JPH11510066A - 個別ユニットの経口送り出し - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、患者に活性剤配合物の個別ユニットを送り出すための経口活性剤送り出しシステムおよび方法に向けられている。活性剤配合物を含有しそして流動体通過活性剤配合物保持器（１４）を含有する活性剤配合物室（１０）は、１つの末端（１６）で流動体中に置かれそして第２末端（１８）で患者の口の中に入れられる。活性剤は患者が室の末端で少しづつ飲み込んだときに送りだされる。

Description

【発明の詳細な説明】 個別ユニットの経口送り出し発明の分野 本発明は活性剤の経口送り出し（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に関する。さらに特定的 には本発明は、中空の活性剤配合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）室中に個別のユ ニット（ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｕｎｉｔｓ）を挿入することにより、流動体と混合 された個別ユニットの形で活性剤配合物の経口送り出しのための方法および装置 である。該室の第１末端における保持器は、該室の第１末端からの個別ユニット の放出を防止する一方で、該室の第２末端で吸引が適用されたときに流動体が流 動するのを可能にする。個別ユニットは、該室中に引き入れられた流動体と混合 状態で容易に飲み込まれることが出来る。発明の背景 錠剤、カプセル、カプレット（ｃａｐｌｅｔ（ｓ））および多くの他のタイプ の仕組みは、活性剤の経口送り出しのために使用されて来た。これらの形は、製 造するのに比較的に容易でありそして病院または他の研究施設または在宅で使用 するのに都合がよい。鎮痛薬〜抗生物質〜ホルモンの範囲にわたる、多くの異な るタイプの活性剤がそのような投与形態で導入されて来た。 老齢または虚弱の故に、固体経口投与形を飲み込むことが困難な患者がいる。 Ｋｉｋｅｎｄａｌｌ等によるＤｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２８：２（１９８３）によれば、１９７０年〜１９８２年に 錠剤およびカプセルが誘発した食道損傷を示した例が２２１例あった。最も普通 に影響を与えた医薬はテトラサィクリン（１０８例）、エメプロミアムブロマイ ド（ｅｍｅｐｒｏｍｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）（３６例）、塩化カリウム（１６ 例）および第一鉄塩（１２例）であった。 上記の点からみて、使用するのに容易でありそして製造するのに容易であり、 大きな固体システムを飲み込むことが避けられる経口投与形態の必要性が存在す る。 ＤｕＲａｌｌに与えられた米国特許第２，４３６，５０５号は液体形であるい はピルまたは錠剤で医薬を投与するためのピルドウサー（ｐｉｌｌ ｄｏｕｓｅ ｒ）を記載している。その装置は、医薬を含有するための頂部でのボゥルおよび 飲料用グラスに保持された液体中に沈められることが出来るチューブを有してい る。その液体は、その液体およびボゥル中に存在する任意のピルまたは錠剤を投 与するために上方に引き上げられる。 Ｍｅａｄ等に与えられた米国特許第２，８６７，５３６号は内部チューブおよ び外部チューブ内に含有される環状スペース内に可溶性香味付け材料が含有され る改良された飲料用ストローを記載している。内部チューブは流動体が通過して 引き入れられることが出来る孔を有している。使用中、上部キャップおよび下部 キャップが取り除かれ、香味付け材料が液体中に出されそして香味付けされた液 体が内部チューブを通過して且つ口の中に引き入れられる。 Ｖｉｓｃｏｎｔｉに与えられた米国特許第３，６１０，４８３号はストローの 形で形成されている、液体投薬のための分配装置を記載している。液体薬の予め 決められた投与量がストロー中に装入され、これは次に、両末端でキャップされ ていて、患者がキャップを取り除きそして装置中に空気を吸引するときに、薬物 が分配される。 種々の他の経口送り出しシステムが記載されて来た。これらは、薬用おしゃぶ り（Ｍｉｌｌｅｒ等に与えられた米国特許第５，１２３，９１５号）、および固 体医薬品のためのロリポップタイプ（紙または木の棒の先につけたキャンディの ようなタイプ：ｌｏｌｌｉｐｏｐ ｔｙｐｅ）装置（Ｌａｃｋｎｅｙに与えられ た米国特許第５，２２３，２５９号）を包含する。これらの装置も前に記載され た装置も、錠剤またはカプセルのような固体システムを飲み込むことにおいての 固有の困難性あるいは医薬が流動体、好ましくは水性液体中に溶解されるかまた は分散されるときに出会う貯蔵問題を避ける一方で、ボーラス（多量）投与量と して口腔中へ固体医薬を送り出すことを提供していない。発明の概要 したがって、１つの面において、本発明は流動体と混合状態での活性剤配合物 の個別ユニット（ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｕｎｉｔｓ）を送り出すための経口送り出 しシステムに向けられている。