JPH1175874A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Patched-2ポリペプチドおよびポリヌクレオ
チド、組み換え法によるかかるポリペプチドの製造方法
を開示する。また、治療および診断アッセイにおけるPa
tched-2ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方
法も開示する。 【解決手段】 配列番号：２の全長にわたり配列番号：
２のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を
有するアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド、ならびに
配列番号：２の全長にわたり配列番号：２のアミノ酸配
列に対して少なくとも９２％の同一性を有するポリペプ
チドをコードしているヌクレオチド配列を含む単離ポリ
ヌクレオチド。
チド、組み換え法によるかかるポリペプチドの製造方法
を開示する。また、治療および診断アッセイにおけるPa
tched-2ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方
法も開示する。 【解決手段】 配列番号：２の全長にわたり配列番号：
２のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を
有するアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド、ならびに
配列番号：２の全長にわたり配列番号：２のアミノ酸配
列に対して少なくとも９２％の同一性を有するポリペプ
チドをコードしているヌクレオチド配列を含む単離ポリ
ヌクレオチド。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリペプチドおよびかかるポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチド、治療および治療において潜在的に
有用であるアゴニスト、アンタゴニストおよび／または
阻害剤である可能性のある化合物の同定におけるそれら
の使用、ならびにかかるポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドの製造に関する。
ポリペプチドおよびかかるポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチド、治療および治療において潜在的に
有用であるアゴニスト、アンタゴニストおよび／または
阻害剤である可能性のある化合物の同定におけるそれら
の使用、ならびにかかるポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドの製造に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】現
在、薬剤の発見過程は、「機能的ゲノム学」すなわち高
処理量のゲノムまたは遺伝子に基づく生物学を用いるの
で、基本的な改革を受けている。治療標的としての遺伝
子および遺伝子産物を同定するための手段としてのこの
方法は、以前の「位置的クローニング」に基づく方法に
急速に取って代わった。生物学的機能または遺伝学的疾
病である表現型が同定され、このことにより、その遺伝
学的地図における位置を基にして応答可能遺伝子が突き
止められるであろう。機能的ゲノム学は、高処理量ＤＮ
Ａ配列決定法および現在利用可能な多くの分子生物学的
データベースからの潜在的に興味深い遺伝子配列を同定
するための生物学的情報についての種々の道具に大いに
依存している。薬剤発見のための標的としてのさらなる
遺伝子およびそれらの関連ポリペプチド／蛋白を同定
し、特徴づけることに対する必要性が存在し続けてい
る。
在、薬剤の発見過程は、「機能的ゲノム学」すなわち高
処理量のゲノムまたは遺伝子に基づく生物学を用いるの
で、基本的な改革を受けている。治療標的としての遺伝
子および遺伝子産物を同定するための手段としてのこの
方法は、以前の「位置的クローニング」に基づく方法に
急速に取って代わった。生物学的機能または遺伝学的疾
病である表現型が同定され、このことにより、その遺伝
学的地図における位置を基にして応答可能遺伝子が突き
止められるであろう。機能的ゲノム学は、高処理量ＤＮ
Ａ配列決定法および現在利用可能な多くの分子生物学的
データベースからの潜在的に興味深い遺伝子配列を同定
するための生物学的情報についての種々の道具に大いに
依存している。薬剤発見のための標的としてのさらなる
遺伝子およびそれらの関連ポリペプチド／蛋白を同定
し、特徴づけることに対する必要性が存在し続けてい
る。
【０００３】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は、Patched-2、詳細にはPatched-2ポリペプチド
およびPatched-2ポリヌクレオチド、それらの製造のた
めの組み換え物質および方法に関する。別の態様におい
て、本発明は、とりわけ、特に、癌、ならびに腎臓病、
心臓血管系の疾病、卒中、炎症性の疾病、神経学的疾病
（アルツハイマー病および気分障害を包含）、発達障害
（下垂症を包含）（以下、これらを「疾病」という）の
治療を包含する、かかるポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドの使用方法に関する。さらなる態様において、本
発明は、本発明により提供される材料を用いるアゴニス
トおよびアンタゴニスト／阻害剤の同定方法、ならびに
同定された化合物を用いる、Patched-2バランス不良に
関連した症状の治療方法に関する。さらなる態様におい
て、本発明は、不適当なPatched-2活性またはレベルに
関連した疾病の検出のための診断アッセイに関する。
本発明は、Patched-2、詳細にはPatched-2ポリペプチド
およびPatched-2ポリヌクレオチド、それらの製造のた
めの組み換え物質および方法に関する。別の態様におい
て、本発明は、とりわけ、特に、癌、ならびに腎臓病、
心臓血管系の疾病、卒中、炎症性の疾病、神経学的疾病
（アルツハイマー病および気分障害を包含）、発達障害
（下垂症を包含）（以下、これらを「疾病」という）の
治療を包含する、かかるポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドの使用方法に関する。さらなる態様において、本
発明は、本発明により提供される材料を用いるアゴニス
トおよびアンタゴニスト／阻害剤の同定方法、ならびに
同定された化合物を用いる、Patched-2バランス不良に
関連した症状の治療方法に関する。さらなる態様におい
て、本発明は、不適当なPatched-2活性またはレベルに
関連した疾病の検出のための診断アッセイに関する。
【０００４】第１の態様において、本発明はPatched-2
ポリペプチドに関する。かかるペプチドは、配列番号：
２の全長にわたって配列番号：２のアミノ酸配列に対し
て少なくとも９２％の同一性、好ましくは少なくとも９
％の同一性、より好ましくは少なくとも９７〜９９％の
同一性を有するアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドを
包含する。かかるポリペプチドは、配列番号：２のアミ
ノ酸配列を含むものを包含する。
ポリペプチドに関する。かかるペプチドは、配列番号：
２の全長にわたって配列番号：２のアミノ酸配列に対し
て少なくとも９２％の同一性、好ましくは少なくとも９
％の同一性、より好ましくは少なくとも９７〜９９％の
同一性を有するアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドを
包含する。かかるポリペプチドは、配列番号：２のアミ
ノ酸配列を含むものを包含する。
【０００５】本発明のさらなるペプチドは、アミノ酸配
列が、配列番号：２の全長にわたって配列番号：２のア
ミノ酸配列に対して少なくとも９２％の同一性、好まし
くは少なくとも９５％の同一性、より好ましくは少なく
とも９７〜９９％の同一性を有する単離ポリペプチドを
包含する。かかるポリペプチドは配列番号：２のポリペ
プチドを包含する。さらなる本発明ペプチドは、配列番
号：１に含まれる配列を含むポリヌクレオチドによりコ
ードされている単離ポリペプチドを包含する。
列が、配列番号：２の全長にわたって配列番号：２のア
ミノ酸配列に対して少なくとも９２％の同一性、好まし
くは少なくとも９５％の同一性、より好ましくは少なく
とも９７〜９９％の同一性を有する単離ポリペプチドを
包含する。かかるポリペプチドは配列番号：２のポリペ
プチドを包含する。さらなる本発明ペプチドは、配列番
号：１に含まれる配列を含むポリヌクレオチドによりコ
ードされている単離ポリペプチドを包含する。
【０００６】本発明ポリペプチドは、ポリペプチドのPa
tched受容体ファミリーのメンバーであると考えられ
る。それゆえ、Patched受容体ファミリーのメンバーは
多くの疾病に関連しているので、それらは興味深い。ヒ
トのPatched−１における優性のヌル変異は基底細胞母
斑および基底細胞癌腫（最もありふれた形態の癌）を引
き起こす（Jphnson, et al, (1996) Science, 272:1668
-1671）。Patched相同体ＮｐｃＩにおける変異はニーマ
ン−ピック Ｃ（Niemann-Pick C）（コレステロールが
蓄積する病気）を引き起こす。それゆえ、Patched-2に
おける変異も癌および細胞増殖性の疾病を引き起こす可
能性があると思われる。Patchedはショウジョウバエに
おいてヘッジホッグ（Hedgehog）シグナリングにおける
関与について十分に特徴付けられている（Chen and Str
uhl (1996) Cell, 87:533-663）。Patched蛋白ファミリ
ーの他のメンバーはヘッジホッグシグナリングのための
トランスデューサー分子として役立ち、次いで、Ｗｎｔ
シグナルトランスダクションに影響すると考えられてい
る。このことは、多様な組織における正常な形態形成お
よび／または分化した機能に必須である可能性がある。
ヒトPatch-2蛋白はマウスPatched-2蛋白に対して非常に
相同的であるが、Ｎ末端において４９０個のアミノ酸、
Ｃ末端において１６６個のアミノ酸が末端切断されてお
り、ヒトPatched-2はマウスPatched-2の約半分のサイズ
となっている。この末端切断により、マウスPatched-2
蛋白の１２個の膜貫通ドメインのＴＭ５〜８に対応する
４個の膜貫通ドメインを有する蛋白が生じる。この膜間
つ構造は、Patched蛋白に見られる２個の大きな細胞外
