【発明の詳細な説明】
ペプチド細胞成長促進剤を含む組成物
発明の分野
本発明は、細胞の成長を増加又は維持することができるペプチド細胞成長促進
剤を含む、哺乳類の皮膚又は毛に対して局所的に塗布するための化粧品及び薬品
組成物に関する。本発明は、特に、毛髪の成長を促進するために、人間の頭皮に
塗布することを意図するそのような組成物に関する。
背景
ほとんどの哺乳類においては、毛は連続的に成長せず、成長と休止の交互に変
化する期間を含む活性のサイクルを経る。毛の成長サイクルは、３つの主要な段
階、即ち、
ｉ．成長期(anagen)として知られる成長段階（この間に毛包(hair follicle)
が、急速に分裂し分化して毛を形成する球の細胞を有する真皮(dermis)内に深く
貫通する）、
ii．退行期(catagen)として知られる移行段階（これは有糸分裂の停止によっ
て先触れされ、そしてこの間に毛包は真皮中を上向きに後退し、毛の成長が止ま
る）、
iii．休止期(telogen)として知られる休止段階（ここで後退した毛包は小さい
二次胚(secondary germ)を、下に存在するきつく充填された真皮乳頭細胞の球と
共に含む）、
に分割される。
新しい成長期の開始は、胚中の急速な増殖、真皮乳頭の膨脹、及び基底膜成分
の仕上げによって明らかになる。この毛のサイクルはその後、男性型禿頭症の始
まりの結果としてほとんどの毛包が次第に長くなる休止期状態ですごすようにな
るまで、何度も繰り返され、そして製造される毛は次第に細くなり、短くなり、
そして見えにくくなる。これは終毛から軟毛への転換(terminal to vellus tran
sformation)として知られる。
従来技術
ヘアトニックなどを局所的に塗布することによって毛髪の成長を促進又は維持
することに関する科学文献中において多くの主張が存在するが、調剤、専売薬、
又は化粧品としての正当な商業的な利用に対し、局所的、内服的、又は全身的な
投薬にかかわらず、好ましくない臨床的副作用をほとんど伴わないことが判明し
たものは僅かしかない。文献中に報告された多くの毛髪の再成長に関する研究の
中には、ＷＯ ８５１０４５７７に記載されたバッツァノ(Bazzano)の研究が含ま
れる。この刊行物は、哺乳類の皮膚上の毛の成長の速度を増加させること、毛の
成長サイクルの成長期を伸すこと、及び様々なタイプの脱毛を治療することに対
して有用な組成物を記載している。この問題の組成物はピリミジンカルバメート
を含む。アップジョン・カンパニー(Upjohn Company)に譲渡されたチドジー(Chi
dsey)のＵＳ ４,１３９,６１９にも、ミノキシジル(minoxidil)を遊離の塩基と
して又はそれらの酸付加塩として含むか、又は特定の関連するイミノピリミジン
を含む局所塗布組成物が、軟毛を終毛(terminal hair)として成長させる変換を
刺激すること、並びに終毛の成長速度を増加させることにおいて有用であること
が報告されている。バッツァノとチドジーによって別々に報告された毛の成長と
再成長の明らかな刺激にもかかわらず、ミノキシジル又は関連する化合物の局所
的な塗布に続いて、特に、ミノキシジルの局所的な塗布に続いて、全身的な副作
用が生じるかもしれないという一般的な懸念が存在する。従って、経口投薬され
たミノキシジルの副作用は非常に重大であり、液体停留(fluid retension)、頻
拍、呼吸困難、女性化乳房、疲労、吐気、及び心臓毒(cardiotoxicity)が含まれ
ることは医学文献中において広く認識されている。ミノキシジルの局所的な塗布
の後に特定の副作用が経験されたという証拠も存在する。ＥＰ ４５１ ９０３（
ザ・プロクター・アンド・ギャンブル・カンパニー(The Proctor & Gamble Comp
any)）及びそこに引用されている文献中には、特定の等電点ｐＨ及び分子量（２
５ｋＤと４５ｋＤの間）を有する特定のポリペプチドを含む、真皮乳頭細胞から
誘導された様々な生成物が毛の成長を刺激することができると報告されている。
ＥＰ ２２５ ６３９（明治製菓）には、ペプチドホルモンＶＩＰの局所的な塗布
によって毛の成長を刺激することが記載されており、ペプチドホルモン
ＶＩＰは３３２６の分子量を有する塩基性ポリペプチドである。ＪＰ６１１５１
１０９（ライオン）には、モノ−Ｎ−長鎖アシル塩基性アミノ酸低級アルキルエ
ステル塩を奇数の炭素数を有する高級脂肪酸又は脂肪族アルコール、又はそれら
の誘導体と共に含む組成物が毛の再生又は毛の成長速度の増加のために使用でき
ることが報告されている。ＤＥ １６１７４７７（フィッシャー(Fischer)）には
、毛の成長を保証すると記載され、様々なアミノ酸と４種のビタミンを含むヘア
トニックが開示されている。
ＥＰ ４９０ ５８１、５７１ １９８、及び５７２ １６７（全てユニリーバー
(Unilever)）には、グルタミン又はその誘導体又は塩を含むか又はグルタミン酸
誘導体又はそれらの塩を含む組成物であって、毛の成長を引き起こすか、維持す
るか、又は増加させる組成物が開示されている。試験管内毛包成長試験が記載さ
れており、上述の化合物がこの試験において毛包の成長と毛の製造を刺激すると
報告されている。グルタミン誘導体にはジペプチド及び小さいポリペプチド誘導
