ME01594B - Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama - Google Patents

Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama

Info

Publication number
ME01594B
ME01594B MEP-2011-17A MEP1711A ME01594B ME 01594 B ME01594 B ME 01594B ME P1711 A MEP1711 A ME P1711A ME 01594 B ME01594 B ME 01594B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
alkyl
opioid analgesic
group
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
MEP-2011-17A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Joe Kupper
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of ME01594B publication Critical patent/ME01594B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Prikazani pronalazak se odnosi na postupak smanjenja količine α, β-nezasićenih ketona u opioidnim preparatima.
STANJE TEHNIKE
Opioidni agonisti pokazuju agonistički efekat na specifičnim, opioidnim receptorima koji se mogu zasititi u CNS i drugim tkivima. Kod čoveka, opioidni agonist može izazvati bilo koji od različitih efekata uključujući i analgeziju.
Tebain, jedinjenje koje se dobija iz opijuma, mada samo po sebi nema medicinsku primenu, je korisno kao polazni materijal u sintetskim šemama za dobijanje mnogo opioidnih agonista, npr. oksikodona. U drugim šemama, kodein može biti korišćen kao polazni materijal za proizvodnju mnogo opioida. α, β-nezasićeni ketoni su prekusori opioidnih analgetika u mnogo sintetskih puteva. Na primer, 14-hidrokikodeinon je prekusor oksikodona. Prema tome, u opioidnim analgetičkim kompozicijama prisutna je količina α, β-nezaisćenog ketona kao nečistoća.
Postupci za proizvodnju tebaina ili 14-hidroksi supstituisanih derivata opijuma su poznati, na pr. u U.S. patent br. 3,894,026 i U.S. patent br. 4,045,440.
Oksidacija kodeina u kodeinon, početni stupanj u sintezi derivata opijuma je opisana u EP 0889045, U.S. Patent No. 6,008,355, i u J. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay).
Reakcija kodeinona do nezasićenog ketona je opisana u U.S. patentu br. 6,008,355, i u Tetrahedron 55, 1999 (Coop and Rice).
Metilacija kodeinona u tebain je opisna u Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice), i EP0889045.
U.S. patent br. 6,177,567 opisuje hidrogenizaciju nezasićenog ketona u oksikodon redukcijom sa difenilsilanom i Pd(Ph3P)/ZnCl2 ili sa natrijum hipofosfitom zajedno sa Pd/C katalizatorom u vodenom rastvoru sirćene kiseline.
Krabnig et al. u “Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone” Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326) opisuje hidrogenizaciju rastvora nezasićenog ketona u glacijalnoj sirćetnoj kiselini sa Pd-C-katalizatorom na 30 psi pod opisanim uslovima.
U ovoj oblasti postoji konstantna potreba za poboljšanim postupcima hidrogenizacije α, β-nezasićenih ketona da bi se dobio odgovarajući zasićeni keton.
Sve ovde citirane reference su obuhvaćene u svojoj celosti za sve svrhe.
CILJ I KRATKA SUŠTINA PRONALASKA
Cilj izvesnih izvođenja prikazanog pronalazaka je obezbeđivanje postupka za smanjenje nivoa nečistoća α, β-nezasićenih ketona u opioidnim analgetičkim kompozicijama (na pr., oksikodon hidrohlorida API).
Cilj izvesnih izvođenja prikazanog pronalaska je obezbeđivanje postupka za pretvaranje kompozicije α, β-nezasićenog ketona (na pr., kompozicije 14-hidroksi-kodeinona) u odgovarajuću kompoziciju zasićenog ketona (na pr., oksikodon kompoziciju).
Cilj izvesnih izvođenja prikazanog pronalaska je obezbeđivanje postupka za smanjenje nivoa α, β-nezasićenog ketona kao nečistoće u opioidnim analgetičkim kompozicijama (na pr., oksikodon hidrohlorida API) hidrogenizacijom kompozicije sa diimidom (H-N=N-H) ili jedinjenjem koje daje diimid (na pr., dikalijum azodikarboksilatom).