ドメイン（Motoyama, et al, (1998) Nature Genet. 1
8:104-106）の２番目のものに極めて対応している。こ
のことは、マウスPatched-2蛋白の進化中に起こり得る
ドメイン複製を示唆する。以下、これらの特性を「Patc
hed-2活性」または「Patched-2ポリペプチド活性」また
は「Patched-2の生物学的活性」という。また、該Patch
ed-2ポリペプチドの抗原的および免疫原的活性、詳細に
は配列番号：２のポリペプチドの抗原的および免疫原的
活性も、これらの活性に包含される。好ましくは、本発
明ポリペプチドはPatched-2の少なくとも１つの生物学
的活性を示す。また、ヒトPatched-2における５種の単
一ヌクレオチド多型性（ＳＮＰｓ）が、異なる組織由来
の別個のｃＤＮＡ転写物において記録されている（Mara
thon-ReadyTM２本鎖cDNAから単離されたクローンから決
定）。これらのＳＮＰｓは以下のものである。 位置１６０：ＣからＴへ ＰｒｏからＴｈｒへ：海馬に
おいて同定 位置４１７：ＡからＧへ ＧｌｕからＧｌｕへ：海馬に
おいて同定 位置６５１：ＣからＴへ ＡｌａからＡｌａへ：脂肪細
胞において同定 位置１１３９：ＡからＣへ ＧｌｕからＡｓｐへ：脂肪
細胞において同定 位置１２３２：ＡからＧへ ＴｙｒからＣｙｓへ：白血
病組織において同定 示された組織とＳＮＰｓとの関連は本発明の範囲を何ら
限定するものではない。Patched-2コーディング配列に
おける明かに高レベルの変異性は、全体としてのヒトの
集団におけるPatched-2遺伝子における高レベルの変異
を示すものである。
tched受容体ファミリーのメンバーであると考えられ
る。それゆえ、Patched受容体ファミリーのメンバーは
多くの疾病に関連しているので、それらは興味深い。ヒ
トのPatched−１における優性のヌル変異は基底細胞母
斑および基底細胞癌腫（最もありふれた形態の癌）を引
き起こす（Jphnson, et al, (1996) Science, 272:1668
-1671）。Patched相同体ＮｐｃＩにおける変異はニーマ
ン−ピック Ｃ（Niemann-Pick C）（コレステロールが
蓄積する病気）を引き起こす。それゆえ、Patched-2に
おける変異も癌および細胞増殖性の疾病を引き起こす可
能性があると思われる。Patchedはショウジョウバエに
おいてヘッジホッグ（Hedgehog）シグナリングにおける
関与について十分に特徴付けられている（Chen and Str
uhl (1996) Cell, 87:533-663）。Patched蛋白ファミリ
ーの他のメンバーはヘッジホッグシグナリングのための
トランスデューサー分子として役立ち、次いで、Ｗｎｔ
シグナルトランスダクションに影響すると考えられてい
る。このことは、多様な組織における正常な形態形成お
よび／または分化した機能に必須である可能性がある。
ヒトPatch-2蛋白はマウスPatched-2蛋白に対して非常に
相同的であるが、Ｎ末端において４９０個のアミノ酸、
Ｃ末端において１６６個のアミノ酸が末端切断されてお
り、ヒトPatched-2はマウスPatched-2の約半分のサイズ
となっている。この末端切断により、マウスPatched-2
蛋白の１２個の膜貫通ドメインのＴＭ５〜８に対応する
４個の膜貫通ドメインを有する蛋白が生じる。この膜間
つ構造は、Patched蛋白に見られる２個の大きな細胞外
ドメイン（Motoyama, et al, (1998) Nature Genet. 1
8:104-106）の２番目のものに極めて対応している。こ
のことは、マウスPatched-2蛋白の進化中に起こり得る
ドメイン複製を示唆する。以下、これらの特性を「Patc
hed-2活性」または「Patched-2ポリペプチド活性」また
は「Patched-2の生物学的活性」という。また、該Patch
ed-2ポリペプチドの抗原的および免疫原的活性、詳細に
は配列番号：２のポリペプチドの抗原的および免疫原的
活性も、これらの活性に包含される。好ましくは、本発
明ポリペプチドはPatched-2の少なくとも１つの生物学
的活性を示す。また、ヒトPatched-2における５種の単
一ヌクレオチド多型性（ＳＮＰｓ）が、異なる組織由来
の別個のｃＤＮＡ転写物において記録されている（Mara
thon-ReadyTM２本鎖cDNAから単離されたクローンから決
定）。これらのＳＮＰｓは以下のものである。 位置１６０：ＣからＴへ ＰｒｏからＴｈｒへ：海馬に
おいて同定 位置４１７：ＡからＧへ ＧｌｕからＧｌｕへ：海馬に
おいて同定 位置６５１：ＣからＴへ ＡｌａからＡｌａへ：脂肪細
胞において同定 位置１１３９：ＡからＣへ ＧｌｕからＡｓｐへ：脂肪
細胞において同定 位置１２３２：ＡからＧへ ＴｙｒからＣｙｓへ：白血
病組織において同定 示された組織とＳＮＰｓとの関連は本発明の範囲を何ら
限定するものではない。Patched-2コーディング配列に
おける明かに高レベルの変異性は、全体としてのヒトの
集団におけるPatched-2遺伝子における高レベルの変異
を示すものである。
【０００７】本発明ポリペプチドは「成熟」蛋白の形態
であってもよく、あるいは前駆体または融合蛋白のごと
き大きな蛋白の一部分であってもよい。分泌またはリー
ダー配列、プロ配列、複数のヒスチジン残基のごとき精
製に役立つ配列、あるいは組み換え生産中の安定性のた
めの付加的配列を含む、さらなるアミノ酸配列を含むこ
とがしばしば有利である。また本発明は、上記ポリペプ
チドの変種、すなわち、保存的アミノ酸置換により対照
配列とは異なっていて、残基が別の残基に置換されてい
るが同様の特性を有するポリペプチドを包含する。かか
る置換の典型例は、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌ
ｅ間、ＳｅｒおよびＴｈｒ間、酸性残基ＡｓｐおよびＧ
ｌｕ間、ＡｓｎおよびＧｌｎ間、ならびに塩基性残基Ｌ
ｙｓおよびＡｒｇ間、あるいは芳香族残基Ｐｈｅおよび
Ｔｙｒ間におけるものである。数個、５〜１０個、１〜
５個、１〜３個、１〜２個または１個のアミノ酸がいず
れかの組み合わせで置換、欠失、あるいは付加されてい
る変種が特に好ましい。
であってもよく、あるいは前駆体または融合蛋白のごと
き大きな蛋白の一部分であってもよい。分泌またはリー
ダー配列、プロ配列、複数のヒスチジン残基のごとき精
製に役立つ配列、あるいは組み換え生産中の安定性のた
めの付加的配列を含む、さらなるアミノ酸配列を含むこ
とがしばしば有利である。また本発明は、上記ポリペプ
チドの変種、すなわち、保存的アミノ酸置換により対照
配列とは異なっていて、残基が別の残基に置換されてい
るが同様の特性を有するポリペプチドを包含する。かか
る置換の典型例は、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌ
ｅ間、ＳｅｒおよびＴｈｒ間、酸性残基ＡｓｐおよびＧ
ｌｕ間、ＡｓｎおよびＧｌｎ間、ならびに塩基性残基Ｌ
ｙｓおよびＡｒｇ間、あるいは芳香族残基Ｐｈｅおよび
Ｔｙｒ間におけるものである。数個、５〜１０個、１〜
５個、１〜３個、１〜２個または１個のアミノ酸がいず
れかの組み合わせで置換、欠失、あるいは付加されてい
る変種が特に好ましい。
【０００８】本発明ポリペプチドをいずれの適当な方法
によっても製造することができる。かかるポリペプチド
は、単離された天然ポリペプチド、組み換え法により製
造されたポリペプチド、合成法により製造されたポリペ
プチド、またはこれらの方法の組み合わせにより製造さ
れたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドの製
造方法は当該分野においてよく理解されている。
によっても製造することができる。かかるポリペプチド
は、単離された天然ポリペプチド、組み換え法により製
造されたポリペプチド、合成法により製造されたポリペ
プチド、またはこれらの方法の組み合わせにより製造さ
れたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドの製
造方法は当該分野においてよく理解されている。
【０００９】さらなる態様において、本発明はPatched-
2ポリヌクレオチドに関する。かかるポリヌクレオチド
は、配列番号：２の全長にわたって配列番号：２のアミ
ノ酸配列に対して少なくとも９２％の同一性、好ましく
は少なくとも９５％の同一性を有するポリペプチドをコ
ードしているヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオ
チドを包含する。この点において少なくとも９７％の同
一性を有するポリペプチドが非常に好ましく、少なくと
も９８〜９９％の同一性を有するものがより非常に好ま
しく、少なくとも９９％の同一性を有するものが最も非
常に好ましい。かかるポリヌクレオチドは、配列番号：
２のポリペプチドをコードしている配列番号：１に含ま
れるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを包含す
る。
2ポリヌクレオチドに関する。かかるポリヌクレオチド
は、配列番号：２の全長にわたって配列番号：２のアミ
ノ酸配列に対して少なくとも９２％の同一性、好ましく
は少なくとも９５％の同一性を有するポリペプチドをコ
ードしているヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオ
チドを包含する。この点において少なくとも９７％の同
一性を有するポリペプチドが非常に好ましく、少なくと
も９８〜９９％の同一性を有するものがより非常に好ま
しく、少なくとも９９％の同一性を有するものが最も非
常に好ましい。かかるポリヌクレオチドは、配列番号：
２のポリペプチドをコードしている配列番号：１に含ま
れるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを包含す
る。
【００１０】本発明のさらなるポリヌクレオチドは、配
列番号：２のポリペプチドをコードしているヌクレオチ
ド配列に対して全コーディング領域にわたって少なくと
も９０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％の同一
性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチ
ドを包含する。この点において、少なくとも９７％の同
一性を有するポリヌクレオチドが非常に好ましく、少な
くとも９８〜９９％の同一性を有するものがより非常に
好ましく、少なくとも９９％の同一性を有するものが最
も非常に好ましい。