体が含まれ、ここでグルタミン部分はペプチド鎖の酸性末端(acidic end)に存在
する。特に、ＥＰ ４９０ ５８１及び５７１ １９８においては、グルタミンは
毛の成長の潜在的促進剤として記載されているが、水性の皮膚及び毛髪トリート
メント組成物中においては安定でないという欠点を有している。従って、分子を
安定化するためにα−アミノ基が保護されている様々な誘導体が開示されている
。しかしながら、そのような分子はグルタミンから合成しなければならない。従
って、グルタミンの容易に得られる源に対する要望が依然として存在し、そのよ
うな源は天然由来のものであり、皮膚の細胞、特に毛包によって容易に吸収され
るのが好ましい。
一方、光沢及び扱い易さのような様々な毛髪の特性を改善するために、ヘアケ
ア製品中においてポリペプチド／蛋白質加水分解物を使用することは公知である
。従って、ＤＥ ４３０ ９５６７（ヘンケル(Henkel)ＫＧａＡ）には、植物の蛋
白質の加水分解から得られた１０００〜１００００ダルトン、好ましくは２００
０〜６０００ダルトンの平均分子量を有する蛋白質加水分解物を含むヘアコンデ
ィショニングのための洗浄剤混合物が開示されている。蛋白質加水分解物は膜形
成剤として作用する。ＪＰ ６１ １８３２９８においては、コラーゲン、ケラチ
ン、
又は絹のような動物性蛋白質の加水分解によって得られる、３００〜２０００ダ
ルトンの平均分子量の特別に精製したポリペプチドを化粧品組成物、特にヘアケ
ア製品、中において使用することが開示されている。それらは毛髪上に吸収され
ると記載されている。ＤＥ ４３２４９６２（ゴールドウェル(Goldwell)ＡＧ）
においては、蛋白質加水分解物を含み、輝き、櫛すき適性、及び活力を改善する
と記載されているヘアケア剤が開示されている。同様に、ＳＵ １７９６１８１
には、７００〜２０００の分子量を有するオリゴペプチドを含むシャンプー及び
シャワージェルが開示されており、これらは静電気を減少させ、スタイリングを
より容易にし、そして輝く外観を与える。さらに、ＤＥ ４２０７０４６（＝Ｅ
Ｐ ５６２２６３、ゴールドウェル）には、特に傷ついた髪用のシャンプーが開
示されており、これはヒドロキシプロリン基を含む植物性蛋白質加水分解物を含
む。ＪＰ ０５ １１７１２９には、植物性蛋白質加水分解物を含むパスタ剤(der
matological drug)が開示されている。それは、皮膚の水分及び毛髪の光沢を保
つために化粧品、シャンプー、及び石鹸中において使用することが意図されてい
る。同様に、ＳＵ １６００７７４には、構造化特性(structurising properties
)を改善するための、ホップ、モルトシュート(maltshoots)エキス、及び蛋白質
加水分解物を含むシャンプーが開示されている。ＤＤ ２４３７１５には、化粧
品用途のための蛋白質加水分解物が開示されており、これは細菌アルカリ性セリ
ンプロテアーゼを使用してコラーゲン又はゼラチンから調製される。ＪＰ ５１
０８２７３７には、スクロース脂肪酸エステル、蛋白質、ペプチド、及びアクリ
ル化ペプチド(acrylated peptid)を含むシャンプーが開示されている。このペプ
チドは１０,０００未満の分子量を有する植物性又は動物性の蛋白質加水分解物
である。このシャンプーは、穏やかさ、感触、発泡性、及び気泡安定性を有する
と記載されている。
ペプチド又は蛋白質加水分解物を含むこれらの製品のいずれも、皮膚又は毛包
中における細胞の成長又は毛髪の成長に全く結び付けられていない。
本発明
グルタミンが必ずしも連鎖の酸性末端に存在しない小さいペプチドが生きてい
る細胞に対する有効なグルタミン源として機能できることが判明した。それらは
安定であり、細胞によって容易に吸収される。従って、それらを、毛包を含む、
哺乳類の皮膚中の細胞の成長を引き起こし、増加させ、そして促進するために使
用することができる。
従って、本発明は、哺乳類の皮膚又は毛に対し局所的に塗布するのに適する組
成物であって、
ｉ．哺乳類の皮膚における細胞の成長を引き起こし、増加させ、そして促進す
るのに有効な量のグルタミン含有ペプチド又はペプチド混合物であって、但し、
前記グルタミン含有ペプチド又はペプチド混合物が合成により調製された場合、
グルタミンはペプチド鎖の酸性末端には存在しないもの、
ii．化粧品用として許容可能なビヒクル、
を含む組成物を提供する。
ペプチド又はペプチド混合物は１５０乃至１０００Ｄの分子量を有するのが好
ましい。ペプチド又はペプチド混合物は蛋白質の加水分解によって得るのが好ま
しく、５重量％以上の総グルタミン含有率を有するのが好ましく、１０重量％以
上の総グルタミン含有率を有するのがより好ましい。そのような蛋白質加水分解
物は酵素を使用する加水分解によって調製するのが好ましい。必要なグルタミン
含有率を有していない蛋白質加水分解物は、例えば、適当なクロマトグラフィー
技術によってグルタミン含有ペプチドに富ませることができ、或いは特定のプロ
テアーゼの使用とそれに続くグルタミンに富んだフラクションの分離によってグ
ルタミンに富んだ加水分解物を得ることができる。十分に高いグルタミン含有率
を有する好ましい蛋白質出発材料は、小麦グルテン及び大豆蛋白質のような植物
性蛋白質である。蛋白質加水分解物は１０,０００ダルトンより大きいペプチド
を実質的に含まない（２重量％未満、好ましくは１重量％未満）のが好ましく、