そのシステムは中空活性剤配合物室を含む。その 室は第１末端および第２末端を有しそして個別ユニットの形での活性剤配合物を 含有する。活性剤配合物は活性剤を含む。そのシステムは、さらに該室の第１末 端において流動体通過活性剤配合物保持器を含む。その保持器は、第１末端から 個別ユニットが放出されるのを防ぐ一方で、該室中に流動体が入るのを可能にす る。 １つの態様において、該室内に含有される個別ユニットは粒子形態である。 第２の態様において、該室内に含有される個別ユニットは、多活性剤投与形の 形態である。 第２の面において、本発明は、流動体と混合状態で活性剤配合物の個別ユニッ トを経口的に送り出すための方法に向けられている。その方法は、医薬送り出し 装置中の中空医薬送り出し室中に活性剤配合物の個別ユニットを挿入することを 包含する。該室は第１末端および第２末端を有する。その室の第１末端は流動体 通過活性剤配合物保持器を有する。本医薬送り出し装置は第１末端および第２末 端を有する。本医薬送り出し装置の第１末端は流動体中に挿入されそして第２末 端は患者の口中に挿入される。次に患者は、患者の口中への流動体および活性剤 配合物の個別ユニットの送り出しを起こさせるために、装置の第２末端に対して 吸い込みを行う。図面の記載 図面は尺度基準で描かれていないがしかし本発明の種々の態様を例示するため に記載される。同じ数は同様な構造に言及している。 図１Ａは液体媒体中に置かれる前に、造られた形においての本発明の送り出し 装置の一態様の横断面図である。図１Ｂは図１Ａの装置の第１末端の拡大断面図 である。 図２Ａは液体媒体中に置かれそして活性剤配合物の一部分の送り出し後の図１ Ａの装置を示す。図２Ｂは図２Ａの装置の中間部分の拡大断面図である。 図３Ａは活性剤配合物の完全な送り出しの後の図１Ａの装置を示す。図３Ｂは 図３Ａの装置の第２末端の拡大断面図である。 図４は造られた形での本発明の送り出し装置の第２の態様の横断面図である。 図５Ａは、造られた形での本発明の送り出し装置の第３の態様の横断面図であ りそして図５Ｂはその下面図でありそして図５Ｃおよび図５Ｄはその上面図であ る。 図６〜図９は造られた形での本発明の送り出し装置の他の態様の横断面図であ る。本発明の詳細な記載 本発明は、製造および使用するのに容易でありそして活性剤の予め決められた 量を送り出すことが出来る、個別ユニットの形での活性剤配合物の経口送り出し のための装置を提供する。本発明はまた、流動体と混合状態での個別ユニットの 経口送り出しのための方法を提供する。定義 用語“活性剤配合物”は製薬的に許容出来る担体および追加の不活性成分と場 合により組み合わせての、活性剤または医薬を意図する。 用語“個別ユニット”は固体または粒子形の活性剤配合物を意図する。 本明細書において記載される用語として“経口投与形態”は送り出し装置内に 包入されている間に、その物理的形状および化学的一体性を維持することが出来 る配合物ユニットに置かれている場合の活性剤配合物を意味する。 本明細書において使用されるものとして“治療的に有効な量”または“治療的 に有効な速度”は、多くの場合有益な、所望の薬理学的結果を行うのに必要とさ れる活性剤の量または速度を言う。 用語“活性剤配合物保持器”は装置から活性剤配合物の通過を防止する弁、プ ラグまたは絞り穴（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）、等を言う。“流動体通過活性剤 配合物保持器”により、流動体の通過を可能にするがしかし送り出し装置中に含 有される活性剤配合物のような他の成分の通過を可能にしない、バルブ、プラグ 又は絞り穴が意図される。 本発明の分配装置はカプセルまたは錠剤のような固体経口投与形態を使用する のに都合がよくないかまたは安全でない場合においての使用を見い出している。 本装置は、老人または小児の患者達において特に有用であり得るがしかしそれら はまた、カプセルまたは錠剤を飲み込むことが困難である人々にとっても有用で あり得る。単一送り出し装置又は幾種かの装置を、治療プログラム中に患者に投 与することが出来る。 図１Ａは本発明に従う送り出し装置の１つの態様を、横断面図で描いている。 その装置は流動体中に置かれる前の、造られた形にある。第１末端１６および第 ２末端１８を有する中空の活性剤配合物室１０を含む分配装置１が図１Ａにおい て示される。室１０内に活性剤配合物１２および流動体通過活性剤配合物保持器 １４が含有される。流動体通過活性剤配合物保持器１４は絞り穴（ｒｅｓｔｒｉ ｃｔｉｏｎ）２４および一方向プラグ２８を含む。開口２０の直径はプラグ２８ より小さい。図１Ａに示される態様において、絞り穴は室１０の末端１６を縁曲 げすることにより造られる。室１０の第２末端１８はプラグ２８の放出を防止す るための活性剤配合物保持器２６を有する。図１Ａに示される態様において、保 持器２６は、室１０の末端１８を縁曲げすることにより造られる。単独でまたは 追加の担体と共に、医薬の粒子、被覆された医薬粒子、または“タィニータイム ピル（ｔｉｎｙ ｔｉｍｅ ｐｉｌｌｓ）”であることが出来る、活性剤配合物 １２は次に室１０中に置かれる。末端−キャップ３４は活性剤配合物１２の放出 を防止するために、使用する前に室１０の第２末端１８上に置かれる。