列番号：２のポリペプチドをコードしているヌクレオチ
ド配列に対して全コーディング領域にわたって少なくと
も９０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％の同一
性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチ
ドを包含する。この点において、少なくとも９７％の同
一性を有するポリヌクレオチドが非常に好ましく、少な
くとも９８〜９９％の同一性を有するものがより非常に
好ましく、少なくとも９９％の同一性を有するものが最
も非常に好ましい。
【００１１】本発明のさらなるポリヌクレオチドは、配
列番号：１の全長にわたって配列番号：１に対して少な
くとも９０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％の
同一性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレ
オチドを包含する。この点において、少なくとも９７％
の同一性を有するポリヌクレオチドが非常に好ましく、
少なくとも９８〜９９％の同一性を有するものがより非
常に好ましく、少なくとも９９％の同一性を有するもの
が最も非常に好ましい。かかるポリヌクレオチドは、配
列番号：１のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチ
ド、ならびに配列番号：１のポリヌクレオチドを包含す
る。
列番号：１の全長にわたって配列番号：１に対して少な
くとも９０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％の
同一性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレ
オチドを包含する。この点において、少なくとも９７％
の同一性を有するポリヌクレオチドが非常に好ましく、
少なくとも９８〜９９％の同一性を有するものがより非
常に好ましく、少なくとも９９％の同一性を有するもの
が最も非常に好ましい。かかるポリヌクレオチドは、配
列番号：１のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチ
ド、ならびに配列番号：１のポリヌクレオチドを包含す
る。
【００１２】また本発明は、すべての上記ポリヌクレオ
チドに対して相捕的なポリヌクレオチドを提供する。
チドに対して相捕的なポリヌクレオチドを提供する。
【００１３】配列番号：１のヌクレオチド配列はマウス
Patched-2（Motoyama, et al, (1998) Nature Genet. 1
8:104-106;GeneBank受託番号ＡＢ０１０８３３）との相
同性を示す。配列番号：１のヌクレオチド配列はｃＤＮ
Ａ配列であり、５２９個のアミノ酸のポリペプチド、す
なわち配列番号：２をコードしているポリペプチドコー
ディング配列（ヌクレオチド６７から１６５６まで）を
含む。配列番号：２のポリペプチドをコードしているヌ
クレオチド配列は配列番号：１に含まれるポリペプチド
コーディング配列と同じであってもよく、あるいは配列
番号：１に含まれる配列以外の配列であってもよく、そ
れは遺伝学的コードの剰余（縮重）の結果として配列番
号：２のポリペプチドをコードするものであってもよ
い。配列番号：２のポリペプチドはPatched受容体ファ
ミリーの他の蛋白に構造的に関連しており、マウスPatc
hed-2（Motoyama, et al, (1998) Nature Genet. 18:10
4-106;GeneBank受託番号ＡＢ０１０８３３）に関して相
同性および／または構造類似性を有する。
Patched-2（Motoyama, et al, (1998) Nature Genet. 1
8:104-106;GeneBank受託番号ＡＢ０１０８３３）との相
同性を示す。配列番号：１のヌクレオチド配列はｃＤＮ
Ａ配列であり、５２９個のアミノ酸のポリペプチド、す
なわち配列番号：２をコードしているポリペプチドコー
ディング配列（ヌクレオチド６７から１６５６まで）を
含む。配列番号：２のポリペプチドをコードしているヌ
クレオチド配列は配列番号：１に含まれるポリペプチド
コーディング配列と同じであってもよく、あるいは配列
番号：１に含まれる配列以外の配列であってもよく、そ
れは遺伝学的コードの剰余（縮重）の結果として配列番
号：２のポリペプチドをコードするものであってもよ
い。配列番号：２のポリペプチドはPatched受容体ファ
ミリーの他の蛋白に構造的に関連しており、マウスPatc
hed-2（Motoyama, et al, (1998) Nature Genet. 18:10
4-106;GeneBank受託番号ＡＢ０１０８３３）に関して相
同性および／または構造類似性を有する。
【００１４】本発明の好ましいポリペプチドおよびポリ
ヌクレオチドは、とりわけ、それらの相同的ポリペプチ
ドおよびポリヌクレオチドと類似の生物学的機能／特性
を有すると期待される。そのうえ、本発明の好ましいポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１つの
Patched-2活性を有する。
ヌクレオチドは、とりわけ、それらの相同的ポリペプチ
ドおよびポリヌクレオチドと類似の生物学的機能／特性
を有すると期待される。そのうえ、本発明の好ましいポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１つの
Patched-2活性を有する。
【００１５】また本発明は、配列番号：１および配列番
号：２の対応全長配列の決定に先立って最初に同定され
た部分的または他のポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ド配列にも関する。
号：２の対応全長配列の決定に先立って最初に同定され
た部分的または他のポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ド配列にも関する。
【００１６】したがって、さらなる態様において、本発
明は、 （ａ）配列番号：３の全長にわたって配列番号：３に対
して少なくとも７５％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、ことさら好ましくは９７〜９９％の同一性を有する
ヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：３の全長にわたって配列番号：３に対
して少なくとも７５％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、ことさら好ましくは９７〜９９％の同一性を有する
ヌクレオチド配列を有する単離ポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性、好まし
くは少なくとも９０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するポリペプチドをコードしている
ヌクレオチド配列； ならびに配列番号：３のポリヌクレオチドを提供する。
明は、 （ａ）配列番号：３の全長にわたって配列番号：３に対
して少なくとも７５％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、ことさら好ましくは９７〜９９％の同一性を有する
ヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：３の全長にわたって配列番号：３に対
して少なくとも７５％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、ことさら好ましくは９７〜９９％の同一性を有する
ヌクレオチド配列を有する単離ポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性、好まし
くは少なくとも９０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するポリペプチドをコードしている
ヌクレオチド配列； ならびに配列番号：３のポリヌクレオチドを提供する。
【００１７】さらに本発明は、 （ａ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性、好まし
くは少なくとも９０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチ
ド； （ｂ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性、好まし
くは少なくとも９０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプ
チド； （ｃ）配列番号：４のアミノ酸を含むポリペプチド；お
よび （ｄ）配列番号：４のポリペプチド； ならびに配列番号：３に含まれる配列を含むポリヌクレ
オチドによりコードされているポリペプチドを提供す
る。
ミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性、好まし
くは少なくとも９０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチ
ド； （ｂ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性、好まし
くは少なくとも９０％の同一性、より好ましくは少なく
とも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプ
チド； （ｃ）配列番号：４のアミノ酸を含むポリペプチド；お
よび （ｄ）配列番号：４のポリペプチド； ならびに配列番号：３に含まれる配列を含むポリヌクレ
オチドによりコードされているポリペプチドを提供す
る。
【００１８】配列番号：３のヌクレオチド配列ならびに
それらによりコードされているペプチド配列はＥＳＴ
（発現配列タグ）配列由来である。ＥＳＴ配列中には必
然的にいくつかのヌクレオチド配列の読み間違いが存在
するであろうということが当業者により認識されている
（Adams,M.D.et al,Nature 377(supp)3,1995参照）。し
たがって、配列番号：３のヌクレオチド配列ならびにそ
れらによりコードされているペプチド配列は、配列の正
確さにおいて同じ固有の限界を有する。そのうえ、配列
番号：３によりコードされるペプチド配列は、非常に相
同的または構造的に類似した蛋白に対して同一性を有す
る領域あるいは高い相同性および／または高い構造類似
性（例えば、保存的なアミノ酸の相違）を有する領域を
