JPH11512391A - ジメチルチタノセンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、チタノセンジクロリド（Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂）と、ハロゲン化メチルマグネシウム、特に塩化メチルマグネシウム（ＣＨ₃ＭｇＣｌ）とから、試薬ジメチルチタノセン（Ｃｐ₂Ｔｉ（ＣＨ₃）₂）を製造する方法に関する。本発明の方法は、先行法に比べ概して危険が少なく且つより経済的な方法で目的試薬を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ジメチルチタノセンの製造法発明の背景 ジメチルチタノセンは、エステル及びラクトンを含む多様なカルボニル化合物 の有効なメチレン化試薬である〔Ｎ．Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ及びＥ．Ｉ．Ｂｚｏｗ ｅｊ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２，６３９２−６３９４（１９９０ ）〕。該試薬は、ヘテロ原子置換されたカルボニルのメチレン化に用いられてい ると共に、開環メタセシス重合の触媒でもある〔Ｎ．Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ及びＳ ．−Ｐ．Ｌｕ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，２３９３（１９９ ５）；Ｎ．Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ及びＤ．−Ｋ．Ｆｕ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．，１１５，７２０８（１９９３）〕。従って、ジメチルチタノセンが有用な 合成ツールとなっていることは当業界で十分に認識されている。例えば、ジメチ ルチタノセンの広範な用途については、Ｎ．Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ及びＭ．Ａ．Ｐ ａｔａｎｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３１，６７９９（１９９０ ）；Ｐ．ＤｅＳｈｏｎｇ及びＰ．Ｊ．Ｒｙｂｃｚｙｎ ｓｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，３２０７（１９９１）；Ｊ．Ｓ．Ｓｗｅ ｎｔｏｎ，Ｄ．Ｂｒａｄｉｎ，Ｂ．Ｄ．Ｇａｔｅｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ５６，６１５６（１９９１）；Ｎ．Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ及びＥ．Ｉ．Ｂｚｏｗｅ ｊ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４，１７２１（１９９３）；Ｈ． Ｋ．Ｃｈｅｎａｕｌｔ及びＬ．Ｆ．Ｃｈａｆｉｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９ ，６１６７（１９９４）；Ｄ．Ｋｕｚｍｉｃｈ，Ｓ．Ｃ．Ｗｕ，Ｄ．−Ｃ．Ｈａ ，Ｃ．−Ｓ．Ｌｅｅ，Ｓ．Ｒａｍｅｓｈ，Ｓ．Ａｔａｒａｓｈｉ，Ｊ．−Ｋ．Ｃ ｈｏｉ及びＤ．Ｊ．Ｈａｒｔ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１６，６９４ ３（１９９４）；米国特許第５，０８７，７９０号（１９９２）；並びにＣ．Ｄ ｏｒｎらのＰＣＴ特許公開ＷＯ９５／１６６７９号（１９９５）などを参照され たい。 合成方法によってはマルチキログラム規模でのジメチルチタノセンの入手可能 性を要求されることもあるが、公開されているこの試薬の製造手順は大規模な操 作には利用できない〔Ｋ．Ｃｌａｕｓ及びＨ．Ｂｅｓｔｉａｎ，Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，６５４，８（１９６２）〕。標準プロト コルは、エーテル中の自然 発火性試薬メチルリチウムを用いてチタノセンジクロリドをメチル化し、次いで 水性クエンチした後、物質を固体として単離する後処理（work-up）を必要とす る。