JPH11510818A - クロピドグレルと抗血栓剤を含む活性成分の新規な組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性原理の連合を含有する医薬組成物に関し、該活性原理がクロピドグレルとアルピリンであって、該２つの成分は、遊離形または医薬上許容される塩の形で存在する。

Description

【発明の詳細な説明】 クロピドグレルと抗血栓剤を含む活性成分の新規な組み合わせ 本発明は、クロピドグレル（clopidogrel）とアスピリン（aspirin）とからな る抗血小板凝集作用を有する活性成分の新規な組み合わせ、およびそれらを含有 する医薬組成物に関する。 該組み合わせを構成する活性成分は、遊離状態または医薬上許容される塩の形 で存在する。 最近の１０年の間に、アテローム性動脈硬化症に伴う疾患（心筋梗塞、アンギ ナ、大脳発作、末梢動脈疾患等）の進行における血小板の果たす役割における研 究に多くの関心が寄せられてきた。動脈血栓症において十分に確立された血小板 の役割は、血小板の機能を抑制する多くの薬剤の開発を可能にし、血栓症の過程 におけるＡＤＰの必須の役割の発見は、強力な抗血栓剤であるチクロピジン（ti clopidin）の開発を導いた。このチエノ［３,２−ｃ］ピリジン誘導体はフラン ス特許第７３０３５０３号に記載されている。チクロピジンは、ＡＤＰにより誘 発される血小板凝集ならびに他のアゴニストに誘発され、ＡＤＰを介する血小板 凝集を選択的に抑制する［Peliste et al.，Thromb．Res.，1987，48，403-415 ］。 多心性二重盲検臨床研究で、チクロピジンは、血管故障の危険性の高い患者に おける大脳発作の予防において、アスピリンまたはプラヤボよりも著しく効果的 であることが証明された（Gent et al.，Lancet，1989，8649，1215−1220; Has s et al.，N．Eng．J．Med.，1989，321，501-507）。また、中枢または末梢血 管故障の危険性の高い患者において、プラセボよりも著しく効果的であることが 証明された(Janzon et al.，Scand．J．Int．Med.，1990，227，301-308)。 現在まで、アスピリンおよびチクロピジンは、２つの異なる作用機序を介して 作用することが知られているが、多くの研究がこれら２つの薬剤の効能を比較し ており、ごく最近、いくつかの研究は、アスピリンと組み合わせて投与したチク ロピジンが、金属血管内補綴を移植した患者における、現在のあまり効果のない 療法の代 替として、急性血栓症に関して大きな利益をもたらしうることを示唆している(V an Belle et al.，Cor．Art．Dis.，1995，6，341-345)。 チクロピジンとアスピリンの組み合わせは、チクロピジン単独よりも、かなり 定性的かつ定量的に優れた血行動態的効果を備えた抗血小板凝集剤としての使用 に関して、フランス特許第７５１２０８４号にクレームされている。これらの結 果は、ＡＤＰまたはコラーゲンにより誘発される血小板凝集の測定による血小板 凝集抑制特性に関する薬理学的研究で証明された。得られた結果は、特に、いく つかの外科手術後の、いくつかのタイプの急性血栓症においてチクロピジンとア スピリンとの組み合わせが治療上重要であることを予測させるものであったが、 それから、アテローム性疾患あるいは血管内膜切除術または金属血管内補綴の固 定における血管故障の二次的予防に関する適応を推測させるには十分ではない。 さらに、例えば、アスピリンとジピリダモールとの組み合わせのような、他の 抗血小板凝集剤の組み合わせが、患者における大脳血管故障または血管シャント の閉塞の予防研究で、ジピリダモール単独またはアスピリン単独に対して臨床的 に研究されていることが知られている。これらの研究の結論は、アスピリンとジ ピリダモールの組み合わせは、大脳アテローム性血栓虚血の二次的予防または血 栓症に対して、ジピリダモール単独またはアスピリン単独よりも著しく有益な効 果を、何ら、有するものではないというものであった（Acta．Neurol．Scand.， 1987，76(6)，413-421; Thrombosis，1994，AlertNo．12; Thrombosis，1994，A lertNo．9; Thrombosis，1993，Alert No．9; Theromobsis，1993，Alert，No． 2）。 冠および頚動脈レベルでの金属血管内補綴の固定は、今日、中枢および末梢血 管故障の予防および治療における重要な治療的進歩と考えることができる。しか しながら、これらの補綴は、その金属的性質から強いプロトロンビン効果を示し 、今日、抗血栓剤、主として、抗血小板凝集剤によって保護することが必須であ る。 