Cilj izvesnih izvođenja prikazanog pronalaska je obezbeđivanje postupka za pretvaranje kompozicija α,β-nezasićenih ketona u odgovarajuće kompozicije zasićenih ketona (na pr., pretvaranje kompozicija nezasićenih ketona u kompoziciju oksikodona) hidrogenizacijom sa diimidom ili jedinjenjem koje daje diimid.
U poželjnim izvođenjima, postupak prema prikazanom pronalasku obezbeđuje opioidnu analgetičku kompoziciju koja ima nivo α, β-nezasićenih ketona manji od 25 ppm, manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm.
U izvesnim izvođenjima, pronalazak se odnosi na postupak dobijanja opioioidne analgetičke kompozicije koja ima nivo α, β-nezasićenog ketona manji od 25 ppm koji obuhvata hidrogenizaciju opioidne kompozicije koja ima nivo α, β-nezasićenog ketona veći od 100 ppm sa diimidom ili jedinjenjem koje može dati diimid da bi se smanjila količina α, β-nezasićenog ketona na nivo manji od 25 ppm, manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm.
U izvesnim izvođenjima, pronalazak se odnosi na postupak dobijanja opioidne analgetičke kompozicije koji obuhvata hidrogenizaciju kompozicije α, β-nezasićenog ketona sa diimidom ili jedinjenjem koje može dati diimid da bi se dobila opioidna analgetička kompozicija koja ima nivo α, β-nezasićenog ketona manji od 25 ppm, manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm.
U svim ovde opisanim izvođenjima, rezultujuća opioidna analgetička kompozicija može biti dalje hidrogenizovana sa diimidom ili jedinjenjem koje može dati diimid da bi se dalje smanjila količina α, β-nezasićenog ketona.
U jedom izvođenju, polazni materijal je opioidna analgetička kompozicija koja sadrži α, β-nezasićeni keton u količini od 100 ppm ili višoj, i krajnja opioidna anlgetička kompozicija ima nivo α, β-nezasićenog ketona manji od 25 ppm, manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm (na pr., oko 2 ppm). U još jednom izvođenju, polazni materijal je opioidna analgetičaka kompozicija koja sadrži, α, β-nezasićeni keton u količini između 15 ppm i 25 ppm, i krajnja opioidna analgetička kompozicija ima nivo α, β-nezasićenog ketona manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm (na pr., oko 2 ppm). U još jednom izvođenju, polazni materijal je opioidna analgetička kompozicija koja sadrži α, β-nezasićeni keton u količini između 10 ppm i 25 ppm, i krajnja opioidna analgetička kompozicija ima nivo α, β-nezasićenog ketona manji od oko 5 ppm.
U izvesnim izvođenjima, postupak dalje obuhvata regeneraciju rezultujuće opioidne analgetičke kompozicije.
U izvesnim izvođenjima, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje opoidne analgetičke kompozicije koji obuhvata hidrogenizaciju polazne opioidne analgetičke kompozicije koja sadrži α, β-nezasićeni keton kao nečistoću sa diimidom ili jedinjenjem koje daje diimid, pod refluksom, gde rezultujuća opioidna analgetička kompozicija ima nivo α, β-nezasićenog ketona niži od nivoa u polaznoj kompoziciji.
U izvesnim izvođenjima, opioidna analgetička kompozicija dobijena postupkom prema prikazanom pronalasku ima najniže granice od 0.25 ppm, 0.5 ppm, 1 ppm, 2 ppm ili 5 ppm α, β-nezasićenog ketona.
Ovde korišćeni izraz “ppm” zanči ‘delova u milion’ (“parts per million”). Kada se odnosi na α, β-nezasićeni keton, “ppm”označava delove u milon α, β-nezasićenog ketona u odgovarajućem uzorku.
Postupak određivanja nivoa α, β-nezasićenog ketona u preparatu oksikodona može biti izveden prema U.S. prijavi sa privremenim serijskim brojem 60/557,502 podnetoj 30 marta, 2004, U.S. prijavi sa privremenim brojem 60/648,629 podnete 31 januara, 2005, pod nazivom “Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone and Codeinone.”
