JPH1171347A - マレアミド酸の製造方法，及びマレイミド化合物の製造方法 - Google Patents
マレアミド酸の製造方法，及びマレイミド化合物の製造方法Info
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- JPH1171347A JPH1171347A JP25007897A JP25007897A JPH1171347A JP H1171347 A JPH1171347 A JP H1171347A JP 25007897 A JP25007897 A JP 25007897A JP 25007897 A JP25007897 A JP 25007897A JP H1171347 A JPH1171347 A JP H1171347A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 収率が高く，かつ容易な操作でマレアミド酸
及びマレイミド化合物を得ることができる，マレアミド
酸の製造方法及び，マレイミド化合物の製造方法を提供
する。 【解決手段】 ジメチルホルムアミドの中において，ア
ミノアルキル酸と無水マレイン酸とを反応させて，マレ
アミド酸を得る。アミノアルキル酸と無水マレイン酸と
の反応により得たマレアミド酸は，酢酸エチルで結晶化
させて採取することが好ましい。マレアミド酸をヘキサ
メチルジシラザンとルイス酸とを用いて環化反応を行う
ことにより，マレイミド化合物を得る。環化反応の後に
は，塩酸を添加することが好ましい。
及びマレイミド化合物を得ることができる，マレアミド
酸の製造方法及び，マレイミド化合物の製造方法を提供
する。 【解決手段】 ジメチルホルムアミドの中において，ア
ミノアルキル酸と無水マレイン酸とを反応させて，マレ
アミド酸を得る。アミノアルキル酸と無水マレイン酸と
の反応により得たマレアミド酸は，酢酸エチルで結晶化
させて採取することが好ましい。マレアミド酸をヘキサ
メチルジシラザンとルイス酸とを用いて環化反応を行う
ことにより，マレイミド化合物を得る。環化反応の後に
は，塩酸を添加することが好ましい。
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は，マレアミド酸の製造方法，及び
マレイミド化合物の製造方法に関する。
マレイミド化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】従来，マレイミド化合物の製造方法として
は，例えば，以下の方法がある。第１の方法は，Ｎｉｅ
ｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９
１，８１９に開示されている方法である。この方法で
は，まず，無水マレイン酸を１モル当量のβ−アラニン
とテトラヒドロフラン（以下，ＴＨＦともいう。）中で
反応させ，次いで，そのまま精製することなくその反応
液にＮ，Ｎ−ジヒドロキシヘキシルカルボジイミドとＮ
−ヒドロキシスクシンイミジルエステルとをそれぞれＴ
ＨＦとジメチルホルムアミド（以下，ＤＭＦともい
う。）との混合溶媒に溶解させ，室温で４時間反応させ
る。反応処理後に後処理及びカラム精製を行うと，マレ
イミド化合物が収率３３％で得られる。
は，例えば，以下の方法がある。第１の方法は，Ｎｉｅ
ｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９
１，８１９に開示されている方法である。この方法で
は，まず，無水マレイン酸を１モル当量のβ−アラニン
とテトラヒドロフラン（以下，ＴＨＦともいう。）中で
反応させ，次いで，そのまま精製することなくその反応
液にＮ，Ｎ−ジヒドロキシヘキシルカルボジイミドとＮ
−ヒドロキシスクシンイミジルエステルとをそれぞれＴ
ＨＦとジメチルホルムアミド（以下，ＤＭＦともい
う。）との混合溶媒に溶解させ，室温で４時間反応させ
る。反応処理後に後処理及びカラム精製を行うと，マレ
イミド化合物が収率３３％で得られる。
【０００３】第２の方法は，Ａ．Ｓ．Ｋａｌｇｕｔｋａ
ｒ Ｂ．Ｃ．Ｃｒｅｗａ，ａｎｄＬ．Ｊ．Ｍａｒｎｅｔ
ｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，１６９２，１９９
６に開示されている方法である。この方法では，まず，
無水マレイン酸と１モル当量の種々のアミン化合物（ア
ミノ酸を含む）を酢酸溶液中で一夜攪拌する。得られた
沈殿物をろ過し，これを蒸留水で洗浄し，次いで，２−
プロパノール／蒸留水で再結晶化させると，アミド酸が
収率４６〜８５％で得られる。次いで，このアミド酸
５．２３ｍｍｏｌを無水酢酸５ｍｌに溶解させ，３ｍｍ
ｏｌの酢酸ナトリウムを加え，９０℃で２時間反応させ
る。反応液を室温まで冷却し，蒸留水を加えて反応を終
了させる。水層をジエチルエーテルで抽出し，後処理及
びカラム精製を行い，次いで２−プロパノール／蒸留水
で再結晶化させると，マレイミド化合物が収率４４〜６
８％で得られる。
ｒ Ｂ．Ｃ．Ｃｒｅｗａ，ａｎｄＬ．Ｊ．Ｍａｒｎｅｔ
ｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，１６９２，１９９
６に開示されている方法である。この方法では，まず，
無水マレイン酸と１モル当量の種々のアミン化合物（ア
ミノ酸を含む）を酢酸溶液中で一夜攪拌する。得られた
沈殿物をろ過し，これを蒸留水で洗浄し，次いで，２−
プロパノール／蒸留水で再結晶化させると，アミド酸が
収率４６〜８５％で得られる。次いで，このアミド酸
５．２３ｍｍｏｌを無水酢酸５ｍｌに溶解させ，３ｍｍ
ｏｌの酢酸ナトリウムを加え，９０℃で２時間反応させ
る。反応液を室温まで冷却し，蒸留水を加えて反応を終
了させる。水層をジエチルエーテルで抽出し，後処理及
びカラム精製を行い，次いで２−プロパノール／蒸留水
で再結晶化させると，マレイミド化合物が収率４４〜６
８％で得られる。
【０００４】第３の方法は，Ｏ．Ｋｅｌｌｅｒ ａｎｄ
Ｊ．Ｒｕｄｉｎｇｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ
ａ，５８，５３１，１９７５に開示されている方法があ
る。この方法では，まず，マレイミド３８８ｍｇ（４ｍ
ｍｏｌ）とＮ−メチルモルフィリン４０４ｍｇ（４ｍｍ
ｏｌ）を２０ｍｌの酢酸エチルに溶解させ，次いで，０
〜３℃でアルキルクロロホルメート４ｍｍｏｌを加え，
３０分間反応させる。沈殿が生じるため，ろ過によって
この沈殿を取り出し，酢酸エチルで洗浄する。次いで，
酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで再結晶化させ
る。これにより，Ｎ−アルコキシマレイミドを収率５７
〜６４％で得る。次いで，Ｎ−アルコキシマレイミド
３．５ｍｍｏｌとアミノアルキル酸４ｍｍｏｌとを１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１１．０）中，０℃で１
時間反応させる。次いで，ｐＨを６〜７に下げ，更に１
モルの硫酸でｐＨ１〜２まで酸性にする。次いで酢酸エ
チルで抽出し，後処理を行う。次いで，酢酸エチル／石
油エーテルで再結晶を行い，マレアミド酸を収率６０％
で得る。次いで，マレアミド酸０．１５ｍｍｏｌを，
０．０２ＭのＮａＨＣＯ3 と０．１ＭのＮａＯＨ（ｐＨ
８．７）との混合液に溶解させ，０〜２２℃で攪拌す
る。次いで，３０分間かけて１ＭのＨ2 ＳＯ4 を０．１
ｍｌ加え酸性にする。次いで，酢酸エチルで抽出し，後
処理を行うと，マレイミド化合物が収率５７〜７０％で
得られる。
Ｊ．Ｒｕｄｉｎｇｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ
ａ，５８，５３１，１９７５に開示されている方法があ