含む。
それらによりコードされているペプチド配列はＥＳＴ
（発現配列タグ）配列由来である。ＥＳＴ配列中には必
然的にいくつかのヌクレオチド配列の読み間違いが存在
するであろうということが当業者により認識されている
（Adams,M.D.et al,Nature 377(supp)3,1995参照）。し
たがって、配列番号：３のヌクレオチド配列ならびにそ
れらによりコードされているペプチド配列は、配列の正
確さにおいて同じ固有の限界を有する。そのうえ、配列
番号：３によりコードされるペプチド配列は、非常に相
同的または構造的に類似した蛋白に対して同一性を有す
る領域あるいは高い相同性および／または高い構造類似
性（例えば、保存的なアミノ酸の相違）を有する領域を
含む。
【００１９】標準的クローニングおよびスクリーニング
法を用いて、ヒト好中球の細胞中のｍＲＮＡに由来する
ｃＤＮＡライブラリーから、発現配列タグ（ＥＳＴ）分
析（Adams,M.D.,et al.Science (1991) 252:1651-1656;
Adams,M.D.et al.,Nature,(1992) 355:632-634;Adams,
M.D.,et al.,Nature (1995) 377 Supp:3-174）を用いて
本発明ポリヌクレオチドを得てもよい。ゲノムＤＮＡラ
イブラリーのごとき天然ソースから本発明ポリヌクレオ
チドを得ることもでき、あるいはよく知られ、市販され
ている技法を用いて本発明ポリヌクレオチドを合成する
こともできる。
法を用いて、ヒト好中球の細胞中のｍＲＮＡに由来する
ｃＤＮＡライブラリーから、発現配列タグ（ＥＳＴ）分
析（Adams,M.D.,et al.Science (1991) 252:1651-1656;
Adams,M.D.et al.,Nature,(1992) 355:632-634;Adams,
M.D.,et al.,Nature (1995) 377 Supp:3-174）を用いて
本発明ポリヌクレオチドを得てもよい。ゲノムＤＮＡラ
イブラリーのごとき天然ソースから本発明ポリヌクレオ
チドを得ることもでき、あるいはよく知られ、市販され
ている技法を用いて本発明ポリヌクレオチドを合成する
こともできる。
【００２０】本発明ポリヌクレオチドを本発明ポリペプ
チドの組み換え製造に用いる場合、本発明ポリヌクレオ
チドは、成熟ポリペプチド自体のコーディング配列、ま
たは他のコーディング配列（例えば、リーダーもしくは
分泌配列、プレもしくはプロもしくはプレプロ蛋白配
列、または他の融合ペプチド部分）を伴った読み枠中の
成熟ポリペプチドを包含する。例えば、融合ポリペプチ
ドの精製を容易にするマーカー配列がコードされていて
もよい。本発明のこの態様の１の好ましい具体例におい
て、マーカー配列は、ヘキサ−ヒスチジンペプチド（ｐ
ＱＥベクター（Qiagen,Inc.）中に入れて提供される）
（Gentz et al.,Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86:82
1-824に記載されている）、あるいはＨＡタグである。
本発明ポリヌクレオチドは、転写、非翻訳配列、スプラ
イシングおよびポリアデニル化シグナル、リボソーム結
合部位ならびにｍＲＮＡを安定化する配列のごとき非コ
ーディング５’および３’配列を含んでいてもよい。
チドの組み換え製造に用いる場合、本発明ポリヌクレオ
チドは、成熟ポリペプチド自体のコーディング配列、ま
たは他のコーディング配列（例えば、リーダーもしくは
分泌配列、プレもしくはプロもしくはプレプロ蛋白配
列、または他の融合ペプチド部分）を伴った読み枠中の
成熟ポリペプチドを包含する。例えば、融合ポリペプチ
ドの精製を容易にするマーカー配列がコードされていて
もよい。本発明のこの態様の１の好ましい具体例におい
て、マーカー配列は、ヘキサ−ヒスチジンペプチド（ｐ
ＱＥベクター（Qiagen,Inc.）中に入れて提供される）
（Gentz et al.,Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86:82
1-824に記載されている）、あるいはＨＡタグである。
本発明ポリヌクレオチドは、転写、非翻訳配列、スプラ
イシングおよびポリアデニル化シグナル、リボソーム結
合部位ならびにｍＲＮＡを安定化する配列のごとき非コ
ーディング５’および３’配列を含んでいてもよい。
【００２１】本発明のさらなる具体例は、配列番号：２
のアミノ酸配列を含み、その配列中においていずれかの
組み合わせで数個、例えば５ないし１０個、１ないし５
個、１ないし３個、１ないし２個または１個のアミノ酸
残基が置換、欠失または付加されているポリペプチド変
種をコードしているポリヌクレオチドを包含する。
のアミノ酸配列を含み、その配列中においていずれかの
組み合わせで数個、例えば５ないし１０個、１ないし５
個、１ないし３個、１ないし２個または１個のアミノ酸
残基が置換、欠失または付加されているポリペプチド変
種をコードしているポリヌクレオチドを包含する。
【００２２】配列番号：１に含まれるヌクレオチド配列
と同一または十分に同一であるポリヌクレオチドを、ｃ
ＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーション
プローブとして用いて、あるいは核酸増幅（例えば、Ｐ
ＣＲ）用のプライマーとして用いて、配列番号：１に対
して高い配列類似性を有する他の遺伝子（ヒト配列由来
のパラログならびにヒト以外の種由来のオーソログおよ
びパラログをコードしている遺伝子を包含）のｃＤＮＡ
およびゲノムクローンを単離してもよい。典型的には、
これらのヌクレオチド配列は、対照ヌクレオチド配列に
対して７０％同一、好ましくは８０％同一、より好まし
くは９０％同一、最も好ましくは９５％同一である。一
般的には、プローブまたはプライマーは少なくとも１５
個のヌクレオチド、好ましくは少なくとも３０個のヌク
レオチドを含み、少なくとも５０個のヌクレオチドを有
していてもよい。特に好ましいプローブは３０ないし５
０個のヌクレオチドを有するであろう。特に好ましいプ
ライマーは２０ないし２５個のヌクレオチドを有するで
あろう。
と同一または十分に同一であるポリヌクレオチドを、ｃ
ＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーション
プローブとして用いて、あるいは核酸増幅（例えば、Ｐ
ＣＲ）用のプライマーとして用いて、配列番号：１に対
して高い配列類似性を有する他の遺伝子（ヒト配列由来
のパラログならびにヒト以外の種由来のオーソログおよ
びパラログをコードしている遺伝子を包含）のｃＤＮＡ
およびゲノムクローンを単離してもよい。典型的には、
これらのヌクレオチド配列は、対照ヌクレオチド配列に
対して７０％同一、好ましくは８０％同一、より好まし
くは９０％同一、最も好ましくは９５％同一である。一
般的には、プローブまたはプライマーは少なくとも１５
個のヌクレオチド、好ましくは少なくとも３０個のヌク
レオチドを含み、少なくとも５０個のヌクレオチドを有
していてもよい。特に好ましいプローブは３０ないし５
０個のヌクレオチドを有するであろう。特に好ましいプ
ライマーは２０ないし２５個のヌクレオチドを有するで
あろう。
【００２３】ヒト以外の種由来の相同物を包含する、本
発明ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド
を、厳密なハイブリダイゼーション条件下で配列番号：
１またはそのフラグメントの配列を有する標識プローブ
を用いて適当なライブラリーをスクリーニングし、次い
で、該ポリヌクレオチド配列を含む全長のｃＤＮＡおよ
びゲノムクローンを単離する工程を含む方法により得て
もよい。かかるハイブリダイゼーション法は当業者によ
く知られている。好ましい厳密なハイブリダイゼーショ
ン条件は、５０％ホルムアミド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１５ｍＭ クエン酸三ナトリウム）、５０
ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５ｘデンハー
ツ溶液、１０％デキストラン硫酸、および２０マイクロ
グラム／ｍｌの変性剪断サケ・精子ＤＮＡを含む溶液
中、４２℃で一晩、次いで、約６５℃での０．１ｘＳＳ
Ｃ中での洗浄といった条件を包含する。よって、本発明
は、厳密なハイブリダイゼーション条件下で配列番号：
１またはそのフラグメントの配列を有する標識プローブ
を用いて適当なライブラリーをスクリーニングすること
により得ることのできるポリヌクレオチドを包含する。
発明ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド
を、厳密なハイブリダイゼーション条件下で配列番号：
１またはそのフラグメントの配列を有する標識プローブ
を用いて適当なライブラリーをスクリーニングし、次い
で、該ポリヌクレオチド配列を含む全長のｃＤＮＡおよ
びゲノムクローンを単離する工程を含む方法により得て
もよい。かかるハイブリダイゼーション法は当業者によ
く知られている。好ましい厳密なハイブリダイゼーショ
ン条件は、５０％ホルムアミド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１５ｍＭ クエン酸三ナトリウム）、５０
ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５ｘデンハー
ツ溶液、１０％デキストラン硫酸、および２０マイクロ
グラム／ｍｌの変性剪断サケ・精子ＤＮＡを含む溶液
中、４２℃で一晩、次いで、約６５℃での０．１ｘＳＳ
Ｃ中での洗浄といった条件を包含する。よって、本発明
は、厳密なハイブリダイゼーション条件下で配列番号：
１またはそのフラグメントの配列を有する標識プローブ
を用いて適当なライブラリーをスクリーニングすること
により得ることのできるポリヌクレオチドを包含する。
【００２４】多くの場合、ポリペプチドをコードしてい
る領域がｃＤＮＡの５’末端において短いという点で単
離ｃＤＮＡ配列が不完全であることを当業者は理解する
であろう。これは、逆転写酵素が低い「プロセッシビテ
ィー（processivity）」（ポリマー化反応中の鋳型への
付着を維持する能力についての尺度）を有し、第１鎖ｃ
ＤＮＡ合成中にｍＲＮＡ鋳型のＤＮＡコピーを完遂でき
ないことによる。
る領域がｃＤＮＡの５’末端において短いという点で単
離ｃＤＮＡ配列が不完全であることを当業者は理解する
であろう。これは、逆転写酵素が低い「プロセッシビテ
ィー（processivity）」（ポリマー化反応中の鋳型への
付着を維持する能力についての尺度）を有し、第１鎖ｃ
