JPH11511763A - 安全な局所麻酔の提供方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 患者に実質的により安全な局所麻酔を導入する方法及び製剤を提供する。本方法は、患者に移殖または注射した際に可逆的な神経遮断を安全に得るために、治療が必要な患者に局所麻酔剤及び有効量の生体適合性、生分解性の制御放出型物質を含有する基体を投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 安全な局所麻酔の提供方法 発明の分野 本発明は、安全性が非常に増大し、毒性の危険が減少した局所麻酔の提供方法 に関する。特に、安全性が非常に増大される形態での局所麻酔剤の投与のための 、生体適合性の、生分解性の制御放出製剤の使用によって、安全性が増大し、毒 性のある反応及び副作用の危険が減少した方法を提供する。 発明の背景 局所麻酔剤は、身体の投与された局所における感覚及び／または運動機能を消 失させるように作用する。理想的には、局所麻酔剤は局所的な組織に刺激を与え ず、適用される神経組織に永久的な損傷を与えない。すなわち、局所麻酔は毒性 がなく、可逆的なものである。また、局所麻酔剤は最終的には全身的に吸収され 、十分な血液及び／または組織レベルで心臓毒性を引き起こすことがあり得るた め、これらの薬剤の全身毒性が低いことも望まれる。更に、こうした薬剤が偶発 的に血管中に注射され、または摂取されて、好ましくない効果が起きる危険性が 非常に増加する可能性がある。 当技術分野において、迅速に作用し、かつ適度に持続する、例えば８時間まで 持続する安全な局所麻酔を提供するための組成物及び方法の必要性が認識されて いた。しかしながら、従来の局所麻酔剤、特に８時間程度持続する局所麻酔の提 供のために利用し得る方法及び製剤は、患者を神経剥離及び組織の壊死の危険性 の増加等の局所的及び全身的毒性の危険、及び局所的に投与した局所麻酔剤の過 剰量が体循環中へ再分布することによる全身毒性の危険にさらすものである。 局所麻酔剤の作用の持続時間は、それが神経組織と実際に接触する時間に比例 している。従って、神経における薬物の局在を維持する方法または製剤により麻 酔が非常に延長される。従来使用されてきたアプローチの一つは、エピネフリン 等の血管収縮剤を局所麻酔剤と併用することである。しかしながら、作用の効力 及び／または持続時間を増加させるこのアプローチは、過剰量の局在化血管収縮 剤のために組織の壊死を引き起こす危険性があるために制限がある。 もう一つのアプローチは、局所麻酔剤化合物の構造−活性相関の分析に基 づくものであった。局所麻酔剤化合物の構造−活性相関分析によって、疎水性の 相対的な増加に伴い、これらの薬剤の作用の効力及び持続時間が相対的に増加す ることが示される。不運なことに、疎水性の相対的な増加によって組織への毒性 効果も上昇するため、治療指標における効果的な改善には至らなかった。すなわ ち、このアプローチから安全性の増加は得られないだろう。このアプローチで最 も最近の例は、（ブピバカイン溶液と比較して）より安全な作用持続性注射用ア ミド型局所麻酔剤であると報告されたNaropin（登録商標）（ロピバカイン、Ast ra Pharmaceuticals）である。しかしながら、不注意にも静脈内に注射すれば、 心臓不整脈、心臓／循環の停止及び死の危険性を有することが予想されるため、 ロピバカイン認可の条件の一つは大容量の急速な注射に対する警告を包装に入れ ることである(F-D-Cリポート“ピンクシート”、1995年12月18日)。従って、当 技術分野では局所麻酔剤投与の安全性を増大させる方法及び製剤が必要とされた ままである。 局所麻酔剤の投与のための種々の方法及び製剤が当技術分野で知られている。 例えば、米国特許第4,725,442号及び4,622,219号（Haynes）は音波処理で調製し たリン脂質で被覆したメトキシフルラン含有微小滴に向けられたものであり、こ れは患者に局所麻酔を導入するための皮内または静脈内注射に好適である。この ような微小滴は、従来の作用が最も長い局所麻酔剤（ブピバカイン）よりも非常 に持続時間の長い麻酔を与え、皮内注射した場合に長期の局所麻酔を与えると言 われている。 WO94/05265号には、局所麻酔剤のより長い投与のために局所麻酔剤を組み込ん だポリマーマトリクスからなる、改良された生分解性の制御放出系が記載されて いる。この装置はその生分解性性能、すなわち好ましくは２週間の間にわたって 線状に制御されるような局所麻酔剤の放出、及び局所の炎症を避けるために、半 減期が６月未満、より好ましくは２週間未満であるin vivoにおける分解、に基 づいて選択されている。薬物の作用部位への最適なアクセスのために保持を少な くするため、局所麻酔剤と共にポリマー中に抗炎症剤を組み込むことができるこ とが開示されている。有用であるとされる抗炎症剤には、デキサメタゾン、コル チゾン、プレドニゾン、及び経口または注射によって通常投与されるその他の薬 剤のようなステロイド類が挙げられる。 しかしながら、治療を必要とする患者の局所に短期及び長期双方の感覚及 び運動の麻酔を与え、非常に毒性が低く、治療指標が増大する局所麻酔剤の安全 で調節された投与をする方法はこれまで知られていなかった。 発明の目的 従って、毒性のある反応及び／または好ましくない副作用の危険性を実質的に 減少させた安全な局所麻酔を提供するための組成物の提供が本発明の目的である 。 外傷後及び手術後の痛みを含む、急性及び慢性の痛みを効果的に制御する安全 な局所麻酔の提供方法を提供することが本発明の更なる目的である。 発明の概要 上記の目的及び他の目的に従って、本発明は、in vitroで数時間から、例えば ２日以上までの範囲で局所麻酔用薬物を持続放出させる制御放出製剤は、in viv oでは約８時間より長く局所麻酔を提供することができないという驚くべき発見 に関している。従って、当業者であれば、このような製剤が例えば局所麻酔を導 入するためのエピネフリンと併用するブピバカイン等の従来の即時放出型局所麻 酔剤製剤より有用であるとは予想しないだろう。 しかしながら、本出願人等は、例えば制御放出マイクロスフェア中に組み込ん だ局所麻酔剤は、in vitroのみで局所麻酔剤の予想された持続放出を与えること を予期せずして発見した。これに対し、理由は分からないが、この製剤はin viv o、すなわち動物中で調べた場合には持続した局所麻酔を与えることができなか った。 更に驚くべき発見において、例えば注射可能なマイクロスフェアの形態に調製 した制御放出局所麻酔剤製剤は、投与後の即時型局所麻酔も与え、そして非常に 安全性が増大することが見出された。従って、本発明に係る制御放出製剤は、局 所麻酔の正常な開始を与えるために、in vivoで十分な局所麻酔剤を放出する。 しかしながら、予期しない利益として、他の方法では毒性のある量を試験動物中 に注射した場合に、同じ制御放出型局所麻酔剤製剤は予期される毒性結果を引き 起こさない。従って、本発明は好ましくない毒性及び望ましくない効果の危険性 が実質的に減少した局所麻酔を導入する方法及び組成物を提供する。 制御放出製剤は、スラブ(slabs)、ペレット、微粒子、マイクロスフェア、マ イクロカプセル、スフェロイド(spheroids)及びペーストに成形すること ができる。好ましくは、該製剤は等張食塩水、生理学的緩衝液または患者に注射 しうる他の溶液中の懸濁液とするのに好適な形態である。 本発明は更に、局所麻酔を行う身体部分を神経支配している １以上の神経の 部位または隣接した部位に、例えば徐放形態の局所麻酔剤を入れた注射可能なマ イクロスフェアの形態の制御放出製剤を移殖、挿入または注射することによって 局在化した麻酔を導入する方法を提供する。従って、本発明に係る安全な局所麻 酔剤製剤を、患者の局所麻酔用薬物が放出されるべき部位に注射、浸透、または 移殖することができる。場合によっては、安全な局所麻酔剤製剤は局所的に、例 えば皮膚及び／または粘膜表面に適用することもできる。 本発明の更なる態様は、外科的方法の必要な患者を治療する方法であって、手 術部位の１以上の神経付近に安全な局所麻酔剤形態を置くことを含む前記方法に 関する。 従って、本発明は、麻酔をかけるべき患者の部分を神経支配している１以上の 神経の部位またはその隣接部位である投与部位に、生体適合性、生分解性の制御 放出製剤に組み込まれた局所麻酔剤を投与することによる、患者の一部位への安 全な局所麻酔を提供する。更に、局所麻酔剤は感覚または運動神経の局所麻酔を 、低い毒性で安全に達成するために有効な濃度で存在し、また局所麻酔剤は感覚 または運動神経の局所麻酔を安全に達成するために有効な速度で放出される。一 つの態様として、本発明の方法は即時放出形態の局所麻酔剤の少なくとも一部を 提供する。 