る。この方法では，まず，マレイミド３８８ｍｇ（４ｍ
ｍｏｌ）とＮ−メチルモルフィリン４０４ｍｇ（４ｍｍ
ｏｌ）を２０ｍｌの酢酸エチルに溶解させ，次いで，０
〜３℃でアルキルクロロホルメート４ｍｍｏｌを加え，
３０分間反応させる。沈殿が生じるため，ろ過によって
この沈殿を取り出し，酢酸エチルで洗浄する。次いで，
酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで再結晶化させ
る。これにより，Ｎ−アルコキシマレイミドを収率５７
〜６４％で得る。次いで，Ｎ−アルコキシマレイミド
３．５ｍｍｏｌとアミノアルキル酸４ｍｍｏｌとを１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１１．０）中，０℃で１
時間反応させる。次いで，ｐＨを６〜７に下げ，更に１
モルの硫酸でｐＨ１〜２まで酸性にする。次いで酢酸エ
チルで抽出し，後処理を行う。次いで，酢酸エチル／石
油エーテルで再結晶を行い，マレアミド酸を収率６０％
で得る。次いで，マレアミド酸０．１５ｍｍｏｌを，
０．０２ＭのＮａＨＣＯ3 と０．１ＭのＮａＯＨ（ｐＨ
８．７）との混合液に溶解させ，０〜２２℃で攪拌す
る。次いで，３０分間かけて１ＭのＨ2 ＳＯ4 を０．１
ｍｌ加え酸性にする。次いで，酢酸エチルで抽出し，後
処理を行うと，マレイミド化合物が収率５７〜７０％で
得られる。
【０００５】
【解決しようとする課題】しかしながら，上記従来のマ
レイミド化合物の製造方法においては，収率が悪い。ま
た，多数の工程を行う必要があり，操作が煩雑である。
レイミド化合物の製造方法においては，収率が悪い。ま
た，多数の工程を行う必要があり，操作が煩雑である。
【０００６】本発明はかかる従来の問題点に鑑み，収率
が高く，かつ容易な操作でマレアミド酸及びマレイミド
化合物を得ることができる，マレアミド酸の製造方法及
び，マレイミド化合物の製造方法を提供しようとするも
のである。
が高く，かつ容易な操作でマレアミド酸及びマレイミド
化合物を得ることができる，マレアミド酸の製造方法及
び，マレイミド化合物の製造方法を提供しようとするも
のである。
【０００７】
【課題の解決手段】請求項１の発明は，ジメチルホルム
アミドの中において，アミノアルキル酸と無水マレイン
酸とを反応させて，マレアミド酸を得ることを特徴とす
るマレアミド酸の製造方法である。
アミドの中において，アミノアルキル酸と無水マレイン
酸とを反応させて，マレアミド酸を得ることを特徴とす
るマレアミド酸の製造方法である。
【０００８】本発明において最も注目すべきことは，ア
ミノアルキル酸と無水マレイン酸との反応を，ジメチル
ホルムアミド（以下，ＤＭＦともいう）の中で行うこと
である。これにより，アミノアルキル酸と無水マレイン
酸との反応は，ほぼ１００％に近く進行する。そのた
め，極めて効率よく，マレアミド酸を得ることができ
る。また，非常に容易な操作でマレアミド酸を得ること
ができる。
ミノアルキル酸と無水マレイン酸との反応を，ジメチル
ホルムアミド（以下，ＤＭＦともいう）の中で行うこと
である。これにより，アミノアルキル酸と無水マレイン
酸との反応は，ほぼ１００％に近く進行する。そのた
め，極めて効率よく，マレアミド酸を得ることができ
る。また，非常に容易な操作でマレアミド酸を得ること
ができる。
【０００９】請求項２の発明のように，上記アミノアル
キル酸と無水マレイン酸との反応により得たマレアミド
酸は，酢酸エチルで結晶化させて採取することが好まし
い。アミノアルキル酸と無水マレイン酸との反応精製物
であるマレアミド酸は，ＤＭＦの中で溶解している。そ
のため，酢酸エチルを添加することにより，マレアミド
酸を結晶化させることができる。また，結晶化の際のロ
スもほとんどなく，反応精製物の殆どを，マレアミド酸
の結晶体として得ることができる。
キル酸と無水マレイン酸との反応により得たマレアミド
酸は，酢酸エチルで結晶化させて採取することが好まし
い。アミノアルキル酸と無水マレイン酸との反応精製物
であるマレアミド酸は，ＤＭＦの中で溶解している。そ
のため，酢酸エチルを添加することにより，マレアミド
酸を結晶化させることができる。また，結晶化の際のロ
スもほとんどなく，反応精製物の殆どを，マレアミド酸
の結晶体として得ることができる。
【００１０】酢酸エチルの添加量は，反応溶媒（ＤＭ
Ｆ）量の１０倍〜５０倍であることが好ましい。１０倍
未満の場合には，結晶化するマレアミド酸の割合が低下
するおそれがある。なお，５０倍以上でもかまわない。
Ｆ）量の１０倍〜５０倍であることが好ましい。１０倍
未満の場合には，結晶化するマレアミド酸の割合が低下
するおそれがある。なお，５０倍以上でもかまわない。
【００１１】請求項３の発明のように，ジメチルホルム
アミドの中におけるアミノアルキル酸と無水マレイン酸
との反応は，０〜６０℃の温度で行うことが好ましい。
０℃未満の場合には，原料が溶解しないおそれがある。
また，６０℃を超える場合には，副生成物ができるおそ
れがある。
アミドの中におけるアミノアルキル酸と無水マレイン酸
との反応は，０〜６０℃の温度で行うことが好ましい。
０℃未満の場合には，原料が溶解しないおそれがある。
また，６０℃を超える場合には，副生成物ができるおそ
れがある。
【００１２】請求項４の発明のように，ジメチルホルム
アミドの中におけるアミノアルキル酸と無水マレイン酸
との反応は，７〜２０時間行うことが好ましい。その理
由は，７〜２０時間でほぼ反応は１００％完了するため
である。７時間未満の場合には，マレアミド酸の収率が
低下するおそれがある。また，アミノアルキル酸と無水
マレイン酸との反応は，２０時間以前にほぼ１００％完
了しているため，２０時間を超えて反応を続けるのは，
時間の浪費に他ならない。
アミドの中におけるアミノアルキル酸と無水マレイン酸
との反応は，７〜２０時間行うことが好ましい。その理
由は，７〜２０時間でほぼ反応は１００％完了するため
である。７時間未満の場合には，マレアミド酸の収率が
低下するおそれがある。また，アミノアルキル酸と無水
マレイン酸との反応は，２０時間以前にほぼ１００％完
了しているため，２０時間を超えて反応を続けるのは，
時間の浪費に他ならない。
【００１３】例えば，請求項５の発明のように，上記ア
ミノアルキル酸は，「図１」に示す化学構造を有し，か
つ「図１」の中のＲ１は，アルキル基を含む有機化合物
であるが，これらに限定されない。Ｒ１は，少なくとも
アルキル基を有するが，アルキル基を含む炭化水素の他
に，Ｓ，Ｏ，Ｎ等の有機物を含むこともある。
ミノアルキル酸は，「図１」に示す化学構造を有し，か
つ「図１」の中のＲ１は，アルキル基を含む有機化合物
であるが，これらに限定されない。Ｒ１は，少なくとも
アルキル基を有するが，アルキル基を含む炭化水素の他
に，Ｓ，Ｏ，Ｎ等の有機物を含むこともある。
【００１４】例えば，請求項６の発明のように，上記ア
ミノアルキル酸における有機化合物Ｒ１は，直鎖構造又
は環状構造を有している。具体例を示すと，直鎖状のア
ミノアルキル酸は，「図２」に示す化学構造を有し，か
つ「図２」の中のｎ１は０〜１５である。図２の中のｎ
１は０〜１５である。ｎ１が１５を超える場合には，Ｄ
ＭＦへの溶解性が悪くなるおそれがある。環状のアミノ
アルキル酸は，「図２」に示す化学構造を有し，かつ
「図３」の中のｎ２は１〜１５である。ｎ２が好まし
い。ｎ２が０の場合には，環状構造が形成されない。１
５を超える場合には，ＤＭＦの溶解性が悪くなるおそれ
がある。
ミノアルキル酸における有機化合物Ｒ１は，直鎖構造又
は環状構造を有している。具体例を示すと，直鎖状のア
ミノアルキル酸は，「図２」に示す化学構造を有し，か
つ「図２」の中のｎ１は０〜１５である。図２の中のｎ
１は０〜１５である。ｎ１が１５を超える場合には，Ｄ
ＭＦへの溶解性が悪くなるおそれがある。環状のアミノ