ＤＮＡ合成中にｍＲＮＡ鋳型のＤＮＡコピーを完遂でき
ないことによる。
【００２５】全長のｃＤＮＡを得るための、あるいは短
いｃＤＮＡを伸長させるための、当業者に利用可能でよ
く知られたいくつかの方法があり、例えば、ｃＤＮＡ末
端の迅速増幅（ＲＡＣＥ）に基づく方法（例えば、Froh
man et al.,PNAS USA 85,8998-9002,1988参照）があ
る。MarathonTM法（Clontech Laboratories Inc.）によ
り例示される最近の方法に対する改変は、例えば、より
長いｃＤＮＡの検索を有意に簡単にした。MarathonTM法
において、選択組織から抽出されたｍＲＮＡからｃＤＮ
Ａを調製し、各末端に「アダプター配列」を連結する。
次いで、核酸増幅（ＰＣＲ）を行って、遺伝子特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーおよびアダプター特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーの組み合わせを用いてｃＤ
ＮＡの「失われた」５’末端を増幅する。次いで、「ネ
スティッド」プライマー、すなわち増幅生成物中にアニ
ーリングするように設計されたプライマー（典型的に
は、アダプター配列の３’側にアニーリングするアダプ
ター特異的プライマーおよび既知遺伝子配列の５’側に
アニーリングする遺伝子特異的プライマー）を用いてＰ
ＣＲを繰り返す。次いで、この反応の生成物をＤＮＡ配
列決定により分析することができ、存在しているｃＤＮ
Ａに生成物を直接結合して完全配列を得ることにより、
あるいは５’プライマーの設計のための新たな配列の情
報を用いて別個の全長ＰＣＲを行うことにより、全長の
ｃＤＮＡを構築する。
いｃＤＮＡを伸長させるための、当業者に利用可能でよ
く知られたいくつかの方法があり、例えば、ｃＤＮＡ末
端の迅速増幅（ＲＡＣＥ）に基づく方法（例えば、Froh
man et al.,PNAS USA 85,8998-9002,1988参照）があ
る。MarathonTM法（Clontech Laboratories Inc.）によ
り例示される最近の方法に対する改変は、例えば、より
長いｃＤＮＡの検索を有意に簡単にした。MarathonTM法
において、選択組織から抽出されたｍＲＮＡからｃＤＮ
Ａを調製し、各末端に「アダプター配列」を連結する。
次いで、核酸増幅（ＰＣＲ）を行って、遺伝子特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーおよびアダプター特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーの組み合わせを用いてｃＤ
ＮＡの「失われた」５’末端を増幅する。次いで、「ネ
スティッド」プライマー、すなわち増幅生成物中にアニ
ーリングするように設計されたプライマー（典型的に
は、アダプター配列の３’側にアニーリングするアダプ
ター特異的プライマーおよび既知遺伝子配列の５’側に
アニーリングする遺伝子特異的プライマー）を用いてＰ
ＣＲを繰り返す。次いで、この反応の生成物をＤＮＡ配
列決定により分析することができ、存在しているｃＤＮ
Ａに生成物を直接結合して完全配列を得ることにより、
あるいは５’プライマーの設計のための新たな配列の情
報を用いて別個の全長ＰＣＲを行うことにより、全長の
ｃＤＮＡを構築する。
【００２６】当該分野でよく知られた方法により、発現
系を含んでいる遺伝子操作された宿主細胞から本発明組
み換えポリペプチドを製造してもよい。したがって、さ
らなる態様において、本発明は、本発明ポリペプチドま
たはポリヌクレオチドを含む発現系、かかる発現系を用
いて遺伝子操作された宿主細胞、および組み換え法によ
る本発明ポリペプチドの製造に関する。本発明ＤＮＡ構
築物由来のＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてかかる
蛋白を製造することもできる。
系を含んでいる遺伝子操作された宿主細胞から本発明組
み換えポリペプチドを製造してもよい。したがって、さ
らなる態様において、本発明は、本発明ポリペプチドま
たはポリヌクレオチドを含む発現系、かかる発現系を用
いて遺伝子操作された宿主細胞、および組み換え法によ
る本発明ポリペプチドの製造に関する。本発明ＤＮＡ構
築物由来のＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてかかる
蛋白を製造することもできる。
【００２７】組み換え法により製造のために、宿主細胞
を遺伝子操作して、本発明ポリヌクレオチドに関する発
現系またはその一部を組み込むことができる。Davis et
al.,Basic Methods in Molecular Biology (1986)およ
びSambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory M
anual,2nd Ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)のごとき多くの標準的
な研究室マニュアルに記載の方法により、宿主細胞中へ
のポリヌクレオチドの導入を行うことができる。好まし
いかかる方法は、例えば、リン酸カルシウムトランスフ
ェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェ
クション、トランスベクション、マイクロインジェクシ
ョン、陽イオン脂質媒介トランスフェクション、エレク
トロポレーション、トランスダクション、スクレイプ負
荷（scrape loading）、バリスティック導入（Ballisti
c introduction）および感染を包含する。
を遺伝子操作して、本発明ポリヌクレオチドに関する発
現系またはその一部を組み込むことができる。Davis et
al.,Basic Methods in Molecular Biology (1986)およ
びSambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory M
anual,2nd Ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)のごとき多くの標準的
な研究室マニュアルに記載の方法により、宿主細胞中へ
のポリヌクレオチドの導入を行うことができる。好まし
いかかる方法は、例えば、リン酸カルシウムトランスフ
ェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェ
クション、トランスベクション、マイクロインジェクシ
ョン、陽イオン脂質媒介トランスフェクション、エレク
トロポレーション、トランスダクション、スクレイプ負
荷（scrape loading）、バリスティック導入（Ballisti
c introduction）および感染を包含する。
【００２８】適当な宿主の代表的なものには、細菌細
胞、例えば連鎖球菌属（Streptococci）、ブドウ球菌属
（Staphylococci）、大腸菌（E.coli）、ストレプトミ
セス（Streptomyces）および枯草菌（Bacillus subtii
s）細胞；真菌細胞例えば酵母細胞およびアスペルギル
ス属（Aspergillus）細胞；昆虫細胞例えばショウジョ
ウバエＳ２（Drosophila S2）およびスポドプテラＳｆ
９（Spodoptera Sf9）細胞；動物細胞例えばＣＨＯ、Ｃ
ＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ
２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物
細胞等がある。
胞、例えば連鎖球菌属（Streptococci）、ブドウ球菌属
（Staphylococci）、大腸菌（E.coli）、ストレプトミ
セス（Streptomyces）および枯草菌（Bacillus subtii
s）細胞；真菌細胞例えば酵母細胞およびアスペルギル
ス属（Aspergillus）細胞；昆虫細胞例えばショウジョ
ウバエＳ２（Drosophila S2）およびスポドプテラＳｆ
９（Spodoptera Sf9）細胞；動物細胞例えばＣＨＯ、Ｃ
ＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ
２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物
細胞等がある。
【００２９】非常に多くの発現系を使用できる。かかる
系は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージ遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミ
ドおよびファージミドを包含する。発現系は、発現を制
御ならびに発生させる制御領域を含有していてもよい。
一般的には、宿主中でポリヌクレオチドを保持、伸長ま
たは発現してポリペプチドを発現するのに適した系また
はベクターを用いてもよい。例えばSambrookら、Molecu
lar Cloning，A Laboratory Manual（上述）に記載され
ているような周知のおよび常套的な種々の技術により、
適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入できる。翻訳蛋白を、
小胞体内腔、ペリプラスミックスペースまたは細胞外環
境へ分泌させるために、適当な分泌シグナルを所望ポリ
ペプチド中に含ませてもよい。これらのシグナルはポリ
ペプチドに本来的なものであってもく、あるいは異種性
のシグナルでもよい。
系は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージ遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミ
ドおよびファージミドを包含する。発現系は、発現を制
御ならびに発生させる制御領域を含有していてもよい。
一般的には、宿主中でポリヌクレオチドを保持、伸長ま
たは発現してポリペプチドを発現するのに適した系また
はベクターを用いてもよい。例えばSambrookら、Molecu
lar Cloning，A Laboratory Manual（上述）に記載され
ているような周知のおよび常套的な種々の技術により、
適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入できる。翻訳蛋白を、
小胞体内腔、ペリプラスミックスペースまたは細胞外環
境へ分泌させるために、適当な分泌シグナルを所望ポリ
ペプチド中に含ませてもよい。これらのシグナルはポリ
