて Silica60でのカラムクロマトグラフィーにより分離して（３ｂ）を供した。収率 480mgの（３ｂ）。分析用サンプルをEtOHから再結晶化した。m.p．282〜 287℃ 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．向代謝性グルタミン酸レセプターシステムによる中枢神経系の病気を治療 する方法であって、式Ｉｂ： （式中、Ｒ^1bは、Ｈ；ハロゲンで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル；Ｃ_2-6 −アルケニル；Ｃ_2-6−アルキニル；Ｃ_3-6−シクロアルキル；Ｃ_3-6−シクロア ルキルで置換されたＣ_1-6−アルキル；カルボキシ；−COR^9b；−COOR^9b；ジメチ ルアミノで置換されたＣ_1-6−アルキル；−Ｒ^9b−Ｏ−Ｒ^10b；−Ｒ^9b−Ｏ−Ｒ^{10 b} −Ｏ−Ｒ^11b；フェニルスルホニル；ベンゾイル；その各々の芳香族基がＣ_1-6 −アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシもしくはニトロで任意 的に置換されたベンジルもしくはフェニルであり；ここでＲ^9b，Ｒ^10b及びＲ^11b は独立してＣ_1-6−アルキルであり； Ｒ^2bは、１もしくは２のＣ_1-6−アルキル（ここでそのアルキル基はヒドロキ シ、モルホリノ、未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたアミ ノ、フェニル、フェニルスルホニル又はベンジルで任意的に置換される）で任意 的に置換されたアミノ；ピペリジノ；モルホリノ；又はＣ_1-6−アルキルで任意 的にＮ−置換されたピペラジノであり； Ｒ^3bはＨ；カルボキシ；シアノ；ニトロ；ヒドロキシで任意的に置換されたＣ_1-6 −アルキル；−Ｒ^9b−Ｏ−Ｒ^10b；−COOR^9b（ここでＲ^9b及びＲ^10bは先に定 義される通りである）；モルホリノカ ルボニル；チオモルホリノカルボニル；Ｃ_1-6−アルキルで任意的に置換された ピペラジニルカルボニル；テトラゾリル；Ｃ_1-6−アルキルもしくはＣ_3-6−シク ロアルキルで任意的に置換されたオキサジアゾリルもしくはチアジアゾリル；モ ルホリノメチル；未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたアミ ノ；未置換の又はＣ_1-6−アルキルでＮ−一もしくは二置換されたメチルアミノ ；未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたスルファモイル；又 は未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたカルバモイル（ここ で、アルキル基はジメチルアミノメチル、ハロゲン、フェニル又はベンジルで任 意的に置換される）であり； Ｒ^4bはＨ；又はＣ_1-6−アルキルであり； Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及びＲ^8bは独立して、Ｈ；ニトロ；アミノ；ハロゲン；ト リフルオロメチル；トリフルオロアセチル；スルホ；カルボキシ；カルバモイル ；スルファモイル；−COR^9b；−COOR^9b（ここでＲ^9bは先に定義される通りであ る）；Ｃ_1-6−アルコキシ；又はハロゲンで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル である）の化合物又はその医薬として許容される酸もしくは塩基との塩を、治療 の必要な患者に投与することを含む方法。 ２．Ｒ^1bがＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ又は ニトロで任意的に置換されたベンジル、好ましくはハロゲンで任意的に置換され たベンジルであることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．Ｒ^2bがピペリジノ；モルホリノ；又はＣ_1-6−アルキルで任意的にＮ−置 換化されたピペラジノ；好ましくはモルホリノであることを特徴とする請求項１ 又は２に記載の方法。 ４．Ｒ^3bがカルボキシであることを特徴とする先の請求項のいず れか一に記載の方法。 ５．前記式Ｉｂの化合物が、 エチル９−ベンジル−２−ピペリジノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール−３ −カルボキシレート、 エチル９−ベンジル−２−モルホリノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール−３ −カルボキシレート、 ９−ベンジル−２−モルホリノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール−３−カル ボン酸、 ９−ベンジル−２−モルホリノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール、 ９−ベンジル−２−ピペリジノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ６．前記病気が、てんかん、老年痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン舞 踏病、疼痛又は脳虚血後に見られる精神的及び運動的能力の欠如であることを特 徴とする先の請求項のいずれか一に記載の方法。 ７．