図１Ｂは 、造られた形において、プラグ２８が室１０の第１末端１６を本質的にシールし 、それにより第１末端１６から活性剤配合物１２の損失を防止することを示す、 プラグ２８の拡大図である。 図２Ａは流動体３０中に置かれた後に、操作にある、送り出し装置１を示す。 送り出し装置１の第１末端１６は流動体３０中に置かれそして装置の第２末端１ ８は患者の口の中に置かれる。患者は装置の第２末端１８上で少しづつ飲み込み そして流動体３０と活性剤配合物１２との混合物は開口２２を通過しそして患者 の口の中に送り込まれる。図２Ｂに示されるように、プラグ２８は一方向バルブ として役にたつ。管状部材である１０を通して吸引が適用されるとき、プラグ２ ８は変形し、それにより矢印３２に示されるように、プラグ２８の周りに流動体 が流れるのを可能にする。吸引が除去されたとき、プラグ２８は弛み、そして室 １０を自動的にシールする（図３Ｂ参照）。１より小さい密度を有するプラグ２ ８は細長い管状部材の上方に移動し、それにより活性剤配合物１２の送り出しを 助ける。室１０中のプラグ２８の位置は、活性剤配合物がおおよそどのくらい多 く実際に送り出されたかを示す表示器として役に立つ。 図３Ａは、活性剤配合物の送り出しが本質的に完了した後の送り出し装置１を 示す。プラグ２８は開口２２に隣接して配置されているがしかし、その開口の直 径がプラグ２８の直径より小さいのでそのプラグ２８は室１０を離れない（図３ Ｂ参照）。開口２２に隣接するプラグ２８の位置は全部の活性剤配合物１２が送 り出されたことを示す表示として役に立つ。 図４は本発明に従う送り出し装置の第２の態様を、横断面図で描いている。そ の装置は流動体中に置かれる前の造られた形にある。活性剤配合物室４２を含む 分配装置４０が、図４において示される。多経口投与形態４４が室４２内に含有 される。室４２の第１末端４６は、開口４８の直径が投与形態４４より小さいよ うに室４２を縁曲げすることにより造られた流動体通過活性剤配合物保持器５４ を有する。この方式で、投与形態４４は室４２から落下しない。第２末端５０は 、除去可能なシール５２の形にある活性剤配合物保持器５６を含有する。操作に おいて、室４２の第１末端４６は流動体中に挿入され、除去可能なシール５２は 除去されそして第２末端５０は患者の口の中に置かれる。次に患者は末端５０で 少しづつ飲み込み、その結果、流動体／投与形態の混合物が口腔内に送り出され そして容易に飲み込まれることが出来る。投与形態４４は、所望される医薬投与 の様式に依存して、即時放出タイプ、持続放出タイプ、連続放出タイプまたはコ ントロール放出タイプのものであってよい。 図５Ａは、流動体中に置かれる前の、造られた形にある、本発明の装置のもう 一つの他の態様の横断面図である。この態様において、送り出し装置６２の活性 剤配合物室６０はその全体の長さにわたって本質的に均一な直径のものである。 その造られた形において、流動体通過活性剤配合物保持器８０はプラグ２８およ び末端キャップ６４を含む。末端キャップ６６が室６０の第２末端７２上に配置 されておりそして活性剤配合物保持器８２を形成する。室６０の第１末端上６８ 上に配置された末端キャップ６４は、流動体の自由な通過を可能にするがしかし 室６０の第１末端６８からの一方向プラグ２８の変位を防止するようにデザイン されている。図５Ｂにおいて示されるように、末端キャップ６４は、十字形の内 部部材７０を有してよいが、しかしながら、流動体の通過を可能にするがしかし 、一方向ブラグ２８の変位を可能にしない任意の都合のよい形をした内部部材が 意図される。室６０の第２の末端７２上に置かれた末端キャップ６６は、患者に より吸引が適用されたとき液体の自由な通過を可能にするがしかし使用の前には 装置の末端を閉じるための手段を提供するようにデザインされる。したがって回 転バルブ７４が末端キャップ６６上に置かれている。末端キャップ６６および回 転バルブ７４の両方の上面図が図５Ｃに示される。この形状は開いている部分７ ６がお互いに配列しているときに流動体の自由な通過を可能にしそして開いてい る部分７６が閉じている部分７８と配列しているときに流動体流動の防止を可能 にする。図５Ｄはバルブ７４の開いている部分７６が末端キャップ６６の閉じて いる部分７８と配列しているときの図５Ａの装置の上面図である。 図６は、流動体中に置かれる前の、造られた形にある、なおもう１つの他の態 様の横断面図である。この態様において、活性剤配合物室９０は細長い管状の部 材９２の頂部に配置されておりそして、この場合において多孔質プラグである、 流動体通過活性剤配合物保持器９４により分離されている。装置１００の第１末 端９６が流動体３０中に置かれそしてこの場合において除去可能なシールである 、活性剤配合物保持器１０２が装置の第２末端１０４から除去されるとき、流動 体は細長い管状部材を通し且つ室９０を通して少しづつ飲まれて、流動体３０と 、活性剤配合物室９０内に含有されている活性剤配合物１２との混合物を形成し 、その後にその混合物を口腔内に送り出す。 図７は、本発明の装置の他の態様の横断面図である。この態様は図６に示され る態様と類似しているがしかし、活性剤室１１０は第２末端１１６よりもむしろ 装置１１４の第１末端１１２にある。