好ましい態様の一つにおいて、本方法は、複数のマイクロスフェアとしての制 御放出形態の調製、注射のために製薬上許容しうる媒体中へのマイクロスフェア の懸濁、及び患者の、例えば麻酔をかけるべき神経の付近の部位への該マイクロ スフェアの注射を提供する。局所麻酔剤は、例えば複数の制御放出型マイクロス フェアのような製剤中に保持率(percent loading)が0.1%から90%、好ましい態様 においては保持率が重量で約20%から約80%、より好ましい態様においては保持率 が重量で約70%から約80%で組み込むことができる。 いずれの製薬上許容しうる局所麻酔剤も本発明の方法に従って使用することが できるが、局所麻酔剤は、好ましくはブピバカイン、ジブカイン、プロ カイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テト ラカイン、リドカイン、及びキシロカイン、及びこれらの塩、誘導体または混合 物から選択される。より好ましい態様においては、局所麻酔剤はブピバカインで ある。本方法は、塩酸ブピバカイン、遊離塩基ブピバカイン及び／またはこれら の混合物を用いて実施できる。当業者は患者の大きさや体重、遮断及び／または 治療すべき神経の数によって投与量が変化することを理解するであろうが、ブピ バカインは患者の体重１kg当たり５から４５０mgの範囲の投与量で投与される。 あるいはまた、ブピバカインは本発明に従い、上記の因子に応じて約0.5mgから 約200mgまたはそれ以上の範囲の投与量で投与される。好ましくは、上記の因子 に応じ、ブピバカインは約１から約５０mgまたはそれ以上の範囲の投与量で投与 し、より好ましくは、ブピバカインは約１から約２０mgの範囲の投与量で投与す る。もちろん、当業者は他の当分野で公知の局所麻酔剤の投与量の範囲をブピバ カインの効力との関係において決定することができることを認識するだろう。 更なる態様において、本発明の方法は、該局所麻酔剤のin vitroでの放出率が 、その部位における可逆的な局所麻酔を安全に達成するために効果的な制御放出 形態で患者の部位に投与して、２４時間後に約１０から約６０％、４８時間後に 約２０から約８０％、７２時間後に約４０から約１００％であるように、生体適 合性、生分解性の制御放出形態の局所麻酔剤で実施する。 本発明の方法は、容器中に少なくとも１人の患者に局所麻酔を導入するために 十分な量の製剤を含有する、単位用量の制御放出製剤として調製した製剤を投与 することによって実施してもよい。一つの態様において、単位用量物は無菌で凍 結乾燥したものである。あるいはまた、単位用量物は無菌で、患者に注射しうる 溶液中の懸濁液として調製する。 制御放出型局所麻酔剤の投与剤形は、麻酔剤を放出すべき部位に注射及び／ま たは浸透してもよい。これは外科手術の前、手術の時、または全身麻酔の除去（ 不連続）または反転（reversal）の後であってもよい。 本発明に従い、本発明に係る生体適合性、生分解性の制御放出製剤の効果的な 局所麻酔剤の投与量は、患者に静脈注射する場合、毒性反応を引き起こすことが ないか、あるいは塩酸ブピバカインまたは遊離塩基ブピバカインの毒性と比較し て毒性反応を引き起こすことがずっと少ないようである。もう 一つの態様として、局所麻酔剤がブピバカインである場合、効果的な局所麻酔を 行うために必要な量で測定して、生体適合性、生分解性の制御放出製剤の静脈内 に投与される量では、ブピバカインの約1600ng/mlの血漿レベルを達成すること ができないか、あるいは、血漿ブピバカインが約1200ng/mlでしかない。更なる 態様において、局所麻酔剤がブピバカインである場合、効果的な局所麻酔を行う ために必要な量で測定して、生体適合性、生分解性の制御放出製剤の静脈内に投 与される量では約200から約650ng/mlより高いブピバカインの血漿レベルを達成 することができないだろう。 以下の実施例において、本発明に係る方法及び製剤によって提供される、非常 に増大した安全性及び非常に減少した毒性を実証する。 図面の簡単な説明 以下の図面は本発明の態様を説明するものであり、請求の範囲に包含される本 発明の範囲を制限することを意味するものではない。 図１は実施例１−３で得られる溶解データをグラフに示したものである。 図２は実施例６（噴霧乾燥法）及び実施例９（溶媒抽出法）で得られる溶解デ ータの比較をグラフに示したものである。 図３は実施例４−５（噴霧乾燥法）及び実施例７−８（溶媒抽出法）で得られ る溶解データをグラフに示したものである。 図４はPLA100、PLGA65:35及び75:25からのブピバカイン放出速度をグラフに示 したものである。 詳細な説明 従って、本発明に係る方法及び製剤は、意外にも、患者（ヒトまたは動物）の 必要な部位に局所麻酔を導入するための、実質的により安全な方法及び製剤を提 供する。局所麻酔剤の制御放出製剤は、驚くべきことに、in vitroで組み込まれ た局所麻酔剤の制御され、持続する放出を提供するが、試験動物における局所麻 酔の通常の持続時間を提供することが見出された。従って、本発明に係る製剤及 び方法がそれでも実質的により安全な局所麻酔を与えるという本出願人等の発見 は、驚くほど意外なことである。本出願人等は、本発明に係る制御放出製剤は、 驚くべきことに、適用された場所で、遅延のない、本質的に正常な局所麻酔の始 まりを与え、例えば他の場合には致死量となる量の１０倍の麻酔剤が投与された 場合にさえ、十分に組み込まれた局所 麻酔剤の毒性量の放出を避けることを発見した。 従って、非常に安全性の増大した局所麻酔を与える方法は、標的となる領域に 局所麻酔用薬物を安全に、かつ調節して運搬する製剤の適用によって達成されて 提供される。これらの方法は、歯痛等の種々の形態の急性の痛みを安全に管理す るため、または手術後の痛み、交感神経によって持続する痛み、または多くの型 の癌に関連する痛みのようなある種の慢性の痛み等の持続性の痛みのために使用 することができる。これらの系はまた、急性膵炎、腸閉塞症、または他の内蔵疾 患のある患者における有害受容器経路（求心性及び遠心性）の遮断のためにも使 用することができる。 本明細書で使用する、「局所麻酔用薬物」という用語は、局所的な無感覚（nu mbness）及び／または無痛覚（analgesia）を与えるいかなる薬物をも意味する 。使用することができる局所麻酔用薬物の例として、ブピバカイン、ロピバカイ ン、ジブカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン 、エチドカイン、テトラカイン、リドカイン、及びキシロカイン、及びこれらの 混合物が挙げられる。局所麻酔剤は、例えば塩酸塩、臭化物、酢酸塩、クエン酸 塩、炭酸塩または硫酸塩等の塩の形であってもよい。より好ましくは、局所麻酔 用薬物は遊離塩基の形態である。遊離塩基ものは、初期放出がより遅く、注射部 位における局所麻酔剤の初期の「投げ捨て」が避けられる。好ましい局所麻酔用 薬物としては、例えばブピバカインがある。ブピバカインは、PLAMまたは他の制 御放出製剤中に組み込んだ場合、特に長く作用し、効力のある局所麻酔用薬物で ある。これの他の利点としては、顕著な運動神経遮断のない感覚神経の十分な麻 酔、より低い毒性、及び広い利用性が挙げられる。典型的には全身的に適用され る麻酔剤は、投与手段によって全身ではなく局所的な効果のみが得られる場合に も使用することができる。 「局所麻酔剤」という用語は、ここで与える定義によって、局所麻酔性と伝統 的に関連するものと異なる部類の薬物をも包含することができ、モルヒネ、フェ ンタニル、及び例えば有害受容器経路（求心性及び／または遠心性）の部分遮断 を与えうる薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。 本明細書で使用する「安全」及び「安全性」は、作用部位における調節した放 出のための制御放出製剤に組み込んだ局所麻酔剤を使用しない方法によ る局所麻酔剤の投与に起因する毒性反応または効果の危険性と比較した、本発明 の方法による局所麻酔用薬物の投与に起因する毒性反応または効果の危険性の実 質的な減少を言う。 例えば、ブピバカインの毒性は1600ng/mlを超える血漿濃度と関連している。 本発明の方法に従って制御放出ブピバカインを投与した場合、麻酔の持続を達成 するために必要なものよりも１０倍高い用量においてさえ、血漿ブピバカインは 200から650ng/mlを超えない。 本明細書中で使用する「患者」という用語は、広くここに開示する組成物及び 方法によって治療すべきいずれの動物をも言う。開示した局所麻酔剤投与剤形を 使用した本発明の方法によって、脊椎動物等の、麻酔をかけることが必要ないか なる動物にも局所の痛みの遮断を提供することができる。特に、開示した方法及 び組成物は、持続した局所麻酔が便利であり、または望ましい場合には常に、例 えば鳥類及び哺乳類のための家畜病治療の際、及び畜産において利用できるだろ う。