しかし、Ｃｐ₂Ｔｉ（ＣＨ₃）₂は固相では不安定であり、試薬を含む溶液を 蒸発させると、予測不能に分解してしまうことが認められた〔ジメチルチタノセ ンの固相安定性については、Ｇ．Ｊ．Ｅｒｓｋｉｎｅ，Ｊ．Ｈａｒｔｇｅｒｉｎ ｋ，Ｅ．Ｌ．Ｗｅｉｎｂｅｒｇ及びＪ．Ｄ．ＭｃＣｏｗａｎ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏ ｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１７０，５１（１９７９）及び該論文に引用されている参 考文献を参照されたい〕。ジエチルエーテル中のヨウ化メチルマグネシウム及び ジクロロチタノセンからジメチルチタノセンを製造する方法は、Ｆａｒｂｗｅｒ ｋｅ Ｈｏｅｃｈｓｔの独国特許公開第１，０３７，４４６号（１９５９）に記 載されているが、該手順の詳細には殆ど触れられておらず、収率は５８％に過ぎ ないと記載されている。 従って、より安全且つより経済的なジメチルチタノセン製造法が当業界で求め られている。本発明は、チタノセンジクロリド及び塩化メチルマグネシウムから 高収率でジメチルチタノセンを製造する安全な方法を提供する。本発明 の方法は、自然発火性試薬であり且つ大規模で使用するには危険なメチルリチウ ムの使用を回避する。塩化メチルマグネシウムはメチルリチウムに比べて使用上 より安全であると共により経済的でもある。発明の要旨 本発明は、合成有機化学に有用な試薬を製造する方法に関する。特に本発明は 、チタノセンジクロリド（Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂）と、ハロゲン化メチルマグネシウム 、特に塩化メチルマグネシウム（ＣＨ₃ＭｇＣｌ）とから試薬ジメチルチタノセ ン（Ｃｐ₂Ｔｉ（ＣＨ₃）₂）を製造する方法に関する。本発明の方法では、概し て、当業界で公知の先行法に比べ危険が少なく且つより経済的な方法で所望の試 薬を得ることができる。発明の詳細な説明 本発明は、チタノセンジクロリド（Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂）と、塩化メチルマグネシ ウム（ＣＨ₃ＭｇＣｌ）（ＭｅＭｇＣｌ）、臭化メチルマグネシウム（ＣＨ₃Ｍｇ Ｂｒ）及びヨウ化メチルマグネシウム（ＣＨ₃ＭｇＩ）からなる群から選択され るハロゲン化メチルマグネシウムとから、試薬ジメチルチタノセン（Ｃｐ₂Ｔｉ （ＣＨ₃）₂）を製造 する方法に関する。好ましい実施態様において、ハロゲン化メチルマグネシウム は塩化メチルマグネシウム（ＣＨ₃ＭｇＣｌ）である。 １つの実施態様において、本発明は、チタノセンジクロリドと塩化メチルマグ ネシウムとを不活性溶媒を含む反応混合物中で反応させるステップを含むジメチ ルチタノセンの製造法に関する。 本発明の方法において、不活性溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン（例え ば、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン及びその混合物など）、石油エ ーテル、ヘキサン、ヘプタン、クメン、メシチレン、ジエチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジグリム（２−メトキシ−エチルエーテル）、メチル−ｔ−ブチ ルエーテル、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化 炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼンなど）並びに その混合物からなる群から選択し得る。好ましい実施態様において、不活性溶媒 は、トルエン、キシレン及びベンゼンから選択される溶媒を含み、該不活性溶媒 はさらにテトラヒドロフランをも含み得る。より好ましい実施態様において、不 活性溶媒は、溶媒としてトルエン と、さらにテトラヒドロフランをも含み得る。反応混合物中には、例えば、ジメ チルチタノセンの製造を容易にするか又は反応の進行をモニターする他の成分も 存在し得る。 本発明の方法は、約−２０〜約２５℃、好ましくは、約−１０〜約１５℃、最 も好ましくは、約−５〜約１０℃の範囲の温度で実施し得る。 