DETALJAN OPIS
Diimid potreban za izvođenje stupnja hidrogenizacije postupka prema prikazanom pronalasku može biti dodat direktno u reakcioni medijum ili može biti rezultat uključivanja jedinjenja koje daje diimid kao što je dikalijum azodikarboksilna kiselina U izvesnim izvođenjima, dekompozicijom dikalijumove soli azodikarboksilne kiseline sa slabom kiselinom (kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina ili oksalna kiselina) dobija se diimid in situ. Dikalijumova so može biti dobijena hidrolizom diamida azodikarboksilne kiseline, dimetilestra azodikarboksilne kiseline ili dietil estra azodikarboksilne kiseline sa vodenim rastvorom kalijum hidroksida.
U izvesnim izvođenjima, dikalijumova so može biti suspenovana u alkoholu (poželjno metanolu, etanolu ili izopropanolu) ili u polarnom etru (kao što je tetrahidrofuran, dioksan, glikol monometil etar ili glikol dimetil etar). Opioidni anlagetik ili α, β-nezasićeni keton može biti dodat u suspenziju i reakciona smeša može biti zakišeljena na reakcionoj temperaturi koja je u opsegu od oko 0 stepeni C do oko 80 stepeni C. Reakciono vreme može biti na pr., od oko 5 do oko 120 minuta. U izvesnim izvođenjima, korišćen je diimid u višku, na pr. od oko 3 do oko 20 mola po molu opioidnog analgetika ili α, β-nezasićenog ketona.
Jedna prednost postupka prema prikazanom pronalasku je da sporedni proizvodi reakcije (na pr kalijum hlorid, ugljen dioksid i azot) nisu toksični.
U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za smanjenje količine α, β-nezasićenog ketona u opioidnoj analgetičkoj kompoziciji (na pr., oksikodon hidrohlorid API) hidrogenizacijom opioidne analgetičke kompozicije sa diimidom ili jedinjenjem koje daje diimid, gde je analgetik jedinjenje formule (I):
(I)
gde
R je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8 alkil; C3‑6cikloalkil;
(C3-6)cikloalkil(C1-3)alkil; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8 alkil; C3‑6cikloalkil; C1-8 aloksi; C3-6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R2 je izabran iz grupe koju koju čine vodonik; okso; hidroksil; C1-8 alkil;
C1-8alkoksi; C3-6cikloalkil; i C3-6 cikloalkoksi; i
R3 je vodnik; hidroksil ili alkoksi;
R8 je nezavisno vodonik, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, fenil ili benzil
pri čemu je R2 okso kada je veza u položaju 7-8 zasićena;
ili njegova faramceutski prihvatljiva so.
U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za pretvaranje kompozicije α, β-nezasićenih ketona u opioidnu analgetičku kompoziciju hidrogenizacijom sa diimidom ili jedinjenjem koje daje diimid. U izvesnim izvođenjima, α, β-nezasićeni keton je jedinjenje formule (II):
(II)
gde:
R je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8 alkil; C3‑6cikloalkil;
(C3-6)cikloalkil(C1-3)alkil; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8alkil; C3‑6cikloalkil; C1-8alkoksi; C3-6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R3 je vodonik, hidroksil ili alokoksi;
R8 je nezavisno vodonik, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, fenil ili benzil
ili njegova faramceutski prihvatljiva so
U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za smanjenje količine α, β-nezasićenog ketona u opioidnoj analgetičkoj kompoziciji hidrogenizacijom opioidne analgetičke kompozicije sa diimidom ili jedinjenjem koje daje diimid, gde je opioidni analgetik jedinjenje formule (III):
(III)
gde
R je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8 alkil; C3‑6cikloalkil;
(C3-6)cikloalkil(C1-3)alkil; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8alkil; C3‑6cikloalkil; C1-8alkoksi; C3-6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R2 je izabran iz grupe koju čine vodonik; okso; hidroksil; C1-8 alkil; C1-8alkoksi; C3-6cikloalkil; C3-6 cikloalkoksi; i
R4 je vodonik; hidroksil; alkoksi; C1-8alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koja se sastoji od C1-8 alkil, hidroksil, cijano, nitro i dialkilamino;
R8 je nezavisno vodonik, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, fenil ili benzil,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U izvesnim izvođenjima, opioidni analgetik prema prikazanom pronalasku je izabran iz grupe koju čine oksikodon, hidromorfon, hidrokodon, kodein, morfin, buprenorfin, njihove faramaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
U izvesnim izvođenjima, α, β-nezasićeni keton je izabran iz grupe koju čine 14-hidroksikodeinon; morfinon; kodeinon; 7-acetil-7,8-didehidro-6,14-endoetanoltetrahidrotebain; 7,8-didehironalokson; 7,8-didehidronatrekson; 7,8-didehiroksimorfon; njihove soli; i njihove smeše.