アルキル酸は，「図２」に示す化学構造を有し，かつ
「図３」の中のｎ２は１〜１５である。ｎ２が好まし
い。ｎ２が０の場合には，環状構造が形成されない。１
５を超える場合には，ＤＭＦの溶解性が悪くなるおそれ
がある。
【００１５】請求項７の発明のように，上記無水マレイ
ン酸は，アミノアルキル酸１モル当量に対して，１〜
１．１モル当量添加することが好ましい。これにより，
アミノアルキル酸と無水マレイン酸との反応が効率良く
行われ，高い収率でマレアミド酸を得ることができる。
一方，無水マレイン酸が，アミノアルキル酸１モル当量
に対して，１モル当量未満の場合，又は１．１モル当量
を超える場合には，無水マレイン酸又はアミノアルキル
酸の反応に関与しないで過剰に残ることになり，マレア
ミド酸の収率が低下するおそれがある。
ン酸は，アミノアルキル酸１モル当量に対して，１〜
１．１モル当量添加することが好ましい。これにより，
アミノアルキル酸と無水マレイン酸との反応が効率良く
行われ，高い収率でマレアミド酸を得ることができる。
一方，無水マレイン酸が，アミノアルキル酸１モル当量
に対して，１モル当量未満の場合，又は１．１モル当量
を超える場合には，無水マレイン酸又はアミノアルキル
酸の反応に関与しないで過剰に残ることになり，マレア
ミド酸の収率が低下するおそれがある。
【００１６】次に，請求項８の発明は，マレアミド酸を
ヘキサメチルジシラザンとルイス酸とを用いて環化反応
を行うことにより，マレイミド化合物を得ることを特徴
とするマレイミド化合物の製造方法である。
ヘキサメチルジシラザンとルイス酸とを用いて環化反応
を行うことにより，マレイミド化合物を得ることを特徴
とするマレイミド化合物の製造方法である。
【００１７】本発明においては，マレアミド酸とルイス
酸とを添加している。そのため，ルイス酸の電子吸引力
によって，マレアミド酸の環化反応が行われる。即ち，
ルイス酸は，マレアミド酸のカルボニル基（−ＣＯＯ
Ｈ）を攻撃し，そのＯＨ- 基を奪う。これにより，−Ｃ
Ｏ＋とアミノ基とが結合してマレアミド酸の環化が行わ
れる。
酸とを添加している。そのため，ルイス酸の電子吸引力
によって，マレアミド酸の環化反応が行われる。即ち，
ルイス酸は，マレアミド酸のカルボニル基（−ＣＯＯ
Ｈ）を攻撃し，そのＯＨ- 基を奪う。これにより，−Ｃ
Ｏ＋とアミノ基とが結合してマレアミド酸の環化が行わ
れる。
【００１８】また，この環化反応は，溶媒としてのヘキ
サメチルジシラザン（以下，ＨＭＤＳともいう。）の中
で行われるため，高効率に環化が行われる。その理由
は，以下のように考えられる。マレアミド酸は，マレイ
ン酸（ＣＯＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）の一方のＣＯ
ＯＨ基にアミノ基を介してアルキル酸が結合した二価カ
ルボン酸である。マレアミド酸は，ＨＭＤＳの中では，
そのアルキル酸部位が保護される。この状態でルイス酸
を添加すると，アルキル酸部位はルイス酸の攻撃は殆ど
受けず，ルイス酸はマレイン酸部位を構成しているフリ
ーのカルボン酸を攻撃することになる。そのため，マレ
イン酸部位の環化がほぼ１００％行われることになると
考えられる。
サメチルジシラザン（以下，ＨＭＤＳともいう。）の中
で行われるため，高効率に環化が行われる。その理由
は，以下のように考えられる。マレアミド酸は，マレイ
ン酸（ＣＯＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）の一方のＣＯ
ＯＨ基にアミノ基を介してアルキル酸が結合した二価カ
ルボン酸である。マレアミド酸は，ＨＭＤＳの中では，
そのアルキル酸部位が保護される。この状態でルイス酸
を添加すると，アルキル酸部位はルイス酸の攻撃は殆ど
受けず，ルイス酸はマレイン酸部位を構成しているフリ
ーのカルボン酸を攻撃することになる。そのため，マレ
イン酸部位の環化がほぼ１００％行われることになると
考えられる。
【００１９】請求項９の発明のように，上記マレアミド
酸の環化反応の後には，環化したマレイミド化合物に塩
酸を添加することが好ましい。ＨＭＤＳの中でのマレア
ミド酸とルイス酸との反応生成物は，マレアミド酸とＨ
ＭＤＳとの複合錯体を形成している。そのため，塩酸を
添加することにより，ＨＭＤＳがマレイミド化合物から
解離して，マレイミド化合物の結晶体をほぼ１００％収
率で得ることができる。
酸の環化反応の後には，環化したマレイミド化合物に塩
酸を添加することが好ましい。ＨＭＤＳの中でのマレア
ミド酸とルイス酸との反応生成物は，マレアミド酸とＨ
ＭＤＳとの複合錯体を形成している。そのため，塩酸を
添加することにより，ＨＭＤＳがマレイミド化合物から
解離して，マレイミド化合物の結晶体をほぼ１００％収
率で得ることができる。
【００２０】請求項１０の発明のように，上記マレアミ
ド酸は，「図４」に示す化学構造を有し，かつ「図４」
の中のＲ２は，アルキル基を含む有機化合物からなる
が，これらに限定されない。Ｒ２は，少なくともアルキ
ル基を有するが，アルキル基を含む炭化水素の他に，
Ｓ，Ｏ，Ｎ等の有機物を含むこともある。
ド酸は，「図４」に示す化学構造を有し，かつ「図４」
の中のＲ２は，アルキル基を含む有機化合物からなる
が，これらに限定されない。Ｒ２は，少なくともアルキ
ル基を有するが，アルキル基を含む炭化水素の他に，
Ｓ，Ｏ，Ｎ等の有機物を含むこともある。
【００２１】例えば，請求項１１の発明のように，上記
マレアミド酸における有機化合物Ｒ２は，直鎖構造又は
環状構造を有している。具体的に例示すると，直鎖状の
有機化合物を有するマレアミド酸は，「図５」に示す化
学構造を有し，かつ「図５」の中のｎ３は０〜１５であ
る。ｎ３が１５を超える場合には，ベンゼン等の溶媒と
の溶解性が悪化するおそれがある。環状の有機化合物を
有するマレアミド酸は，「図６」に示す化学構造を有
し，かつ「図６」の中のｎ４は１〜１５である。ｎ４が
０の場合には，環状構造が形成されない。１５を超える
場合には，ベンゼン等の溶媒に溶けにくくなるおそれが
ある。
マレアミド酸における有機化合物Ｒ２は，直鎖構造又は
環状構造を有している。具体的に例示すると，直鎖状の
有機化合物を有するマレアミド酸は，「図５」に示す化
学構造を有し，かつ「図５」の中のｎ３は０〜１５であ
る。ｎ３が１５を超える場合には，ベンゼン等の溶媒と
の溶解性が悪化するおそれがある。環状の有機化合物を
有するマレアミド酸は，「図６」に示す化学構造を有
し，かつ「図６」の中のｎ４は１〜１５である。ｎ４が
０の場合には，環状構造が形成されない。１５を超える
場合には，ベンゼン等の溶媒に溶けにくくなるおそれが
ある。
【００２２】例えば，請求項１２の発明のように，上記
ルイス酸は，ハロゲン化亜鉛，ハロゲン化アルミニウ
ム，ハロゲン化スズ，ハロゲン化チタン，ハロゲン化マ
グネシウム及びトリフルオロボランエーテラート錯体の
グループから選ばれる１種又は２種以上からなるが，こ
れらに限定されない。
ルイス酸は，ハロゲン化亜鉛，ハロゲン化アルミニウ
ム，ハロゲン化スズ，ハロゲン化チタン，ハロゲン化マ
グネシウム及びトリフルオロボランエーテラート錯体の
グループから選ばれる１種又は２種以上からなるが，こ
れらに限定されない。
【００２３】ＨＭＤＳの添加量は，マレアミド酸１モル
当量に対して，１．５〜３．１モル当量添加することが
好ましい。１．５モル当量未満の場合には，未反応の原
料が多く残り，収率が低下するおそれがある。また，
３．１モル当量を超える場合には，副生成物が増えるお
それがある。
当量に対して，１．５〜３．１モル当量添加することが
好ましい。１．５モル当量未満の場合には，未反応の原
料が多く残り，収率が低下するおそれがある。また，
３．１モル当量を超える場合には，副生成物が増えるお
それがある。
【００２４】ルイス酸の添加量は，マレアミド酸１モル
