JPH1171375A - テバイン及びその同族体の製造方法 - Google Patents

テバイン及びその同族体の製造方法

Info

Publication number
JPH1171375A
JPH1171375A JP10184204A JP18420498A JPH1171375A JP H1171375 A JPH1171375 A JP H1171375A JP 10184204 A JP10184204 A JP 10184204A JP 18420498 A JP18420498 A JP 18420498A JP H1171375 A JPH1171375 A JP H1171375A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
thebaine
salt
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP10184204A
Other languages
English (en)
Inventor
Jen-Sen Dung
ドゥン イェン−セン
Bogdan Mudryk
マードリック ボグダン
Chester Sapino
サピーノ チェスター
Alice Sebastian
セバスチャン アリス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johnson Matthey PLC
Original Assignee
Johnson Matthey PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson Matthey PLC filed Critical Johnson Matthey PLC
Publication of JPH1171375A publication Critical patent/JPH1171375A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 テバイン及びその同族体の新規な製造方法を
提供する。 【解決手段】 下式（III) 【化１】 （上式中、Ｒ1 は保護基であり、Ｒ2 は低級アルキル、
アリル、又はシクロアルキルで置換した低級アルキルで
あり、Ｍはアルカリ金属又は４級アンモニウムカチオン
である）の化合物を式Ｒ3 Ｘ（式中、Ｒ3 は保護基であ
り、Ｘは脱離基である）の化合物と反応させることを含
む方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、テバイン及びその
同族体の製造方法、並びにその方法に有効な新規中間体
に関する。詳細には、本発明は、N-メチルモルフィナン
からのテバインの製造、塩としてのその単離、及びN-メ
チル-14-ヒドロキシモルフィノンの製造におけるその塩
の使用に関する。
【０００２】テバインは下式(A)
【化６】 の構造を有するN-メチルモルフィナンである。ジエノー
ルエーテルもしくはジエノールエステルを含むテバイン
及びその同族体は14−ヒドロキシモルフィナン、例えば
オキシコドン、ナルトレキソン(naltrexone)、ナルブフ
ィン(nalbuphine)及びナルオキソン(naloxone)の製造に
おいて有効な中間体である。オキシコドンは下式(B)
【化７】 の構造を有する対応する14−ヒドロキシ-N- メチルモル
フィノンである。
【０００３】不幸にも、テバインは高価であり、産業上
必要な量が常に入手容易というわけではない。Sohar ら
は米国特許第 3,894,026号において、テバインの製造方
法を開示しているが、出発材料はサルタリジノール(sal
utaridinol) であり、これは入手容易ではない。従っ
て、テバインもしくはその同族体を、入手容易なモルフ
ィナン、例えばコデイン及びモルフィンから直接もしく
は公知の中間体を介して製造することが望ましい。コデ
インはテバインの対応する6-OHモノエノールエーテル同
族体である。
【０００４】Rapoportらは米国特許第 4,045,440号にお
いて、コデインから中間体であるコデインメチルエーテ
ルを介してテバインを製造する方法を提供している。こ
の方法は中間体の製造に90秒の反応時間を必要とし、従
って産業スケールにおける使用には適していない。また
この方法は、中間体をテバインに転化させるのに24時間
の反応時間を必要とし、この転化のために不均質触媒で
ある二酸化マンガンを用いており、これはスケールアッ
プをさらに困難にしている。
【０００５】Schwartzは、米国特許第 4,472,253号及び
4,795,813号並びにJ.Med.Chem.24,1525 (1981) におい
て、下式(C)
【化８】 （上式中、Ｒ11は低級アルキルであり、Ｒ12はシアノも
しくはアシルであり、Ｒ 13はアシルである）の構造を有
するテバインのジエノールエステル同族体の製造方法を
提供している。N-メチル基がＲ12で置換されているこの
テバイン同族体はナロキソン、ナルトレキソン及びナル
ブフィン用の中間体として有効であるが、オキシコドン
もしくはオキシモルフォンのようなＮ−メチル基を有す
る14−ヒドロキシモルフィナン化合物用の中間体として
は有効ではない。これらの化合物について、テバインは