活性剤の送り出しは図６に関して記載した とおりにして起こる。 図８は、図１に示される態様に類似している態様の横断面図であるしかし、活 性剤配合物室１２２の第２末端１２０は縁曲げされてなく、しかしむしろ、この 場合において、引き出されて、活性剤配合物１２の送り出しの後にプラグ２８の 放出を防止する突き出し１２６をあとに残すことが出来るタブである、活性剤配 合物保持器１２４を有する。 図９は、図４に示される態様に類似である態様の横断面図であるがしかし、第 ２末端１３０は除去出来るシールよりもむしろ、第２末端１３０は流動体３０中 に装置を置きそして経口投与形態４４の送り出しの前に完全に除去されることが 出来るタブ１３４でシールされている。 活性剤それ自体は、液体形、固体形または半固体形であってもよい。活性剤を 含有する活性剤配合物が１つまたはそれ以上の個別ユニットに形成されるように 結合剤、被覆用材料または安定剤のような追加の材料を含有してもよい。個別ユ ニットは、特定の医薬送り出し形式を提供するように複数の様式でデザインされ てよい。１つの具体例は粒子形にある配合物からなる。これらの粒子は直径にお いて一般に約５０〜２０００μｍ、通常直径において約１００〜５００μｍであ る。粒子が不愉快な味を有する場合、その粒子は当業界に周知である方法によっ てマスクされた味であってよい。粒子は活性剤の即時送り出しを提供するように デザインされてよく、それらは活性剤の持続放出または遅延化脈動放出を提供す るように被覆されてもよく、またはそれらは活性剤の即時、脈動化および（また は）持続送り出しの組み合わせを提供するようにデザインされてよい。粒子は活 性剤の目的とする放出を提供するように腸溶性コーティングで被覆されてよい。 また、１つより多くの活性剤を含有する活性剤配合物であってよい。 他の態様において、活性剤は液体形であってもよくそして軟質ゼラチンカプセ ル内または固体経口投与形態内に含有されてもよい。これらの投与形態は、マト リックス、他のタイプの錠剤、ペレットおよび高さ対直径の比が１を超える細長 い錠剤、カプセル、米国特許第３，８４５，７７０号に記載されているような基 本浸透圧ポンプ、米国特許第３，９９５，６３１号、同第４，０３４，７５６号 および同第４，１１１，２０２号に記載されているようなミニ浸透圧ポンプ、そ して米国特許第４，３２０，７５９号、同第４，３２７，７２５号、同第４，４ ４９，９８３号および同第４，７６５，９８９号に記載されているような、押し −引っ張りおよび押し−溶融浸透圧ポンプと称されている、多室浸透圧システム を包含する（上記のすべての米国特許の内容を参照することにより本明細書に組 み入れる）。 固体投与形態から活性剤の放出形式を決定する方法は次のとおりにして計算さ れることが出来る： ｎ ＝ ｘ ＋ ｙ ＋ ｚ ｎ＝装置における個別ユニットの合計数、 ｘ＝即時放出個別ユニット、 ｙ＝一定放出個別ユニット、 ｚ＝持続放出個別ユニット。 一定放出はｘ＝ｚ＝０の場合に得られ；２つの脈動放出はｙ＝０の場合に起こり ；そして初期脈動を有する一定放出はｚ＝０の場合に起こる。ｘ、ｙ又はｚ＝０ の存在しない場合、脈動／一定放出／脈動放出であるだろう。そのようなシステ ムは１日１回投与の可能性を有する大きな容積の装置を提供する。 用語“活性剤”は、多くの場合に有益である或る種の薬理学的効果を提供する 薬剤、医薬、化合物、組成物またはそれらの混合物を言う。これは食品、食品補 助剤、栄養剤、医薬、ビタミン類および他の有益な薬剤を包含する。本明細書に おいて使用されるものとして、それらの用語は、患者に局所的効果または全身的 効果を生ずる任意の生理学的にまたは薬理学的に活性な物質を包含する。送り出 されることが出来る活性な医薬は抗生物質、抗ウィルス剤、抗てんかん薬、鎮痛 剤、抗炎症剤および気管支拡張薬を包含しそして末梢神経、アドレナリン受容体 、コリン受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、広域場所、神経効 果器接合部位、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイ ド系、消化器および排出系、ヒスタミン系および中枢神経系に作用する医薬を、 限定することなく、包含する無機および有機化合物であってよい。適当な薬剤は 、例えば多糖類、ステロイド類、催眠薬および鎮静剤、精神賦活薬、精神安定剤 、抗けいれん剤、筋肉弛緩薬、抗パーキンソン薬、鎮痛薬、抗炎症剤、筋肉収縮 剤、抗菌薬、抗マラリア薬、避妊薬を包含するホルモン剤、交感神経作用薬、生 理学的作用を引き出すことが出来るポリペプチドおよびたんぱく質、利尿薬、脂 質調節剤、抗男性ホルモン剤、駆虫薬、新生物質形成剤、抗新生物（腫瘍）薬、 血糖降下薬、栄養剤および栄養補助剤、成長抑制剤、脂肪、眼薬、抗腸炎剤、電 解質および診断薬から選ばれてよい。 