また低い遊離アミノ酸含有率（１０重量％未満、好ましくは５重量％未満）を有
するのが好ましい。上述の本発明に適するペプチドを以下では「毛髪成長促進剤
」と呼ぶ。
本発明の組成物は、２種以上の本明細書中において定義される毛髪成長促進剤
を含むことができる。本発明の組成物中に存在する毛髪成長促進剤の総量は、毛
髪の成長を引き起こすか、増加させるか、又は促進するのに十分な量である。こ
の量は促進剤の有効性に依存し、あるものは他のものよりも有効であるが、一般
に組成物の０.００１乃至９９重量％、通常は０.０１乃至２０重量％の量は、皮
膚、特に頭皮に塗布するのに適切な濃度を与え、これはその後毛髪の成長を促進
するために必要に応じて繰り返すことができる。
本発明の組成物は、毛髪成長促進剤を適当に希釈して皮膚に運ぶために、固体
、半固体、又は液体の化粧品用として及び／又は薬品用として許容可能なビヒク
ルも含む。ビヒクルの性質は組成物の局所的な投与のために選択された方法に依
存する。ビヒクルそのものは不活性でよく、或いはそれ自身で生理的又は薬品的
効果を有することができる。この目的のためのビヒクルの選択は、組成物の必要
な製品形態に応じて広範囲の可能性を与える。適するビヒクルは後で説明するよ
うに分類することができる。ビヒクルは、毛髪成長促進剤用の希釈剤、分散剤、
又は溶媒として作用することのできる物質であり、従って、毛髪成長促進剤が適
切な濃度において毛髪及び／又は頭皮上に塗布でき均一に分散できることを保証
するものであることは説明されなければならない。ビヒクルは、毛髪成長促進剤
が皮膚に浸透して毛包の直接環境(immediate environment)に達するのを助ける
ことができるものであるのが好ましい。本発明による組成物はビヒクルとして水
を含むことができるが、水以外の少なくとも１種の化粧品用として許容可能なビ
ヒクルを含む。本発明の組成物中において使用することができる水以外のビヒク
ルは、皮膚緩和剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、及び粉末のような固体又は液体を含
むことができる。単独で又は１種以上のビヒクルの混合物として使用できる、こ
れらのタイプのビヒクルの各々の例は以下の通りである。皮膚緩和剤
例えば、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、
グリセリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−
ジオール、ミンク油(mink oil)、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレ
ート、ステアリン酸、イソブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレ
イルアルコール、イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエ
ート、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、セチルパルミテート
、ジメチルポリシロキサン、ジ−ｎ−ブチルセバケート、イソプロピルミリステ
ート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ブチルステアレ
ー
ト、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、胡麻油、や
し油、落花生油、ひまし油、アセチル化アノリンアルコール、石油、鉱油、ブチ
ルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート
、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、ミリスチル
ミリステート；噴射剤
例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭
素、窒素酸化物；溶媒
例えば、エチルアルコール、メチレンクロリド、イソプロパノール、ひま
し油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチ
ルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン；湿潤剤
例えば、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン５−カルボン酸ナ
トリウム、可溶性コラーゲン、ジブチルフタレート、ゼラチン；粉末
例えば、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ガム、コロイド
状二酸化珪素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキル及び／又はトリアル
キルアリールアンモニウムスメクタイト、化学的に改質されたケイ酸マグネシウ
ムアルミニウム、有機的に改質されたモンモリロナイトクレー、水和ケイ酸アル
ミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、エチレングリコールモノステアレート。