必要なN-メチル置換基を有しているため望ましい中間体
である。
【０００６】さらに、Ｒ12アシル基を導入するために80
〜100 ℃の反応温度を用いるSchwartzの方法はN-メチル
ジエノールエステルの製造に用いることができない。そ
れは、そのような温度においては、N-メチル基はアシル
化され、副生成物を与え、収率が低下するであろうから
である。テバインのようなN-メチルジエノールエーテル
化合物の製造にこの方法を用いることも好ましくない。
Ｒ12を導入する反応温度においては、N-メチル基がアル
キル化され、副生成物が形成し、収率が低下するのみな
らず、この方法に用いられる塩基との反応によってアル
キル化剤が破壊されるであろう。
【０００７】Wallace の米国特許第 5,112,975号は、式
(C) の構造の化合物（Ｒ13はアルコキシカルボニル置換
基である）を製造するためにSchwartzと同様の方法を用
いている。この方法はSchwartzにより開示された方法
と、最終的な出発材料がコデインではなくモルフィンで
ある点で異なっているが、前記と同じ理由のためテバイ
ンもしくはN-アルキル置換基を有するテバイン同族体の
製造法としての用途が限られている。
【０００８】英国特許第 1,260,699号は、コデインから
デバインのジエノールエーテル同族体の製造方法を開示
している。しかし、このジエノールエーテルの単離に用
いられる方法は時間を要し、クロマトグラフによる分離
を必要とし、生成物の収率は低い。このため、この方法
はテバインの大スケール製造には有効でない。
【０００９】モルフィノン、コデイノン又はα，β−不
飽和ケトンを含むその同族体から新規アルコキシル化中
間体を介してテバイン又はジエノールエステルもしくは
ジエノールエーテルを含むテバイン同族体（すなわちN-
CH3 置換基を有する）を製造するための有効な、収率の
高い方法を提供することが可能であることが見出され
た。
【００１０】本発明は下式(I) の化合物又はその塩の製
造方法を提供する。
【化９】 （上式中、Ｒ1 及びＲ3 は同一であるか相異なり、各々
保護基であり、Ｒ2 は低級アルキル、アリル又はシクロ
アルキルで置換した低級アルキルである）
【００１１】前記方法は、下式(III)
【化１０】 （上式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記規定と同じであり、Ｍは
アルカリ金属又は４級アンモニウムカチオンである）の
化合物と式Ｒ3 Ｘ（式中、Ｒ3 は上記規定と同じであ
り、Ｘは脱離基である）の化合物と反応させることを含
むが、所望によりこうして製造された式(I) の化合物を
酸、例えばL-酒石酸と反応させ、式(I) の化合物の塩、
例えば二酒石酸塩を形成することも含む。
【００１２】Ｒ1 及びＲ3 の規定における好ましい保護
基は、アルキルもしくはアシル基より選ばれる。好まし
いアルキル基は、低級アルキル、トリアルキルシリル、
アルキルジアリールシリル及びアシルより選ばれるが、
アリール及びアルキルアリールより選んでもよく、この
アリキル及びアリール基はハロゲンで置換していてもよ
い。好ましいアリール基はフェニルである。好ましいア
シル基は式Ｒ4 ＣＯ−を有するものより選ばれ、ここで
Ｒ4 は低級アルキル、ハロゲンもしくはフェニルで置換
した低級アルキル、及びアリール、例えばフェニル、及
び置換フェニルより選ばれる。Ｒ4 は好ましくは低級ア
ルキル、フェニル及び置換フェニルより選ばれる。好ま
しくは、アルキル基は１〜６個、より好ましくは１〜４
個の炭素原子を有し、アリール基はフェニルであり、所
望によりアルキル及び／又はハロゲン、例えば塩素で置
換していてもよい。
【００１３】本発明の特に好ましい態様において、上記
方法により製造される化合物は、式(I) においてＲ1 、
Ｒ2 及びＲ3 が同一であるか相異なる低級アルキル、例
えばＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、好ましく
はメチルもしくはエチルである化合物である。特に好ま
しい態様において、製造される化合物はテバインもしく
はその塩、好ましくは二酒石酸塩である。
【００１４】式(I) の化合物の製造に用いられる好適な
化合物Ｒ3 Ｘは、Ｒ3 が上記規定のものであるアルキル
化剤もしくはアシル化剤を含む。好適な脱離基Ｘはハロ
ゲン、アルカノエート、ベンゾエート、置換したベンゾ
エート、アルキルスルフェート、アルキルスルホネー
ト、アリールスルフェート、アリールスルホネート、ハ
ロスルホネート、ハロアルキルスルホネート、テトラア
ルキルアンモニウムハリド及びジアルキルホスフェート
である。従って、好適なアルキル化剤Ｒ3 Ｘは、ジメチ
ルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスル
フェート、メチルメタンスルホネート、メチルトリフル
オロメタンスルホネート、アルキルアリールスルホネー
ト、トリアルキルホスフェート及びトリアルキルシリル
クロリドを含む。好ましくは、このアルキル化剤はジメ
チルスルフェートもしくはジエチルスルフェートであ
る。
【００１５】好適なアシル化剤Ｒ3 Ｘは、無水酢酸、無
水プロピオン酸、アセチルクロリド、プロピオニルクロ
リド、及び無水カルボン酸又は他のアルキルもしくはア
