JPH11512403A - ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピン化合物の酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールの一連の結晶性塩、それらの調製および治療薬としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン化合物の酸付加塩 本発明は、（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジ ヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール、それらの調製および治療薬としての 使用に関する。 国際特許出願第WO 93/17012 号 は、強力な抗ドーパミン作動性作用を示し、 従ってドーパミンＤ−１受容体系の機能不全に関連した中枢神経系の障害、例え ば精神病、疼痛、うつ病およびパーキンソン病の治療に有用である一群の化合物 を開示している。 国際特許出願第WO 93/17012 号の実施例３には、式Ｉの（Ｓ）（＋）−８−ク ロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）− ３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７− オール： の調製が記載されている。 式Ｉの化合物は、そのままでは難溶性であるので、酸付加塩の形で治療薬とし て用いるのが好ましい。 更に、式Ｉの化合物の幾つかの酸付加塩は別の多形形態をとるこ とがわかっている。これは、その塩が複数の結晶形で存在し、人体の様々な部分 がどのように異なる結晶形に反応するかを推測することを非常に難しくする可能 性があるために、医薬としては望ましくない。 一般に、商業的利用には、優れたバイオアベイラビリティ（生物学的利用性） 、良好な取扱適性、および再現可能な結晶形を有する生理学的に許容される塩を 提供することが重要である。 驚くべきことに、式1.の化合物の医薬上許容される新規酸付加塩が再現可能な 結晶形で得られることがわかった。 従って、本発明は、有機酸、例えばフマル酸、酒石酸、マレイン酸およびマン デル酸より誘導された、（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ− ２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールの一連の結晶性塩を提供す る。 本発明の好ましい塩は、（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ −２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールの半フマル酸塩；（Ｓ） （＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン −７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ アゼピン−７−オールのＬ（＋）−半酒石酸塩；（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５ −（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールの マレイン酸塩；（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３− ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールのＬ（＋）−マンデル酸 塩である。 （Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベン ゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ −ベンズアゼピン−７−オールの酸付加塩は、対応する付加塩の酸と式Ｉの化合 物を普通溶剤中に溶かし、そしてその溶液から生成した塩を結晶化させることに より調製される。 普通溶剤の例としては、エタノール、メタノール、２−プロパノール、２−ブ タノールおよび１−ヘキサノールのような低級脂肪族アルコール、並びにイソブ チルメチルケトンおよびテトラヒドロフランのような溶剤が挙げられる。 本発明は、（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジ ヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールの結晶性塩と医薬上許容される担体と を含んで成る医薬組成物も提供する。 本発明の組成物は通常は経口投与に適するが、非経口投与用に溶解される製剤 も本発明の範囲に含まれる。 該組成物は、経口投与の場合0.01mg〜1000mgを含有する一回量組成物として与 えられる。抗精神病作用のための典型的な用量は0.1 〜400 mgの間で異なるだろ うが、好ましくは経口投与する時は２または３回に分割して１日あたり1.0 〜20 0 mgであろう。 好ましい１回量形態としては、固形の錠剤またはカプセル剤、液体形の液剤、 懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤または前記のものが充填されたカプセル剤、ある いは無菌注射液の形が挙げられる。 本発明の組成物は製剤学の常法により処方することができる。 常用の賦形剤は、活性化合物と有害な反応をしない非経口または 経口投与に適した医薬上許容される有機または無機担体物質である。 そのような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、 ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、シロップ、落花生油、オリーブ油、ゼラ チン、乳糖、石膏、ショ糖、寒天、ペクチン、アカシア、アミロース、ステアリ ン酸マグネシウム、タルク、珪酸、ステアリン酸、脂肪酸モノグリセリドおよび ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロ ース並びにポリビニルピロリドンである。 医薬製剤は、所望により、滅菌することができそして活性化合物と有害な反応 をしない補助剤、例えば結合剤、滑沢剤、保存剤、崩壊剤、安定剤、湿潤剤、乳 化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤および／または着色物質などと混合す ることができる。 非経口投与の場合、特に適当であるのは、注射用液剤または懸濁液剤、好まし くはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解された活性化合物を有する水性液剤で ある。 経口投与の場合、特に適当であるのは、タルクおよび／または糖担体もしくは 結合剤を有する錠剤、糖剤またはカプセル剤であり、前記担体は好ましくは乳糖 および／またはとうもろこしデンプンおよび／または馬鈴薯デンプンである。甘 味賦形剤が使用できる時には、シロップ剤、エリキシル剤などを使うことができ る。 常用の錠剤製造技術により製造することができる典型的な錠剤は下記の成分を 含有する： 本発明は、ヒトを含む哺乳類のドーパミンＤ−１受容体系の機能不全に関連し た中枢神経系の或る種の障害、例えば精神病、うつ病、疼痛およびパーキンソン 病の治療方法であって、（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ− ２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールの医薬上許容される結晶性 塩の有効量を投与することを含んで成る方法も提供する。 