U izvesnim izvođenjima, hidrogenacija je izvođena na pritisku od oko 5 PSIG do oko 200 PSIG, ili od oko 40 PSIG do oko 60 PSIG.
U izvesnim izvođenjima, hidrogenizacija je izvedena na temepraturi od oko 20 °C do oko 100 °C, ili od oko 40 °C do oko 85 °C.
U izvesnim izvođenjima, hidrogenizacija je izvedena na pH manjem od 5, manjem od 3, ili manjem od 1, na pr. oko 0.5.
U izvesnim izvođenjima, ukupno reakciono vreme hidrogenizacione reakcije je vreme za koje je dovoljno da se smanji sadržaj α, β-nezasićenog ketona na nivo niži od 25 ppm, niži od oko 15 ppm, nivo niži od oko 10 ppm, ili nivo niži od oko 5 ppm. Stvarno reakciono vreme može varirati u zavisnosti od temeprature i efikasnosti sistema hidrogenizacije. U zavisnosti od hidrogenizacionih uslova (na pr., temperature i pritiska), ukupno reakciono vreme za postizanje željene redukcije α, β-nezasićenog ketona može biti na pr., od oko 10 minuta do oko 36 sati.
Reakcija može biti izvedena u rastvaraču kao što je voda; alkohol (kao što je na pr. izopropanol, metanol ili etanol); tetrahidrofuran; aromatični ugljovodonik (kao što je benzen); etar (kao što je dioksan); estar alkanske kiseline (kao što je metil acetat ili etil acetat); amid (kao što je, na pr., dimetilformamid, dietilformamid, dimetilacetomid, ili drugi N-alkil supstituisani amidi nižih masnih kiselina); furfural; N-metilpirolidon; formilmorfolin; β-metoksipropionitril; ili odgovarajuća smeša bilo koja dva gore pomenuta rastvarača.
Sledeći primeri prikazuju različite aspekte prikazanog pronalaska. Oni ni na koji način nisu ograničavajući.
Karakteristični primeri redukcije diimidom
U balon od 250 mL sa košuljicom, koji je snabdeven sa magnetnom mešalicom, kapalicom, hladnjakom košuljice i odvodnikom za N2, smešteno je 3.13g (10.0 mmola) 14-hidroksikodeinona, 20 mL vode i 13.8g (300 mmola) mravlje kiseline. Rezultujući bistri rastvor je zatim ohlađen na 5-10° C i pažljivo je dodat rastvor 19.4g (100 mmola) dikalijum azodikarboksilata u 25 mL vode u toku perioda od 2h. Ovaj rastvor je mešan do prestanka razvijanja gasa. Rastvor je zatim podešen na pH~10 dodavanjem 25% vodenog amonijaka. Posle mešanja u toku 1h na 5-10º C sakupljena je bela čvrsta supstanca i isprana sa nekoliko porcija vode. Bela čvrsta supstanca je zatim suspendovana u 15 mL 2-propanola na 80º C i načinjena jako kiselom dodavanjem 37% vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Zatim je omogućeno da se bistri rastvor ohladi na sobnu temepraturu, a zatim je ohlađen na 0-5° C. Rezultujući beli kristali su sakupljeni na filteru i isprani sa 10 ml 2-propanola. Vlažna čvrsta supstanca je zatim ohlađena in vacuo na 50° C u struji vlažnog N2 da bi se dobio oksikodon hidrohlorid monohidrat bez olefinskih nečistoća.