リールカルボン酸から得られるハロゲン化物を含む。
【００１６】このアルキル化／アシル化は−40℃〜＋30
℃の温度で行うことが好ましい。より高い温度における
反応も所望の化合物を形成するであろうが出発化合物
（式(III) の化合物）又は生成物（式(I) の化合物）又
はこの両者の３級窒素のアルキル化もしくはアシル化が
起こり、副生成物を形成したり、収率が低下したりする
であろう。
【００１７】所望の塩形成は、式(I) の化合物を適当な
溶媒に溶解することにより行われ、この溶媒は形成され
る塩が不溶性であるか又はその溶媒から再結晶化し、そ
の後得られた溶液を対応する酸、例えば酒石酸、他の有
機酸もしくは無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸もしくは
過塩素酸により、所望により高温で処理することができ
るものより選ばれる。好ましくは、式(I) の化合物を適
当な溶媒、例えばトルエンもしくはメタノールに溶解
し、得られた溶液をL-酒石酸で、例えば20〜60℃の温度
で処理することにより形成される。こうして形成される
式(I) の化合物の二酒石酸塩を、例えば水性メタノール
もしくはエタノールより再結晶化してさらに精製しても
よい。
【００１８】こうして製造された式(I) の化合物の二酒
石酸塩、特にテバイン二酒石酸塩を対応する14−ヒドロ
キシモルフィノン、特にオキシコドンの製造に用いてよ
い。驚くべきことに、通常水和の水をいくらか含む二酒
石酸塩（例えばテバイン二酒石酸塩一水和物）は医薬品
グレードの14−ヒドロキシモルフィノン同族体（例えば
オキシコドン）に必要な程度まで精製することができる
ことが見出された。
【００１９】14−ヒドロキシモルフィノン同族体への二
酒石酸塩の転化は、好ましくは、酸化脱アルキル化もし
くは脱アシル化、及びこれに続く水素化を含む、本願の
実施例８に記載の方法により行われる。
【００２０】従って、本発明は、対応する14−ヒドロキ
シモルフィノンの精製及び／又は製造における前記式
(I) の化合物の塩、好ましくは二酒石酸塩の使用を提供
する。最も好ましくは、オキシコドンの製造におけるテ
バイン二酒石酸塩の使用である。
【００２１】式(III) の化合物は新規であり、従って本
発明の他の態様は、前記式(III) の化合物を提供する。
好ましい式(III) の化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＭが上記
において好ましいとされたものである化合物である。特
に好ましい化合物は、Ｒ1 及びＲ2 が共にメチルである
もの、例えばテバインの誘導体又はジエノールエステル
もしくはエーテルを有するその同族体である。最も好ま
しいものはＭがカリウム、ナトリウムもしくはリチウ
ム、特にカリウムであるものである。
【００２２】本発明はさらに、上記式(III) の化合物の
製造方法を提供する。この方法は下式(II)
【化１１】 （上式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記式(III) に規定のものと
同じである）の化合物を式ＭＯＲ（式中、Ｍは上記式(I
II) に規定のものと同じであり、Ｒはアルキルである）
のアルコキシド塩基と反応させることを含む。
【００２３】この反応は好適にはアルコキシド塩基と反
応しないが、この塩基及び式(II)の化合物を共に容易に
溶解する溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒中で行う
ことが好ましい。この溶媒の例は、N-メチルピロリジノ
ン、N-メチルカプロラクタム、ジメチルスルホキシド、
N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミ
ド、テトラヒドロフラン、1,3-ジメチル-3,4,5,6- テト
ラヒドロ-2(1H)- ピリミジノン、及びこれらの溶媒の互
いの混合物又は他の１種以上の芳香族炭化水素溶媒、例
えばトルエンとの混合物である。好ましい溶媒はN-メチ
ルピロリドンである。
【００２４】この反応は好適には、−80℃〜＋60℃の温
度で行われる。好ましくは、自己縮合を避けるため、式
(II)の化合物の希釈溶液を塩基の溶液にゆっくり加え
る。この工程の好ましい塩基は、金属酸化物、例えばカ
リウムt-ブトキシド、カリウムt-ペンタオキシド、ナト
リウムt-ブトキシド又はリチウムt-ブトキシドを含む。
【００２５】本発明を以下の実施例（これは説明するも
のであるが限定するものではない）を参照してさらに説
明する。この実施例の生成物の純度は、Waters Symmetr
y 4.6 ×100mm のC-18 3.5μm カラム及び移動相として
の水／アセトリニルによる勾配法を用いる逆相HPLCによ
り測定した。NMR スペクトルは300MHz FT スペクトロメ
ーターを用いて行った。
【００２６】実施例１ コデイノン 1,2-ジクロロエタン(1000ml)中のコデイン(100g 、0.33
mol)の溶液にシクロヘキサノン(250ml) を加えた。上記
溶液から300ml の1,2-ジクロロエタンを蒸発させ少量の
水を共沸除去した。次いでこの溶液を50〜60℃に冷却し
た。この溶液にアルミニウムイソプロポキシド(17g、0.