好ましい態様において、「患者」という用語は、非常に安全性が増大した局 所麻酔が必要な、または望ましいヒトを含む。 有効量の局所麻酔剤及び／またはグルココルチコイド剤の安全で制御された放 出を提供しうる、神経近傍への局所注入、浸透、または注射に好適ないずれの製 薬上許容しうる製剤でも、必要とされる安全な局所麻酔をするために使用するこ とができる。当技術分野で公知の放出の遅い製剤及び／または担体、例えばエマ ルジョン、リポソーム、ゲル、懸濁液、生体適合性ポリマー及びガムマトリクス が使用できる。本発明に係る放出の遅い製剤には、例えば特殊な被覆をしたペレ ット、外科的挿入のためのポリマー製剤あるいはマトリクス、または移殖、挿入 あるいは注射のための制御放出型微粒子あるいはマイクロスフェアが挙げられ、 活性薬物の遅い放出は、製剤からの調節された拡散及び／または調製物の被覆の 選択的分解、または、存在する場合にはポリマーマトリクスの選択的分解を通し て成し遂げられる。 本発明に係る安全性の増大した方法は、当技術分野で既知の移殖、挿入、注射 が可能な系と組み合わせて提供してもよく、これにはマイクロスフェア、マイク ロカプセル、ゲル、ペースト、注入可能なロッド、ペレット、プレートまたはフ ァイバー等（総称して「基体(substrates)」という）が挙げられるが、これらに 限定されない。 好ましい態様において、放出の遅い製剤は局所的な注射に好適な範囲の大きさ に分布したマイクロスフェアとして調製する。マイクロスフェアまたは他の粒子 の直径及び形状は、放出性能を改変するために操作できる。例えば、平均直径が 異なり、同じ組成のマイクロスフェアと比較して、より大きな直径のマイクロス フェアは典型的にはより遅い放出速度を与え、組織への浸透が減少し、そしてよ り小さな直径のマイクロスフェアは反対の効果を与えるだろう。更に、円柱形状 等の他の粒子形によっても、球形と比較して、こうした別の幾何学形状に固有の 大きさに対する表面積の比率を増加させることによって放出速度を改変すること ができる。注射可能なマイクロスフェアの直径は、約５μｍから約２００μｍの 範囲の大きさである。より好ましい態様においては、マイクロスフェアの直径の 範囲は約２０μｍから約１２０μｍである。 広範囲の生分解性物質が局所麻酔剤の制御放出を与えるために利用できる。当 業者に公知の製薬上許容しうる生分解性ポリマーのいずれを利用してもよい。 制御放出物質は、生体適合性であり、かつ、例えば１年未満、好ましくは６月 未満、最も好ましくは１月未満の適当な時間内に自然の組織の過程によって注射 または移殖の部位から物質が除去されるように、安全で製薬上許容しうる方法で in situで分解、溶解または吸収されるものであるべきである。いずれの場合も 、担体は望ましくない局所的な組織の反応、または全身的あるいは局所的毒性を 引き起こすことなく局所組織の過程によって除去してもよい。ポリマー物質の場 合には、ポリマー物質を製薬上許容しうる方法、すなわち当該分野でよく知られ た、ポリマーを形成するモノマー及び／またはポリマーのいずれかの再結晶等の 精製技術、及び生体組織に移殖または注射するための物質を生成する他の技術を 使用して調製することによって、生体適合性を増大させることができる。 好適な生分解性ポリマーは制御放出物質として利用することができる。ポリマ ー物質としては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチ−コ−グリコリ ド)、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファ ゼン、多糖類、タンパク質性ポリマー、多糖類の水溶性誘導体、タンパク質性ポ リマーの水溶性誘導体、ポリペプチド、ポリエステル、及び ポリオルトエステルが挙げられる。多糖類は、澱粉グリコゲン、アミロース、ア ミロペクチン、及びこれらの混合物等のポリ−１，４−グルカンであってもよい 。生分解性の親水性または疎水性のポリマーは、加水分解アミロペクチン、ヒド ロキシエチル澱粉（ＨＥＳ）等の加水分解アミロペクチンのヒドロキシアルキル 誘導体、ヒドロキシエチルアミロース、ジアルデヒド澱粉等のポリ−１，４−グ ルカンの水溶性誘導体であってもよい。本発明の製剤で有用な好ましい制御放出 製剤としては、ポリ酸無水物、乳酸とグリコール酸のコポリマーであって乳酸の グリコール酸に対する重量比が４：１以下(すなわち重量で２０％以上のグリコ ール酸に対して８０％未満の乳酸)のもの、例えば無水マレイン酸等の無水の触 媒を少なくとも１重量％含有する、触媒または分解増強化合物を含有するポリオ ルトエステルが挙げられる。他の有用なポリマーとしては、ゼラチンやフィブリ ン等のタンパク質ポリマー、ヒアルロン酸等の多糖類が挙げられる。ポリ乳酸は in vivoで分解するのに少なくとも１年かかるため、このポリマーはこのような 分解速度が望ましいか、許容しうる状況でのみ、そのままで利用すべきである。 市販品で利用しうるポリマーとしては、例えば乳酸−グリコール酸コポリマー （d,l）が挙げられ、好ましくはモル％組成が乳酸５０％、グリコール酸５０％ である５０：５０（D,L）乳酸−グリコール酸コポリマーである。他に好適な市 販の製品としては、６５：３５DL、７５：２５DL、８５：１５DL及びポリ（d,l −乳酸）（d,l−ＰＬＡ）が挙げられる。ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は 市販品が入手でき、例えばBoerhinger Ingelheim（Germany）社のResomer(c)mar kの製品、例えばPLGA５０：５０(ResomerRG502)、PLGA７５：２５（ResomerRG75 2）及びd,l-PLA(ResomerRG206)、及びBirmingham Polymers社（Birmingham、Ala bama）の製品がある。これらのコポリマーは乳酸及びグリコール酸の広い分子量 及び比率の範囲で利用できる。 タンパク質性ポリマーも使用できる。タンパク質性ポリマー及びその水溶性誘 導体には、ゲル化した生分解性合成ポリペプチド、エラスチン、アルキル化コラ ーゲン、アルキル化エラスチン等が挙げられる。生分解性合成ポリペプチドとし ては、ポリ−（Ｎ−ヒドロキシアルキル）−Ｌ−アスパラギン、ポリ−（Ｎ−ヒ ドロキシアルキル）−Ｌ−グルタミン、Ｎ−ヒドロキシアルキル−Ｌ−アスパラ ギン及びＮ−ヒドロキシアルキル−Ｌ−グルタミンと他 のアミノ酸とのコポリマーが挙げられる。示唆されるアミノ酸としてはＬ−アラ ニン、Ｌ−リシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−チロシン等が挙げ られる。 生分解性ポリマーがゲルを含んでいる態様においては、有用なポリマーは、例 えばＢＡＳＦ Ｗyandotte社のプルロニック（登録商標）Ｆ127等のポリエチレン オキシド−ポリプロピレンオキシド（ＰＥＯ−ＰＰＯ）ブロックコポリマーのよ うな熱によりゲル化するポリマーである。このような場合、局所麻酔剤製剤は自 由に流れる液体としてシリンジを介して注射し、これが３０℃以上で（例えば患 者に注射した時に）速やかにゲル化する。次いでこのゲルの系は投与部位で安定 した用量の局所麻酔剤を放出する。 本発明の更なる態様において、局所麻酔剤のための担体として事実上作用する 制御放出型物質は更に、ペクチン(ポリガラクツロン酸)、ムコ多糖類（ヒアルロ ン酸、ムチン）あるいは非−毒性レクチンのような生物接着性ポリマー、または それ自体生物接着性であってよい、例えばポリ酸無水物またはキトサン等の多糖 類を含むことができる。更に、これらの製剤の薬物速度論的放出性能は、望まし い時間にわたり、望ましい可逆的な局所麻酔効果を与えるために、１次、０次、 ２相または多相型であってもよい。 これまでの術語のいくつかの定義または更なる記載は当技術分野でよく知られ ており、いずれも参考のためにここに組み入れる、Ａlbert Ｌ.Ｌehningerの「 生化学」(Ｗorth Ｐublishers社)、Ｌubert Ｓtryerの「生化学」（Ｗ.Ｈ.Ｆree man and Ｃompany社）等の標準的な生化学の参考書を参照して見出すことができ る。 上記の生分解性の疎水性及び親水性のポリマーは、これらの特徴的なヒトへの 毒性の低さ、及び事実上完全な生分解性によって、本発明の方法及び組成物に特 に適している。 ここに記載する製剤の基体は、好ましくは加圧成形法よりもエマルジョン調製 、溶媒キャスティング、噴霧乾燥またはホットメルト等の、製剤中に局所麻酔剤 を均一に分散させる方法を使用して製造する。異なる放出速度及び／または異な る局所麻酔剤及び／または促進剤（augmenting agent）の保持率のポリマーの混 合物、例えば１日放出されるポリマー、３日で放出されるポリマー、及び１週間 で放出されるポリマーを使用して、それぞれのポリマ ーがそれ自体は同じ時間内で一次的に放出されない場合でさえも（全体として） 一次的放出が達成されるように、望ましい放出性能を達成することができる。