他のチエノピリジン誘導体である、ＥＰＯ９９８０２に記載されるクロピドグ レルも、チクロピジンと同じ作用機序で作用する強い抗血栓剤であることが証明 されている（Savi et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，1994，269，772-777; H erbert et al.，Cardiovasc．Drug Rev.，1993，11，180-198）。 その使用は、不安定アンギナ、大脳発作、血管形成術、血管内膜切除術もしく は金属血管内補綴固定後の再狭窄のようなアテローム性動脈硬化症または糖尿病 に伴う血栓塞栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患、または血栓崩 壊後の再血栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析もしくは心房 性細動に伴うまたは血管補綴もしくは大動脈−冠動脈バイパス使用の間の疾患に 関係する、あるいは安定または不安定アンギナに関係する病状に有益でありうる 。 クロピドグレルは、使用する凝集剤に応じて、動物およびヒトにおいて、チク ロピジンよりも約１０〜５０倍も効力がある。さらに、後者と異なり、クロピド グレルは、投与後１５分以内という実用的な即効性の抗凝集作用を示し、一方、 チクロピジンは、効果を発揮するためには、より高い用量で、少なくとも３日間 の持続的な投与を必要とする。さらにまた、チクロピジンと異なり、クロピドグ レルは、静脈内経路での投与ができ、この経路で、経口経路で得られる抗凝集効 果と全く同等の効果を発揮する（Herbert et al.，Cardiovasc．Drug Rev.，199 3，11，180-198）。これは、チクロピジンにはなく、チクロピジンは経口経路に よってのみ投与できる。 非常に驚くべきことに、また、意外にも、本発明のクロピドグレルとアスピリ ンとの組み合わせは、これら２成分の相乗効果を与える。この効果は、ＡＤＰに よる、およびアラキドン酸の代謝による共同の依存性から唯一の凝集剤として使 用できるコラーゲンでのウサギ血小板の凝集に関して特徴付けられる。 また、同様な相乗効果は、ウサギの頚動脈および頚静脈を繋ぐカテーテルに移 植したトロンボゲン性表面（絹糸）の移植によって誘発される動脈起源の血栓形 成に関しても見られた。 本発明の組み合わせは、出血時間の延長を伴う出血の危険性を増加させず、さ らに、それほど毒性はない。これらの毒性は、上記した疾患および血栓起源の病 気の治療用薬剤として使用することに適合している。 本発明の組み合わせは、上記した疾患の治療のため、ヒトを含む哺乳動物に投 与するための医薬組成物として処方できる。 本発明によれば、クロピドグレルとアスピリンとは、医薬上許容される塩の形 で投与できる。 これらの塩は、酢酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩 、酒石酸塩、ゲンチシン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン ゼンスルホン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、ドベシル酸塩（dobesilate）および パラトルエンスルホン酸塩のような一般に医薬に使用されるものである。 本明細書における以下の記載において、クロピドグレルおよびアスピリンの量 は、塩を形成していない遊離形のクロピドグレルおよびアスピリンとして記載し ている。 有利には、本発明の組成物は、２.５〜１１.５、好ましくは５〜９、さらに好 ましくは、７〜８のモル比のクロピドグレルとアスピリン（アスピリン／クロピ ドグレル）からなる。 本発明による組み合わせは、治療すべき哺乳動物の体重１ｋｇ当たり、１日、 クロピドグレルまたはアスピリン０.１〜１００ｍｇの用量で使用できる。 ヒトにおいては、治療すべき患者の年齢、治療のタイプ(予防または治療)に応 じて各成分について、用量は、１日当たり１〜５００ｍｇと変化しうる。 本発明の医薬組成物では、該活性成分は、一般に、１単位投与形当たり、該化 成成分を０.１〜５００ｍｇ含有する単位投与形に処方される。 したがって、本発明の主題は、活性成分として、クロピドグレルおよびアスピ リンの組み合わせを含む医薬組成物である。これらの組成物は、好ましくは、経 口または非経口経路による投与できるように製造される。 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、局所または直腸投与用の本発明の 医薬組成物においては、活性成分は、通常の医薬担体と混合した単位投与形態で 動物およびヒトに投与することができる。