Diimidno redukujuće sredstvo može takođe biti dobijeno iz hidrazina ili hidrazin hidrata u prisustvu O2, H2O2 ili vazduha u prisustvu katalizatora bakra kao što je bakar(II)acetat ili sulfat ili kompleksa gvožđa kao što je kalijum ferocijanid. Takođe mogu biti korišćeni drugi prelazni metali.
α-β-nezasićeni ketoni nisu dobri supstrati za redukcije diimidom i zbog toga je potreban veoma veliki višak, međutim, ketoni se generalno ne redukuju i reagensi nisu skupi što ovo čini postupak korisnim. Postupak bez ograničenja može biti primenjen na sve članove ove klase jedinjenja.

Claims (9)

1. Postupak za smanjenje količine α, β-nezasićenih ketona u opioidnoj analgetičkoj kompoziciji koji se sastoji od hidrogenizacije polazne opioidne analgetičke kompozicija koja ima nečistoće α, β-nezasićenih ketona sa diimidom, jedinjenjem koje daje diimid ili njihovom kombinacijom u pogodnom rastvaraču, da bi se dobila rezultujuća opioidna analgetička kompozicija koja ima nivo α, β-nezasićenih ketona manji od polazne kompozicije, a gde je opioidni analgetik jedinjenje formule (III): (III) gde R je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8 alkil; C3-6cikloalkil; (C3-6)cikloalkil(C1-3)alkil; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano; R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8alkil; C3-6cikloalkil; C1-8alkoksi; C3-6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano; R2 je izabran iz grupe koju čine vodonik; okso; hidroksil; C1-8 alkil; C1-8alkoksi; C3-6cikloalkil; i C3-6 cikloalkoksi; i R4 je vodonik; hidroksil; alkoksi; C1-8alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8alkil, hidroksil, cijano, nitro i dialkilamino; svaki R8 je nezavisno vodonik, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, fenil ili benzil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Postupak prema zahtevu 1, što je jedinjenje koje daje diimid dikalijum azodikarboksilat.
3. Postupak prema zahtevu 1, što se pomenuta hidrogenizacija izvodi pod refluksom.
4. Postupak prema zahtevu 1, što je rastvarač alkohol, poželjno izabran iz grupe koju čine metanol, etanol i izopropanol.
5. Postupak prema zahtevu 1, što dalje obuhvata regeneraciju opioidne analgetičke kompozicije posle hidrogenizacije, gde stupanj regeneracije poželjno obuhvata kristalizaciju opioidne analgetičke kompozicije.
6. Postupak prema zahtevu 1, što je opioidni analgetik izabran iz grupe koju čine hidrokodon ili kodein, njihove faramceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
7. Postupak prema zahtevu 1, što se hidrogenizacijom dobija opioidna analgetička kompozicija koja ima nivo α, β-nezasićenog ketona manji od 25 ppm, manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm.
8. Postupak prema zahtevu 1, što je α, β-nezasićeni keton jedinjenje formule (II): (II) gde: R je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8 alkil; C3-6cikloalkil; (C3-6)cikloalkil(C1-3)alkil; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano; R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8alkil; C3-6cikloalkil; C1-8alkoksi; C3-6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano; R3 je vodonik, hidroksil ili alkoksi; svaki R8 je nezavisno vodonik, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, fenil ili benzil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Postupak za redukovanje količine α, β-nezasićenog ketona u opioidnoj analgetičkoj kompoziciji koji obuhvata hidrogenizaciju polazne opioidne analgetičke kompozicije koja sadrži α, β-nezasićeni keton kao nečistoću, sa diimidom, jedinjenjem koje daje diimid ili njihovom kombinacijom u pogodnom rastvaraču, da bi se obrazovala opioidna analgetička kompozicija koja ima nivo α, β-nezasićenog ketona manji od polazne kompozicije i gde je opioidini analgetik oksikodon, hidromorfon, morfin, buprenorfin ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše.