更 に、同じかまたは異なる制御放出性能を有する１種以上の異なる局所麻酔剤を有 するマイクロスフェアの混合物を、治療の間に異なる効力及び活性スペクトルの 利益を与えるために利用することができる。 マイクロスフェアの製造法は良く知られており、以下の実施例で典型を記載す る。マイクロスフェアを製造する好適な方法の例としては、溶媒エバポレーショ ン、相分離及び流動相被覆が挙げられる。 溶媒エバポレーション法において、有機溶媒に可溶であれば、揮発性有機溶媒 にポリマーを溶解し、有機層に薬物を添加し、有機層をポリビニルアルコールを ２％未満含有する水層中に乳化し、最後に真空化で溶媒を除去することによって 局所麻酔剤を生分解性ポリマー中に保持し、別々に硬くなった一体構造のマイク ロスフェアを形成することができる。 相分離マイクロ保持法は水溶性の薬物をポリマー中に保持してマイクロカプセ ル及びマイクロスフェアを調製するのに好適である。相分離には、シリコーン油 等の非溶媒の添加による有機溶媒からのポリマーのコアセルベーションが含まれ る。 流動相被覆においては、薬剤をポリマーと共に有機溶媒に溶解する。次いで溶 液を、例えばＷursterエアサスペンジョン被覆装置を通して処理し、最終のマイ クロカプセル製品を形成する。 生分解性の制御放出物質は、制御放出型局所麻酔剤移植片を調製するために使 用できる。該移植片は、例えば加圧成形、インジェクション成形、スクリュー押 し出し成形によって製造し、局所麻酔剤をポリマー中に保持する。移殖可能なフ ァイバーは、局所麻酔剤を制御放出物質と混合し、次いで混合物を、例えば加圧 下で押し出して製造し、生分解性ファイバーを得ることができる。 本発明のその他の実施態様においては、制御放出材料には、人工脂質小胞、ま たはリポソームが含まれる。リポソームは薬物などの生物活性物質または薬理学 的活性物質の担体として当技術分野で周知である。本明細書に記載したようなリ ポソームはサイズがさまざまである。好ましくは、リポソームは直径100nm〜10 ミクロンまたはそれ以上である。広範な種類の脂質材料を 使用することにより、例えば卵および大豆から誘導されたレシチンなどの天然レ シチンならびに合成レシチンなどのリポソームを形成することができる。ただし 、脂質は非免疫原性であり、生分解性であるのが好ましい。また、ポリマーと組 み合わせて形成させた脂質を基剤とする材料、例えば米国特許第5,188,837号(Ｄ omb)（これは参考として本明細書に組み入れるものである）に記載されたものな ども使用し得る。 それぞれの相転移温度でいっしょに使用され得る合成レシチンは、例えば、ジ −（テトラデカノイル）ホスファチジルコリン（ＤＴＰＣ）(23℃)、ジ−（ヘキ サデカノイル）ホスファチジルコリン（ＤＨＰＣ）(41℃)およびジ−（オクタン デカノイル）ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）(55℃)である。単独の、または 主要レシチンとしてはジ−（ヘキサデカノイル）ホスファチジルコリンが好まし く、任意に少量のジ−（オクタデカノイル）またはジ−（テトラデカノイル）化 合物とともに使用する。使用され得るその他の合成レシチンは、例えば、ジ−（ オレイル）ホスファチジルコリンおよびジ−（リノレイル）ホスファチジルコリ ンのような不飽和合成レシチンである。主要リポソーム形成脂質（通常、リン脂 質である）に加えて、リポソーム膜の構造を変化させて主要リポソーム形成脂質 の性質に依存する流動性または剛性を高めるために、例えば、コレステロールま たはコレステロールステアレートなどのその他の脂質（例えば、総脂質の５〜40 ％の割合）が含まれ得る。 その他の好ましい製剤においては、局所麻酔用薬物を含む脂質が薬学的に許容 できる水性媒体中に分散されている。さらなる実施態様においては、局所麻酔剤 の用量の一部を水性媒体に即時放出性の状態で含有せしめることにより、麻酔さ れる患者の所望の部位に投与するのに有用な水性の医薬懸濁液を形成させる。こ れは、注射または移植によって行われ得る。リポソームは、適切な量のリン脂質 またはリン脂質とその他の所望の脂質可溶性成分（例えば、コレステロール、コ レステロールステアレート）との混合物を下記の適当な溶媒（例えばエタノール ）に溶解し、蒸発乾固することによって調製され得る。次いで、任意に促進剤(a ugmenting agent)を含む局所麻酔剤の水溶液を添加して、脂質フィルムが分散さ れるまで混合することができる。得られた懸濁液にはさまざまなサイズのリポソ ームが含まれており、次いで、 必要に応じて所望しないサイズのものを除去するために分画してもよい。この分 画は、当技術分野で周知のカラムゲルクロマトグラフィー、遠心分離、超遠心分 離または透析によって行われ得る。 上記のリポソームの調製方法は、実施可能な手順の代表例にすぎない。当業者 は、リポソームの多くの異なる調製方法が存在することがわかるであろう。それ らの方法は全て本発明の開示に包含されるものと考えられる。 基体がマイクロスフェア(microsphere)である実施態様においては、マイクロ スフェアは約５重量％〜約95重量％の薬物と約５重量％〜約95重量％のポリマー を含有する。ある好ましい実施態様においては、薬物はマイクロスフェアに約20 重量％〜約90重量％、より好ましくは約60重量％〜約80重量％、さらに好ましく は約70〜約75重量％の量で含まれている(高含量マイクロスフェア)。 「マイクロスフェア」という用語は、本発明の目的に対しては、局所麻酔剤お よび例えば上記のポリマー材料（薬物の制御放出担体として使用される）を含み 、好ましくは、直径がだいたい約20ミクロン〜約200ミクロンであり、より好ま しくは約45〜約90ミクロンである粒子と定義される。マイクロスフェアは、好ま しくは注射可能なようなサイズで形成される。本発明の目的のために、「マイク ロスフェア」という用語は「微粒子」および「マイクロカプセル」を包含するも のである。本発明のマイクロスフェアに使用されるポリマー材料は、好ましくは 、約5,000〜約200,000の分子量を有する。 ポリマー材料は、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、ポリマ ー材料が乳酸とグリコール酸のコポリマーから構成される場合、このコポリマー は米国特許第4,293,539号(Ｌudwigら)（これは参考として本明細書に組み入れる ものである）に記載された方法によって調製され得る。基本的には、そこに記載 されたコポリマーは、乳酸とグリコール酸を、容易に除去可能な重合触媒（例え ば、Ｄowex ＨＣＲ-Ｗ2-Ｈなどの強酸イオン交換樹脂）の存在下で縮合すること によって調製される。触媒の量は重合には重要でないが、典型的には、混合する 乳酸とグリコール酸の合計量に対して約0.01〜約20重量部である。重合反応は、 溶媒を使用せずに、約100℃〜約250℃の温度で、好ましくは、水および副生物の 除去を促進するために減圧下にて約48〜約96時間行われ得る。次いで、溶融反応 混合物を濾過することにより触媒 を実質的に全て除去することによって、または反応混合物を冷却し、次にジクロ ロメタンまたはアセトンのような有機溶媒に溶解し、その後濾過することにより 触媒を除去することによってコポリマーを回収する。 ポリ酸酸無水物(polyanhydrides)は、米国特許第4,757,128号に記載された方 法（これは参考として本明細書に組み入れるものである）にしたがって調製され 得る。例えば、ポリ酸無水物は、無水酢酸中で還流し、単離し、単離されたプレ ポリマーを再結晶化によって精製し、そしてドライアイス／アセトントラップを 用いて低圧下（10^-4mm）で140〜250℃の温度にて10〜300分間溶融重合すること によって混合酸無水物に転化された高純度のジカルボン酸モノマーを溶融重縮合 することによって合成され得る。高分子量のポリ酸無水物は、例えば、ＣaＯ、 ＢaＯおよびＣaＣＯ₃のようなアルカリ土類金属の酸化物などの酸無水物鎖間交 換の速度を増大させる触媒を含有せしめることにより得られる。ポリオルトエス テルポリマーは、例えば、米国特許第4,070,347号（これは参考として本明細書 に組み入れるものである）に記載されたようにして調製され得る。 種々の市販のポリ（ラクチド−コ(co)−グリコリド）材料（ＰＬＧＡ）が本発 明のマイクロスフェアの調製に使用され得る。例えば、ポリ（d,l−乳酸−コ− グリコール酸）が市販されている。好ましい市販品は、ラクチド50％およびグリ コリド50％のモルパーセント組成を有する50：50ポリ（Ｄ,Ｌ）乳酸コ−グリコ ール酸である。