当量に対して，１．０〜１．５モル当量添加することが
好ましい。１．０モル当量未満の場合には，未反応の原
料が残るおそれがある。また，１．５モル当量を超える
場合には，副生成物が増えるおそれがある。
当量に対して，１．０〜１．５モル当量添加することが
好ましい。１．０モル当量未満の場合には，未反応の原
料が残るおそれがある。また，１．５モル当量を超える
場合には，副生成物が増えるおそれがある。
【００２５】上記マレアミド酸の環化反応は，ベンゼ
ン，トルエン，キシレン，ＤＭＦ等の溶媒の中で行うこ
とが好ましい。これにより，マレアミド酸の環化反応が
円滑に進行する。
ン，トルエン，キシレン，ＤＭＦ等の溶媒の中で行うこ
とが好ましい。これにより，マレアミド酸の環化反応が
円滑に進行する。
【００２６】本発明により製造したマレイミド化合物
は，たとえば，図７に示す化学構造を有する。同図にお
いて，Ｒ３は，少なくともアルキル基を有するが，アル
キル基を含む炭化水素の他に，Ｓ，Ｏ，Ｎ等の有機物を
含むこともある。
は，たとえば，図７に示す化学構造を有する。同図にお
いて，Ｒ３は，少なくともアルキル基を有するが，アル
キル基を含む炭化水素の他に，Ｓ，Ｏ，Ｎ等の有機物を
含むこともある。
【００２７】具体的に例示すると，図５に示すマレアミ
ド酸の環化反応により，図８に示すマレイミド化合物が
得られる。また，図６に示すマレアミド酸の環化反応に
より，図９に示すマレイミド化合物が得られる。なお，
図８において，ｎ５は０〜１５である。図９において，
ｎ６は１〜１５である。
ド酸の環化反応により，図８に示すマレイミド化合物が
得られる。また，図６に示すマレアミド酸の環化反応に
より，図９に示すマレイミド化合物が得られる。なお，
図８において，ｎ５は０〜１５である。図９において，
ｎ６は１〜１５である。
【００２８】本発明により得られたマレイミド化合物
は，例えば，核酸，蛋白の検出の用途がある。
は，例えば，核酸，蛋白の検出の用途がある。
【００２９】
実施形態例１ 本発明の実施形態例に係るマレアミド酸の製造方法，及
びマレイミド化合物の製造方法について，図１０〜図１
２を用いて説明する。本例の製造方法は，まず，図１０
（ａ）に示すごとく，第１反応において，ＤＭＦの中に
おいて，４−アミノブタン酸と無水マレイン酸とを反応
させて，Ｎ−（カルボキシプロピル）マレアミド酸を得
る。次いで，図１０（ｂ）に示すごとく，第２反応にお
いて，上記のマレアミド酸をＨＭＤＳと塩化亜鉛とを用
いて環化反応を行い，さらに塩酸によってＨＭＤＳの解
離を行うことにより，Ｎ−（カルボキシプロピル）マレ
イミドを得る。得られたマレイミド化合物は，図１０
（ｃ）に示す第３反応において，スクシンイミジルとの
エステルを形成するために用いる。
びマレイミド化合物の製造方法について，図１０〜図１
２を用いて説明する。本例の製造方法は，まず，図１０
（ａ）に示すごとく，第１反応において，ＤＭＦの中に
おいて，４−アミノブタン酸と無水マレイン酸とを反応
させて，Ｎ−（カルボキシプロピル）マレアミド酸を得
る。次いで，図１０（ｂ）に示すごとく，第２反応にお
いて，上記のマレアミド酸をＨＭＤＳと塩化亜鉛とを用
いて環化反応を行い，さらに塩酸によってＨＭＤＳの解
離を行うことにより，Ｎ−（カルボキシプロピル）マレ
イミドを得る。得られたマレイミド化合物は，図１０
（ｃ）に示す第３反応において，スクシンイミジルとの
エステルを形成するために用いる。
【００３０】上記第１反応及び第２反応の反応メカニズ
ムを図１１に示した。図１２には，ＨＭＤＳとＺｎＸ2
（本例においてはＺｎＣｌ2 ）とから，トリメチルシリ
ルイオン（ＴＭＳ）が生成するメカニズムを示した。こ
のＴＭＳは，図１１に示すごとく，マレアミド酸のカル
ボニル基に結合してトリメチルシリルエステルを形成
し，環化反応を行う。これにより，環化したマレイミド
化合物が得られる。図１１に示すマレイミド化合物に塩
酸を添加すると，ＨＭＤＳが解離して，図１０（ｂ）に
示すマレイミド化合物が得られる。
ムを図１１に示した。図１２には，ＨＭＤＳとＺｎＸ2
（本例においてはＺｎＣｌ2 ）とから，トリメチルシリ
ルイオン（ＴＭＳ）が生成するメカニズムを示した。こ
のＴＭＳは，図１１に示すごとく，マレアミド酸のカル
ボニル基に結合してトリメチルシリルエステルを形成
し，環化反応を行う。これにより，環化したマレイミド
化合物が得られる。図１１に示すマレイミド化合物に塩
酸を添加すると，ＨＭＤＳが解離して，図１０（ｂ）に
示すマレイミド化合物が得られる。
【００３１】以下，本例の製造方法の詳細について説明
する。 （第１反応）無水マレイン酸（１ｇ，１０．２ｍｍｏ
ｌ）と４−アミノブタン酸（１ｍｏｌｅｑ）とをＤＭＦ
中室温で１２時間反応させた。反応後，反応液を１００
ｍｌの酢酸エチルに注ぐと白い結晶が得られた。吸引ろ
過によりこの結晶を単離し，次いで，この結晶を酢酸エ
チルで３回洗浄した。これにより，Ｎ−（カルボキシプ
ロピル）マレアミド酸を収率１００％で得た。
する。 （第１反応）無水マレイン酸（１ｇ，１０．２ｍｍｏ
ｌ）と４−アミノブタン酸（１ｍｏｌｅｑ）とをＤＭＦ
中室温で１２時間反応させた。反応後，反応液を１００
ｍｌの酢酸エチルに注ぐと白い結晶が得られた。吸引ろ
過によりこの結晶を単離し，次いで，この結晶を酢酸エ
チルで３回洗浄した。これにより，Ｎ−（カルボキシプ
ロピル）マレアミド酸を収率１００％で得た。
【００３２】（第２反応）Ｎ−（カルボキシプロピル）
マレアミド酸（１ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ容
量ナス型フラスコに入れ，この中の空気をアルゴンガス
で置換し，脱水ベンゼンを加え，Ｎ−（カルボキシプロ
ピル）マレアミド酸を溶解させた。次いで，６５℃まで
加熱し，ＨＭＤＳ（０．５ｍｏｌｅｑ）を加えた。次い
で，８０℃まで加熱し塩化亜鉛（０．３８８ｇ，２．５
ｍｍｏｌ）を加えた。次いで，１．５ｍｏｌｅｑのＨＭ
ＤＳを加え，加熱還流を８時間行った。反応後，反応溶
液を室温まで冷却し，ベンゼンを減圧流去する。得られ
た黄色の結晶を酢酸エチルで再結晶し，精製した。更
に，この結晶を，１５ｍｌのメタノール及び４滴の１Ｎ
（規定）塩酸とからなる溶液に溶解させ，５分間攪拌し
た。次いで，メタノールを減圧流去し，得られた結晶を
真空ポンプで乾燥した。これにより，Ｎ−（カルボキシ
プロピル）マレイミドを収率９０％で得た。
マレアミド酸（１ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ容
量ナス型フラスコに入れ，この中の空気をアルゴンガス
で置換し，脱水ベンゼンを加え，Ｎ−（カルボキシプロ
ピル）マレアミド酸を溶解させた。次いで，６５℃まで
加熱し，ＨＭＤＳ（０．５ｍｏｌｅｑ）を加えた。次い
で，８０℃まで加熱し塩化亜鉛（０．３８８ｇ，２．５
ｍｍｏｌ）を加えた。次いで，１．５ｍｏｌｅｑのＨＭ
ＤＳを加え，加熱還流を８時間行った。反応後，反応溶
液を室温まで冷却し，ベンゼンを減圧流去する。得られ
た黄色の結晶を酢酸エチルで再結晶し，精製した。更
に，この結晶を，１５ｍｌのメタノール及び４滴の１Ｎ
（規定）塩酸とからなる溶液に溶解させ，５分間攪拌し
た。次いで，メタノールを減圧流去し，得られた結晶を
真空ポンプで乾燥した。これにより，Ｎ−（カルボキシ
プロピル）マレイミドを収率９０％で得た。
【００３３】（第３反応）Ｎ−（カルボキシプロピル）
マレイミド（６００ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を３０ｍ
ｌ容量のナス型フラスコに入れ，その中の空気をアルゴ
ンガスで置換した。次いで，フラスコ内に無水ＴＨＦ
（１ｍｌ）を加えた。次いで，フラスコ内に，Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド（３７７ｍｇ，３．２７ｍｍｏ