本発明の方法において、塩化メチルマグネシウムとチタノセンジクロリドのモ ル比は、典型的には、約２：１〜約３：１、好ましくは、約２：１〜約２．５： １、より好ましくは、約２．２：１〜約２．４：１の範囲である。 本発明の好ましい実施態様では、チタノセンジクロリドと塩化メチルマグネシ ウムを反応させた後、反応混合物を水溶液と接触させて反応をクエンチする。該 水溶液は、一般に、弱酸性溶液、例えば、塩化アンモニウムの水溶液又はリン酸 ナトリウム緩衝液の水溶液を含む。反応させた後、塩化アンモニウムを含む水溶 液に反応混合物を添加するのが好ましい。塩化アンモニウムは、好ましくは、約 １〜５０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、約４〜２０％（ｗ／ｖ）、さらに好ま しくは、約６〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。 「ジメチルチタノセン」は、式Ｃｐ₂Ｔｉ（ＣＨ₃）₂〔式中、「Ｃｐ」はシク ロペンタジエニル（シクロペンタジエニリド）（「Ｃ₅Ｈ₅」）基の存在を示す〕 によって表される。特に、ジメチルチタノセンは、以下の化学構造： を有する。 本発明の方法に用いる出発物質の一方のジ（シクロペンタジエニル）チタンジ クロリド（チタノセンジクロリド）は、式Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂〔式中、「Ｃｐ」はシ クロペンタジエニル（シクロペンタジエニリド）（「Ｃ₅Ｈ₅」）基の存在を示す 〕によって表される。他方の出発物質である塩化メチルマグネシウムは式ＭｅＭ ｇＣｌ又はＣＨ₃ＭｇＣｌによって表される。出発物質であるチタノセンジクロ リド及び塩化メチルマグネシウムはどちらも市販されている。 典型的な好ましい手順において、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシ ウム（ＣＨ₃ＭｇＣｌ）の溶液を、初期温度約−５℃で約１時間かけて温度を約 ８〜１０℃以下に維持しながらトルエン中のチタノセンジクロリド（Ｃｐ₂Ｔｉ Ｃｌ₂）の溶液に加える。得られたスラリーを、０〜５℃で約１時間又は難溶性 ジメチルチタノセン（Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂）が溶解するまで熟成させる。該反応が完 結したら、反応混合物を約６〜１０％水性塩化アンモニウム中に注ぐ。水及びブ ラインで数回洗浄した後、脱水した有機層を初期量の約半分に濃縮し、ＮＭＲに かけてアッセイし、そのまま次の反応に用いる（典型的アッセイでは、溶液中１ ２〜１７重量％の試薬が示される）。１０％添加ＴＨＦを含むトルエン中のジメ チルチタノセンの溶液は、０℃で数ケ月以上安定であると知見されたことに留意 されたい。本発明の方法をマルチキログラム規模で数回繰り返し、約８５〜９０ ％の範囲の収率を得た。 本発明の方法を用いた目的化合物の製造は、逐次又は集中合成経路で実施し得 る。当該反応の実施順序は、場合によって、反応を容易にするか又は不要な反応 生成物を回避するために変更し得ることに留意されたい。一般に本発明 の方法は、本明細書に呈示されているように逐次経路で実施する。 出発物質の多くは市販されているか又は文献公知であり、他の出発物質は、類 似化合物について記載されている文献法に従って製造し得る。該反応の実施及び 得られた反応生成物の精製に要する技術は当業者には公知である。精製手順には 、結晶化、順相又は逆相クロマトグラフィーが含まれる。 以下の実施例は例示のために提供されているに過ぎず、開示された発明を該実 施例に限定するものではない。 ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ₃中で実施し、¹Ｈ及び¹³Ｃスペクトルは２５０及 び６２．９ＭＨｚで測定した。重量％アッセイでは、パルス間１０ｓ遅延で陽子 スペクトルを測定した。トルエンは、（カールフィッシャー滴定法に従い）３Å シーブを用い、１ｍｌ当たり水１５０μｇ未満に脱水した。チタノセンジクロリ ド及び塩化メチルマグネシウムは、Ｂｏｕｌｄｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから 購入し、そのまま用いた。