その他の適当な市販品は、65：35ＤＬ、75：25ＤＬ、85：15ＤＬ およびポリ(d,l−乳酸)（d,l−ＰＬＡ）である。例えば、ポリ（ラクチド−コ− グリコリド）は、Ｂoerhinger Ｉngelheim（ドイツ）からも、例えば、ＰＬＧＡ 50：50(Ｒesomer ＲＧ502)、ＰＬＧＡ75：25（Ｒesomer ＲＧ752）およびd,l− ＰＬＡ（resomer ＲＧ206）などのＲesomer（著作権）マークで市販されており 、Ｂirmingham Ｐolymer（バーミンガム(Ｂirmingham)，アラバマ州）からも市 販されている。これらのコポリマーとしては、広範な分子量および広範な乳酸と グリコール酸の割合のものを入手することができる。 本発明のマイクロスフェアに利用されるポリマーは、例えば、容易に除去可能 な重合触媒の存在下で乳酸およびグリコール酸を縮合することによって調製され 得る。そのような触媒としては、濾過または同様の技術によって容 易に除去されるビーズまたは同様に硬い構造の状態にある強酸イオン交換樹脂が 挙げられる。本発明のコポリマーの調製に関するさらなる情報は当業者には容易 に入手可能であり、例えば、米国特許第4,293,539号(Ｌudwigら)（これは参考と して本明細書に組み入れるものである）から確かめられ得る。 本発明において有用な薬学的に許容できるポリ酸無水物は、水不安定性酸無水 物架橋を有する。薬物放出の速度は、利用される特定のポリ酸無水物ポリマーと その分子量によって制御可能である。ポリ酸無水物ポリマーは、分枝状または線 状であり得る。本発明において有用なポリ酸無水物としては、例えば、ポリ（乳 酸）および／またはポリ（グリコール酸）のホモポリマーおよびコポリマー、ポ リ[ビス(p-カルボキシフェノキシ)プロパン酸無水物](ＰＣＰＰ)、ポリ[ビス(p- カルボキシ)メタン酸無水物](ＰＣＰＭ)、オリゴマー化不飽和脂肪族酸のポリ酸 無水物、追加のカルボン酸を含むように修飾されたアミノ酸から調製されたポリ 酸無水物ポリマー、芳香族ポリ酸無水物組成物、ならびにポリ酸無水物と脂肪酸 末端ポリ酸無水物（例えば、不飽和脂肪酸もしくは不飽和脂肪族酸の二量体およ び/または三量体からなるモノマーを重合したポリ酸無水物）などのその他の物 質とのコポリマーが挙げられる。 本発明の生分解性制御放出性マイクロスフェアは、当業者に公知の方法によっ て調製され得る。しかしながら、ある好ましい実施態様においては、マイクロス フェアは、酢酸エチルなどの有機溶媒に薬物およびポリマーを溶解することを含 む溶媒抽出法（リアクター法）を利用することによって得られ得る。このように して得られた溶液（分散相）を、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を水に 溶かした溶液（連続相）に攪拌しながら添加する。次に、このようにして形成さ れたエマルションを、溶媒を抽出し、マイクロスフェアを硬化させるために水に 添加する。次いで、混合物を濾過し、マイクロスフェアを乾燥する。適切な乾燥 方法の一つは、例えば、室温での減圧である。続いて、所望の粒度画分を篩い分 けによって集める。利用される有機溶媒は、酢酸エチルが好ましいが、アセトン 、エタノール、ジエチルエーテル、メタノール、ベンジルアルコール、塩化メチ レン、石油エーテルまたはその他のものなどのあらゆる薬学的に許容できる有機 溶媒を利用することができる。この方法は、特にブピバカイン塩基のマイクロス フェアの調製に有 用である。 一方、ブピバカイン塩基のマイクロスフェアは、薬物およびポリマーを酢酸エ チルに溶解し、その後その溶液を噴霧乾燥することによって調製され得る。 ブピバカインＨＣlのような水溶性が高く、酢酸エチルに不溶性の薬物をマイ クロスフェアに含有せしめる場合、マイクロスフェアは、上記の溶媒抽出法の代 わりにコアセルベーション／相分離を用いて調製され得る。しかしながら、ブピ バカインＨＣlはpＨ7.4以上では水溶性が低いので、溶媒抽出法をブピバカイン ＨＣlに対して使用することができる。利用されるコアセルベーション／相分離 法は、ポリマーを酢酸エチルに溶解し、その溶液に微小化ブピバカインＨＣlを 懸濁することを含む。次いで、シリコン油を添加してマイクロスフェアを形成さ せる。次に、この混合物をヘプタンに加えてマイクロスフェアを硬化させ、続い て濾過により分離する。マイクロスフェアを室温にて減圧下で乾燥する。次いで 、所望の粒度画分を篩い分けによって集める。 一方、ブピバカインＨＣlを用いて調製されたマイクロスフェアは、ポリマー を酢酸エチルまたは塩化メチレンおよびメタノールに溶かした溶液に薬物を懸濁 し、噴霧乾燥することによって得られ得る。 一方、ブピバカインＨＣlを水に溶解してもよく、そしてポリマーを酢酸エチ ルに溶解してもよい。次いで、水相を有機相に添加してホモジナイズすることに よりＷ／Ｏエマルションを得ることができる。この場合、水相中の薬物はポリマ ー（油相）によって取り囲まれている。次に、これをＰＶＡ水溶液に攪拌しなが ら添加してＷ／Ｏ／Ｗエマルションを形成させる。溶媒は拡散してマイクロスフ ェアが残る。さらに冷水を加えることによりマイクロスフェアを硬化させること ができる。この方法によれば薬物を微粉化することなくより均一なマイクロスフ ェアを得ることが可能である。また、薬物はポリマーに取り囲まれるので、薬物 の放出はより均一になり得るものであり、拡散制御されるものである。 本発明によるマイクロスフェアの最終的な薬物含量は、高保持量（load）製剤 法が利用されたか、あるいは低保持量製剤法が利用されたかに依存して実質的に 変動し得るものである。ある好ましい実施態様（例えば、薬物がブ ピバカインである場合）においては、高保持量マイクロスフェアの薬物含量は、 マイクロスフェアの総重量の約40〜約95％、より好ましくは約70％〜約75％であ り、低保持量マイクロスフェアの薬物含量は約0.1〜約40％、好ましくは約５％ 〜約40％であり得る。 本発明の一つの好ましい実施態様においては、マイクロスフェアに含まれる薬 物は、エステル型またはアミド型のどちらかの局所麻酔剤のである。エステル型 の適当な局所麻酔剤としては、安息香酸エステル(例えば、ピペロカイン、メプ リルカイン、イソブカイン)、パラ−アミノ安息香酸エステル(例えば、プロカイ ン、テトラカイン、ブテタミン、プロポキシカイン、クロロプロカイン)；メタ −アミノ安息香酸エステル(例えば、メタブテタミン、プリマカイン)、パラエト キシ安息香酸エステル(例えば、パラエトキシカイン)、ならびにそれらの製薬上 許容できる塩が挙げられる。非エステルとしては、例えば、リドカイン、メピバ カイン、ピロカイン、プリロカイン、ブピバカイン、エチドカイン、製薬上許容 できる塩などが挙げられる。最も好ましい局所麻酔剤はブピバカインである。 本発明のあるの好ましい実施態様においては、マイクロスフェアには、薬物と してブピバカインが約45重量％〜約70重量％の量で含まれており、コポリマーは 、分子量が約5,000〜約200,000のＰＬＧＡ50：50である。 本発明のマイクロスフェアは、好ましくは、治療される局部に持続作用を与え る。例えば、マイクロスフェアに含まれる薬物がブピバカインである場合、その ような製剤は当該局部に１日間、２日間、３日間、またはそれ以上の期間局部麻 酔をもたらす。したがって、製剤は、もちろんそのような所望の結果を得るため に改変することができる。 本発明のマイクロスフェアは、好ましくは、注射用の製薬上許容できる溶液（ 例えば水）または懸濁液に有効量のマイクロスフェアを含有せしめることによっ て制御放出性製剤として利用され得る。最終的な水で戻した製品の粘度は、投与 経路に適した範囲であり得る。ある場合においては、最終的な水で戻した製品の 粘度は、例えば約35cpsであり得る。投与は、皮下経路または筋肉内経路による ものであり得る。しかしながら、別の経路も企図されており、製剤は、局部効果 が得られるような当業者に公知のあらゆる様式で局部に適用され得る。本発明の マイクロスフェア製剤は、治療される部位に 移植することができる。このことによって、本発明の製剤は、局所麻酔剤を含む 場合、術後痛を制御するのに使用され得る。 本発明の制御放出性マイクロスフェア製剤の用量は、投与される薬物の種類お よび量、レシピエント動物ならびに治療の目的に依存する。例えば、本発明のマ イクロスフェアに含まれる薬物がブピバカインである場合、製剤には、例えば、 約0.5〜約２mg／kg（体重）が含まれ得る。ブピバカインの有効用量、または見 合った効力を得るのに十分な別の局所麻酔剤の量は、局所麻酔用薬物の放出が望 まれている各部位に注射または挿入されるブピバカイン約１〜50mgの範囲であり 得る。ある好ましい実施態様においては、本発明の制御放出性製剤中のブピバカ インの用量は、少なくとも１〜４日間放出部位に約１〜４mg／日の制御放出を与 えるには十分である。