適当な単位投与形態は、錠剤、ゼラチ ンカプセル、粉末、顆粒、経口用溶液または懸濁液のような経口投与用の形態、 舌下または口腔内（baccul）投与用の形態、皮下投与用の形態、筋肉内、静脈内 、鼻内または眼内投与用の形態および直腸投与用の形態を含む。 錠剤の形態の固体組成物を調製する場合、活性成分主剤を、ゼラチン、澱粉、 乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム等の医薬ベヒクルと混 合する。錠剤は、シュークロースまたは他の適当な物質で被覆することができ、 別法として、持続性または遅効性活性を有し、活性成分の所定量を連続して放出 するよう に処理することもできる。ゼラチンカプセルの形態の製剤は、活性成分を希釈剤 と混合し、得られた混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセルに入れること により得られる。 シロップまたはエレキシル形態の製剤は、該活性成分と共に、好ましくは無カ ロリーの甘味料、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、風味増 強剤、適当な着色剤を含有することができる。 水分散性顆粒または粉末は、分散助剤または湿潤剤、あるいはポリビニルピロ リドンのような沈殿防止剤ならびに甘味料またはフレーバー矯正剤と混合した活 性成分を含有する。 直腸投与には、坐剤が使用され、例えば、ココアバターまたはポリエチレング リコールのような直腸温度で溶融するバインダーを用いて調製する。 非経口、鼻内または眼内投与用には、水性懸濁液、等張生理食塩水、滅菌注射 液が使用でき、医薬上許容される、例えば、ポリエチレングリコールまたはブチ レングリコールのような分散助剤および／または湿潤剤を含有する。 活性成分は、所望により、１種以上の担体または添加物と共にマイクロカプセ ルの形態に処方することもできる。 該組み合わせの活性成分は、シクロデキストリン、例えば、α−、β−または γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンま たはメチル−β−デキストリンとの複合体の形態でも提供できる。 本発明の組成物を非経口または経口経路でヒトに投与する場合、１日当たり、 ５０〜１００ｍｇのクロピトグレルおよび１日当たり、１００〜５００ｍｇのア スピリンの用量が好ましい。 本発明よれば、クロピドグレルおよびアスピリンは、両方を経口経路で、また は両方を非経口経路で、あるいは一方を経口経路（好ましくは、アスピリン）、 他方を非経口経路（好ましくは、クロピドグレル）で投与することができる。 好ましい具体例によれば、非経口および／または経口経路でヒトに投与するク ロピドグレルの１日当たりの用量は、６５〜１００ｍｇ、好ましくは６５〜８５ ｍｇ、非経口経路による投与でのアスピリンの１日当たりの用量は、２００〜４ ００ｍｇ、 好ましくは３１５〜３３５ｍｇである。 好ましくは、クロピドグレルの用量は、この場合、１日当たり、７５mgであり 、アスピリンの用量は、１日当たり、３２５ｍｇである。 本発明による活性成分の組み合わせを薬理研究に付した。テストは、上記した コラーゲンによるウサギ血小板の凝集試験（Born et al.，J．Physiol.，1963，168 ，178-195）について行った。簡単に説明すると、２.５〜３kgのニュージー ランド・ラビットをチクロピジン（１００ｍｇ／ｋｇ／日）で経口経路により３ 日間またはクロピドグレル（１０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内経路により処理した。最 後の投与１時間後、動物をアスピリン（１ｍｇ／ｋｇ）の静脈内経路により処理 した。アスピリン投与後５分して、動物をエーテルで麻酔し、耳の正中動脈から 血液２ｍｌを採取し、３.８％クエン酸ナトリウム水溶液０.２ｍｌと混合した。 ５００ｇで１５℃にて１０分間、血液を遠心分離して多血小板血漿を得た。つい で、抗凝固血液を遠心分離して（３０００ｇ、１５分）得られた低血小板血漿を 使用して、血小板数を１０⁶細胞／μｌに調整した。 血小板の凝集をBornの方法（Born et al.，J．Physiol.，1963，168，178-195 ）に従い、３７℃で撹拌（９００ｒｍｐ）しながらダブル・チャンネル血小板凝 集計（Chrono Log）を用いて測定した。 アスピリンと組み合わせたクロピドグレルまたはチクロピジンの抗血栓効果を 、Umetsuら（Thromb．Haemostas.