08ml) を１回で加え、得られた溶液を不活性雰囲気にお
いて１〜２時間加熱還流した。この反応混合物を５〜10
℃に冷却し、まず0.9NのHCl(570ml)により、次いで水(1
00ml) により抽出した。合わせた水性抽出液を1,2-ジク
ロロエタン(100ml) で洗浄し、３g の活性炭で処理し、
次いでセライト(Celite)の層を通して濾過した。
【００２７】この濾液にジクロロメタン(500ml) を加
え、この二相混合物を０〜５℃に冷却した。ＮａＯＨの
25％溶液（約60ml）をこの溶液に激しく攪拌しながら滴
下し、ｐＨを12にした。有機層を分離させ、水層を100m
l のジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を
水(100ml) で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(50g) 上
で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。この粗生成物を酢酸
エチル(1000ml)から再結晶させ、コデイノンを得た(79.
5g、80％）。1 H NMR (CDCl3): 6.69-6.58(m,3H); 6.08(dd,J=10.2,2.
7Hz,1H); 4.69(s,1H);3.86(s,1H); 3.41(dd,J=6,3Hz,1
H); 3.19(dd,J=6,3Hz,1H); 3.1(d,J=18.3Hz,1H); 2.60
(ddd,J=12,6,3Hz,1H); 2.46(s,1H); 2.35-2.25(m,2H);
2.06(dt,J=12,6Hz,1H); 1.88-1.82(m,1H)
【００２８】実施例２ テバイン 上記実施例１に従って製造したコデイノン(17.8g) のN-
メチルピロリジノン(590ml) 中の溶液を３時間かけて20
℃において、N-メチルピロリジノン(145ml) 中のカリウ
ムt-ブトキシド(10.4g) の攪拌した溶液に加えた。次い
で、フラスコの内容物（実施例７で確認するジエノレー
ト塩の形成）を氷−水槽中で冷却した。ジメチルスルフ
ェート(10.6g) を３〜７℃において滴下した。この溶液
を０〜５℃において10分間攪拌し、高真空下（１〜２ト
ル）において約80体積％の溶媒（600ml)を蒸発させた。
残留溶液をトルエン(200ml) で希釈し、塩化ナトリウム
の５％水溶液(500ml) に注いだ。有機層を分離させ、水
層をトルエン（２×100ml)で抽出した。合わせた有機層
を水（２×180ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。
【００２９】こうして製造されたトルエン(200ml) 中の
粗テバイン（約６ｇ）の溶液を蟻酸（２当量）及び水(3
0ml)で処理し、10分間攪拌した。有機層を５％蟻酸水溶
液で抽出し、合わせた水層を木炭(0.6g)と20分間攪拌し
た。セライトを通して濾過した後、濾液を水酸化アンモ
ニウムで塩基性にし、20℃で２時間、及び０℃で１時間
攪拌した。固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して4.98
g(収率82％）の純度94.0％のテバインを得た。このトル
エン溶液(30ml/g)を塩基性アルミナ(2wt eq)と20℃で１
時間攪拌してさらに精製した。純度98.7％のテバインの
回収率は95％であった。1 H NMR (CDCl3): 1.73(dt,J=2.0 及び11.2Hz,1H); 2.20
(td,J=5.2 及び12.6Hz,1H); 2.46(s,3H); 2.60-2.70(m,
2H); 2.82(td,J=3.6及び12.6Hz,1H); 3.32(d,J=18.0Hz,
1H); 3.60(s)及び3.60(m)(4H); 3.85(s,3H); 5.04(d,J=
6.4Hz,1H); 5.29(s,1H); 5.55(d,J=6.4Hz,1H); 6.59(d,
J=8.2Hz,1H); 6.66(d,J=8.2Hz,1H)
【００３０】実施例３ テバイン二酒石酸塩 実施例２の粗生成物から濾過によって乾燥剤を除去した
後、メタノール(45ml)を加え、このトルエン／メタノー
ル溶液を40℃においてメタノール(30ml)中のL-酒石酸
(9.9g)の溶液で処理した。この攪拌した懸濁液を０℃に
冷却し、０℃で１時間攪拌した。固体を濾過し、トルエ
ンで洗浄し、乾燥して27.5g の粗テバイン二酒石酸塩
（純粋なテバインに基づき純度94％（ＨＰＬＣ））を得
た。これをエタノール−水（３：１）(560ml) から再結
晶させ、20.6g(収率72％）のテバイン二酒石酸一水和物
（純度99.8％）を得た。1 H NMR (d6-DMSO): 1.66(D,J=13.0Hz,1H); 2.23(td,J=
5.6及び13.0Hz,1H); 2.55(s,3H); 2.75-2.92(m,3H); 3.
33(d,J=18.6Hz,1H); 3.56(s,3H); 3.75(s,3H);3.96(d,J
=7.0Hz,1H); 4.13(s,2H); 5.17(d,J=6.5Hz,1H); 5.33
(s,1H); 5.69(d,J=6.5Hz,1H); 6.63(d,J=8.2Hz,1H); 6.