向代謝性グルタミン酸レセプターシステムによる中枢神経系の病気の治療 のための薬剤の調製のための、式Ｉｂ： （式中、Ｒ^1bは、Ｈ；ハロゲンで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル；Ｃ_2-6 −アルケニル；Ｃ_2-6−アルキニル；Ｃ_3-6−シクロアルキル；Ｃ_3-6−シクロア ルキルで置換されたＣ_1-6−アルキル；カルボキシ；−COR^9b；−COOR^9b；ジメチ ルアミノで置換され たＣ_1-6−アルキル；−Ｒ^9b−Ｏ−Ｒ^10b；−Ｒ^9b−Ｏ−Ｒ^10b−Ｏ−Ｒ^11b；フェ ニルスルホニル；ベンゾイル；その各々の芳香族基がＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6− アルコキシ、ハロゲン、カルボキシもしくはニトロで任意的に置換されたベンジ ルもしくはフェニルであり；ここでＲ^9b，Ｒ^10b及びＲ^11bは独立してＣ_1-6−ア ルキルであり； Ｒ^2bは、１もしくは２のＣ_1-6−アルキル（ここでそのアルキル基はヒドロキ シ、モルホリノ、未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたアミ ノ、フェニル、フェニルスルホニル又はベンジルで任意的に置換される）で任意 的に置換されたアミノ；ピペリジノ；モルホリノ；又はＣ_1-6−アルキルで任意 的にＮ−置換されたピペラジノであり； Ｒ^3bはＨ；カルボキシ；シアノ；ニトロ；ヒドロキシで任意的に置換されたＣ_1-6 −アルキル；−Ｒ^9b−Ｏ−Ｒ^10b；−COOR^9b（ここでＲ^9b及びＲ^10bは先に定 義される通りである）；モルホリノカルボニル；チオモルホリノカルボニル；Ｃ_1-6 −アルキルで任意的に置換されたピペラジニルカルボニル；テトラゾリル； Ｃ_1-6−アルキルもしくはＣ_3-6−シクロアルキルで任意的に置換されたオキサジ アゾリルもしくはチアジアゾリル；モルホリノメチル；未置換の又はＣ_1-6−ア ルキルで一もしくは二置換されたアミノ；未置換の又はＣ_1-6−アルキルでＮ− 一もしくは二置換されたメチルアミノ；未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もし くは二置換されたスルファモイル；又は未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もし くは二置換されたカルバモイル（ここで、アルキル基はジメチルアミノメチル、 ハロゲン、フェニル又はベンジルで任意的に置換される）であり； Ｒ^4bはＨ；又はＣ_1-6−アルキルであり； Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及びＲ^8bは独立して、Ｈ；ニトロ；アミノ；ハロゲン；ト リフルオロメチル；トリフルオロアセチル；スルホ；カルボキシ；カルバモイル ；スルファモイル；−COR^9b；−COOR^9b（ここでＲ^9bは先に定義される通りであ る）；Ｃ_1-6−アルコキシ；又はハロゲンで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル である）の化合物又はその医薬として許容される酸もしくは塩基との塩の使用。 ８．Ｒ^1bがＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ又は ニトロで任意的に置換されたベンジル、好ましくはハロゲンで任意的に置換され たベンジルであることを特徴とする請求項７に記載の使用。 ９．Ｒ^2bがピペリジノ；モルホリノ；又はＣ_1-6−アルキルで任意的にＮ−置 換化されたピペラジノ；好ましくはモルホリノであることを特徴とする請求項７ 又は８に記載の使用。 10．Ｒ_3bがカルボキシであることを特徴とする請求項７，８又は９のいずれか 一に記載の使用。 11．前記式Ｉｂの化合物が、 エチル９−ベンジル−２−ピペリジノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール−３ −カルボキシレート、 エチル９−ベンジル−２−モルホリノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール−３ −カルボキシレート、 ９−ベンジル−２−モルホリノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール−３−カル ボン酸、 ９−ベンジル−２−モルホリノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール、 ９−ベンジル−２−ピペリジノピリジノ〔２，３−ｂ〕インドール から選択されることを特徴とする請求項７に記載の使用。 12．前記病気が、てんかん、老年痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン舞 踏病、疼痛又は脳虚血後に見られる精神的及び運動的能力の欠如であることを特 徴とする請求項７，８，９，10又は11のいずれか一に記載の使用。 13．