水が存在する場合は水を含めて、組成物中のビヒクルの量は、選択された毛髪
成長促進剤の少なくとも１部を皮膚に毛髪の成長を改善するのに十分に有効な量
で運ぶのに十分であるのが好ましい。特にその他の成分がほとんどか又は全く組
成物中に存在しない場合には、ビヒクルの量は組成物の残りを構成することがで
きる。従って、ビヒクル又はビヒクル混合物は、組成物の１乃至９９.９９重量
％を構成することができ、好ましくは５０乃至９９.５重量％を構成し、そして
理想的には９０乃至９９重量％を構成する。
本発明の組成物は所望により活性改良剤(activity enhancer)も含むことがで
きる。活量改良剤は、毛髪成長促進剤の毛髪成長効果を様々な方法で改善するよ
うに機能することができる広範囲の分子から選択することができる。ある種の活
性改良剤は、毛髪成長促進剤用のビヒクルとしても機能することができる。本発
明に従って使用されるとき、活性改良剤の量は通常組成物の０.１乃至５０重量
％であり、好ましくは０.５乃至２５重量％であり、そして最も好ましくは０.５
乃至１０重量％である。特定の群の活性改良剤には、
(a) その他の毛髪成長刺激剤、
(b) 浸透改良剤、及び
(c) カチオン性ポリマー（その存在は、角質層を通してのエステルの毛包の直
接環境における作用部位への供給をさらに改善する）
が含まれる。
(a) その他の毛髪成長刺激剤はＥＰ ５７２１６７（ユニリーバー）に記載さ
れており、それ自身が毛髪の成長を刺激するか又は増加させる能力を有する物質
が含まれ、例えば、以下のようなものである。
ｉ．ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、エス
トラジオール、ジフェンヒドラミンヒドロクロリド、クロルフェニラミンマレエ
ート、クロロフィリン誘導体、コレステロール、サリチル酸、シスチン、メチオ
ニン、赤唐辛子チンキ、ベンジルニコチネート、ｄｌ−メントール、ペパーミン
ト油、パントテン酸カルシウム、パンテノール、ひまし油、ヒノキチオール、プ
レドニソロン、レソルシノール；
ii．ＥＰ ０６４０１２においてチョアイ(Choay)によって記載されたα−１，
４−エステル化二糖類、及びＥＰ ２１１６１０（ユニリーバー）に記載されて
いるような、ウロン酸残基から成るエステル化二糖類単位の少なくとも１つを含
むエステル化オリゴ糖類；
iii．ＥＰ ２４２９６７（ユニリーバー）に記載されているようなミノキシジ
ルグルクロニド；
iv．ＷＯ ８６／０４２３１（アップジョン・カンパニー）に記載されている
ようなミノキシジルスルフェート；
ｖ．ＵＳ ４，１３９，６１９（アップジョン・カンパニー）に記載されてい
るようなミノキシジル及びそれのその他の誘導体；
vi．ＵＳ ４，８１４，３５１（レドケン・ラボラトリーズ・インク(Redken
Laboratories，Inc.)）に記載されているようなエチレンジアミンテトラ酢酸又
はその塩；
vii．ＥＰ ２７７４２８（ユニリーバー）に記載されているような、１，１０
−フェナントロリンのような直接プロテオグリカナーゼ禁止剤；
viii．ＥＰ ２７７４２８（ユニリーバー）に記載されているような、グリコ
サミングリカナーゼ禁止剤、例えば、アルドノラクトン、エステル化アルドノラ
クトン、単糖類、及びエステル化単糖類；
ix．ＥＰ ２７７４２８（ユニリーバー）に記載されているような、グリコサ
ミノグリカン鎖細胞吸収禁止剤、例えば、ヘキスロン酸及びそのエステル；
ｘ．ＥＰ ３３４５８６（ユニリーバー）に記載されているような、グリコシ
ダーゼ活性の化学的禁止剤、例えば、種々のラクタム；
xi．ＥＰ ３３４５８６に記載されているような、蛋白質キナーゼＣ酵素の化
学的活性剤、例えば、種々のジアシルグリセロール；
xii．ＥＰ ３４８１８４に記載されているような、グリコサミングリカナーゼ
禁止剤、例えば、アルドノモノラクトン又はアルドウロモノラクトン(alduromon
olactone)誘導体；
xiii．ＥＰ ３４８１８４（ユニリーバー）に記載されているような、グリコ
サミノグリカナーゼ禁止剤、例えば、アシル化単糖類；
xiv．ＵＳ ４,７７４,２５５（リーバー・ブラザーズ・カンパニー(Lever Bro
thers Company)）に記載されているようなピログルタミン酸のエステル；
xv．ＥＰ ３７８３８８（ユニリーバー）に記載されているような、ヘキソサ
ッカリン酸(hexosaccharic acid)又はアシル化ヘキソサッカリン酸又はそれらの
塩又はエステル；
xvi．ＥＰ ４０３２３８（ユニリーバー）に記載されているような、アリール
置換エチレン；
xvii．ＥＰ ４１５５９８（ユニリーバー）に記載されているような、Ｎ−ア
シル化アミノ酸。
(b) 上述したように、透改良剤(penetration enhancers)は、角質層を通して
の真皮乳頭に近い毛包の直接環境における作用部位への毛髪成長促進剤の供給を
改善することによって毛髪成長促進剤の効果を増強することができる。従って、
浸透改良剤は様々な方法で機能することができる。例えば、浸透改良剤は皮膚の
表面上の毛髪成長促進剤の分布を改善することができ、或いは浸透改良剤は、局
所的に塗布されたとき組成物から皮膚への毛髪成長促進剤の分配を増加させて、