本発明の製剤は制御放出性であるので、例えばブピバカイ ンを120mg／kg以上のように、通常の即時放出性製剤よりもかなり多く含み得る ものと考えられる。 局所麻酔剤は、ポリマーまたはその他の制御放出製剤に、0.1〜90重量％、好 ましくは５〜75重量％の保持割合で含まれる。局所麻酔剤の状態（例えば遊離塩 基対塩）および製造方法に加えて、ポリマーに含まれる薬物の割合およびマトリ ックスまたは製剤の形状を操作することによって、規定の保持量およびその後の 維持用量を送達するためのシステムを調整することが可能である。１日当たりに 放出される薬物の量は、製剤、例えばマトリックスに含有せしめた薬物の割合に 比例して増大する(例えば、５〜10〜20％)。好ましい実施態様においては、薬物 、機器を製造し装填するために用いられる方法、ならびにポリマーに依存して実 質的により多くの薬物を含有せしめることができるが、薬物を約70重量％〜約75 重量％含有せしめたポリマーマトリックスまたはその他の製剤が利用される。 局所麻酔剤を含む制御放出性基体の製剤は、in vitroで、24時間後に局所麻酔 剤を約10〜約60パーセント放出し、48時間後に約20〜約80パーセント放出し、72 時間後に約40〜約100パーセント放出する。 好ましい実施態様においては、局所麻酔剤を含む制御放出性基体の製剤は、in vitroで、24時間後に局所麻酔剤を約25〜約40パーセント放出し、24時間後に約 40〜約50パーセント放出し、72時間後に約45〜約55パーセント放出し、280時間 後には80〜100パーセント累積放出する。 上記のin vitro放出パラメーターはin vivo局所麻酔剤効果の持続時間の指標 ではないが、一つの実施態様においては、本発明による製剤を特徴づける放出パ ラメーターであることに気付くであろう。 製剤に含有せしめた局所麻酔用薬物またはその他の薬物の放出速度は、局所麻 酔剤または薬物の溶解度特性にも依存するであろう。水溶性が増大すると組織に おける放出速度が速くなるが、その他の全てのパラメーターは変化しない。例え ば、pＨ依存性溶解度を有する局所麻酔用薬物は、それらの化合物に最適なpＨで より迅速に放出されるであろう。したがって、製剤は、組織において、例えば組 織pＨにて所望の水溶性を有する局所麻酔用剤を選択することによって、所望の 局所麻酔剤放出速度について最適化され得る。よって、酸性pＨで可溶性がより 大きい局所麻酔用製剤は、相対的に酸性の（例えば約7.2未満のpＨ）組織におい て放出速度がより速くなるであろう。例えば、一つの実施態様においては、製剤 は、in vitroで、約pＨ６にて48時間後に局所麻酔剤の少なくとも70パーセント を放出し、約7.4〜８のpＨにて約48時間後に局所麻酔剤の少なくとも40パーセン トを放出する。その他の組み合わせはそれらの放出においてpＨ非依存性である 。 潜在的な用途には、安全な局所麻酔が望まれるあらゆる状態が含まれる。これ には、痛みおよび運動性症状の軽減のための神経遮断ならびにその他の医療目的 のための神経遮断の両方が含まれる。本発明の方法を用いることにより、例えば 、開胸術のための２〜５日間の肋間遮断、もしくは胸郭治療後神経痛のためのよ り長期の肋間遮断、反射性交感神経性ジストロフィーのための腰部交感神経遮断 、またはヘルニア修復のための３日間の腸骨鼡径／腸骨下腹遮断のような安全な 局所麻酔をもたらすことができる。その他の潜在的な用途には、産科学的または 婦人科学的処置に対して高い安全性を有する局所麻酔が含まれる。さらなる潜在 的な用途には、例えば、交感神経または副交感神経神経節の遮断などの局所一時 的交感神経切除を行うことにより、循環機能障害または心律動異常などの種々の 自律神経疾患を高い安全性で治療することが含まれる。また、この製剤を使用す ることにより、頭側神経の三叉神経神経痛およびその他の疾患を治療することも でき、そして、一時的神経遮断を生じさせることによって局所筋痙攣を治療し、 例えば眼痛などの眼球後症状を治療することもできる。その他の用途には、特に 、長期神経遮 断が高い安全性を有する成果を高めるであろう形成外科的処置に対して、手術的 処置中および処置後の痛みを低減するための手術内投与が含まれる。これらは単 なる例示であり、ヒトおよび獣医学的行為の両方に対するさらなる用途は熟練者 にはすぐに明白になるであろう。投与方法 好ましい投与方法においては、剤形、例えばマイクロスフェアは、局所麻酔用 製剤が放出されることになる部位に注射することによって投与される。マイクロ スフェアは注射器またはトローチャー(trochar)によって注射され得る。経口麻 酔剤の放出が望ましい部位にはペレットまたはスラブが外科的に配置され得る。 マイクロスフェアは、例えば、50：50、65：35または75：25の割合のＰＬＧＡ ポリマーから調製され得る。最適組成はＰＬＧＡ65：35であることが確認されて いる。例えばＰＬＧＡ65:35マイクロスフェアを用いて製剤されたマイクロスフ ェアの場合、治療される患者の体重１kg当たり、ブピバカインなどの局所麻酔剤 を75％（w/w）保持したマイクロスフェアを例えば２〜450mgの用量で投与する。 好ましい実施態様においては、用量は50〜450mg／kgの範囲である。より好まし い実施態様においては、ＰＬＧＡ65：35の場合、用量は約10〜約150mg／kgの範 囲である。確かに、熟練者には、上記の用量範囲はブピバカインの効力に基づく ものであり、正確な有効用量は各局所麻酔剤の特定の相対的な効力および薬物速 度論とともに変動し、患者が受ける遮断の程度により容易に用量を調節すること ができるという事実はわかるであろう。 また、本明細書に記載した製剤を使用することにより、理学療法特異的遮断を もたらす局所麻酔用製剤（Ｓchneiderら，Ａnesthesiology，74:270-281(1991) に報告されている）を投与することもでき、または局所麻酔用製剤を１回注射遮 断のための徐放性についてより有用にする物理化学的属性を有する局所麻酔用製 剤(Ｍastersら，Ｓoc．Ｎeurosci．Ａbstr.，18:200(1992)に報告されている)を 投与することもできる。これらの技術は本明細書に含まれるものである。安全性の向上 安全な調節放出性局所麻酔剤調製物を利用する本発明の方法によって、局 所麻酔をもたらす通常の方法と比べて、少なくとも毒性のあるおよび／または都 合の悪い作用の危険が大きく低減されるということがわかった。 局所麻酔剤ブピバカイン（以下、長時間作用性ブピバカインまたは「ＬＡＢ」 という）を約70％〜約75％（w/w）保持した、25〜125mのサイズを有し、65：35 の割合のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）材料（ＰＬＧＡ）から構成されるマ イクロスフェア調製物を用いて研究を行った。薬物の用量はブピバカイン用量を 意味し、したがって投与される全量は示したＬＡＢの用量の1.33倍である。これ らの材料を用いて局所麻酔を誘導する方法を、ラット、イヌ、ヒツジなどの試験 動物において評価した。 ブピバカインの投与によるこれらの種の用量−持続時間研究によって、局所麻 酔剤の持続時間は、体重の単位当たりに注射された量というよりはむしろ神経の 周囲に注射されたブピバカインの量の関数であることが示された。ブピバカイン の最適用量は神経当たり約１〜約100mgの範囲であり、より好ましくは神経当た り約25〜約75mgまたは約40〜50mgの範囲であり、最も好ましくは神経当たり約50 mgであるということが確認された。感覚神経遮断および運動性神経遮断の両方に ついて行った測定により、同様の結果が得られた。 長時間作用性ブピバカイン（「ＬＡＢ」）製剤を用いる本発明の製剤による試験 においては、データは、３〜５日間麻酔を得るのに必要な用量の10倍の用量でさ え血漿ブピバカイン用量は200〜650ng／mlを超えないということを示している。 このことによって例外的な安全余裕が得られた。というのはブピバカインに対す る毒性は1600ng／mlを超える血漿濃度に関連しているからである。ラットにおい ては、市販の水性ブピバカインＨＣlを25mg／kg（８mg／神経）で局所注射した ところ、その約10％が死亡した。ＬＡＢ調製物を用いた場合、150mg／kg（50mg ／神経）を注射したところ３〜５日間の局所麻酔が得られ、600mg／kg（200mg／ 神経）を注射した場合でさえラットの活動を一時的に低下させるのみであった。 イヌにおいては、300mg／kgの用量を皮下注射したところ数日間血漿ブピバカイ ン濃度が400〜650ng／mlの範囲になり、毒性の徴候はなかった。さらに、ＬＡＢ を模擬実験的に偶然直接静脈内注射した結果、並外れて高い用量でさえ明白な毒 性または顕微鏡的病理は生じなかった。