ｌ）を脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，次いで，Ｎ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（６７５ｍｇ，３．２
７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，それぞれ
順に加えた。次いで，室温で１２時間攪拌してこれらを
反応させた。反応後，ＴＨＦをエバポレータで減圧流去
した。これにより，スクシンイミジルＮ−（カルボキシ
プロピル）マレイミドエステルを収率１００％で得た。
なお，生成物の構造は，すべてＮＭＲ，ＩＲ，ＭＡＳＳ
スペクトル及び元素分析により確認した。以下の実施形
態例においても同様に確認した。
マレイミド（６００ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を３０ｍ
ｌ容量のナス型フラスコに入れ，その中の空気をアルゴ
ンガスで置換した。次いで，フラスコ内に無水ＴＨＦ
（１ｍｌ）を加えた。次いで，フラスコ内に，Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド（３７７ｍｇ，３．２７ｍｍｏ
ｌ）を脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，次いで，Ｎ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（６７５ｍｇ，３．２
７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，それぞれ
順に加えた。次いで，室温で１２時間攪拌してこれらを
反応させた。反応後，ＴＨＦをエバポレータで減圧流去
した。これにより，スクシンイミジルＮ−（カルボキシ
プロピル）マレイミドエステルを収率１００％で得た。
なお，生成物の構造は，すべてＮＭＲ，ＩＲ，ＭＡＳＳ
スペクトル及び元素分析により確認した。以下の実施形
態例においても同様に確認した。
【００３４】実施形態例２ 本例の製造方法は，まず，図１３（ａ）に示す第１反応
において，ＤＭＦの中において，１１−アミノウンデカ
ン酸と無水マレイン酸とを反応させて，Ｎ−（カルボキ
シデシル）マレアミド酸を得る。次いで，図１３（ｂ）
に示す第２反応において，上記のマレアミド酸をＨＭＤ
Ｓと塩化亜鉛とを用いて環化反応を行い，さらに塩酸に
よってＨＭＤＳの解離を行うことにより，Ｎ−（カルボ
キシデシル）マレイミドを得る。得られたマレイミド化
合物は，図１３（ｃ）に示す第３反応において，スクシ
ンイミジルとのエステルを形成するために用いる。
において，ＤＭＦの中において，１１−アミノウンデカ
ン酸と無水マレイン酸とを反応させて，Ｎ−（カルボキ
シデシル）マレアミド酸を得る。次いで，図１３（ｂ）
に示す第２反応において，上記のマレアミド酸をＨＭＤ
Ｓと塩化亜鉛とを用いて環化反応を行い，さらに塩酸に
よってＨＭＤＳの解離を行うことにより，Ｎ−（カルボ
キシデシル）マレイミドを得る。得られたマレイミド化
合物は，図１３（ｃ）に示す第３反応において，スクシ
ンイミジルとのエステルを形成するために用いる。
【００３５】以下，本例の製造方法の詳細について説明
する。 （第１反応）無水マレイン酸（０．１１１ｇ，１．１３
ｍｍｏｌ）と１１−アミノウンデカン酸（１ｍｏｌｅ
ｑ）とをＤＭＦ中室温で１２時間反応させた。反応後，
反応液を１００ｍｌの酢酸エチルに注ぐと白い結晶が得
られた。吸引ろ過によりこの結晶を単離し，次いで，こ
の結晶を酢酸エチルで３回洗浄した。これにより，Ｎ−
（カルボキシデシル）マレアミド酸を収率１００％で得
た。
する。 （第１反応）無水マレイン酸（０．１１１ｇ，１．１３
ｍｍｏｌ）と１１−アミノウンデカン酸（１ｍｏｌｅ
ｑ）とをＤＭＦ中室温で１２時間反応させた。反応後，
反応液を１００ｍｌの酢酸エチルに注ぐと白い結晶が得
られた。吸引ろ過によりこの結晶を単離し，次いで，こ
の結晶を酢酸エチルで３回洗浄した。これにより，Ｎ−
（カルボキシデシル）マレアミド酸を収率１００％で得
た。
【００３６】（第２反応）Ｎ−（カルボキシデシル）マ
レアミド酸（０．４２ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を３０ｍ
ｌ容量ナス型フラスコに入れ，この中の空気をアルゴン
ガスで置換し，脱水ベンゼンを加え，Ｎ−（カルボキシ
デシル）マレアミド酸を溶解させた。次いで，６５℃ま
で加熱し，ＨＭＤＳ（０．５ｍｏｌｅｑ）を加えた。次
いで，８０℃まで加熱し塩化亜鉛（０．１８２ｇ，１．
３４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで，１．５ｍｏｌｅｑの
ＨＭＤＳを加え，加熱還流を８時間行った。反応後，反
応溶液を室温まで冷却し，ベンゼンを減圧流去する。得
られた黄色の結晶を酢酸エチルで再結晶し，精製した。
更に，この結晶を，１５ｍｌのメタノールと４滴の１Ｎ
（規定）塩酸とからなる溶液に溶解させ，５分間攪拌し
た。次いで，メタノールを減圧流去し，得られた結晶を
真空ポンプで乾燥する。これにより，Ｎ−（カルボキシ
デシル）マレイミドを収率９５％で得た。
レアミド酸（０．４２ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を３０ｍ
ｌ容量ナス型フラスコに入れ，この中の空気をアルゴン
ガスで置換し，脱水ベンゼンを加え，Ｎ−（カルボキシ
デシル）マレアミド酸を溶解させた。次いで，６５℃ま
で加熱し，ＨＭＤＳ（０．５ｍｏｌｅｑ）を加えた。次
いで，８０℃まで加熱し塩化亜鉛（０．１８２ｇ，１．
３４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで，１．５ｍｏｌｅｑの
ＨＭＤＳを加え，加熱還流を８時間行った。反応後，反
応溶液を室温まで冷却し，ベンゼンを減圧流去する。得
られた黄色の結晶を酢酸エチルで再結晶し，精製した。
更に，この結晶を，１５ｍｌのメタノールと４滴の１Ｎ
（規定）塩酸とからなる溶液に溶解させ，５分間攪拌し
た。次いで，メタノールを減圧流去し，得られた結晶を
真空ポンプで乾燥する。これにより，Ｎ−（カルボキシ
デシル）マレイミドを収率９５％で得た。
【００３７】（第３反応）Ｎ−（カルボキシデシル）マ
レイミド（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ
容量のナス型フラスコに入れ，その中の空気をアルゴン
ガスで置換した。次いで，フラスコ内に無水ＴＨＦ（１
ｍｌ）を加えた。次いで，フラスコ内に，Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド（１１７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を
脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，次いで，Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（２１０ｍｇ，１．０２ｍｍ
ｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，それぞれ順に加
えた。次いで，室温で１２時間攪拌してこれらを反応さ
せた。反応後，ＴＨＦをエバポレータで減圧流去した。
これにより，スクシンイミジルＮ−（カルボキシデシ
ル）マレイミドエステルを収率１００％で得た。
レイミド（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ
容量のナス型フラスコに入れ，その中の空気をアルゴン
ガスで置換した。次いで，フラスコ内に無水ＴＨＦ（１