MEP-2011-17A 2005-03-04 2006-02-27 Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama ME01594B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65879105P 2005-03-04 2005-03-04
EP09158939A EP2112153B1 (en) 2005-03-04 2006-02-27 Method of reducing alpha, beta- unsaturated ketones in opioid compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01594B true ME01594B (me) 2014-09-20

Family

ID=36301669

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2011-17A ME01594B (me) 2005-03-04 2006-02-27 Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama
MEP-2009-248A ME01184B (me) 2005-03-04 2006-02-27 Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-248A ME01184B (me) 2005-03-04 2006-02-27 Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7939543B2 (me)
EP (2) EP1861405B1 (me)
JP (1) JP5314894B2 (me)
KR (1) KR100941761B1 (me)
CN (1) CN101133062B (me)
AT (2) ATE487722T1 (me)
CA (1) CA2598774C (me)
CY (2) CY1109262T1 (me)
DE (2) DE602006006558D1 (me)
DK (2) DK2112153T3 (me)
ES (2) ES2326491T3 (me)
HR (2) HRP20090387T1 (me)
ME (2) ME01594B (me)
PL (2) PL2112153T3 (me)
PT (2) PT1861405E (me)
RS (2) RS51131B (me)
SI (2) SI2112153T1 (me)
WO (1) WO2006094672A1 (me)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DK1658054T3 (da) * 2003-08-06 2007-10-01 Gruenenthal Gmbh Indgivelsesform, som er sikret mod misbrug
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
TWI483944B (zh) 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CN101395159A (zh) 2006-03-02 2009-03-25 马林克罗特公司 制备含有低含量α,β-不饱和酮化合物的吗啡烷-6-酮产物的方法
JP2010511726A (ja) * 2006-12-04 2010-04-15 ノランコ・インコーポレーテツド １４−ヒドロキシコデイノンの濃度が低いオキシコドンの製造方法
JP2010511725A (ja) * 2006-12-04 2010-04-15 ノランコ・インコーポレーテツド オキシコドン塩基中の不純物を減少させる方法
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
JP5373764B2 (ja) * 2007-04-16 2013-12-18 マリンクロッド エルエルシー 触媒性水素転移反応を使用する新規なオピエート還元
FR2923484B1 (fr) * 2007-11-09 2012-11-09 Sanofi Aventis Procede de preparation de composes morphiniques
CA2713128C (en) 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8377453B2 (en) * 2008-03-11 2013-02-19 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
BRPI0912014A2 (pt) 2008-05-09 2019-03-06 Grünenthal GmbH processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob uso de uma etapa de congelamento por atomização
RU2015138422A (ru) 2009-07-22 2018-12-25 Грюненталь Гмбх Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма
CN102573805A (zh) * 2009-07-22 2012-07-11 格吕伦塔尔有限公司 热熔挤出的控制释放剂型
RU2012112552A (ru) * 2009-08-31 2013-10-10 Дипомед, Инк. Удерживаемые в желудке фармацевтические композиции для немедленного и продленного высвобождения ацетаминофена
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
EP2377866B1 (en) 2010-03-23 2014-02-26 Siegfried AG Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor
ES2645725T3 (es) 2010-06-11 2017-12-07 Rhodes Technologies Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos
JP2013529595A (ja) 2010-06-11 2013-07-22 ローズ テクノロジーズ 第３級アミンのｎ−脱アルキル化方法
NZ607392A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
BR112013005234A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo um polímero aniônico.
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
RS56527B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
PE20141638A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
DK2838512T3 (en) 2012-04-18 2018-11-19 Gruenenthal Gmbh MANIPULATED AND DOSAGE DUMPED PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2970320B1 (en) * 2013-03-15 2020-10-28 Johnson Matthey Public Limited Company Morphine sulfate methanolic solvate, processes for making same and related compositions and methods for treating pain
AR096439A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
AU2014356581C1 (en) 2013-11-26 2020-05-28 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US9062062B1 (en) 2013-12-18 2015-06-23 Cody Laboratories, Inc. Synthesis of oxycodone hydrochloride
US10227354B2 (en) 2013-12-18 2019-03-12 Cody Laboratories, Inc. Conversion of oxycodone base to oxycodone hydrochloride
US8846923B1 (en) 2013-12-18 2014-09-30 Cody Laboratories, Inc. Preparation of 14-hydroxycodeinone sulfate
MX2016014738A (es) 2014-05-12 2017-03-06 Gruenenthal Gmbh Formulacion en capsula de liberacion inmediata resistente a alteraciones que comprende tapentadol.