この発明において有用な活性剤の例は、プロクロルペラジンエジシル酸塩、硫 酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸 アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプロ テレノール、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、ピロ カルピン塩酸塩、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、沃化イソプロパミド、塩 化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニデート、テォフィ リンコリネート（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、セファレ キシン塩酸塩、ジフェニドール、塩酸メクリジン、プロクロルペラジンマレイン 酸塩、フェノキシベンザミン、マレイン酸チェチルペラジン、アニシンジオン、 ジフェナジオン、四硝酸エリトリチル、ジゴキシン、イソフルオロフェート、ア セタゾールアミド、メタゾルアミド、ベンドロフルメサィアジド、クロルプロパ ミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール 、アスピリンアルミニウム、メトトレキサート、アセチルスルフィソキサゾール 、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチコステロン酢酸塩（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｃ ｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、コルチゾン酢酸塩、デキサメタゾンおよ びベタメタゾンのようなその誘導体、トリアムシノロン、メチルテストステロン 、１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラ ジオール３−メチルエーテル、プレドニソロン、１７−β−ヒドロキシプロゲス テロン酢酸塩、１９−ノル−プロゲステロン（１９−ｎｏｒ−ｐｒｏｇｅｓｔｅ ｒｏｎｅ）、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチ エデロン（ｎｏｒｅｔｈｉｅｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン、ノルゲステロン （ｎｏｒｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルエチノドレル、アスピリン、アセトアミノ フェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、イン ドプロフェン、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、プロプラノロー ル、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、 イミプラミン、レボドパ、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニ ルアラニン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファ レキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸第一鉄、ビ ンカミン（ｖｉｎｃａｍｉｎｅ）、フェノキシベンザミ ン、ジルチァゼム、ミルリノン、カプトプリル、マンドール（ｍａｎｄｏｌ）、 クァンベンズ（ｑｕａｎｂｅｎｚ）、ヒドロクロロチァジド、ラニチジン、フル ルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、ト ルメチン、アルクロフェナック、メフェナム（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ）、フルフェ ナム（ｆｕｌｆｅｎａｍｉｃ）、ジフニナル（ｄｉｆｕｎｉｎａｌ）、ニモジピ ン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジ ン、チァパミル（ｔｉａｐａｍｉｌ）、ガルロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ） 、アムロジピン、ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）、リジノプリル、エナ ラプリル、カプトプリル、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、エナラプリラート 、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉ ｄｉｎｅ）、テトラトロール（ｔｅｔｒａｔｏｌｏｌ）、ミノキシジル、クロル ジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリンおよびイミプラミンを包含する 。