ｍｌ）を加えた。次いで，フラスコ内に，Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド（１１７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を
脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，次いで，Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（２１０ｍｇ，１．０２ｍｍ
ｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，それぞれ順に加
えた。次いで，室温で１２時間攪拌してこれらを反応さ
せた。反応後，ＴＨＦをエバポレータで減圧流去した。
これにより，スクシンイミジルＮ−（カルボキシデシ
ル）マレイミドエステルを収率１００％で得た。
【００３８】実施形態例３ 本例の製造方法は，まず，図１４（ａ）に示す第１反応
において，ＤＭＦの中において，β−アラニンと無水マ
レイン酸とを反応させて，Ｎ−（カルボキシエチル）マ
レアミド酸を得る。次いで，図１４（ｂ）に示す第２反
応において，上記のマレアミド酸をＨＭＤＳと塩化亜鉛
とを用いて環化反応を行い，さらに塩酸によってＨＭＤ
Ｓの解離を行うことにより，Ｎ−（カルボキシエチル）
マレイミドを得る。得られたマレイミド化合物は，図１
４（ｃ）に示す第３反応において，スクシンイミジルと
のエステルを形成するために用いる。
において，ＤＭＦの中において，β−アラニンと無水マ
レイン酸とを反応させて，Ｎ−（カルボキシエチル）マ
レアミド酸を得る。次いで，図１４（ｂ）に示す第２反
応において，上記のマレアミド酸をＨＭＤＳと塩化亜鉛
とを用いて環化反応を行い，さらに塩酸によってＨＭＤ
Ｓの解離を行うことにより，Ｎ−（カルボキシエチル）
マレイミドを得る。得られたマレイミド化合物は，図１
４（ｃ）に示す第３反応において，スクシンイミジルと
のエステルを形成するために用いる。
【００３９】以下，本例の製造方法の詳細について説明
する。 （第１反応）無水マレイン酸（２ｇ，２０．４ｍｍｏ
ｌ）とβ−アラニン（１．７９ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）
とをＤＭＦ中室温で１２時間反応させた。反応後，反応
液を１００ｍｌの酢酸エチルに注ぐと白い結晶が得られ
た。吸引ろ過によりこの結晶を単離し，次いで，この結
晶を酢酸エチルで３回洗浄した。これにより，Ｎ−（カ
ルボキシエチル）マレアミド酸を収率１００％で得た。
する。 （第１反応）無水マレイン酸（２ｇ，２０．４ｍｍｏ
ｌ）とβ−アラニン（１．７９ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）
とをＤＭＦ中室温で１２時間反応させた。反応後，反応
液を１００ｍｌの酢酸エチルに注ぐと白い結晶が得られ
た。吸引ろ過によりこの結晶を単離し，次いで，この結
晶を酢酸エチルで３回洗浄した。これにより，Ｎ−（カ
ルボキシエチル）マレアミド酸を収率１００％で得た。
【００４０】（第２反応）Ｎ−（カルボキシエチル）マ
レアミド酸（０．２２ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を３０ｍ
ｌ容量ナス型フラスコに入れ，この中の空気をアルゴン
ガスで置換し，脱水ベンゼン１５ｍｌを加え，Ｎ−（カ
ルボキシエチル）マレアミド酸を溶解させた。次いで，
６５℃まで加熱し，ＨＭＤＳ（０．５ｍｏｌｅｑ）を加
えた。次いで，８０℃まで加熱し塩化亜鉛（０．１６
ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで，１．５ｍｏ
ｌｅｑのＨＭＤＳを加え，加熱還流を４時間行った。反
応後，反応溶液を室温まで冷却し，ベンゼンを減圧流去
した。得られた黄色の結晶を酢酸エチルで再結晶し，精
製した。更に，この結晶を，１５ｍｌのメタノールと４
滴の１Ｎ（規定）塩酸とからなる溶液に溶解し，５分間
攪拌した。次いで，メタノールを減圧流去し，得られた
結晶を真空ポンプで乾燥する。これにより，Ｎ−（カル
ボキシエチル）マレイミドを収率９９％で得た。
レアミド酸（０．２２ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を３０ｍ
ｌ容量ナス型フラスコに入れ，この中の空気をアルゴン
ガスで置換し，脱水ベンゼン１５ｍｌを加え，Ｎ−（カ
ルボキシエチル）マレアミド酸を溶解させた。次いで，
６５℃まで加熱し，ＨＭＤＳ（０．５ｍｏｌｅｑ）を加
えた。次いで，８０℃まで加熱し塩化亜鉛（０．１６
ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで，１．５ｍｏ
ｌｅｑのＨＭＤＳを加え，加熱還流を４時間行った。反
応後，反応溶液を室温まで冷却し，ベンゼンを減圧流去
した。得られた黄色の結晶を酢酸エチルで再結晶し，精
製した。更に，この結晶を，１５ｍｌのメタノールと４
滴の１Ｎ（規定）塩酸とからなる溶液に溶解し，５分間
攪拌した。次いで，メタノールを減圧流去し，得られた
結晶を真空ポンプで乾燥する。これにより，Ｎ−（カル
ボキシエチル）マレイミドを収率９９％で得た。
【００４１】（第３反応）Ｎ−（カルボキシエチル）マ
レイミド（０．２ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ容
量のナス型フラスコに入れ，その中の空気をアルゴンガ
スで置換した。次いで，フラスコ内に無水ＴＨＦ（１ｍ
ｌ）を加えた。次いで，フラスコ内に，Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド（１３６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を脱
水ＴＨＦに溶解した溶液を，次いで，Ｎ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（２４５ｍｇ，１．１９ｍｍｏ
ｌ）を脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，それぞれ順に加え
た。次いで，室温で１２時間攪拌してこれらを反応させ
た。反応後，ＴＨＦをエバポレータで減圧流去した。こ
れにより，スクシンイミジルＮ−（カルボキシエチル）
マレイミドエステルを収率１００％で得た。
レイミド（０．２ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ容
量のナス型フラスコに入れ，その中の空気をアルゴンガ
スで置換した。次いで，フラスコ内に無水ＴＨＦ（１ｍ
ｌ）を加えた。次いで，フラスコ内に，Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド（１３６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を脱
水ＴＨＦに溶解した溶液を，次いで，Ｎ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（２４５ｍｇ，１．１９ｍｍｏ
ｌ）を脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，それぞれ順に加え
た。次いで，室温で１２時間攪拌してこれらを反応させ
た。反応後，ＴＨＦをエバポレータで減圧流去した。こ
れにより，スクシンイミジルＮ−（カルボキシエチル）
マレイミドエステルを収率１００％で得た。
【００４２】実施形態例４ 本例の製造方法は，まず，図１５（ａ）に示す第１反応
において，ＤＭＦの中において，グリシンと無水マレイ
ン酸とを反応させて，Ｎ−（カルボキシメチル）マレア