MX2016015417A (es) 2014-05-26 2017-02-22 Gruenenthal Gmbh Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico.
CA2954600A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Rhodes Technologies Reduction of alpha, beta-unsaturated ketone levels in morphinan derivative compositions
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3812312A (en) * 1971-11-15 1974-05-21 Chrysler Corp Impact velocity sensor switch with linearly movable controller
US5869669A (en) * 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
US6177567B1 (en) * 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
TWI483944B (zh) 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝

Also Published As

Publication number Publication date
DE602006018208D1 (de) 2010-12-23
ATE487722T1 (de) 2010-11-15
SI1861405T1 (sl) 2009-10-31
EP2112153A1 (en) 2009-10-28
HK1111695A1 (en) 2008-08-15
KR100941761B1 (ko) 2010-02-11
PT2112153E (pt) 2010-12-17
EP2112153B1 (en) 2010-11-10
ME01184B (me) 2013-03-20
KR20070108931A (ko) 2007-11-13
DE602006006558D1 (de) 2009-06-10
CN101133062A (zh) 2008-02-27
ES2326491T3 (es) 2009-10-13
PL1861405T3 (pl) 2009-10-30
DK1861405T3 (da) 2009-07-20
US7939543B2 (en) 2011-05-10
HK1135107A1 (en) 2010-05-28
ATE430153T1 (de) 2009-05-15
CY1111241T1 (el) 2015-06-11
CY1109262T1 (el) 2014-07-02
RS51568B (sr) 2011-08-31
SI2112153T1 (sl) 2011-02-28
HRP20110078T1 (hr) 2011-03-31
CA2598774C (en) 2010-12-21
US20080132702A1 (en) 2008-06-05
WO2006094672A1 (en) 2006-09-14
JP5314894B2 (ja) 2013-10-16
EP1861405A1 (en) 2007-12-05
PL2112153T3 (pl) 2011-04-29
JP2008531626A (ja) 2008-08-14
HRP20090387T1 (hr) 2009-08-31
ES2355870T3 (es) 2011-03-31
DK2112153T3 (da) 2011-02-14
RS51131B (sr) 2010-10-31
CN101133062B (zh) 2014-08-06
CA2598774A1 (en) 2006-09-14
PT1861405E (pt) 2009-07-27
EP1861405B1 (en) 2009-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2112153B1 (en) Method of reducing alpha, beta- unsaturated ketones in opioid compositions
US20040204409A1 (en) Bicyclic compounds as NR2B receptor antagonists
US8236957B2 (en) Process for making morphinan-6α-ols
AU2011231748A1 (en) Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor
SK3212004A3 (sk) Spôsob prípravy Oxykodonu
TW201113287A (en) Improved process
EP1214321B1 (en) Process for production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives
AU2003297153B2 (en) Synthesis of heteroaryl acetamides
HK1111695B (en) Method of reducing alpha, beta- unsaturated ketones in opioid compositions
HK1135107B (en) Method of reducing alpha, beta- unsaturated ketones in opioid compositions
SU1230468A3 (ru) Способ получени производных хиноксалин-1,4-диоксида
FR2581646A1 (fr) Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1809627B1 (en) Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content
GB2317888A (en) Acridone derivatives and preparation of 8-hydroxy-imidazoacridinone derivatives
KR20200145737A (ko) 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법
FR2493850A1 (fr) Nouveau procede de preparation de derives de triazoloquinazolinone et nouveaux intermediaires obtenus
JPS5821904B2 (ja) シンキナメタノ−アントラセンユウドウタイノセイゾウホウホウ
CN109422697A (zh) 合成喹唑啉酮衍生物的方法
JPH09227548A (ja) 新規なγ−ヒドロキシカルボン酸誘導体