74(d,J=8.2Hz,1H)
【００３１】実施例４ コデイノンエチルジエノールエーテル二酒石酸塩 N-メチルピロリジノン(590ml) 中のコデイノン(17.8g)
の溶液をN-メチルピロリジノン(145ml) 中のカリウムt-
ブトキシド(10.4g) の攪拌溶液に20℃において３時間か
けて加えた。フラスコの内容物（実施例７参照）を氷−
水槽で冷却した。３〜７℃の温度においてジエチルスル
フェート(12.9g) を滴下した。この溶液を０〜５℃で10
分間攪拌し、実施例２と同様にして仕上げた。粗二酒石
酸塩(23.6g) をエタノール−水（３：１）(235ml) から
再結晶させ、22.5g(収率74％）のコデインエチルジエノ
ールエーテル二酒石酸ヘミ三水和物（純度98.9％（ＨＰ
ＬＣ））を得た。1 H NMR (d6-DMSO): 1.27(t,J=7.0Hz,3H); 1.65(d,J=13.
0Hz,1H); 2.23(td,J=5.5及び13.0Hz,1H); 2.56(s,3H);
2.75-2.94(m,3H); 3.75(s,3H) 及び3.72-3.82(m)(5H);
3.95(d,J=7.0Hz,1H); 4.13(s,2H); 5.15(d,J=6.5Hz,1
H); 5.32(s,1H);5.68(d,J=6.5Hz,1H); 6.63(d,J=8.2Hz,
1H); 6.74(d,J=8.2Hz,1H)
【００３２】実施例５ コデイノン及びメチルトリフルオロメタンスルホネート
からのテバイン コデイノン(300g)を室温においてN,N-ジメチルホルムア
ミド(5ml) 中のカリウムt-ブトキシド(153g)の攪拌した
懸濁液に加えた。10分後、この懸濁液にメチルトリフル
オロメタンスルホネート(164mg) を滴下した。この溶液
を５分間攪拌し、エチルアセテート(30ml)で希釈し、次
いで水(50ml)に注いだ。水相を取り除き、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、橙色の固体を得た。
純粋なテバインに対するＨＰＬＣによる分析によって10
％のテバイン含量を得た。
【００３３】実施例６ コデインｔ−ブチルジメチルシリルジエノールエーテル テトラヒドロフラン(10ml)中のコデイノン(250mg) の溶
液を−60℃に冷却した。この攪拌した溶液にテトラヒド
ロフラン(1.18ml)中のナトリウムヘキサメチルジシラジ
ンの1.0M溶液を加えた。１時間後、テトラヒドロフラン
(2ml) 中のt-ブチルジメチルシリルクロリド(140mg) の
溶液を滴下した。次いでこの反応混合物を１時間かけて
室温まで温めた。室温で４時間攪拌後、水(10ml)を加
え、この混合物を水酸化アンモニウムで塩基性にし、そ
してエチルアセテートで抽出した（２mlづつ２回）。合
わせた有機相を水で抽出し（15mlづつ２回）、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発させた。300MHz 1HNMRによる分
析によって、シリル化ジエノレート生成物の固体含有率
23％であることが明らかになった。シリルジエノールエ
ーテルのほとんどの特徴的ピークは5.16(s,H-5) 並びに
ビニル部分H-7 及びH-8 についての5.19(J=6.3Hz) と5.
46(J=6.3Hz) における２つのダブレットである。
【００３４】実施例７ コデイノンカリウムジエノレート d9-N- メチルピロリジノン中のコデイノン(15mg)の溶液
をd9-N- メチルピロリジノン(0.4ml) 中のカリウムt-ブ
トキシドの攪拌溶液に滴下した。この溶液の300MHz 1HN
MRスペクトルは、コデイノンの特徴的なビニルシグナル
｛δ5.99(dd,J=2.9,10.2Hz); 6.90(dd,J=1.7,10.2Hz)｝
の不存在により示されるように、コデイノンの完全な脱
プロトン化が起こっていることを示した。ジエノレート
の形成はジエノレート構造に対応する２つのシグナル
｛δ4.25(d,J=6.5Hz); 5.49(d,J=6.5Hz)｝の存在により
確認された。このスペクトルは、この溶液を60℃に加熱
した際に十分なジエノレート分解の証拠を示さなかっ
た。
【００３５】実施例８ オキシコドンの製造におけるテバイン二酒石酸塩の使用 ０〜５℃において、イソプロパノール(40ml)、水(40ml)
及び蟻酸(60ml)中のテバイン二酒石酸塩(20g)(実施例４
参照）の溶液に30％過酸化水素(7.1g)を加えた。この溶
液を０〜５℃で30〜40分間、そして45〜50℃で２時間攪
拌した。次いでこの混合物を５％Pd/BaSO4(1.6g)含むパ
ール(Parr)振盪器に移し、12〜14psi 、20℃において２
時間水素化した。セライトに通して濾過することによっ
て触媒を除去し、濾液を水(400ml) で希釈し、０〜５℃
に冷却した。０〜20℃で40分かけて50％の水酸化ナトリ
ウムを加えた後、粗オキシコドン塩基を濾過し、水洗
し、乾燥して12.0g(収率91％）のオキシコドン（純度9
8.9％（ＨＰＬＣ))を得た。1 H NMR (CDCl3): 1.53-1.68(m,2H); 1.87(ddd,J=3.0,5.