作用部位への通行を助けることができる。毛髪成長促進剤の効果を改善するその
他のメカニズムも含まれる。浸透改良剤の例はＥＰ ５７２１６７に記載されて
いる。
(c) カチオン性ポリマーは、毛髪及び頭皮への毛髪成長促進剤の供給を改善す
ることによって毛髪成長促進剤の効果を増強することができる。好ましいカチオ
ン性ポリマーの例には以下のものが含まれる。
グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド
クウォータニウム−１９（Quaternium-19）
クウォータニウム−２３
クウォータニウム−４０
クウォータニウム−５？
ポリ（ジプロピルジアリルアンモニウムクロリド）
ポリ（メチル−γ−プロパニオジアリルアンモニウムクロリド）
ポリ（ジアリルピペリジニウムクロリド）
ポリ（ビニルピリジニウムクロリド）
クウォータナイズド(Quaternized)ポリ（ビニルアルコール）
クウォータナイズドポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）；及びそれら
の混合物。その他の添加剤
本発明の組成物は、意図する製品の形態に応じて、既に説明したもの以外の添
加剤も含むことができる。例えば、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、乳化剤及び着
色剤、真珠箔剤(pearlescers)、起泡剤、コンディショニング剤（例えば、カチ
オン性界面活性剤、カチオン性ポリマー及びシリコーン）及び毛髪の光沢を改善
するためのＰＦＰＥ（ペルフルオロポリエチレン）のような化合物を含むことが
可能であり、これらは組成物の安定性及び消費者へのアピールを改善することが
できる。本発明の組成物は、広範囲の化粧品として又は薬品として活性な成分、
特に皮膚に塗布されたとき毛髪の成長の促進以外の有益な効果を有する成分用の
ビヒクルとして使用することができる。本発明の組成物は、組成物を消費者に受
け入れられるようにし、そして使用を快適にするのに十分な量の香料を含むこと
もできる。通常、香料は組成物の０．０１乃至１０重量％を構成する。界面活性剤
本発明による方法において使用するための組成物はシャンプーとして配合する
ことができ、そこで、従って、化粧品用として許容可能であり、毛髪への局所的
な塗布に適する１種以上の界面活性剤を含む。本発明の組成物中に存在できる界
面活性剤の量は組成物の３０重量％までであり、１乃至２０重量％が好ましい。
異なるクラスの適するシャンプー用界面活性剤の例を以下に示す。アニオン性界面活性剤
これは、アルキルスルフェート、アルキルエーテルスル
フェート、アルキルスルホネート、アルキルアリールスルホネート、オレフィン
スルホネート、アシルサルコシネート、アシルタウリド、アシルイセチオネート
、モノアルキルスルホスクシネート、ジアルキルスルホスクシネート、アクリル
ラクチレート、アシル化α−アミノ酸、アルキルカルボキシレート、モノアルキ
ルホスフェート、及びジアルキルホスフェートから選択されるのが好ましい。そ
のようなアニオン性界面活性剤の特定の例には以下のものが含まれる：
− アルキルスルフェート、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（例えば、アルブ
ライト・アンド・ウィルソン(Albright & Wilson)から入手可能なＥＭＰＩＣＯ
Ｌ ＣＸ）、及びラウリル硫酸トリエタノールアミド（例えば、アルブライト・
アンド・ウィルソンから入手可能なＥＭＰＩＣＯＬ ＴＬ４０／Ｔ）；
− アルキルエーテルスルフェート、例えば、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム
（例えば、アルブライト・アンド・ウィルソンから入手可能なＥＭＰＩＣＯＬ
ＥＳＢ７０）；
− アルキルスルホネート、例えば、アルカン（Ｃ１３〜１８）スルホン酸ナト
リウム（例えば、ヘキスト(Hoechst)から入手可能なＨＯＳＴＡＰＵＲ ＳＡＳ３
０）；
− アルキルアリールスルホネート、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸ナト
リウム（例えば、シェル(Shell)から入手可能なＴＥＥＰＯＬ ＣＭ４４）；
− オレフィンスルホネート、例えば、オレフィン（Ｃ５〜１８）スルホン酸ナ
トリウム（例えば、ヘキストから入手可能なＨＯＳＴＡＰＵＲ ＯＳ）；
− アシルサルコシネート、例えば、ナトリウムラウリルサルコシネート（例え
ば、グレース(Grace)から入手可能なＨＡＭＰＯＳＹＬ Ｌ−９５）；
− アシルタウリド、例えば、ココナットメチルタウリン（例えば、ＧＡＦから
入手可能なＦＥＮＯＰＥＮ ＴＣ４２）；
− アシルイセチオネート、例えば、アシルイセチオン酸ナトリウム（例えば、
ジョードン(Jordon)から入手可能なＪＯＲＤＡＰＯＮ Ｃ１）；
− モノアルキルスルホスクシネート、例えば、ラウリルスルホコハク酸ナトリ
ウム（例えば、アルブライト・アンド・ウィルソンから入手可能なＥＭＰＩＣＯ
Ｌ Ｓ１Ｉ）、アルキルスルホコハク酸マグネシウム（例えば、アクゾ(AKZO)か
ら入手可能なＥＬＦＡＮＯＬ ６１６ Ｍｇ）、ラウリルエトキシスルホコハク酸
ナトリウム（例えば、アルブライト・アンド・ウイルソンから入手可能なＥＭＰ