本発明は更に、ドーパミンＤ−１受容体系の機能不全に関連した中枢神経系の 障害、例えば精神病、うつ病、疼痛およびパーキンソン病の治療に使われる、（ Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフ ラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−７−オールの医薬上許容される結晶性塩も提供する。 本発明の（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒ ドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールの酸付加塩は、下記の実施例に記載のよ うにして合成しそして普通溶剤から結晶化させた。 実施例１ （Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジ ヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールの半フマル 酸塩 （Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベン ゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ −ベンズアゼピン−７−オール（7.97 g, 20ミリモル）を70℃において99％エタノールに溶かした。そこにフマル酸（2.32 g，20ミリモル）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、生じた懸濁液を濾過した 。濾過ケークを99％エタノールで洗浄し（20ml×３回）、恒量にまで乾燥した。 収量：8.80 g（96％）の白色結晶質生成物。DSC によるm.p.：298℃。 元素分析：（C₂₁H₂₀Cl₃N₁O₄，456.8 g／モル） 計算値： Ｃ 55.22 Ｈ 4.41 Ｎ 3.07％ 実測値： Ｃ 55.30 Ｈ 4.55 Ｎ 3.94％ 別の多形形態：なし 実施例２ （Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジ ヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールのＬ（＋） −半酒石酸塩 Ｌ（＋）−酒石酸と20ミリモルの式Ｉの化合物を使って、実施例１に記載の調 製と同様にして調製を行った。 収量：7.75 g（82％）の白色結晶質生成物。DSC によるm.p.：276℃。 元素分析：（C₂₁H₂₁Cl₃N₁O₅，473.8 g／モル） 計算値： Ｃ 53.24 Ｈ 4.47 Ｎ 2.96％ 実測値： Ｃ 53.21 Ｈ 4.55 Ｎ 2.80％ 別の多形形態：なし 実施例３ （Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジ ヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールのマレイン 酸塩 マレイン酸と20ミリモルの式Ｉの化合物を使って、実施例１に記載の調製と同 様にして調製を行った。 収量：7.61 g（74％）の白色結晶質生成物。DSC によるm.p.：234℃。 元素分析：（C₂₃H₂₂Cl₃N₁O₈，514.8 g／モル） 計算値： Ｃ 53.66 Ｈ 4.31 Ｎ 2.72％ 実測値： Ｃ 53.79 Ｈ 4.37 Ｎ 2.56％ 別の多形形態：なし 実施例４ （Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジ ヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールのＬ（＋） −マンデル酸塩 Ｌ（＋）−マンデル酸と20ミリモルの式Ｉの化合物を使って、実施例１に記載 の調製と同様にして調製を行った。 収量：10.35 g（94％）の白色結晶質生成物。DSC によるm.p.：249℃。 元素分析：（C₂₇H₂₆Cl₃N₁O₅，550.9 g／モル） 計算値： Ｃ 58.87 Ｈ 4.76 Ｎ 2.54％ 実測値： Ｃ 58.97 Ｈ 4.88 Ｎ 2.50％ 別の多形形態：なし

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マクグラウ，スコット ユージーン デンマーク国，デーコー−3660 ステンレ ース，サンダルスパルケン 32

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．フマル酸、Ｌ（＋）−酒石酸、マレイン酸およびＬ（＋）−マンデル酸か ら誘導される、（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３− ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールの結晶性塩。 ２．（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −３−ベンズアゼピン−７−オールの半フマル酸塩；（Ｓ）（＋）−８−クロロ −５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３− メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オー ルのＬ（＋）−半酒石酸塩；（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロ ロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールのマレイン酸塩；（Ｓ ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラ ン−７−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン ズアゼピン−７−オールのＬ（＋）−マンデル酸塩である、請求項１に記載の結 晶性塩。 ３．医薬としての請求項１または２に記載の結晶性塩の使用。 ４．ドーパミンＤ−１受容体系の機能不全に関連した適応症の治療用医薬組成 物の調製のための、請求項１または２に記載の塩の使用。 ５．医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に請求項１または２に記載の結 晶性塩を含んで成る医薬組成物。 ６．ドーパミンＤ−１受容体系の機能不全に関連した適応症の治療に使われる 医薬組成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に請求項１また は２に記載の結晶性塩の有効量を含んで成る医薬組成物。 ７．経口投与用剤形において0.1 〜400 mgの活性成分を含有する請求項５また は６に記載の医薬組成物。 ８．請求項１または２に記載の（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（５，６−ジ クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールの結晶性酸付加塩 の調製方法であって、対応する付加塩の酸と（Ｓ）（＋）−８−クロロ−５−（ ５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−メチル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オールを普通 溶剤中に溶かし、そしてその溶液から生成した塩を結晶化させることを含んで成 る方法。 ９．哺乳類におけるドーパミンＤ−１受容体系の機能不全に関連した適応症の 治療方法であって、請求項１または２に記載の結晶性塩の有効量を投与すること を含んで成る方法。 10．前記適応症が精神病に関連する、請求項９に記載の方法。 11．哺乳類におけるドーパミンＤ−１受容体系の機能不全に関連した適応症の 治療方法であって、請求項５に記載の医薬組成物を投与することを含んで成る方 法。 12．ドーパミンＤ−１受容体系の機能不全に関連した適応症の治療に用いるた めの医薬組成物の製造方法であって、請求項１または２に記載の結晶性塩をガレ ヌス製薬剤形にすることを含んで成る方法。