0 及び13.3Hz,1H); 2.11-2.22(m,1H); 2.29(dt,J=3.1及
び14.3Hz,1H); 2.35-2.49(m,2H); 2.40(s,3H);2.56(dd,
J=5.9及び18.6Hz,1H); 2.86(d,J=5.9Hz,1H); 3.02(td,J
=5.1 及び14.4Hz,1H); 3.16(d,J=18.6,1H); 3.90(s,3
H); 4.65(s,1H); 6.63(d,J=8.2Hz,1H); 6.70(d,J=8.2H
z,1H)
【００３６】実施例９ オキシコドンの製造におけるコデイノンエチルジエノー
ルエーテル二酒石酸塩の使用 テバイン二酒石酸塩（実施例４参照）のエチル同族体
を、実施例８と同じ条件を用いてオキシコドンの製造に
用いた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボグダン マードリック アメリカ合衆国，ニュージャージー 08520，イースト ウィンザー，ペンバー トン レーン 25 (72)発明者 チェスター サピーノ アメリカ合衆国，ニュージャージー 08080，スウェル，プラムツリー ロード 34 (72)発明者 アリス セバスチャン アメリカ合衆国，ニュージャージー 08096，デプトフォード，ハウスホーン ウッズ ８エー

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式（Ｉ） 【化１】 （上式中、Ｒ1 及びＲ3 は同一であるか相異なり、各々
    保護基であり、 Ｒ2 は低級アルキル、アリル、又はシクロアルキルで置
    換した低級アルキルである）の化合物又はその塩の製造
    方法であって、下式（III) 【化２】 （上式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記規定と同じであり、 Ｍはアルカリ金属又は４級アンモニウムカチオンであ
    る）の化合物を式Ｒ3 Ｘ（式中、Ｒ3 は上記規定と同じ
    であり、Ｘは脱離基である）の化合物と反応させるこ
    と、及び所望によりこうして製造された式（Ｉ）の化合
    物を酸、例えばL-酒石酸と反応させて式（Ｉ）の化合物
    の塩、例えば二酒石酸塩を形成すること、を含む方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が同一であるか相異
    なり、Ｃ1-6 アルキルより選ばれる式（Ｉ）の化合物を
    製造するための請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 テバイン又はその塩を製造するための請
    求項１又は２記載の方法。
  4. 【請求項４】 テバイン二酒石酸塩を製造するための請
    求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 式Ｒ3 Ｘの化合物がジメチルスルフェー
    ト又はジエチルスルフェートである、請求項１〜４のい
    ずれか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 製造された式（Ｉ）の化合物の塩を対応
    する14−ヒドロキシモルフィノンに転化することをさら
    に含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 製造された式（Ｉ）の化合物の塩の対応
    する14−ヒドロキシモルフィノンへの転化が、酸化、脱
    アルキル化又は脱アシル化及び水素化より選ばれる１以
    上の工程を含む、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 請求項１の方法により製造されたテバイ
    ン二酒石酸塩をオキシコドンに転化する、請求項６又は
    ７記載の方法。
  9. 【請求項９】 対応する14−ヒドロキシモルフィノンの
    製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方
    法により製造された式（Ｉ）の化合物又はその塩の使
    用。
  10. 【請求項１０】 下式（III) 【化３】 （上式中、Ｒ1 は保護基であり、 Ｒ2 は低級アルキル、アリル、又はシクロアルキルで置
    換した低級アルキルであり、 Ｍはアルカリ金属又は４級アンモニウムカチオンであ
    る）の化合物の製造方法であって、下式(II) 【化４】 （上式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記規定と同じである）の化
    合物を式ＭＯＲ（式中、Ｍは上記規定と同じであり、Ｒ
    はアルキルである）のアルコキシド塩基と反応させるこ
    とを含む方法。
  11. 【請求項１１】 前記アルコキシド塩基がカリウムｔ−
    ブトキシドである、請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン
    中で反応を行う、請求項１０又は１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 下式（III) 【化５】 （上式中、Ｒ1 は保護基であり、 Ｒ2 は低級アルキル、アリル、又はシクロアルキルで置
    換した低級アルキルであり、 Ｍはアルカリ金属又は４級アンモニウムカチオンであ
    る）の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1 及びＲ2 が共にメチルである、請
    求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ジエノールエステルもしくはエーテル
    を有する、テバインの誘導体又はその同族体である、請
    求項１３又は１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｍがカリウム、ナトリウム又はリチウ
    ムである、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化
    合物。
  17. 【請求項１７】 対応する式（Ｉ）の化合物又はその塩
    の製造における式（III)の化合物の使用。
JP10184204A 1997-06-30 1998-06-30 テバイン及びその同族体の製造方法 Pending JPH1171375A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9713703.8A GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-06-30 Preparation of opiates
GB9713703:8 1997-06-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH1171375A true JPH1171375A (ja) 1999-03-16

Family

ID=10815091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10184204A Pending JPH1171375A (ja) 1997-06-30 1998-06-30 テバイン及びその同族体の製造方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6090943A (ja)
EP (1) EP0889045A1 (ja)
JP (1) JPH1171375A (ja)
AU (1) AU725396B2 (ja)
CA (1) CA2241772A1 (ja)
GB (1) GB9713703D0 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004502637A (ja) * 1999-10-15 2004-01-29 ベーリンガー　インゲルハイム　ケミカルズ　インコーポレイテッド オキシコドンの製造方法
JP2007520563A (ja) * 2004-02-06 2007-07-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ３−ｏ−保護されたモルフィノンおよび３−ｏ−保護されたモルフィノンジエノールカルボキシレートの製造方法
JP2008546688A (ja) * 2005-06-16 2008-12-25 マリンクロッド・インコーポレイテッド １−ハロ−テバインまたは類似体を介する１４−ヒドロキシルオピエート類への合成経路