この観察により、ＬＡＢは、必要に応じ て局所 麻酔の持続時間を延長することができ、通常のブピバカイン、例えばブピバカイ ンＨＣlと比べて、ブピバカインに対する治療指数を大いに向上させるというこ とがわかる。 実施例 実施例１〜３（溶媒抽出法） 実施例１〜３においては、ブピバカイン塩基およびポリマーを酢酸エチルに溶 解することによってブピバカインマイクロスフェアを調製する。ポリマーは、ラ クチド50％およびグリコリド50％のモルパーセント組成を有する50：50ポリ(Ｄ, Ｌ)乳酸コ−グリコール酸である。次いで、この分散相を、ポリビニルアルコー ル（ＰＶＡ）を水に溶かした溶液（連続相）に攪拌しながら添加する。得られた エマルションを液滴サイズについてモニターし、それを攪拌速度によって制御す る。次に、エマルションを水に加えて溶媒抽出を行い、マイクロスフェアを硬化 させる。続いて、混合物を濾過し、マイクロスフェアを室温にて減圧下で乾燥す る。次いで、所望の粒度画分を篩い分けによって回収する。 実施例１〜３のそれぞれは、マイクロスフェアの薬物含量が比較的高くなるよ うに調製される。実施例１においては、薬物の理論含量は約60％であり、マイク ロスフェアのサイズは約45〜約90ミクロンの範囲である。実施例２においては、 薬物の理論含量は約61％であり、マイクロスフェアのサイズの範囲は約45〜約63 ミクロンである。実施例３においては、薬物の理論含量は約65％であり、マイク ロスフェアの粒度の範囲は約45〜約63ミクロンである。 次いで、実施例１〜３のマイクロスフェアを注射用の適当な媒体、この場合に は水に懸濁する。その後、マイクロスフェアをin vitro溶解試験にかける。ＵＳ Ｐ/ＮＦ Ｐaddle Ｍethod ＩＩを用いる自動溶解試験法を利用する。溶解媒体は 0.05％ドデシル硫酸ナトリウムを含むトリス緩衝液（pＨ7.4）900mlであり、37 ℃にて約50ＲＰＭの速度で攪拌する。マイクロスフェアが溶解媒体の表面に浮く のを防止するために界面活性剤を添加する。実施例１〜３のマイクロスフェアに ついての溶解データを図１に示す。これらの製剤に関するさらなる情報を下記の 表１に示す。 図１および表１に示された結果から、薬物含量と放出速度の間の相関関係を簡 単に作ることはできない。 実施例３の製剤は薬物含量が高いので、実施例１の製剤よりも速く薬物を放出 するものと予測された。しかしながら、実施例３のin vitro放出は予想よりも遅 かった。これは、ポリマーのガラス転移温度が薬物の含量が高いことによって低 下した（約37℃以下）ことによるものであると仮定される。この状況はin vivo の結果に適用される可能性もあるし、適用されない可能性もある。 実施例４〜９（噴霧乾燥） 実施例４〜９においては、実施例１〜３で利用したブピバカイン塩基およびポ リマーを酢酸エチルに溶解するが、その場合、溶液を噴霧乾燥することによって マイクロスフェアを得る。実施例４は比較的高含量の薬物を利用し、一方、実施 例５は比較的低含量の薬物を利用する。実施例７〜９においては、実施例４〜５ と実質的に同様の薬物含量を有するマイクロスフェアを実施例１〜３で利用した 溶媒抽出法を用いて調製する。製剤の詳細は下記の表２に示す。 実施例９に関し、マイクロスフェア中のブピバカイン塩基の実際の割合は 51％であり、50：50dl−ＰＬＧＡポリマーの分子量は18,000であり、マイクロス フェアは約45〜63ミクロンであり、実施例１〜３のとおりに行ったin vitro溶解 により、ブピバカインの61％が22時間以内に放出されるということが示された。 実施例６および９のマイクロスフェアを適当な注入媒体（例えば水）に懸濁し 、次いで実施例１〜３に記載された手順によりin vitro溶解試験にかける。in v itro溶解の結果を22時間測定する。その結果を図２にグラフで示す。 図３においては、実施例４〜５および７〜８のin vitro溶解が上記の実施例の とおりに測定されており、ブピバカイン遊離塩基とブピバカイン塩酸塩の溶解を 比較するものである。図３のグラフからわかるように、純粋なブピバカイン塩基 と比較すると、実施例４〜５および７〜８のそれぞれはその溶解特性において別 個の遅延効果を示した。さらに、本発明の４つの実施例は全て、溶媒抽出法によ って調製された実施例と比較した場合、噴霧乾燥法によって調製されたマイクロ スフェアにおいてより明白な薬物放出の小さな初期バースト(initial burst)を 示した。 次に、溶媒抽出法および噴霧乾燥法によって調製された製剤についてのマイク ロスフェアの走査電子顕微鏡写真を比較する。噴霧乾燥法によると、溶媒抽出法 よりも小さいマイクロスフェアが得られる。 実施例１０：マイクロスフェアからのブピバカインのin vitro放出特性 約70％〜約75％(w/w)のブピバカインを保持させた65：35ＰＬＧＡ、75：25Ｐ ＬＧＡおよびＰＬＡ100マイクロスフェアからのブピバカインの放出速度をモニ ターする研究をin vitroで行った。放出実験は、攪拌され、緩衝化された生理学 的食塩水中でin vitroで行った。この緩衝液は添付のグラフ（図４）に示した点 で交換される。各上清のブピバカイン量を分光測光的に定量した。いくつかの実 験においては、トリチウム化ブピバカインの放出を定量した。一般的に、ＰＬＡ 100マイクロスフェアはブピバカインを非常に急速に放出し、１日以内に約90％ を放出した。ＰＬＧＡ75：25および65：35マイクロスフェアは、図４に示されて いるように、約10日後に約80％放出に達した。 実施例１１ ＬＡＢに応答する麻酔の薬力学 方法： ラットホットプレートアッセイ ラットを、薬物投与中、ハロタンで麻酔した。マイクロスフェア調製物を、解 剖学的ランドマークを用いて、座骨神経の近位に18ゲージ針により0.6ml注射し た。データを潜伏時間(latency)として示す。潜伏時間とは、動物が自発的にホ ットプレート（56℃に維持されている）上に脚を置いたままにしている時間量を いい、正常な動物においては約２秒である。局所麻酔を受けている動物において は、組織損傷を避けるために、実験者が12秒後にホットプレートから足を離した 。結果 用量−応答研究を、体重１kg当たり50〜600mgのブピバカインを用いて行った 。600mg／kgという高い用量を投与することができることが確認された。その場 合、高用量で唯一観察可能な副作用は活動の一時的な低下であった。 実施例１２：ブピバカインを70重量％以上保持させたマイクロスフェアの調 製 ブピバカイン遊離塩基を70重量％以上保持させたマイクロスフェアを、下記の 表３に示した材料を表示した割合で用いる方法によって調製した。 ^** プロセス中に除去された器具 マイクロスフェアの調製のためのストック溶液を、例えばビーカーおよびミキ サーのような標準的な実験器具を用いて調製した。有機相および水相溶液の最終 混合および急冷は、温度調節循環水浴、ならびにそれぞれ２リットルと３リット ルの有機相溶液と水相溶液を保持するための少なくとも２個の反応容器および急 冷タンクを有する装置において行った。反応容器（または単に「反応器」）はそれ ぞれ混合プロペラを備えていた。この装置は、各反応器に対して静電気ミキサー およびギアポンプも含んでいた。方法 高保持量ブピバカイン含有マイクロスフェアを下記のようにして調製した。 Ａ．65：35有機相ポリマー溶液の調製 酢酸エチル（937.5g）を２リットルのビーカーに添加して、穏やかに混合しな がら42.00gの65：35ＰＬＧＡを添加した。容器に蓋をして、溶液が透明になるま で穏やかな混合を続けた。 Ｂ．ポリビニルアルコール／トリス水性緩衝液の調製 ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、600g）を４リットルのビーカーに添加し、次 いで2201gの精製水で希釈して攪拌した。その後、6.63gのトリスＨＣlおよび13. 08gのトリス塩基を溶液が透明になるまで攪拌しながら添加し、次に攪拌を停止 してビーカーに蓋をした。緩衝液のpＨ測定値は約8.47であった。 Ｃ．急冷媒体の調製 急冷タンクに69.54kgの精製水を充填した。急冷タンクプロペラミキサーを穏 やかな速度で運転し、154.7gのトリスＨＣlおよび305.2gのトリス塩基を急冷タ ンクに溶液が透明になるまで攪拌しながら添加した。急冷媒体のpＨ測定値は約8 .50であった。 Ｄ．ブピバカインを添加することによる有機相の仕上げ調製 工程Ａで調製した有機相ポリマー溶液の重量を必要に応じて975.0gに調節し、 このポリマー溶液を２リットルの温度調節反応器に移し、108gのブピバカイン塩 基を有機相ポリマー溶液に内蔵プロペラによって攪拌しながら 添加した。 Ｅ．酢酸エチルを添加することによる水相の仕上げ調製 酢酸エチル180.0gを、上記の工程Ｂのポリビニルアルコールトリス緩衝液に、 内蔵プロペラによって約２分間穏やかに攪拌しながら添加した。