ＩＣＯＬ ＳＤＤ）、ココナットモノエタノールアミドエトキシスルホスクシネ
ート（例えば、ＥＭＰＩＣＯＬ ＳＧＧ）、ラウリルポリグリコールエーテルス
ルホコハク酸二ニナトリウム（例えば、ＣＨＥＭ−Ｙから入手可能なＳＵＲＴＡ
ＧＥＮＥ Ｓ３０）、ポリエチレングリコールスルホスクシネート（例えば、Ｒ
ＥＷＯから入手可能なＲＥＷＯＰＯＬ ＳＢＦＡ３０）；
− ジアルキルスルホスクシネート、例えば、ジラウリルスルホコハク酸ナトリ
ウム（例えば、ウィトコ(witco)から入手可能なＥＭＣＯＬ ４５００）；
− アシルラクチレート、例えば、デカノイルラクチレート（例えば、パターソ
ン(Patterson)，ＣＪから入手可能なＰＡＴＩＯＮＩＣ １２２ａ）；
− アシル化α−アミノ酸、例えば、ラルロイルグルタミン酸ナトリウム（例え
ば、味の素から入手可能なＡＣＹＬＧＬＵＴＡＭＡＴＥ ＬＳ−１）；
− エチルカルボキシレート、例えば、アルキルＣ１２〜１４０（ＥＯ）4ＯＣ
Ｈ2ＣＯ2Ｎａ（例えば、アクゾから入手可能なＡＫＹＰＯ ＲＬＭ
３８）；
− モノアルキルホスフェート及びジアルキルホスフェート、例えば、ジオクチ
ルホスフェート。両性界面活性剤
これは、脂肪族第四アンモニウム、ホスホニウム、及びスルホ
ニウム化合物の誘導体であって、脂肪族基が８乃至１８個の炭素原子を含み、直
鎖又は枝分かれであり、さらにカルボキシル、スルホネート、スルフェート、ホ
スフェート、又はホスホネートのようなアニオン性の水溶性化基を含むものから
選択されるのが好ましい。好ましい両性界面活性剤には以下のものが含まれる：
− アルキルベタイン、例えば、ラウリルジメチルベタイン（例えば、アルブラ
イト・アンド・ウィルソンから入手可能なＥＭＰＩＧＥＮ ＢＢ）；
− アルキルアミドプロピルベタイン、例えば、コカミドプロピルベタイン（例
えば、ゴールドシュミット(Goldschmidt)から入手可能なＴＥＧＯＢＥＴＡＩＮ
Ｌ７）；
− アルキルアンホグリシネート(Alkylamphoglycinates)又はアルキルアンホプ
ロピオネート、例えば、ココアンホグリシネート（ＧＡＦから入手可能）及びコ
コアンホプロピオネート；
− スルタイン(Sultaines)、例えば、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン
（例えば、アルコラック(Alcolac)から入手可能なＣＹＣＬＯＴＥＲＩＣ ＢＥ
Ｔ−ＣＳ）。
最も好ましい両性界面活性剤はラウリルジメチルベタインとコカミドプロピル
ベタインである。このような両性界面活性剤は本発明のシャンプーの泡立てに寄
与することができ、同時にアニオン性界面活性剤の不快感を改善する。非イオン性界面活性剤
これは、例えば、８以上のＨＬＢを有するアルコキシル
化又はグリコシド非イオン性界面活性剤を含む。この値より高いと、非イオン性
物質は、上で定義した範囲内のその他の界面活性剤と組み合わされて透明で等方
性の溶液を一般に形成する。好ましい非イオン性界面活性剤はポリオキシエチレ
ンアルキルエステル及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルポリ
グリコシドである。ポリオキシエチレンアルキルエステルの適する例は、Polyso
rbate ８０というＣＴＦＡ名称を有するものであり、これは、約２０モル
のエチレンオキシドで縮合された、ソルビトールとソルビトール無水物のオレエ
ートエステルの混合物である。もう１つの適するものは、約２０モルのエチレン
オキシドで縮合された、ソルビトールとソルビトール無水物のラウレートエステ
ルの混合物であるPolysorbate ２０である。Polysorbate ８０及びPolysorbate
２０はＩＣＩ・アメリカからそれぞれＴＷＥＥＮ ８０及びＴＷＥＥＮ ２０とし
て市販されている。本発明の組成物中において使用するのに適するその他のもの
は、平均して８個のエトシキ単位を有するＣ９〜１１アルコールのポリエチレン
グリコールエーテルであり、これはＭＯＮＩＤＥＴ ＬＥ−８Ｔ又はＳＹＮＰＥ
ＲＯＮＩＣ ９１−８Ｔとして市販されており、そして平均して９個のエトシキ
単位を有するＣ１２〜１５アルコールのポリエチレングリコールエーテルであり
、これはＯＯＢＡＮＯＬ ２５−９として市販されてる。特に有用なアルキルポ
リグリコシドには、グルコース又はグルコースオリゴマーのグリコシドであって
、アルキル鎖がＣ８〜１６であり、グルコース単位の平均数が１〜２であるもの
が含まれる。適する例はＯＲＡＭＩＸ ＮＳ１０であり、これは平均して約１.５
のグルコース単位を有するＣ１０〜１２脂肪アルコールのグルコシドである。
本発明の組成物の毛髪成長促進剤及びその他の成分は、特に中性に付近のｐＨ
値において、微生物による腐敗を受けやすいかもしれない。従って、本発明の組
成物は、製造後から販売及び使用までの貯蔵期間の間に腐敗を受けないように保
存されるのが好ましい。組成物が無期限の貯蔵寿命を有するのが理想的である。
保存するためには、組成物が、組成物の微生物的腐敗をもたらすか及び／又は哺
乳類の皮膚又は毛への組成物の局所的な塗布の前に毛髪成長促進剤を生分解する
ことができる生存可能な微生物汚染物を含まないか又は実質的に含まないのが好
ましい。組成物の保存を行うのに使用できる方法の例には以下のものが含まれる