，1978，39，74-83）の記載にしたがい、該ウ サギの頚動脈と頚静脈の間に移植した動静脈シャントに存在する絹糸上の血栓形 成について測定した。簡単に説明すると、２.５〜３kgのニュージーランド・ラ ビットをチクロピジン（１００ｍｇ／ｋｇ／日）で経口経路により３日間または クロピドグレル（１０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内経路により処理した。 動物をペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与により麻 酔した。長さ５ｃｍの絹糸を入れた長さ６ｃｍの中央部分(内径０.９ｍｍ)によ って繋げられた２本の長さ１２ｃｍのポリエチレンチューブ（内径：０.６ｍｍ; 外径：０.９ｍｍ）を右頚動脈および左径静脈の間に位置させた。チクロピジン またはクロピドグレルの最後の投与１時間後、動物を静脈内経路にてアスピリン （１ｍｇ／ ｋｇ）で処理した。シャントの中央部分を位置させ、シャント内に２０分血液を 循環させた後、はずした。ついで、絹糸上に存在する血栓の重量を測定した。 表１に示した結果は、ウサギでの１用量の静脈経路のクロピドグレル（１０ｍ ｇ／ｋｇ）またはアスピリン（１ｍｇ／ｋｇ）の投与が、コラーゲンにより誘発 された血小板凝集を抑制することを示している。経口経路で３日間投与したチク ロピジン（１００ｍｇ／ｋｇ／日）もコラーゲンによる血小板凝集について著し い抑制効果を示した。 いずれの場合にも、クロピドグレルとアスピリンの組み合わせ投与はコラーゲ ンによる血小板凝集抑制に関して著しい相乗効果をもたらした。すなわち、これ らの成分を組み合わせた投与した場合、得られた抗凝集効果は、２つの成分を別 々に投与した場合の効果の単なる合計よりも、常に大きかった。 フランス特許７３０３５０３号で得られ、クレームされているチクロピジンお よびアスピリンの抗凝集効果に見られる単なる相加効果と比較して、この作用は 全く新規で、意外である。 同様にして、クロピドグレルの抗血栓作用はアスピリンとの組み合わせによっ て強化された。これらの条件の下、コラーゲンによる血小板凝集と同様に、著し い相乗効果が観察された(表２)。 表中の値は、５回の実験の平均値±標準誤差（ｎ＝５）である。 表中の値は、５回の実験の平均値±標準誤差（ｎ＝５）である。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年１１月３０日 【補正内容】 補正した請求の範囲 １．活性成分の組み合わせを含有する医薬組成物であって、該活性成分がクロ ピドグレルとアスピリンであって、両成分が遊離状態または医薬上許容される塩 の形で存在する医薬組成物。 ２．少なくとも１つの賦形剤との組み合わせである請求項１記載の活性成分の 組み合わせを含有する医薬組成物。 ３．非経口または経口経路で投与できる形態の請求項１または２記載の医薬組 成物。 ４．クロピドグレルとアスピリンが、アスピリン／クロピドグレルのモル比２ .５〜１１.５、好ましくは５〜９で存在する請求項１〜３のいずれか１項記載の 医薬組成物。 ５．安定または不安定アンギナを包含する血小板凝集によって誘発される病状 、不安定アンギナ、大脳発作、血管形成術、血管内膜切除術もしくは金属血管内 補綴固定後の再狭窄のようなアテローム性動脈硬化症または糖尿病に伴う血栓塞 栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患、あるいは血栓崩壊後の再血 栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析もしくは心房性細動に伴 うまたは血管補綴もしくは大動脈−冠動脈バイパス使用の間の血栓塞栓形成疾患 の治療用の請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。 ６．非経口および／または経口経路により投与される請求項１〜５のいずれか １項記載の医薬組成物。 ７．安定もしくは不安定アンギナ、心臓血管および脳血管系の疾患または血管 補綴もしくは大動脈−冠動脈バイパスの使用の間に現れる疾患の治療用の請求項 ５記載の医薬組成物 。 ８．アテローム性動脈硬化症、糖尿病、血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血由 来の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析または心房性細動に伴う血栓塞栓形成疾患の 治療用の請求項７記載の医薬組成物。 ９．