ミド酸を得る。次いで，図１５（ｂ）に示す第２反応に
おいて，上記のマレアミド酸をＨＭＤＳと塩化亜鉛とを
用いて環化反応を行い，さらに塩酸によってＨＭＤＳの
解離を行うことにより，Ｎ−（カルボキシメチル）マレ
イミドを得る。得られたマレイミド化合物は，図１５
（ｃ）に示す第３反応において，スクシンイミジルとの
エステルを形成するために用いる。
において，ＤＭＦの中において，グリシンと無水マレイ
ン酸とを反応させて，Ｎ−（カルボキシメチル）マレア
ミド酸を得る。次いで，図１５（ｂ）に示す第２反応に
おいて，上記のマレアミド酸をＨＭＤＳと塩化亜鉛とを
用いて環化反応を行い，さらに塩酸によってＨＭＤＳの
解離を行うことにより，Ｎ−（カルボキシメチル）マレ
イミドを得る。得られたマレイミド化合物は，図１５
（ｃ）に示す第３反応において，スクシンイミジルとの
エステルを形成するために用いる。
【００４３】以下，本例の製造方法の詳細について説明
する。 （第１反応）無水マレイン酸（０．５ｇ，５．１ｍｍｏ
ｌ）とグリシン（１ｍｏｌｅｑ）とをＤＭＦ中室温で１
２時間反応させた。反応後，反応液を１００ｍｌの酢酸
エチルに注ぐと白い結晶が得られる。吸引ろ過によりこ
の結晶を単離し，次いで，この結晶を酢酸エチルで３回
洗浄した。これにより，Ｎ−（カルボキシメチル）マレ
アミド酸を収率１００％で得た。
する。 （第１反応）無水マレイン酸（０．５ｇ，５．１ｍｍｏ
ｌ）とグリシン（１ｍｏｌｅｑ）とをＤＭＦ中室温で１
２時間反応させた。反応後，反応液を１００ｍｌの酢酸
エチルに注ぐと白い結晶が得られる。吸引ろ過によりこ
の結晶を単離し，次いで，この結晶を酢酸エチルで３回
洗浄した。これにより，Ｎ−（カルボキシメチル）マレ
アミド酸を収率１００％で得た。
【００４４】（第２反応）Ｎ−（カルボキシメチル）マ
レアミド酸（０．１ｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）を３０ｍ
ｌ容量ナス型フラスコに入れ，この中の空気をアルゴン
ガスで置換し，脱水ベンゼンｍｌを加え，Ｎ−（カルボ
キシメチル）マレアミド酸を溶解させた。次いで，６５
℃まで加熱し，ＨＭＤＳ（０．５ｍｏｌｅｑ）加えた。
次いで，８０℃まで加熱し塩化亜鉛（０．０７８ｇ，
０．５７８ｍｍｏｌ）加えた。次いで，１．５ｍｏｌｅ
ｑのＨＭＤＳを加え，加熱還流を８時間行った。反応
後，反応溶液を室温まで冷却し，ベンゼンを減圧流去す
る。得られた黄色の結晶を酢酸エチルで再結晶し，精製
した。更に，この結晶を，１５ｍｌのメタノールと４滴
の１Ｎ塩酸とからなる溶液に溶解し，５分間攪拌した。
次いで，メタノールを減圧流去し，得られた結晶を真空
ポンプで乾燥する。これにより，Ｎ−（カルボキシメチ
ル）マレイミドを収率９５％で得た。
レアミド酸（０．１ｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）を３０ｍ
ｌ容量ナス型フラスコに入れ，この中の空気をアルゴン
ガスで置換し，脱水ベンゼンｍｌを加え，Ｎ−（カルボ
キシメチル）マレアミド酸を溶解させた。次いで，６５
℃まで加熱し，ＨＭＤＳ（０．５ｍｏｌｅｑ）加えた。
次いで，８０℃まで加熱し塩化亜鉛（０．０７８ｇ，
０．５７８ｍｍｏｌ）加えた。次いで，１．５ｍｏｌｅ
ｑのＨＭＤＳを加え，加熱還流を８時間行った。反応
後，反応溶液を室温まで冷却し，ベンゼンを減圧流去す
る。得られた黄色の結晶を酢酸エチルで再結晶し，精製
した。更に，この結晶を，１５ｍｌのメタノールと４滴
の１Ｎ塩酸とからなる溶液に溶解し，５分間攪拌した。
次いで，メタノールを減圧流去し，得られた結晶を真空
ポンプで乾燥する。これにより，Ｎ−（カルボキシメチ
ル）マレイミドを収率９５％で得た。
【００４５】（第３反応）Ｎ−（カルボキシメチル）マ
レイミド（８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ容
量のナス型フラスコに入れ，その中の空気をアルゴンガ
スで置換した。次いで，フラスコ内に無水ＴＨＦ（１ｍ
ｌ）を加えた。次いで，フラスコ内に，Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド（５９．８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を
脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，次いで，Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（１０７ｍｇ，０．５２ｍｍ
ｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，それぞれ順に加
えた。次いで，室温で１２時間攪拌してこれらを反応さ
せた。反応後，ＴＨＦをエバポレータで減圧流去した。
これにより，スクシンイミジルＮ−（カルボキシメチ
ル）マレイミドエステルを収率１００％で得た。
レイミド（８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ容
量のナス型フラスコに入れ，その中の空気をアルゴンガ
スで置換した。次いで，フラスコ内に無水ＴＨＦ（１ｍ
ｌ）を加えた。次いで，フラスコ内に，Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド（５９．８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を
脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，次いで，Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（１０７ｍｇ，０．５２ｍｍ
ｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶解した溶液を，それぞれ順に加
えた。次いで，室温で１２時間攪拌してこれらを反応さ
せた。反応後，ＴＨＦをエバポレータで減圧流去した。
これにより，スクシンイミジルＮ−（カルボキシメチ
ル）マレイミドエステルを収率１００％で得た。
【００４６】
【発明の効果】本発明によれば，収率が高く，かつ容易
な操作でマレアミド酸及びマレイミド化合物を得ること
ができる，マレアミド酸の製造方法及び，マレイミド化
合物の製造方法を提供することができる。
な操作でマレアミド酸及びマレイミド化合物を得ること
ができる，マレアミド酸の製造方法及び，マレイミド化
合物の製造方法を提供することができる。
【図１】本発明における，アミノアルキル酸の化学構造
を示す説明図。
を示す説明図。
【図２】本発明における，直鎖構造を有するアミノアル
キル酸の化学構造を示す説明図
キル酸の化学構造を示す説明図
【図３】本発明における，環状構造を有するアミノアル
キル酸の化学構造を示す説明図
キル酸の化学構造を示す説明図
【図４】本発明における，マレアミド酸の化学構造を示
す説明図。
す説明図。
【図５】本発明における，直鎖構造を有するマレアミド
酸の化学構造を示す説明図。
酸の化学構造を示す説明図。
【図６】本発明における，環状構造を有するマレアミド
酸の化学構造を示す説明図。
酸の化学構造を示す説明図。
【図７】本発明における，マレイミド化合物の化学構造
を示す説明図。
を示す説明図。
【図８】本発明における，直鎖構造を有するマレイミド
化合物の化学構造を示す説明図。
化合物の化学構造を示す説明図。
【図９】本発明における，環状構造を有するマレイミド
化合物の化学構造を示す説明図。
化合物の化学構造を示す説明図。
【図１０】実施形態例１における，マレアミド酸の生成
反応及びエステル化反応を示す説明図。
反応及びエステル化反応を示す説明図。