US7671203B2 (en) 2002-02-28 2010-03-02 Mallinckrodt Inc. Method and system for separation and purification of at least one narcotic alkaloid using reverse phase preparative chromatography
JP2010524938A (ja) * 2007-04-16 2010-07-22 マリンクロッド・インコーポレイテッド 触媒性水素転移反応を使用する新規なオピエート還元
JP2012072162A (ja) * 2004-03-30 2012-04-12 Euro-Celtique Sa ２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライドの調製方法

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9713703D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
AU2003217436A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Howard Brooks-Korn Use of opioid compound to treat a neurologic or neurogenic disorder
EP1562953B1 (en) * 2002-11-08 2009-09-30 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts
US6958398B1 (en) 2002-12-30 2005-10-25 Euro-Celtique S.A. Methods for making thebaine or its acid salts
US6790959B1 (en) 2003-06-05 2004-09-14 Halsey Drug Company, Inc. Process for manufacturing thebaine
US6864370B1 (en) * 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
US6946556B1 (en) * 2004-05-21 2005-09-20 Acura Pharmaceuticals, Inc. Preparation of opioid analgesics by a one-pot process
GB0421149D0 (en) * 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
ME01594B (me) 2005-03-04 2014-09-20 Euro Celtique Sa Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
EP2099764B1 (en) * 2006-09-20 2011-07-27 Mallinckrodt Inc. Preparation of substituted morphinan-6-ones and salts and intermediates thereof
AU2007313103C1 (en) 2006-10-17 2014-01-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
CA2674915C (en) 2006-10-17 2015-06-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
US20080125592A1 (en) * 2006-10-17 2008-05-29 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine
ES2393221T3 (es) 2006-12-04 2012-12-19 Noramco, Inc. Procedimiento de preparación de oxicodona con niveles reducidos de 14-hidroxicodeinona
WO2008070656A2 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Noramco, Inc Process for reducing impurities in oxycodone base
GB0624880D0 (en) * 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
EP2137189B1 (en) * 2007-03-06 2015-05-06 Mallinckrodt LLC Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts
US9040726B2 (en) 2007-03-06 2015-05-26 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
ES2438997T5 (es) * 2007-03-23 2024-09-03 SpecGx LLC Preparación mejorada de oximorfona a partir de oripavina
US20090018154A1 (en) * 2007-05-17 2009-01-15 Endo Pharmaceuticals, Inc., A Corporation Of Delaware Opioid and methods of making and using the same
US8148528B2 (en) * 2008-05-27 2012-04-03 Mallinckrodt Llc Processes and compounds for the preparation of normorphinans
EP2331508B1 (en) 2008-09-03 2014-11-12 Mallinckrodt LLC Substituted berbines and processes for their synthesis
EP2377866B1 (en) 2010-03-23 2014-02-26 Siegfried AG Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor
EP2580201B1 (en) 2010-06-11 2017-08-02 Rhodes Technologies Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof
CA2802294C (en) 2010-06-11 2016-05-10 Rhodes Technologies Process for n-dealkylation of tertiary amines
PL2588481T3 (pl) 2010-07-02 2018-05-30 Johnson Matthey Public Limited Company Sposób syntezy i oczyszczania oksykodonu
US8624030B2 (en) * 2010-08-04 2014-01-07 Mallinckrodt Llc N-demethylation of 6-keto morphinans
CA2919602C (en) 2013-08-02 2018-03-13 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the preparation of oxymorphone
US10227354B2 (en) 2013-12-18 2019-03-12 Cody Laboratories, Inc. Conversion of oxycodone base to oxycodone hydrochloride
US9062062B1 (en) 2013-12-18 2015-06-23 Cody Laboratories, Inc. Synthesis of oxycodone hydrochloride
US8846923B1 (en) 2013-12-18 2014-09-30 Cody Laboratories, Inc. Preparation of 14-hydroxycodeinone sulfate