ペプチドに本来的なものであってもく、あるいは異種性
のシグナルでもよい。
【００３０】スクリーニングアッセイのために本発明ポ
リペプチドを発現させる場合、一般的には、細胞表面に
ポリペプチドを生成させるのが好ましい。この場合、ス
クリーニングアッセイに使用する前に細胞を集めてもよ
い。本発明ポリペプチドが培地中で分泌される場合、培
地を回収してポリペプチドを回収し精製することができ
る。細胞内に生成される場合、まず細胞を溶解し、次い
で、ポリペプチドを回収しなければならない。本発明ポ
リペプチドは周知の方法により、組換え細胞培養物から
回収および精製でき、その方法には例えば硫酸アンモニ
ウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽
イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロ
マトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、
親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトク
ロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィー等
がある。最も好ましくは、高速液体クロマトグラフィー
を精製に用いるのが最も好ましい。ポリペプチドが細胞
内合成、単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性な立体配座にするために、蛋白再生のための周知
の技法を用いてもよい。
リペプチドを発現させる場合、一般的には、細胞表面に
ポリペプチドを生成させるのが好ましい。この場合、ス
クリーニングアッセイに使用する前に細胞を集めてもよ
い。本発明ポリペプチドが培地中で分泌される場合、培
地を回収してポリペプチドを回収し精製することができ
る。細胞内に生成される場合、まず細胞を溶解し、次い
で、ポリペプチドを回収しなければならない。本発明ポ
リペプチドは周知の方法により、組換え細胞培養物から
回収および精製でき、その方法には例えば硫酸アンモニ
ウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽
イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロ
マトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、
親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトク
ロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィー等
がある。最も好ましくは、高速液体クロマトグラフィー
を精製に用いるのが最も好ましい。ポリペプチドが細胞
内合成、単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性な立体配座にするために、蛋白再生のための周知
の技法を用いてもよい。
【００３１】本発明はまた診断試薬としての本発明ポリ
ヌクレオチドの使用にも関する。機能不全に関連した、
配列番号：１または配列番号：のポリヌクレオチドによ
り特徴づけられる遺伝子の変異形態の検出は、遺伝子の
発現低下、過剰発現または変化した空間的位置または一
時的発現から生じる疾病またはかかる疾病に対する感受
性の診断のための手段を提供する。変異を有する個体
を、種々の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。
ヌクレオチドの使用にも関する。機能不全に関連した、
配列番号：１または配列番号：のポリヌクレオチドによ
り特徴づけられる遺伝子の変異形態の検出は、遺伝子の
発現低下、過剰発現または変化した空間的位置または一
時的発現から生じる疾病またはかかる疾病に対する感受
性の診断のための手段を提供する。変異を有する個体
を、種々の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。
【００３２】診断用の核酸は、感染した個体の細胞およ
び組織、例えば、血液、尿、唾液、組織生検または剖検
材料より得ることができる。ゲノムＤＮＡを検出に直接
使用してもよく、または分析の前にＰＣＲもしくはその
他の増幅法を用いることにより酵素的に増幅してもよ
い。ＲＮＡまたはｃＤＮＡも同様の方法で用いることが
できる。正常な遺伝子型と比較した場合の増幅生成物の
サイズの変化により、欠失および挿入を検出することが
できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識Patched-2ヌ
クレオチド配列にハイブリダイズさせることにより同定
できる。好ましくは、完全に対合した配列は、ＲＮアー
ゼ消化または融解温度の差により、誤対合二重らせんか
ら区別できる。ＤＮＡ配列の差はまた、変性剤含有また
は不含のゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動の移動
度の変化を検出することにより、または直接的なＤＮＡ
の配列決定により検出できる。例えばMeyers et.al.Sci
ence（1985） 230:1242参照。特異的な位置での配列の
変化はまた、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例えばＲＮア
ーゼおよびＳ１保護または化学的切断法によっても明ら
かにすることができる。例えばCotton et al.Proc.Nat
l.Acad.Sci.,USA（1985） 85:4397-4401参照。もう１つ
の具体例において、Patched-2ヌクレオチド配列または
そのフラグメントを含むオリゴヌクレオチドプローブの
アレイ（array）を構築して、例えば遺伝学的変異の有
効なスクリーニングを行うことができる。アレイ法はよ
く知られており、広い適用範囲があり、遺伝子発現、遺
伝学的連関および遺伝学的変化を包含する分子遺伝学に
おける種々の問題を解明するためにこの方法を用いるこ
とができる（例えば、M.Chee et al.,Science,Vol 274,
pp 610-613 (1996)）。
び組織、例えば、血液、尿、唾液、組織生検または剖検
材料より得ることができる。ゲノムＤＮＡを検出に直接
使用してもよく、または分析の前にＰＣＲもしくはその
他の増幅法を用いることにより酵素的に増幅してもよ
い。ＲＮＡまたはｃＤＮＡも同様の方法で用いることが
できる。正常な遺伝子型と比較した場合の増幅生成物の
サイズの変化により、欠失および挿入を検出することが
できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識Patched-2ヌ
クレオチド配列にハイブリダイズさせることにより同定
できる。好ましくは、完全に対合した配列は、ＲＮアー
ゼ消化または融解温度の差により、誤対合二重らせんか
ら区別できる。ＤＮＡ配列の差はまた、変性剤含有また
は不含のゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動の移動
度の変化を検出することにより、または直接的なＤＮＡ
の配列決定により検出できる。例えばMeyers et.al.Sci
ence（1985） 230:1242参照。特異的な位置での配列の
変化はまた、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例えばＲＮア
ーゼおよびＳ１保護または化学的切断法によっても明ら
かにすることができる。例えばCotton et al.Proc.Nat
l.Acad.Sci.,USA（1985） 85:4397-4401参照。もう１つ
の具体例において、Patched-2ヌクレオチド配列または
そのフラグメントを含むオリゴヌクレオチドプローブの
アレイ（array）を構築して、例えば遺伝学的変異の有
効なスクリーニングを行うことができる。アレイ法はよ
く知られており、広い適用範囲があり、遺伝子発現、遺
伝学的連関および遺伝学的変化を包含する分子遺伝学に
おける種々の問題を解明するためにこの方法を用いるこ
とができる（例えば、M.Chee et al.,Science,Vol 274,
pp 610-613 (1996)）。
【００３３】診断アッセイは、本明細書記載の方法によ
りPatched-2遺伝子における変異を検出することによ
り、疾病に対する感受性を診断または決定する方法を提
供する。さらに、対象由来の試料の異常に上昇または低
下したポリペプチドもしくはｍＲＮＡレベルを調べるこ
とを特徴とする方法によって、かかる疾病を診断しても
よい。発現の増加または低下は、ポリヌクレオチドの定
量法として当該分野で周知の方法、例えば増幅、ＰＣ
Ｒ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッテ
ィングおよびその他のハイブリダイゼーション法を用い
てＲＮＡレベルで測定できる。宿主由来のサンプル中の
本発明ポリペプチドのごとき蛋白のレベルを決定するた
めに用いることができるアッセイ法は、当業者に周知で
ある。このようなアッセイ法には、ラジオイムノアッセ
イ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析および
ＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
りPatched-2遺伝子における変異を検出することによ
り、疾病に対する感受性を診断または決定する方法を提
供する。さらに、対象由来の試料の異常に上昇または低
下したポリペプチドもしくはｍＲＮＡレベルを調べるこ
とを特徴とする方法によって、かかる疾病を診断しても
よい。発現の増加または低下は、ポリヌクレオチドの定
量法として当該分野で周知の方法、例えば増幅、ＰＣ
Ｒ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッテ
ィングおよびその他のハイブリダイゼーション法を用い
てＲＮＡレベルで測定できる。宿主由来のサンプル中の
本発明ポリペプチドのごとき蛋白のレベルを決定するた
めに用いることができるアッセイ法は、当業者に周知で
ある。このようなアッセイ法には、ラジオイムノアッセ
イ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析および
ＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
【００３４】よって、もう１つの態様において、本発明