追加の例は、インシュリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、 上皮小体ホルモンおよび下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン 、コルチコトロフィン、甲状腺刺激のホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性性腺 刺激ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、うし成長ホルモン、豚成長ホルモ ン、オキシトシン、バソプレシン、プラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、 パンクレオチミンおよび黄体形成ホルモンを包含するがしかしそれらに限定され ないたんぱく質およびペプチド類である。 １種より多くの活性剤がこの発明の装置における活性剤配合物に導入されるこ とが出来ることそして用語“薬剤（ａｇｅｎｔ）”の使用は２種またはそれ以上 のそのような薬剤の使用が決して排除されないことが理解されるべきである。 薬剤は可溶性および不溶性、荷電されたまたは荷電されていない分子、分子状 複合体の成分または非刺激性の、薬理学的に許容出来る塩のような種々の形にあ ることが出来る。 送り出し装置において使用される活性剤の量は所望の結果を達成させるために 治療的に有効な量を送り出すのに必要とされる量であろう。実際において、これ は特定の薬剤、症状の重症度および所望の治療的効果に依存して広く変化するだ ろう。しかしながら、本装置は約１００ｍｇ〜５０００ｍｇのかなり多投与量に おいて、通常は約２５０ｍｇ〜約２５００ｍｇの範囲において送り出されなけれ ばならない活性剤にとって有用であろう。しかしながら、本装置はまた、小児患 者において有用であるので、２５ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲の投与量が本明細書に おいてまた意図される。 活性剤配合物室、細長い管状部材、末端キャップおよびタブを包含する、装置 を形成するための代表的材料は、制限されることなしに、紙、プロピレン／スチ レン共重合体、ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、等 のようなプラスチックを包含する。本装置は、通常、約３〜８ｍｍの内径および 約０．１〜０．４ｍｍの壁の厚さを有する。本装置は、長さにおいて約１０ｃｍ 〜３０ｃｍである。 流動体通過活性剤配合物保持器は、液体媒体の自由な流動を可能にするがしか し、送り出しの前に装置からの活性剤配合物の通過を差し止める。その保持器が 一方向プラグまたはバルブからなる場合、そのプラグまたはバルブは大気圧でス トローをシールする。吸引が適用されたとき、流動体はプラグの周りをまわって そして活性剤配合物室中に引き入れられる。さらに、プラグは１より小さい密度 を有しており、その結果、活性剤配合物が口腔中に送り出されるにつれて、プラ グは頂部に上昇する。吸引がもはや適用されないときは、プラグは、少しづつ飲 み込んでいる間にプラグが到達した最も高い位置にいる状態にある。プラグは、 ＥｔｈａＦｏａｍ^Rのような独立気泡ポリエチレンフォームから造られてよい。 一方向プラグの他の形は弾性材料のバルーン、一方向機械式ボールバルブ、等で あることが出来る。 活性剤配合物室を通して少しづつ飲み込むことにより活性剤配合物を懸濁する ために使用される流動体は、好ましくは水、ジュース、ミルク、ソーダ、コーヒ ー、茶、等を包含するがしかし、それらに限定されない任意の良好な味を付けた 液体である。活性剤配合物との流動体の相容性を確実にするために、留意しなけ ればならない。 以下の例は本発明の例示である。それらは本発明の範囲を限定するものとして 解釈されるべきでない。これらの例の変更および均等範囲は、本明細書の開示、 図面および請求の範囲からみて当業者に明らかであろう。例： 例１： 本発明に従う送り出し装置は次のとおりにして造られた。０．２１インチの内 部直径及び８インチの長さを有するジャンボサイズのストローを一末端で加熱シ ールした。“一方向”プラグが逃げることが出来ないように、そのシールを部分 的にカットした。部分的にシールされた末端をサイズ１硬度ゼラチンカプセルの 半分により包入した。Ｍｉｃｒｏ−Ｋ Ｅｘｔｅｎｃａｐ^R（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｉ ｎｓ）からの約０．５ｍｍの粒径を有する膜被覆塩化カリウム微小粒子の６００ ｍｇをストローの開いている末端の内側に入れた。独立気泡ポリエチレンフォー ム、Ｍｉｃｒｏｆｏａｍ^R（デュポン）から造られた“一方向”プラグの形を整 えてストローの内側にきっちりと合わせた。次にそのプラグをストローの内側で Ｍｉｃｒｏ−Ｋ粒子の頂部上に置いた。 操作中、ストローのプラグの末端を水のグラス中に置き、ストローの頂部上の 保護ゼラチンカプセルを取り除いた。ストローの部分的にシールされた末端を通 して吸引をゆっくり適用することにより、６００ｍｇのＭｉｃｒｏ−Ｋ粒子を口 中に吸い込みそして容易に飲み込んだ。例２： 本装置は例１に従って造られたがしかし、Ｍｉｃｒｏ−Ｋの代わりに、Ｃｏｎ ｔａｃｔ^R１２時間カプセル（スミスクライネ ビーチェム）、２５ｍｇのフェ ニルプロパノールアミンと１２ｍｇのマレイン酸クロルフェニラミンとを含有す る反連続作用（ｔｈｅ ｃｏｕｎｔｅｒ ｃｏｕｔｉｎｕｏｕｓ ａｃｔｉｏｎ ）による鼻血管収縮薬／抗ヒスタミン剤、の内容物をストロー中に挿入した。