反応及び後処理には標準不活性雰囲気技術を用いた。 実施例１ −５℃に冷却したトルエン（７２ｍｌ）中のチタノセンジクロリド（Ｃｐ₂Ｔ ｉＣｌ₂）（６．０ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）の十分に攪拌されたスラリーに、温 度を５℃以下に維持しながら１０分かけて、塩化メチルマグネシウム（ＣＨ₃Ｍ ｇＣｌ）（ＴＨＦ中３．０Ｍ，１９．８ｇ，１９．２ｍｌ；５７．６ｍｍｏｌ， ２．４ｍｏｌ）を滴下した。塩化マグネシウムが沈降するにつれ粘性スラリーが 形成された。得られたスラリーを０〜５℃で５０分間熟成させている間に不溶性 赤色ＣＰ₂ＴｉＣｌ₂が溶解した。クエンチした試料をＮＭＲアッセイにかけて反 応が完結したことを確認した。０．２ｍｌの試料を１ｍｌの水及び１ｍｌのＣＤ Ｃｌ₃に入れてクエンチした。クロロホルム層をそのままＮＪＲ分析に用いた。 ジメチルチタノセンは、６．０ｐｐｍ（Ｃｐ基）及び−０．２ｐｐｍ（ＣＨ₃基 ）で共鳴を有する。モノメチル化合物は、０．２〜０．３ｐｐｍダウンフィール ドに共鳴を有し、チタノセンジクロリドは６．５ｐｐｍで共鳴を有する。 次いで、温度を１０℃以下に維持しながら１０分かけて１０％塩化アンモニウ ム水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応をクエンチした。層を分離し、有機層を冷水 （２０ｍｌ） で３回、ブライン（２０ｍｌ）で１回洗浄し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄（２０ｇ）で 脱水した。濾過した有機層を約半容量に真空濃縮した。該溶液の総重量は４３ｇ であり、ＮＭＲ分析により、ジメチルチタノセンの量が１１．２重量％（４．８ ｇ，９６％収率）であることが示された。ＴＨＦレベルは２％であったが、微量 のＴＨＦが存在すると化合物の安定性が増大する。該物質を窒素下に０℃で保存 した。 実施例２ −５℃（内部温度）に冷却したトルエン（２．７５Ｌ）中のチタノセンジクロ リド（Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂）（２４９ｇ，１．００ｍｏｌ）の十分に攪拌されたスラ リーに、温度を８℃以下に維持しながら１時間かけて、塩化メチルマグネシウム （ＣＨ₃ＭｇＣｌ）（ＴＨＦ中３．０Ｍ，７５０ｍｌ，２．２５ｍｏｌ）を加え た。得られたオレンジ色のスラリーを、０〜５℃で１時間又は不溶性紫色Ｃｐ₂ ＴｉＣｌ₂が溶解するまで熟成させる。ＮＭＲにかけて反応が完結したことを確 認し（下記参照）、次いで、０〜５℃に維持した６％塩化アンモニウム水溶液（ ７００ｍｌ）中に入れて反応をクエンチした。層を分離し、有機層を冷水 （５７５ｍｌ）で３回、ブライン（５７５ｍｌ）で１回洗浄し、次いで、Ｎａ₂ ＳＯ₄（２２０ｇ）で脱水した。濾過した有機層を（内部温度を２５℃以下に維 持しながら）１．５ｋｇに蒸発させた。¹Ｈ ＮＭＲによる重量％アッセイにか けると、溶液が１８７ｇの生成物（９０％、トルエン／ＴＨＦ中１２．５重量％ の溶液）を含むことが示された。典型的には、該物質の純度は９５％を超え、極 く微量の出発物質とモノメチル中間体を含んでいた。アッセイをより容易にする ために、該溶液をさらに１．０ｋｇに濃縮して、トルエン中１８重量％の溶液を 得ることができる。しかし、微量のＴＨＦが存在すると該化合物の安定性が増大 する。該物質を密閉カーボイ中窒素下に０℃で保存した。¹ Ｈ ＮＭＲ Ｃｐ₂Ｔｉ（ＣＨ₃）₂：δ６．０５（ｓ，１０Ｈ），−０．０５（ ｓ，６Ｈ）；Ｃｐ₂ＴｉＣｌ（ＣＨ₃）：δ６．２２（ｓ，１０Ｈ），０．８０（ ｓ，３Ｈ）；Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂：δ６．５６（ｓ，１０Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ Ｃｐ₂ Ｔｉ（ＣＨ₃）₂：δ１１３．２０（Ｃｐ₂），４５．７７（（ＣＨ₃）₂）；Ｃｐ₂ ＴｉＣｌＣＨ₃：δ１１５．８６（Ｃｐ₂），５０．３７（ＣＨ₃）；Ｃｐ₂Ｔｉ Ｃｌ₂：δ１２０．１８。 本発明をいくつかの特定の実施態様を参照して説明・例示したが、当業者には 、本発明の精神及び範囲を逸脱せずに本発明の手順及びプロトコルの種々の適合 、変更、修正、置換、削除又は付加を実施し得ることが理解されよう。