は、 （ａ）本発明ポリヌクレオチド、好ましくは配列番号：
１のヌクレオチド配列またはそのフラグメント； （ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列に相捕的なヌクレオチ
ド配列； （ｃ）本発明ポリペプチド、好ましくは配列番号：２の
ポリペプチドまたはそのフラグメント；または （ｄ）本発明ポリペプチドに対する抗体、好ましくは配
列番号：２のポリペプチドに対する抗体を含んでなる診
断キットに関する。かかるキットにおいて、（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な成分を構成しう
る。かかキットは疾病または疾病に対する感受性の診
断、詳細には、とりわけ、特に、癌、ならびに腎臓病、
心臓血管系の疾病、卒中、炎症性の疾病、神経学的疾病
（アルツハイマー病および気分障害を包含）、発達障害
（下垂症を包含）またはこれらに対する感受性の診断に
有用であろう。
は、 （ａ）本発明ポリヌクレオチド、好ましくは配列番号：
１のヌクレオチド配列またはそのフラグメント； （ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列に相捕的なヌクレオチ
ド配列； （ｃ）本発明ポリペプチド、好ましくは配列番号：２の
ポリペプチドまたはそのフラグメント；または （ｄ）本発明ポリペプチドに対する抗体、好ましくは配
列番号：２のポリペプチドに対する抗体を含んでなる診
断キットに関する。かかるキットにおいて、（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な成分を構成しう
る。かかキットは疾病または疾病に対する感受性の診
断、詳細には、とりわけ、特に、癌、ならびに腎臓病、
心臓血管系の疾病、卒中、炎症性の疾病、神経学的疾病
（アルツハイマー病および気分障害を包含）、発達障害
（下垂症を包含）またはこれらに対する感受性の診断に
有用であろう。
【００３５】本発明ヌクレオチド配列は染色体における
局在化の同定にも価値がある。本発明配列は、個々のヒ
ト・染色体上の特定の位置を標的とし、これにハイブリ
ダイゼーションしうる。本発明による重要な部分の染色
体へのマッピングは、それらの配列を遺伝子関連疾病と
関連づける重要な第１工程である。配列を正確な染色体
位置にマッピングしたならば、染色体上の配列の物理的
位置を遺伝学的地図のデータと関連づけることができ
る。かかるデータは、例えば、V.McKusick,Mendelian I
nheritance in Man（Johns Hopkins University Welch
Medical Libraryからオンラインで利用できる）に見い
だされる。次いで、連関（物理的に近接した遺伝子の同
時遺伝）の分析により、同じ染色体領域にマッピングさ
れた遺伝子と疾病との関係を同定する。本発明遺伝子は
ヒト染色体１ｐ３４．１−ｐ３２．３にマッピングされ
る。罹病個体と未罹病個体との間のｃＤＮＡまたはゲノ
ム配列の相違も調べることができる。罹病個体のいくつ
かまたは全部において変異が観察されるが正常個体にお
いては観察されない場合、その変異は疾病の原因である
可能性がある。
局在化の同定にも価値がある。本発明配列は、個々のヒ
ト・染色体上の特定の位置を標的とし、これにハイブリ
ダイゼーションしうる。本発明による重要な部分の染色
体へのマッピングは、それらの配列を遺伝子関連疾病と
関連づける重要な第１工程である。配列を正確な染色体
位置にマッピングしたならば、染色体上の配列の物理的
位置を遺伝学的地図のデータと関連づけることができ
る。かかるデータは、例えば、V.McKusick,Mendelian I
nheritance in Man（Johns Hopkins University Welch
Medical Libraryからオンラインで利用できる）に見い
だされる。次いで、連関（物理的に近接した遺伝子の同
時遺伝）の分析により、同じ染色体領域にマッピングさ
れた遺伝子と疾病との関係を同定する。本発明遺伝子は
ヒト染色体１ｐ３４．１−ｐ３２．３にマッピングされ
る。罹病個体と未罹病個体との間のｃＤＮＡまたはゲノ
ム配列の相違も調べることができる。罹病個体のいくつ
かまたは全部において変異が観察されるが正常個体にお
いては観察されない場合、その変異は疾病の原因である
可能性がある。
【００３６】また本発明ヌクレオチドは組織における局
在化の同定にも価値がある。かかる方法は、Patched-2
ポリペプチドをコードしているｍＲＮＡの検出による、
組織におけるPatched-2ポリペプチドの発現パターンの
決定を可能にする。これらの方法は、in situハイブリ
ダイゼーション法およびヌクレオチド増幅法、例えばＰ
ＣＲを包含する。かかる方法は当該分野においてよく知
られて入る。これらの研究から得られる結果は、器官に
おけるポリペプチドの正常な機能についての示度を提供
する。さらに、Patched-2 ｍＲＮＡの正常発現パターン
を変異Patched-2遺伝子によりコードされるｍＲＮＡの
発現パターンと比較する研究は、疾病における変異Patc
hed-2ポリペプチドの役割あるいは正常Patched-2ポリペ
プチドの不適切な発現についての貴重な洞察を提供す
る。かかる不適切な発現は一時的、空間的または単に定
量的な性質のものであってもよい。本発明のポリペプチ
ドまたはそれらのフラグメントもしくはアナログ、また
はそれらを発現する細胞は、本発明ポリペプチドに対し
て免疫特異的な抗体を産生する免疫原として用いること
ができる。本明細書で用いる「免疫特異的」とは、抗体
が、先行技術における他の関連ポリペプチドに対してよ
りも、本発明ポリペプチドに対して実質的に大きいアフ
ィニティーを有することを意味する。
在化の同定にも価値がある。かかる方法は、Patched-2
ポリペプチドをコードしているｍＲＮＡの検出による、
組織におけるPatched-2ポリペプチドの発現パターンの
決定を可能にする。これらの方法は、in situハイブリ
ダイゼーション法およびヌクレオチド増幅法、例えばＰ
ＣＲを包含する。かかる方法は当該分野においてよく知
られて入る。これらの研究から得られる結果は、器官に
おけるポリペプチドの正常な機能についての示度を提供
する。さらに、Patched-2 ｍＲＮＡの正常発現パターン
を変異Patched-2遺伝子によりコードされるｍＲＮＡの
発現パターンと比較する研究は、疾病における変異Patc
hed-2ポリペプチドの役割あるいは正常Patched-2ポリペ
プチドの不適切な発現についての貴重な洞察を提供す
る。かかる不適切な発現は一時的、空間的または単に定
量的な性質のものであってもよい。本発明のポリペプチ
ドまたはそれらのフラグメントもしくはアナログ、また
はそれらを発現する細胞は、本発明ポリペプチドに対し
て免疫特異的な抗体を産生する免疫原として用いること
ができる。本明細書で用いる「免疫特異的」とは、抗体
が、先行技術における他の関連ポリペプチドに対してよ
りも、本発明ポリペプチドに対して実質的に大きいアフ
ィニティーを有することを意味する。
【００３７】本発明ポリペプチドに対して生じる抗体
は、ポリペプチドまたはエピトープが付いたフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、好ましくはヒトはでない動
物に、通常の実験法を用いて投与することにより得るこ
とができる。連続的細胞系培養により産生される抗体を
提供する、当業者周知の技術を用いて、モノクローナル
抗体を調製することができる。例は、ハイブリドーマ法
（Kohler,G. and Milstein,C.，Nature，256:495-497
（1975））、トリオーマ法、ヒト・Ｂ細胞ハイブリドー
マ法（Kozbor et al.Immunology Today，4:72（198
3））、ＥＢＶ−ハイブリドーマ法（Cole et al.Monocl
onal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R Liss,In
c.,77-96頁（1985））を包含する。
は、ポリペプチドまたはエピトープが付いたフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、好ましくはヒトはでない動
物に、通常の実験法を用いて投与することにより得るこ
とができる。連続的細胞系培養により産生される抗体を
提供する、当業者周知の技術を用いて、モノクローナル
抗体を調製することができる。例は、ハイブリドーマ法
（Kohler,G. and Milstein,C.，Nature，256:495-497
（1975））、トリオーマ法、ヒト・Ｂ細胞ハイブリドー
マ法（Kozbor et al.Immunology Today，4:72（198
3））、ＥＢＶ−ハイブリドーマ法（Cole et al.Monocl
onal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R Liss,In
c.,77-96頁（1985））を包含する。
【００３８】一本鎖抗体の産生のために記載された技術
（米国特許第４９４６７７８号）は、本発明のポリペプ
チドに対する一本鎖抗体を得るのに適用できる。また、
トランスジェニックマウスまたはその他の生物、例えば
その他の哺乳動物は、ヒト化抗体等の抗体を発現するの
に用いることができる。上記抗体を用いて、ポリペプチ
ドを発現するクローンを単離または同定してもよく、あ
るいはアフィニティークロマトグラフィーによりポリペ
プチドを精製してもよい。
（米国特許第４９４６７７８号）は、本発明のポリペプ
チドに対する一本鎖抗体を得るのに適用できる。また、
トランスジェニックマウスまたはその他の生物、例えば
その他の哺乳動物は、ヒト化抗体等の抗体を発現するの
に用いることができる。上記抗体を用いて、ポリペプチ
ドを発現するクローンを単離または同定してもよく、あ
るいはアフィニティークロマトグラフィーによりポリペ
プチドを精製してもよい。
【００３９】本発明ポリペプチドに対する抗体を、とり
わけ、疾病を治療するために用いてもよい。
わけ、疾病を治療するために用いてもよい。
【００４０】さらなる態様において、本発明は、本発明
ポリペプチドまたはそのフラグメント、および種々のサ
ブクラス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）の免疫グ
ロブリン重鎖もしくは軽鎖の不変領域の種々の部分を含
む、遺伝子組み換え法による可溶性融合蛋白に関する。
免疫グロブリンとして好ましいのは、ヒト・ＩｇＧ、詳
細にはＩｇＧ１の重鎖の不変部分であり、融合はヒンジ