微 小粒子は約０．５ｍｍ〜１．０ｍｍの範囲にあった。その粒子を例１において記 載されているようにして口中に吸い込んだ。例３： 本発明に従う送り出し装置を次のとおりにして造った。０．２１インチの内部 直径および６インチの長さを有するジャンボサイズストローを１つの末端で加熱 シールした。オリフィスが５ｍｍ未満の直径を有するようにそのシールを部分的 にカットした。 アスコルビン酸カルシウムの小さな基本浸透圧ポンプを次のとおりにして造っ た。芯の区画を５０ｍｇのアスコルビン酸カルシウム、２．７ｍｇのポリビニル ピロリドンおよび０．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムから造った。成分を十 するＭａｎｅｓｔｙプレス機中でプレスした。３９．０％のアセチル含有量を有 する８０％の酢酸セルロース、１０％のソルビトールおよび５％のポリエチレン グリコール４００を混合することにより、５ｍｇの半透過性壁が形成された。エ アサスペンジョンマシーン（ａｉｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｍａｃｈｉｎｅ） 中で７１４ｍｌのアセトンおよび１８６ｍｌの水からなる溶媒を用いて、溶液を 芯区画上にスプレー被覆した。被覆された浸透圧錠剤は５０℃で７２時間乾燥さ れた。０．２ｍｍのオリフィスが壁中に手により突き通された。 アスコルビン酸カルシウムの１０００ｍｇの合計投与量を有する２０の小さな 浸透圧システムが、開いている末端からストローの内部に入れられた。ストロー の部分的にシールされた末端は、水のグラス中に置かれた。２０の小さな浸透圧 投与形態は、少量の吸引で口の中に容易に少しづつ飲み込まれて、ビタミンＣの 持続放出を与えた。 上記記載は容易な理解のためにのみ提供された。変更が当業者にとって明らか であるので、そこから不必要な限定が理解されるべきでない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年８月５日 【補正内容】 上記の点からみて、使用するのに容易でありそして製造するのに容易であり、 大きな固体システムを飲み込むことが避けられる経口投与形態の必要性が存在す る。 Ｄｕｒａｌｌに与えられた米国特許第２，４３６，５０５号は液体形であるい はピルまたは錠剤で医薬を投与するためのピルドウサー（ｐｉｌｌ ｄｏｕｓｅ r）を記載している。その装置は、医薬を含有するための頂部でのボゥルおよび 飲料用グラスに保持された液体中に沈められることが出来るチューブを有してい る。その液体は、その液体およびボゥル中に存在する任意のピルまたは錠剤を投 与するために上方に引き上げられる。 Ｍｅａｄ等に与えられた米国特許第２，８６７，５３６号は内部チューブおよ び外部チューブ内に含有される環状スペース内に可溶性香味付け材料が含有され る改良された飲料用ストローを記載している。内部チューブは流動体が通過して 引き入れられることが出来る孔を有している。使用中、上部キャップおよび下部 キャップが取り除かれ、香味付け材料が液体中に出されそして香味付けされた液 体が内部チューブを通過して且つ口の中に引き入れられる。 Ｖｉｓｃｏｎｔｉに与えられた米国特許第３，６１０，４８３号はストローの 形で形成されている、液体投薬のための分配装置を記載している。液体薬の予め 決められた投与量がストロー中に装入され、これは次に、両末端でキャップされ ていて、患者がキャップを取り除きそして装置中に空気を吸引するときに、薬物 が分配される。 ＥＰ−Ａ−０３８３５０３は患者に自由−流動形で治療薬を送り出すための管 状システムを記載している。その治療薬は、固定された流動体透過可能な格子に より管内に支持されているかあるいは管内に形成されたループ内に支持されてい る。流動体が患者により管中に引き入れられるにつれて、治療薬は流動体により 、固定された格子またはループから運ばれそして患者に分配される。 種々の他の経口送り出しシステムが記載されて来た。これらは、薬用おしゃぶ り（Ｍｉｌｌｅｒ等に与えられた米国特許第５，１２３，９１５号）、および固 体医薬品のためのロリポップタイプ（紙または木の棒の先につけたキャンディの ようなタイプ：ｌｏｌｌｉｐｏｐ ｔｙｐｅ）装置（Ｌａｃｋｎｅｙに与えられ た米国特許第５，２２３，２５９号）を包含する。これらの装置も前に記載され た装置も、錠剤またはカプセルのような固体システムを飲み込むことにおいての 固有の困難性あるいは医薬が流動体、好ましくは水性液体中に溶解されるかまた は分散されるときに出会う貯蔵問題を避ける一方で、ボーラス（多量）投与量と して口腔中へ固体医薬を送り出すことを提供していない。 請求の範囲 １． 第１末端および第２末端を有しそして個別ユニットの形での活性剤配合 物（１２）を含有する中空の活性剤配合物室（１０）であって、活性剤配合物の 送り出し中、前記末端が流動体を通過させるのに適合されている中空の活性剤配 合物室（１０）；および該室の第１末端（１６）からの個別ユニットの放出を防 止する一方で、該室中に流動体が入るのを可能にするための、前記活性剤配合物 室（１０）中の流動体通過活性剤配合物保持器； を含み、 しかも下記システムに入る流動体と共に前記第２末端（１８）に向かって移動 されることが出来る前記保持器によって特徴づけられる、 流動体との混合状態で活性剤配合物の個別ユニットを送り出すための経口活性剤 送り出しシステム。 ２． 第１末端（１６）および第２末端（１８）を有しそして複数の個別ユニ ットの形で活性剤配合物を含有する中空の活性剤配合物室（１０）であって、活 性剤配合物の送り出し中、前記末端が流動体を通過させるのに適合されている中 空活性剤配合物室（１０）；および 該室の第１末端（１６）からの個別ユニットの放出を防止する一方で、該室中 に流動体が入るのを可能にするための、前記室の前記第１末端の横断面における 絞り穴（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）を含む流動体通過活性剤保持器； を含み、 しかも前記個別ユニットの各々は該絞り穴よりも大きい直径を有する、 流動体と混合状態で活性剤配合物の個別ユニットを送りだすための経口活性剤送 り出しシステム。 ３． 使用の前に、前記第２末端（１８）からの前記活性剤配合物の放出を防 止するために、活性剤配合物室（１０）の第２末端（１８）に活性剤配合物保持 器（１４）をさらに含む、請求項１または２の送り出しシステム。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ローゼン，ハワード ビー. アメリカ合衆国 95030 カリフォルニア 州 ロスガトス，マッソル アベニュー 320 (72)発明者 ロス，ネイサン アメリカ合衆国 94133 カリフォルニア 州 サンフランシスコ，カーネイ ストリ ート 1436 (72)発明者 ガードナー，フィリス アイ. アメリカ合衆国 94305 カリフォルニア 州 スタンフォード，ミラダ アベニュー 618

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 第１末端および第２末端を有しそして個別ユニットの形での活性剤配合 物（１２）を含有する中空の活性剤配合物室（１０）；および 該室の第１末端（１６）からの個別ユニットの放出を防止する一方で、該室中 に流動体が入るのを可能にするための、前記活性剤配合物室（１０）中の流動体 通過活性剤配合物保持器であって、下記システムに入る流動体と共に前記第２末 端（１８）に向かって移動されることが出来る流動体通過活性剤配合物保持器； を含む、流動体との混合状態で活性剤配合物の個別ユニットを送り出すための経 口活性剤送り出しシステム。 ２． 第１末端（１６）および第２末端（１８）を有しそして複数の個別ユニ ットの形で活性剤配合物を含有する中空の活性剤配合物室（１０）；および 該室の第１末端（１６）からの個別ユニットの放出を防止する一方で、該室中 に流動体が入るのを可能にするための、前記室の前記第１末端の横断面における 絞り穴（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）を含む流動体通過活性剤保持器； を含み、 しかも前記個別ユニットの各々は該絞り穴よりも大きい直径を有する、 流動体と混合状態で活性剤配合物の個別ユニットを送り出すための経口活性剤送 り出しシステム。 ３． 使用の前に、前記第２末端（１８）からの前記活性剤配合物の放出を防 止するために、活性剤配合物室（１０）の第２末端（１８）に活性剤配合物保持 器（１４）をさらに含む、請求項１または２の送り出しシステム。 ４． 前記個別ユニットが、粒子、経口投与形態およびそれらの組み合わせか らなる群から選ばれる、請求項１または２の送り出しシステム。 ５． 前記個別ユニットが前記配合物中の活性剤の持続放出を提供する、請求 項４の送り出しシステム。 ６． 前記個別ユニットが前記配合物中の活性剤の即時送り出しを提供する、 請求項４の送り出しシステム。 ７． 前記個別ユニットが前記配合物中の前記活性剤の遅延化した脈動送り出 しを提供する、請求項４の送り出しシステム。 ８． 前記個別ユニットが浸透圧層および活性剤層を含む経口投与形態からな る、請求項４の送り出しシステム。 ９． 前記活性剤配合物保持器が一方向プラグからなる、請求項１または２の 送り出しシステム。 １０． プラグ（２８）の位置が活性剤送り出しの程度を示す表示器である、 請求項９の送り出しシステム。 １１． 室の第１末端（１６）を同心的に取り囲む末端キャップをさらに含む 、請求項１または２の送り出しシステム。 １２． 室の第２末端（１８）における前記活性剤配合物保持器（１４）が回 転バルブからなる、請求項３の送り出しシステム。 １３． 室の第２末端（１８）における前記活性剤配合物保持器（１４）が室 の第２末端（１８）において細くなっていることからなる、請求項３の送り出し システム。 １４． 室の第２末端（１８）における前記活性剤配合物保持器（１４）が除 去出来る末端キャップ（６６）からなる、請求項３の送り出しシステム。 １５． 前記活性剤配合物が、抗生物質、抗ウィルス剤、抗てんかん薬、鎮痛 薬、抗炎症剤および気管支拡張薬からなる群から選ばれた活性剤を含む、請求項 １または２の送り出しシステム。