例えば、 化合物を製造するための試薬及び方法を上記に示された本発明の方法とは異なる ものに代えた結果として、本明細書に記載されている特定の条件以外の反応条件 を適用し得る場合もある。同様に、存在する特定の置換基又は製造条件に応じて 出発物質の反応性も変化し得、結果として予測されるそのような変動又は差異は 、本発明の目的及び実施と一致するものとする。従って本発明は、以下の請求の 範囲によって限定され、そのような請求の範囲は妥当な範囲内で最も広く解釈さ れるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 コトレル，イアン・エフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ヒユーズ，デイビツド・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ペヤツク，ジヨージフ・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 不活性溶媒を含む反応混合物中でチタノセンジクロリドと塩化メチルマグ ネシウムとを反応させるステップを含む、ジメチルチタノセンを製造する方法。 ２． 反応混合物が、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル、ヘキサン 、ヘプタン、クメン、メシチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ グリム、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロ エタン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン及びその混合物からなる群か ら選択される不活性溶媒を含む、請求項１に記載の方法。 ３． 不活性溶媒が、トルエン、キシレン及びベンゼンから選択される、請求項 ２に記載の方法。 ４． 不活性溶媒がテトラヒドロフランをさらに含む、請求項３に記載の方法。 ５． 不活性溶媒がトルエンである、請求項２に記載の方法。 ６． 不活性溶媒がテトラヒドロフランをさらに含む、請求項５に記載の方法。 ７． 温度範囲が約−２０〜約２５℃である、請求項１に記載の方法。 ８． 温度範囲が約−１０〜約１５℃である、請求項７に記載の方法。 ９． 温度範囲が約−５〜約１０℃である、請求項８に記載の方法。 １０． 塩化メチルマグネシウムとチタノセンジクロリドのモル比が約２：１〜 約３：１の範囲である、請求項１に記載の方法。 １１． 塩化メチルマグネシウムとチタノセンジクロリドのモル比が約２：１〜 約２．５：１の範囲である、請求項１０に記載の方法。 １２． 塩化メチルマグネシウムとチタノセンジクロリドのモル比が約２．２： １〜約２．４：１の範囲である、請求項１１に記載の方法。 １３． 後続ステップで反応混合物を水溶液と接触させる、請求項１に記載の方 法。 １４． 水溶液が塩化アンモニウム又はリン酸ナトリウム緩衝液を含む、請求項 １３に記載の方法。 １５． 後続ステップで、反応混合物を塩化アンモニウム を含む水溶液と接触させる、請求項１に記載の方法。 １６． 塩化アンモニウムが約１〜５０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項 １５に記載の方法。 １７． 塩化アンモニウムが約４〜２０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項 １６に記載の方法。 １８． 塩化アンモニウムが約６〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項 １７に記載の方法。 １９． トルエン及びテトラヒドロフランを含む反応混合物中、約−５〜約１０ ℃の範囲の温度で、塩化メチルマグネシウムとチタノセンジクロリドを約２．２ ：１〜約２．４：１のモル比で反応させるステップを含む、ジメチルチタノセン を製造するための請求項１に記載の方法。 ２０． 後続ステップで、反応混合物を、約６〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度で塩化 アンモニウムを含む水溶液と接触させる、請求項１９に記載の方法。