：
(i) 殺菌
本発明の組成物は、実質的に全ての生存可能な微生物汚染物を除去するか又は
殺す殺菌によって保存することができる。これは、本技術分野において十分に確
立されている技術を使用して、例えば、致死量のガンマ線を使用する照射によっ
て、加熱殺菌によって、又は限外濾過(ultrafiltration)によって達成すること
ができる。
(ii) 化学的保存
本発明の組成物は、微生物の成長を防ぐか又は微生物を殺す化学的保存剤を含
有させることによって保存することもできる。化学的保存剤の例には、エタノー
ル、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピ
オン酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピル、及び
ブチルエステルが含まれる。本発明の組成物中に配合することができる化学的保
存剤の量は一般に０．０５乃至５重量％、好ましくは０.１乃至２重量％であり
、この量は微生物の増殖を妨げるのに十分なように選択される。
(iii) 水分活性(water activity)の抑制
本発明の組成物は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、糖
及び塩、例えば、アルカリ金属ハリド、スルフェート、及びカルボキレート、の
ような水分活性抑制剤を配合することによっても保存することができる。水分活
性抑制剤を使用する場合、水分活性（ａ″）を１から０.９未満まで、好ましく
は０.８５未満まで、最も好ましくは０.８未満まで下げるのに十分な量を本発明
の組成物に配合する。これらの値のうちの最も低い値においてはイースト、かび
、及び菌類は増殖しない。
毛髪成長促進剤は、特に組成物のｐＨ値が高いアルカリ性である場合、加水分
解を受けやすいかもしれない。従って、組成物が水性である場合、組成物は酸性
からほぼ中性のｐＨ値を有しているのが好ましい。組成物が水性である場合、組
成物の好ましいｐＨ値は２〜９であり、好ましくは４〜＜７であり、理想的には
４〜６.５である。
本発明は、哺乳類の皮膚又は毛に局所的に塗布するのに適する組成物の調製方
法であって、本明細書中において定義した毛髪成長促進剤を適切なビヒクルと混
合して本発明の組成物を提供することを含む方法を提供し、ここで、毛髪成長促
進剤は組成物の０.００１乃至９９重量％を構成し、好ましくは０.０１乃至２０
重量％を構成する。
本発明の組成物は、ロール−ボールアプリケーターのようなアプリケーター、
又は噴射剤を含むエアゾール缶のような噴霧装置、又は液体生成物を取り出すた
めのポンプを備えた容器と組み合わせて使用できるように、例えば、ローション
、シャンプー、コンディショナー、ミルク、又はクリームのような液体として配
合することができる。あるいは、本発明の組成物は、適当なアプリケーター又は
簡単なチューブ、ボトル、又は蓋付瓶と組み合わせて、又はティッシュワイプ(t
issue wipe)のような液体を含浸させた布として使用できるように、例えば、ス
ティック、クリーム、又はジェルのような固体又は半固体でもよい。従って、本
発明は、本明細書中において定義した組成物を含む密閉された容器も提供する。
本発明は、また、哺乳類の体の美容的処置方法及び本明細書中において定義し
た毛髪成長促進剤の美容的目的のため、即ち、毛の成長を引き起こすか、維持す
るか、又は増加させるために哺乳類の皮膚又は毛に局所的に塗布するための使用
方法を提供する。本発明の組成物は第１に人間の頭皮に局所的塗布するためのも
のであり、特に頭が既に禿げているか又は禿げつつある人間の頭皮に、軟毛を終
毛として成長するように変えるか、又は終毛の成長速度を増加させるために、局
所的塗布するためのものである。本発明の組成物は禿の始まりを遅らせるか又は
防ぐために頭皮又は毛髪にプロフィラクチン的に(profilactically)塗布するこ
ともできる。
組成物の量と毛髪及び／又は頭皮への塗布の回数は個人の要望に応じて広く変
化するが、例えば、本明細書中において定義した毛髪成長促進剤の０.００００
１乃至５ｇ（好ましくは少なくとも０.０１ｇ）を含む０.１乃至２０ｇ、好まし
くは０.１乃至５ｇを定期的に、好ましくは６か月以上にわたって局所的に塗布
すると、ほとんどの場合毛髪の成長の改善が得られるだろう。塗布は週ごとに繰
り返すのが好ましく、週に２回がより好ましく、毎日繰り返すのが特に好ましい
。分子量の決定
蛋白質加水分解物及びペプチド混合物の分子量分布を決定するための様々な方
法が本技術分野において知られている。本発明の目的のために使用するのに好ま
しい方法は、カラムとして、Protein-Pak １２５ガードカラム(guard column)を
有するウォーターズ(Waters)Protein-Pak ６０（７.８mm×３００mm）を使用し
、
さらに０.１モル燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ ７）、１.０ml／分の流速、２１４n
mでの検出を使用するゲルパーミエーションクロマトグラフィーである。サンプ
ルは、燐酸カリウム緩衝液中に０.２〜０.３mg／mlの蛋白質加水分解物／ペプチ
ド混合物を含んだ。
試験管内毛包成長試験を使用する毛髪成長促進剤の効率の評価