不安定アンギナ、大脳発作、血管形成術、血管内膜切除術および金属血管 内補綴固定後の再狭窄から選ばれるアテローム性動脈硬化症および糖尿病に伴う 血栓塞栓形成疾患の治療用の請求項８記載の医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性成分の組み合わせを含有する医薬組成物であって、該活性成分がクロ ピドグレルとアスピリンであって、両成分が遊離状態または医薬上許容される塩 の形で存在する医薬組成物。 ２．少なくとも１つの賦形剤との組み合わせである請求項１記載の活性成分の 組み合わせを含有する医薬組成物。 ３．非経口または経口経路で投与できる形態の請求項１または２記載の医薬組 成物。 ４．クロピドグレルとアスピリンが、アスピリン／クロピドグレルのモル比２ .５〜１１.５、好ましくは５〜９で存在する上記いずれか１つの請求項記載の医 薬組成物。 ５．安定または不安定アンギナを包含する血小板凝集によって誘発される病状 、不安定アンギナ、大脳発作、血管形成術、血管内膜切除術もしくは金属血管内 補綴固定後の再狭窄のようなアテローム性動脈硬化症または糖尿病に伴う血栓塞 栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患、あるいは血栓崩壊後の再血 栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析もしくは心房性細動に伴 うまたは血管補綴もしくは大動脈−冠動脈バイパス使用の間の血栓塞栓形成疾患 の治療用の上記いずれか１つの請求項記載の医薬組成物。 ６．安定または不安定アンギナを包含する血小板凝集によって誘発される病状 、不安定アンギナ、大脳発作、血管形成術、血管内膜切除術もしくは金属血管内 補綴固定後の再狭窄のようなアテローム性動脈硬化症または糖尿病に伴う血栓塞 栓形成疾患のような心臓血管および脳血管系の疾患、あるいは血栓崩壊後の再血 栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析もしくは心房性細動に伴 うまたは血管補綴もしくは大動脈−冠動脈バイパス使用の間の血栓塞栓形成疾患 の治療用であって、該治療には、ヒトにおいて、クロピドグレルおよびアスピリ ンの遊離形として表現した用量で、１日当たり、１〜５００ｍｇのクロピドグレ ルおよび１日当たり、１〜５００ｍｇのアスピリンを投与することが含まれる薬 剤製造のための上 記いずれか１つの請求項記載の医薬組成物の使用。 ７．治療が、１日当たり、５０〜１００ｍｇのクロピトグレルおよび１日当た り、１００〜５００ｍｇのアスピリンの非経口および／または経口経路による投 与を含む請求項６記載の使用。 ８．治療が、１日当たり、６５〜１００ｍｇ、好ましくは６５〜８５ｍｇのク ロピトグレルおよび１日当たり、２００〜４００ｍｇ、好ましくは３１５〜３３ ５ｍｇのアスピリンの非経口および／または経口経路による投与を含む請求項６ 記載の使用。 ９．有効量のクロピドグレルを、有効量のアスピリンと同時に投与することか らなり、クロピドグレルおよびアスピリンを遊離状態または医薬上許容される塩 の形で投与する血小板凝集によって誘発される病状の治療方法。 １０．安定または不安定アンギナ、心臓血管もしくは脳血管系の疾患または血 管補綴もしくは大動脈−冠動脈バイパスの使用の間に現れる疾患の治療用である 請求項９記載の方法。 １１．アテローム性動脈硬化症、糖尿病、血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血 由来の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析および心房性細動に伴う血栓塞栓形成疾患 の治療用である請求項１０記載の方法。 １２．不安定アンギナ、大脳発作、血管形成術、血管内膜切除術および金属血 管内補綴固定後の再狭窄から選ばれるアテローム性動脈硬化症または糖尿病に伴 う血栓塞栓形成疾患治療用である請求項１１記載の方法。 １３．ヒトにおいて、クロピドグレルおよびアスピリンの遊離形として表現し た用量で、１日当たり、１〜５００ｍｇのクロピドグレルおよび１日当たり、１ 〜５００ｍｇのアスピリンを投与することが含まれる請求項９記載の方法。 １４．ヒトにおいて、クロピドグレルおよびアスピリンの遊離形として表現し た用量で、１日当たり、５０〜１００ｍｇのクロピトグレルおよび１日当たり、 １００〜５００ｍｇのアスピリンの非経口および／または経口経路による投与を 含む請求項９記載の方法。 １５．ヒトにおいて、クロピドグレルおよびアスピリンの遊離形として表現し た 用量で、１日当たり、６５〜１００ｍｇ、好ましくは６５〜８５ｍｇのクロピト グレルおよび１日当たり、２００〜４００ｍｇ、好ましくは３１５〜３３５ｍｇ のアスピリンの非経口および／または経口経路による投与を含む請求項９記載の 方法。