攪拌した水相溶 液を３リットルの温度調節反応器に移した。 Ｆ．有機相と水相の混合および急冷 急冷混合タンク内のプロペラをタンクの底部から約８cmの位置に角度を付けて 配置し、約800cpmで作動させた。静電気ミキサーの出口チューブは急冷タンクの プロペラ混合翼の下に配置し、プロペラミキサーを止めて静電気ミキサーによる 水相のポンピングを開始した。静電気ミキサーによって有機相を該静電気ミキサ ーを通して流通させた。有機相用反応器の排出には約10.1分かかった。排出後有 機相ポンプを止めた。すすぐための静電気ミキサーによる水相のポンピングを水 相の全てが排出されるまで続けた。水相の排出後、水相ポンプを停止させた。次 いで、有機相反応器が空になった後約１時間急冷相を攪拌した。 Ｇ．マイクロスフェア回収、篩い分けおよび乾燥 蠕動ポンプを用いて、２つの25ミクロン篩および２つの135ミクロン篩を積み 重ねた篩を通して懸濁したマイクロスフェアをポンピングした。次いで、各篩い 分け回収物を約２リットルの精製水ですすいだ。約231.5gの湿ったマイクロスフ ェアが25ミクロン篩から回収され、約92gの湿ったマイクロスフェアが125ミクロ ン篩から回収された。室温で一晩乾燥し、篩から取り出したところ、25ミクロン の篩からは約110gのマイクロスフェアが、125ミクロンの篩からは約16.7gのマイ クロスフェアが得られた。次に、マイクロスフェアをさらに真空炉内で約18.5〜 18.8℃にて乾燥することによって処理し、125ミクロン篩を通して最終スクリー ニングを行った。 Ｈ．ブピバカイン含量の確認 このようにして製造されたマイクロスフェアを、標準方法によってブピバカイ ン含量についてアッセイした。ブピバカイン含量は、上記したようにして製造さ れたバッチについて、72.00％のブピバカインと28.99％の65：35高ivＰＬＧＡ、 または50.00mg／用量のブピバカインおよび19.44mg／用量のＰＬＧＡと測定され た。 Ｉ．複数のバッチのプール 複数のバッチのマイクロスフェアを上記のようにして調製し、そのようにして 得られたマイクロスフェアを本明細書に記載された安全性測定のためのマイクロ スフェアを得るためにプールした。 実施例１３ ラットにおける１回分用量(single dose)毒性 方法 Ｃharles Ｒiverから入手した６〜８週齢のＳprague-Ｄawleyラット（雌の体 重約15〜200グラム、雄の体重約200〜290グラム）をこの試験に用いた。 雄及び雌のラットの後脚にブピバカイン塩基(マイクロスフェア内で使用され る形態)、水性ブピバカインＨＣl、またはＬＡＢを筋肉内投与した。動物を、薬 物毒性徴候（震えおよび痙攣、ならびに死亡など）について調べた。結果 筋肉内試験についての結果を下記の表４にまとめる。これらのデータは、ＬＡ Ｂがブピバカイン遊離塩基よりも優れた安全域を有するということを示すもので ある。例えば、筋肉内投与後、ブピバカイン塩酸塩の最低致死量は10.6mg／kgで あったが、ＬＡＢを400mg／kgまで投与したラットにおいては毒性作用は観察さ れなかった。後脚の一時的な麻痺がマイクロスフェア内ブピバカインを投与した 動物において観察された（局所運動性麻酔）。より短期の麻痺が水性ブピバカイ ン塩酸塩の投与後に観察された。これは、予想されたブピバカインの薬理学を反 映するものである。 死亡はすべて投与後10〜30分に生じた^* １／４が痙攣^** ＬＡＢは長時間作用性ブピバカイン（マイクロスフェア） したがって、表４のデータから、本発明の方法および製剤は今まで利用可能で あったものよりも安全な局所麻酔をもたらすということがわかる。 結論 本発明は、本明細書に記載された特定の実施態様によって範囲を限定されるこ とはない。実際、本明細書に記載された実施態様に加えて本発明の種々の変更修 正が前述の記載から当業者には明らかになるであろう。そのような変更修正は特 許請求の範囲に含まれるものである。種々の刊行物が本明細書中に引用されてい るが、それらの開示は参考として本明細書に組み入れるものである。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年１２月２５日 【補正内容】 【図２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 チェイシン，マーク アメリカ合衆国 07726 ニュージャージ ー州，マナラパン，ウェインコート ３ (72)発明者 ヴァルヒ，ロナルド，エム. アメリカ合衆国 06897 コネチカット州, ウィルトン，パウダー ホーン ヒル ロ ード 12エー (72)発明者 レーダー，ロバート，エフ. アメリカ合衆国 06830 コネチカット州, グリーンウィッチ，メープル アベニュー ４番 43 (72)発明者 ティグナー，ジョセフ アメリカ合衆国 06776 コネチカット州, ニューミルフォード，サンタ レーン １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．患者の部位に実質的により安全な局所麻酔を与える方法であって、該局所麻 酔を必要としている患者の部位に局所麻酔剤を含有する生体適合性、生分解性の 制御放出製剤を投与することを含み、該局所麻酔剤が感覚神経の麻酔、運動神経 の麻酔及びこれらの組み合わせからなる群から選択される局所の状態を導入する ために有効な濃度で存在し、該製剤が、安全性が実質的に改善されているが、即 時型放出形態の製薬上等しい用量の局所麻酔剤を与える製剤と比較して効果が延 長されない局所麻酔を与える、前記方法。 ２．該局所麻酔剤の少なくとも一部が即時型放出形態のものである、請求項１に 記載の方法。 ３．該制御放出製剤が注射用の製薬上許容し得る媒体中に懸濁した複数の制御放 出マイクロスフェアであり、該方法が製薬上有効な量の該マイクロスフェアを部 位に注射することを含むものである、請求項１に記載の方法。 ４．該製剤を投与する該工程が麻酔を与えるべき神経の近傍に該製剤を注射また は移殖することを含む、請求項１に記載の方法。 ５．局所麻酔剤が該複数の制御放出マイクロスフェア中に重量で0.1％から90％ の保持率で組み込まれている、請求項３に記載の方法。 ６．局所麻酔剤が該複数の制御放出マイクロスフェア中に重量で70％から75％の 保持率で組み込まれている、請求項３に記載の方法。 ７．局所麻酔剤が、ブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、プロカイン、ク ロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、 リドカイン及びキシロカイン、及びこれらの塩、誘導体または混合物からなる群 から選択される、請求項１に記載の方法。 ８．局所麻酔剤がブピバカインである、請求項７に記載の方法。 ９．局所麻酔剤が塩酸ブピバカインである、請求項８に記載の方法。 １０．局所麻酔剤が遊離塩基ブピバカインである、請求項８に記載の方法。 １１．局所麻酔剤がロピバカインである、請求項７に記載の方法。 １２．ブピバカインが患者の体重１kg当たり５から４５０mgの範囲の用量で投与 される、請求項８に記載の方法。 １３．局所的神経遮断をするために有効な生体適合性、生分解性の制御放出製剤 に組み込まれた局所麻酔剤の量が、患者に静脈注射した場合に毒性反応 を引き起こすことのない、請求項１に記載の方法。 １４．局所麻酔剤がブピバカインであり、生体適合性、生分解性の制御放出製剤 の静脈内に投与された量で患者のブピバカイン血漿レベルが1600ng/ml未満とな る、請求項１３に記載の方法。 １５．局所麻酔剤がブピバカインであり、生体適合性、生分解性の制御放出製剤 の静脈内に投与された量で患者のブピバカイン血漿レベルが1200ng/ml未満とな る、請求項１３に記載の方法。 １６．局所麻酔剤がブピバカインであり、生体適合性、生分解性の制御放出製剤 の静脈内に投与された量で患者のブピバカイン血漿レベルが約200から約650ng/m lより高くならない、請求項１３に記載の方法。 １７．患者の部位に安全な局所麻酔を与える方法であって、局所麻酔剤のInvitr oにおける放出率が24時間で約１０から約６０％、48時間で約２０から約８０％、 72時間で約４０％から約１００％であるように生体適合性、生分解性の制御放出 形態中に該局所麻酔剤を調製し、該局所麻酔を必要とする患者の部位に制御放出 製剤中の該局所麻酔剤の有効量を投与してその部位に可逆的な局所麻酔を与え、 制御された放出製剤が実質的により大きな安全性を有するが、実質的に等しい局 所麻酔効果を与える該局所麻酔剤の即時型放出製剤と比較して効果が延長されな いものである、前記方法。 １８．該局所麻酔剤を患者の静脈内に注射する、請求項１７に記載の方法。 １９．局所麻酔剤がブピバカインである、請求項１７に記載の方法。 ２０．局所麻酔剤がロピバカインである、請求項１７に記載の方法。