毛の成長に対する化合物の効果は、培地中において分離された人の毛包の伸び
を測定する以下に記載の試験管内試験を使用して評価することができる。皮膚からの毛包の分離
この試験は、顕微解剖により、人の皮膚、例えば、皺皮切除された皮膚から傷
ついていない毛球(hair bulb)を有する毛包を分離するという重要な工程を含む
。完全な傷ついていない毛球を有する毛包を、それを含む皮下脂肪組織から分離
するという重要な工程は、毛包の毛幹を皮膚表面の表皮の下で切断して、毛幹の
一部を保持しながら毛球は完全で無傷なままであるようにすることを含む。毛包
の毛幹を皮膚−皮下脂肪界面で切断するのが好ましい。任意の適切な切断装置を
使用してこの方法において毛幹を切断することができるが、槍状刀(keratotome)
又はメスが好ましい。
結合した毛幹断端を有する毛球を、その後、通常毛球を取り囲む緩く結合して
いる皮下脂肪から毛を機械的に分離することによって、皮膚から分離する。これ
は、皮膚の真皮又は上層を分離及び除去した後に行うことによって、毛球が引っ
張られて傷つくのを防ぐ。結合した毛幹断端と一緒の毛球を、その後、それ以外
は、無傷で完全に機能する生存可能な状態で栄養培地に移す。分離された毛包の培養
本明細書に記載の技術によって分離された毛包を、それらの将来の発育に影響
を与えることができる物質を試験するために、適当な培地に移す。ここで記載す
る方法は、培養と毛髪の成長の試験の好ましい方法である。好ましい培養方法に
よれば、分離された毛包を、抗体（ペニシリン及びストレプトマイシン）、イン
スリン（１０ng／ml）及びヒドロコルチゾン（１０ng／ml）を追加された、試験
される毛髪成長促進剤を含むか又は含まない、１mlのウイリアムズ・Ｅ・媒体(W
illiams E medium)中で保持する。培地は、２４マルチウェル皿(multiwell
dish）（コーニング(Corning)）の個々のウェル(wells)中において５％ＣＯ＋９
５％空気の雰囲気中において３７℃でインキュベートした。これは個々の毛包の
長さの詳細な測定を可能にする。培地は４日後に実験中に１回新しくした。ウイ
リアムズ・Ｅ・媒体はＦＬＯＷラボラトリー(FLOW Labratory)からカタログＮｏ
．１２−５０２として入手することができる。ウイリアムズ・Ｅ・媒体の組成は
、ウイリアムズＧＭらによって、Experimental Cell Research ６９（１９７１
）、１０６頁に記載されている。
各々の毛包の日々の成長速度と累積した成長を毎日毛包の長さの変化を測定す
ることによって計算し、これから全ての毛包の平均を計算した。試験物質に対す
る分離された毛包の応答は、従って、対照例に対して、試験物質が存在するとき
に長さの増加がある場合にはその長さの増加を測定することによって評価するこ
とができる。実施例 実施例１
この例は、毛髪又は頭皮への局所的な塗布に適するヘアトニックを例示する。
％ｗ／ｗ
ＨｙＰｅｐ ３４０１* １２
エタノール ３６
水 ５２
香料 必要なだけ(q.s.)
＊オランダ、Zwijndrechtのクエスト・インターナショナルによって市販され
ている、小麦グルテンの酵素による加水分解物。実施例２
以下の組成は、禿げつつある頭の処置において局所的に使用することができる
ローションを表す。
％ｗ／ｗ
エタノール ２５
ブタン−１，３−ジオール ３４.４
パラメチルベンゾエート ０.２
ＨｙＰｅｐ ４６０２* ８
Ｎ−アセチル−プロリン ０.６
香料 １
水 １００まで
＊オランダ、Zwijndrechtのクエスト・インターナショナルによって市販され
ている、小麦グルテンの酵素による加水分解物。実施例３
以下の実施例は、毛髪の損失を防ぎ毛髪の再成長を刺激するために頭皮に局所
的に塗布することができる本発明のローションを例示する。
％ｗ／ｗ
ＨｙＰｅｐ ４６０２ １０
グルカロ−１，４−ラクトン ２
エタノール １６
クエン酸 １．０５
水 １００まで
水酸化ナトリウムでｐＨを４．２に調節した。実施例４
以下の実施例は、毛髪及び頭皮の洗浄において使用するため、及び頭皮上の毛
髪の成長を促進するためのシャンプーを例示する。
％ｗ／ｗ
ラウリルエーテル硫酸ナトリウム ４１.１
（２ＥＯ，２１％ＡＤ）
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ４
（３０％ＡＤ）
ココナット脂肪酸エタノールアミン １.５
オレイルトリエトキシホスフェート（BRIPHOS 03D ） １
ポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂 １.５
（ＰＯＬＹＱＵＡＲＴ Ｈ，５０％活性）
保存剤、着色物質、塩 ０.５８
ＨｙＰｅｐ ４６０２ ２０
香料 必要なだけ(q.s.)
水 １００まで
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，
ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ
Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ
，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