CN111205296B (zh) * 2018-11-22 2022-10-04 中国科学院上海有机化学研究所 羟考酮类化合物及其中间体和制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE902257C (de) * 1951-07-17 1954-01-21 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der Enolform des Codeinons
DE1938219A1 (de) * 1968-07-26 1970-02-12 Sankyo Co Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-normorphinonderivaten
US3894026A (en) * 1973-10-16 1975-07-08 Merck & Co Inc Production of thebaine
US4045440A (en) * 1976-09-16 1977-08-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Method of producing thebaine from codeine and oripavine from morphine
US4472253A (en) * 1981-08-17 1984-09-18 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Process for the preparation of an N-substituted 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone derivative
US4795813A (en) * 1981-08-17 1989-01-03 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines
US5112975A (en) * 1984-03-27 1992-05-12 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Preparation of noroxymorphone from morphine
US5366979A (en) * 1990-06-07 1994-11-22 Pharmaco Development Partners Orally active nonaddicting analgesics
GB9713703D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004502637A (ja) * 1999-10-15 2004-01-29 ベーリンガー　インゲルハイム　ケミカルズ　インコーポレイテッド オキシコドンの製造方法
US7671203B2 (en) 2002-02-28 2010-03-02 Mallinckrodt Inc. Method and system for separation and purification of at least one narcotic alkaloid using reverse phase preparative chromatography
JP2007520563A (ja) * 2004-02-06 2007-07-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ３−ｏ−保護されたモルフィノンおよび３−ｏ−保護されたモルフィノンジエノールカルボキシレートの製造方法
JP2012072162A (ja) * 2004-03-30 2012-04-12 Euro-Celtique Sa ２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライドの調製方法
JP2008546688A (ja) * 2005-06-16 2008-12-25 マリンクロッド・インコーポレイテッド １−ハロ−テバインまたは類似体を介する１４−ヒドロキシルオピエート類への合成経路
JP2010524938A (ja) * 2007-04-16 2010-07-22 マリンクロッド・インコーポレイテッド 触媒性水素転移反応を使用する新規なオピエート還元

Also Published As

Publication number Publication date
CA2241772A1 (en) 1998-12-30
US6090943A (en) 2000-07-18
AU725396B2 (en) 2000-10-12
EP0889045A1 (en) 1999-01-07
GB9713703D0 (en) 1997-09-03
AU7393998A (en) 1999-01-07
US6365742B1 (en) 2002-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH1171375A (ja) テバイン及びその同族体の製造方法
KR100363486B1 (ko) 옥시모르폰, 옥시코돈 및 유도체의 제조방법
JP5824448B2 (ja) モルフィナンおよびモルフィノン化合物の調製法
JP2010520288A5 (ja)
US4472253A (en) Process for the preparation of an N-substituted 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone derivative
JP2010520288A (ja) 第４級ｎ−アルキルモルフィナンアルカロイド塩の調製のための方法
JP2012518651A (ja) （＋）−モルフィナニウムｎ−オキシドおよびそれらの生成方法
JP4559730B2 (ja) １４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の調製方法。
AU642447B2 (en) Total synthesis of northebaine, normorphine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-nor intermediates
EP2344507B2 (en) Processes for increasing the yield of the hydrolysis of the 3-o-methyl and 17-n-nitrile group in the preparation of opiate alkaloid derivatives
JPH11292866A (ja) アヘン誘導体の製造
US6790959B1 (en) Process for manufacturing thebaine
JP2003286244A (ja) Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の製造方法
JP2002506002A (ja) ４，５−エポキシモルフィナン−６−オール類のグリコシド化
CN101646675A (zh) 季n-烷基吗啡喃生物碱盐的制备方法
CN118994178A (zh) 一种阿片类衍生物通用的中间体、其制备方法和其应用
JPH0323551B2 (ja)
JP2002514655A (ja) ４，５−エポキシモルフィナン−６−オキシグルクロニドの調製方法
JP3302417B2 (ja) ３−アルコキシメチル−セファロスポリン誘導体の製造法
JP4166688B2 (ja) エリスロマイシン化合物の製法
JP2504934B2 (ja) １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体
EP2391622A1 (en) Process for preparing enantiomerically enriched alkaloids
HK1028025B (en) Preparation of oxymorphone, oxycodone and derivatives
JPWO2001016101A1 (ja) インドール誘導体またはその塩の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050630

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090324

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20091006