【図１１】実施形態例１における，マレアミド酸の反応
メカニズムを示す説明図。
メカニズムを示す説明図。
【図１２】実施形態例１における，ＴＭＳの生成メカニ
ズムを示す説明図。
ズムを示す説明図。
【図１３】実施形態例２における，マレアミド酸の生成
反応及びエステル化反応を示す説明図。
反応及びエステル化反応を示す説明図。
【図１４】実施形態例３における，マレアミド酸の生成
反応及びエステル化反応を示す説明図。
反応及びエステル化反応を示す説明図。
【図１５】実施形態例４における，マレアミド酸の生成
反応及びエステル化反応を示す説明図。
反応及びエステル化反応を示す説明図。
Claims (12)
- 【請求項１】 ジメチルホルムアミドの中において，ア
ミノアルキル酸と無水マレイン酸とを反応させて，マレ
アミド酸を得ることを特徴とするマレアミド酸の製造方
法。 - 【請求項２】 請求項１において，上記アミノアルキル
酸と無水マレイン酸との反応により得たマレアミド酸
は，酢酸エチルで結晶化させて採取することを特徴とす
るマレアミド酸の製造方法。 - 【請求項３】 請求項１又は２において，ジメチルホル
ムアミドの中におけるアミノアルキル酸と無水マレイン
酸との反応は，０〜６０℃の温度で行うことを特徴とす
るマレアミド酸の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項において，
ジメチルホルムアミドの中におけるアミノアルキル酸と
無水マレイン酸との反応は，７〜２０時間行うことを特
徴とするマレアミド酸の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項において，
上記アミノアルキル酸は，「図１」に示す化学構造を有
し，かつ「図１」の中のＲ１は，アルキル基を含む有機
化合物であることを特徴とするマレアミド酸の製造方
法。 - 【請求項６】 請求項５において，上記アミノアルキル
酸における有機化合物Ｒ１は，直鎖構造又は環状構造を
有していることを特徴とするマレアミド酸の製造方法。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項において，
上記無水マレイン酸は，アミノアルキル酸１モル当量に
対して，１〜１．１モル当量添加することを特徴とする
マレアミド酸の製造方法。 - 【請求項８】 マレアミド酸をヘキサメチルジシラザン
とルイス酸とを用いて環化反応を行うことにより，マレ
イミド化合物を得ることを特徴とするマレイミド化合物
の製造方法。 - 【請求項９】 請求項８において，上記マレアミド酸の
環化反応の後には，環化したマレイミド化合物に塩酸を
添加することを特徴とするマレイミド化合物の製造方
法。 - 【請求項１０】 請求項８又は９において，上記マレア
ミド酸は，「図４」に示す化学構造を有し，かつ「図
４」の中のＲ２は，アルキル基を含む有機化合物からな
ることを特徴とするマレイミド化合物の製造方法。 - 【請求項１１】 請求項１０において，上記マレアミド
酸における有機化合物Ｒ２は，直鎖構造又は環状構造を
有していることを特徴とするマレイミド化合物の製造方
法。 - 【請求項１２】 請求項８〜１１のいずれか１項におい
て，上記ルイス酸は，ハロゲン化亜鉛，ハロゲン化アル
ミニウム，ハロゲン化スズ，ハロゲン化チタン，ハロゲ
ン化マグネシウム及びトリフルオロボランエーテラート
錯体のグループから選ばれる１種又は２種以上からなる
ことを特徴とするマレイミド化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25007897A JPH1171347A (ja) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | マレアミド酸の製造方法，及びマレイミド化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25007897A JPH1171347A (ja) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | マレアミド酸の製造方法，及びマレイミド化合物の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1171347A true JPH1171347A (ja) | 1999-03-16 |
Family
ID=17202491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25007897A Pending JPH1171347A (ja) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | マレアミド酸の製造方法，及びマレイミド化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1171347A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001322976A (ja) * | 2000-03-07 | 2001-11-20 | Dainippon Ink & Chem Inc | マレイミド誘導体の製造方法 |
| JP2005336157A (ja) * | 2004-04-30 | 2005-12-08 | Arigen Inc | 光学活性サリドマイドおよびその誘導体の製造法 |
| JP2007284643A (ja) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Nec Corp | 多官能マレイミド化合物、その製造方法及びそれを含む形状記憶性樹脂 |
| CN105037237A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-11-11 | 苏州昊帆生物科技有限公司 | 合成n-马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法 |
| CN105646323A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-06-08 | 重庆威鹏药业有限公司 | N-环己基马来酰亚胺的制备方法 |
| JP2017149868A (ja) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | 信越化学工業株式会社 | オルガノポリシロキサン及びその製造方法 |
| JP2017149865A (ja) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | 信越化学工業株式会社 | 硬化性組成物、その硬化物及び物品 |
| WO2017145668A1 (ja) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | 信越化学工業株式会社 | オルガノポリシロキサン及びその製造方法並びに硬化性組成物 |
| CN109293549A (zh) * | 2018-08-10 | 2019-02-01 | 济南大学 | 一种含氟马来酰亚胺衍生物的制备方法及应用 |
-
1997
- 1997-08-29 JP JP25007897A patent/JPH1171347A/ja active Pending
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| CN109293549A (zh) * | 2018-08-10 | 2019-02-01 | 济南大学 | 一种含氟马来酰亚胺衍生物的制备方法及应用 |
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