式Ｉｂ： （式中、Ｒ^1bはＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ 又はニトロで任意的に置換されたベンジル、好ましくはハロゲンで任意的に置換 されたベンジルであり； Ｒ^2bはピペリジノ；モルホリノ；又はＣ_1-6−アルキルで任意的にＮ−置換さ れたピペラジノ；好ましくはモルホリノであり； Ｒ^3bはＨ；カルボキシ；シアノ；ニトロ；ヒドロキシで任意的に置換されたＣ_1-6 −アルキル；Ｒ^9b−Ｏ−Ｒ^10b；−COOR^9b（ここでＲ^9b及びＲ^10bは先に定義 される通りである）；モルホリノカルボニル；チオモルホリノカルボニル；Ｃ_{1- 6} −アルキルで任意的に置換されたピペラジニルカルボニル；テトラゾリル；Ｃ_{1 -6} −アルキルもしくはＣ_3-6−シクロアルキルで任意的に置換されたオキサジア ゾリルもしくはチアジアゾリル；モルホリノメチル；未置換の又はＣ_1-6−アル キルで一もしくは二置換されたアミノ；未置換の又はＣ_1-6−アルキルでＮ−一 もしくは二置換されたメチルアミノ；未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしく は二置換されたスルファモイル；又は未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしく は二置換されたカルバモイル（ここで、アルキル基はジメチルアミノメチル 、ハロゲン、フェニル又はベンジルで任意的に置換される）；好ましくはカルボ キシであり； Ｒ^4bはＨ；又はＣ_1-6−アルキルであり； Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及びＲ^8bは独立して、Ｈ；ニトロ；アミノ；ハロゲン；ト リフルオロメチル；トリフルオロアセチル；スルホ；カルボキシ；カルバモイル ；スルファモイル；−COR^9b；−COOR^9b（ここでＲ^9bは先に定義される通りであ る）；Ｃ_1-6−アルコキシ；又はハロゲンで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル である）の化合物又はその医薬として許容される酸もしくは塩基との塩。 14．医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項13に記載の化合物 を含む医薬組成物。 15．経口投与単位又は非経口投与単位の形態における請求項14に記載の医薬組 成物。 16．前記投与単位が、約１〜約100mg の請求項13に記載の化合物を含むことを 特徴とする請求項15に記載の医薬組成物。 17．式Ｉｂの化合物を調製する方法であって、 ａ）公知の方法によって調製された式IIｂ： （式中、Ｒ^1b，^R5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b及びＲ^8bは先に定義される意味を有する）の 化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、好ましくはジメチルホルムアミド又はジメ チルアセトアミド、及びPOX₃（式中、Ｘは塩素又は臭素である）と、フィルスマ イヤー−ハーク（Vilsmeyer-Hack）条件を用いて反応させて式IIIｂ： （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲ_1b，Ｒ_1b，Ｒ_5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及 びＲ^8bは先に定義される意味を有する）の化合物を形成し、次に ｂ）式IIIｂ（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲ^1b，Ｒ^4b，Ｒ^5b，Ｒ^{6 b} ，Ｒ^7b、及びＲ^8bは先に定義される意味を有する）の化合物を、化合物Ｎ≡Ｃ −CH₂−Ｚ（式中、Ｚはシアノ、ニトロ、COOR^9b（式中、Ｒ^9bは先に定義された 意味を有する）、未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたスル ファモイル、又は未置換の又はＣ_1-6−アルキルで一もしくは二置換されたカル バモイルである）と、及びＲ^2bに定義されるアミン、好ましくはモルホリン又は ピペリジンと、付加的強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在又は欠如下のいず れかで反応させて、式IVｂ： （式中、Ｚ，Ｒ^1b，Ｒ^2b，Ｒ^4b，Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及びＲ^8bは先に定義され る意味を有する）を形成し、そして ｃ）式IVｂ（式中、Ｚ^b，Ｒ^1b，Ｒ^2b，Ｒ^4b，Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及びＲ^8bは 先に定義される意味を有する）の化合物を、Ｚ^b基を水素又は他の官能基、例え ば酸、エステル、アミド、アミン、もしくはＲ^3bについて記載されるそれらの反 応生成物に変換する公知の化学反応により反応させて、式Ｉｂ（式中、Ｒ^1b，Ｒ^2b ，Ｒ^3b，Ｒ^4b ，Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、及びＲ^8bは先に定義される意味を有する）の化合物を形 成するか、又は ｄ）式Ｉｂ（式中、Ｒ^1b，Ｒ^2b，Ｒ^3b、及びＲ^4bは先に定義される意味を有し 、そしてＲ５^b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、又はＲ^8bの少くとも１つはＨである）の化合物を 、芳香族置換を導く公知の反応性基質と、当該技術で周知である反応条件を用い て反応させて、式Ｉｂ（式中、Ｒ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、又はＲ^8bは先に定義され、但 しＲ^5b，Ｒ^6b，Ｒ^7b、又はＲ^8bの少くとも１つはＨでない）の化合物を形成する ことを特徴とする方法。