領域で起こる。特別な具体例において、簡単には、血液
凝固因子Ｘａで開裂されうる開裂配列を導入することに
よりＦｃ部分を除去することができる。さらにそのう
え、本発明は、遺伝子組み換えによりこれらの融合蛋白
を製造する方法、ならびに薬剤スクリーニング、診断お
よび治療のためのそれらの使用に関する。本発明のさら
なる態様は、かかる融合蛋白をコードしているポリヌク
レオチドに関する。融合蛋白の例は国際特許出願ＷＯ９
４／２９４５８およびＷＯ９４／２２９１４において見
いだされる。
ポリペプチドまたはそのフラグメント、および種々のサ
ブクラス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）の免疫グ
ロブリン重鎖もしくは軽鎖の不変領域の種々の部分を含
む、遺伝子組み換え法による可溶性融合蛋白に関する。
免疫グロブリンとして好ましいのは、ヒト・ＩｇＧ、詳
細にはＩｇＧ１の重鎖の不変部分であり、融合はヒンジ
領域で起こる。特別な具体例において、簡単には、血液
凝固因子Ｘａで開裂されうる開裂配列を導入することに
よりＦｃ部分を除去することができる。さらにそのう
え、本発明は、遺伝子組み換えによりこれらの融合蛋白
を製造する方法、ならびに薬剤スクリーニング、診断お
よび治療のためのそれらの使用に関する。本発明のさら
なる態様は、かかる融合蛋白をコードしているポリヌク
レオチドに関する。融合蛋白の例は国際特許出願ＷＯ９
４／２９４５８およびＷＯ９４／２２９１４において見
いだされる。
【００４１】本発明のもう１つの態様は、とりわけ上記
疾病から哺乳動物を防御する抗体および／またはＴ細胞
免疫応答を生じさせるに十分な本発明ポリペプチドを哺
乳動物に接種することを特徴とする、哺乳動物における
免疫学的応答の誘導方法に関する。本発明のさらにもう
１つの態様は、ポリヌクレオチドの発現を指令し、ポリ
ペプチドをコードしているベクターにより本発明ポリペ
プチドをインビボで送達して、かかる免疫学的応答を誘
導して哺乳動物を疾病から防御するための抗体を生じさ
せることを特徴とする、哺乳動物における免疫学的応答
の誘導方法を提供する。
疾病から哺乳動物を防御する抗体および／またはＴ細胞
免疫応答を生じさせるに十分な本発明ポリペプチドを哺
乳動物に接種することを特徴とする、哺乳動物における
免疫学的応答の誘導方法に関する。本発明のさらにもう
１つの態様は、ポリヌクレオチドの発現を指令し、ポリ
ペプチドをコードしているベクターにより本発明ポリペ
プチドをインビボで送達して、かかる免疫学的応答を誘
導して哺乳動物を疾病から防御するための抗体を生じさ
せることを特徴とする、哺乳動物における免疫学的応答
の誘導方法を提供する。
【００４２】本発明のさらなる態様は免疫学的／ワクチ
ン処方（組成物）に関するものであり、それは、哺乳動
物宿主中に導入された場合、本発明ポリペプチドに対す
る哺乳動物の免疫学的応答を誘導する。該組成物は本発
明ポリペプチドまたは本発明ポリヌクレオチドを含んで
なる。ワクチン処方は、さらに適当な担体を含んでいて
もよい。ポリペプチドは胃で分解される可能性があるの
で、好ましくは非経口投与する（皮下、筋肉内、静脈、
皮内等への注射を包含）。非経口投与に適した処方は、
抗酸化剤、バッファー、静細菌剤、および処方をレシピ
エントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性
または非水性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤または増
粘剤を含んでいてもよい水性または非水性滅菌懸濁液を
包含する。処方を１回量または複数回量として容器に入
れて提供してもよく、例えば、密封アンプルおよびバイ
アルに入れて提供してもよく、また使用直前に滅菌液体
担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として保存し
てもよい。またワクチン処方は、水中油系および当該分
野で知られた他の系のごとき処方の免疫原性を高めるた
めのアジュバント系を含んでいてもよい。用量は、個々
のワクチンの活性に左右され、通常の実験により容易に
決定することができる。
ン処方（組成物）に関するものであり、それは、哺乳動
物宿主中に導入された場合、本発明ポリペプチドに対す
る哺乳動物の免疫学的応答を誘導する。該組成物は本発
明ポリペプチドまたは本発明ポリヌクレオチドを含んで
なる。ワクチン処方は、さらに適当な担体を含んでいて
もよい。ポリペプチドは胃で分解される可能性があるの
で、好ましくは非経口投与する（皮下、筋肉内、静脈、
皮内等への注射を包含）。非経口投与に適した処方は、
抗酸化剤、バッファー、静細菌剤、および処方をレシピ
エントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性
または非水性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤または増
粘剤を含んでいてもよい水性または非水性滅菌懸濁液を
包含する。処方を１回量または複数回量として容器に入
れて提供してもよく、例えば、密封アンプルおよびバイ
アルに入れて提供してもよく、また使用直前に滅菌液体
担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として保存し
てもよい。またワクチン処方は、水中油系および当該分
野で知られた他の系のごとき処方の免疫原性を高めるた
めのアジュバント系を含んでいてもよい。用量は、個々
のワクチンの活性に左右され、通常の実験により容易に
決定することができる。
【００４３】本発明ポリペプチドは１またはそれ以上の
生物学的機能（１またはそれ以上の疾病状態、詳細に
は、上記疾病を包含）に関与している。それゆえ、ポリ
ペプチドの機能を刺激または阻害する化合物を同定する
スクリーニング方法を工夫することが望ましい。したが
って、さらなる態様において、本発明は、ポリペプチド
の機能を刺激または阻害する化合物を同定するスクリー
ニング方法を提供する。一般的には、アゴニストまたは
アンタゴニストを、上記のごとき疾病の治療または予防
目的で使用してもよい。種々のソース、例えば細胞、無
細胞調合物、化学ライブラリー、および天然産物混合物
から化合物を同定することができる。かかるアゴニス
ト、アンタゴニストまたはいわゆる阻害剤は、ポリペプ
チドである場合には天然基質または修飾基質、リガン
ド、受容体、酵素等であってもよく、あるいはそれらの
機能または構造を模倣したものであってもよい（Coliga
n et al.,Current Protocols in Immunology 1(2):Chap
ter 5(1991)参照）。
生物学的機能（１またはそれ以上の疾病状態、詳細に
は、上記疾病を包含）に関与している。それゆえ、ポリ
ペプチドの機能を刺激または阻害する化合物を同定する
スクリーニング方法を工夫することが望ましい。したが
って、さらなる態様において、本発明は、ポリペプチド
の機能を刺激または阻害する化合物を同定するスクリー
ニング方法を提供する。一般的には、アゴニストまたは
アンタゴニストを、上記のごとき疾病の治療または予防
目的で使用してもよい。種々のソース、例えば細胞、無
細胞調合物、化学ライブラリー、および天然産物混合物
から化合物を同定することができる。かかるアゴニス
ト、アンタゴニストまたはいわゆる阻害剤は、ポリペプ
チドである場合には天然基質または修飾基質、リガン
ド、受容体、酵素等であってもよく、あるいはそれらの
機能または構造を模倣したものであってもよい（Coliga
n et al.,Current Protocols in Immunology 1(2):Chap
ter 5(1991)参照）。
【００４４】スクリ−ニング方法は、候補化合物に直接
または間接的に結合した標識を用いることにより、ポリ
ペプチドへの候補化合物の結合、あるいはポリペプチド
またはその融合蛋白を有する細胞または膜への候補化合
物の結合を測定するだけのものであってもよい。別法と
して、スクリーニング方法は、標識競争物質との競争反
応を含むものであってもよい。さらに、これらのスクリ
ーニング方法は、候補化合物がポリペプチドの活性化ま
たは阻害により生じるシグナルを発生させるかどうか
を、ポリペプチドを有する細胞に適した検出系を用いて
試験するものであってもよい。一般的には、既知アゴニ
ストの存在下で活性化に対する阻害剤をアッセイし、ア
ゴニストによる活性化に対する候補化合物の存在の影響
を観察する。候補化合物がポリペプチドの活性化を阻害
するかどうかを試験することにより、アゴニストまたは
阻害剤の不存在下で、逆アゴニストまたは阻害剤に関す
るスクリーニング方法において構成的に活性のあるポリ
ペプチドを用いてもよい。さらに、スクリーニング方法
は、候補化合物を本発明ポリペプチドを含有する溶液と
混合して混合物を作成し、混合物中のPatched-2活性を
測定し、次いで、混合物のPatched-2活性を標準と比較
することを含むものであってもよい。上記のごとくＦｃ
部分およびPatched-2ポリペプチドから作られたような
融合蛋白を高処理量スクリーニングアッセイに使用して
本発明ポリペプチドに対するアンタゴニストを同定する
こともできる（D.Bennett et al.,J Mol Recognition,
8:52-58 (1995)；およびK.Johanson et al.,J Biol Che
m,270(16):9459-9471 (1995)参照）。
または間接的に結合した標識を用いることにより、ポリ
ペプチドへの候補化合物の結合、あるいはポリペプチド
またはその融合蛋白を有する細胞または膜への候補化合
物の結合を測定するだけのものであってもよい。別法と
して、スクリーニング方法は、標識競争物質との競争反
応を含むものであってもよい。さらに、これらのスクリ
ーニング方法は、候補化合物がポリペプチドの活性化ま
たは阻害により生じるシグナルを発生させるかどうか
を、ポリペプチドを有する細胞に適した検出系を用いて
試験するものであってもよい。一般的には、既知アゴニ
ストの存在下で活性化に対する阻害剤をアッセイし、ア
ゴニストによる活性化に対する候補化合物の存在の影響
を観察する。候補化合物がポリペプチドの活性化を阻害
するかどうかを試験することにより、アゴニストまたは
阻害剤の不存在下で、逆アゴニストまたは阻害剤に関す
るスクリーニング方法において構成的に活性のあるポリ
ペプチドを用いてもよい。さらに、スクリーニング方法
は、候補化合物を本発明ポリペプチドを含有する溶液と
混合して混合物を作成し、混合物中のPatched-2活性を
測定し、次いで、混合物のPatched-2活性を標準と比較
することを含むものであってもよい。上記のごとくＦｃ
部分およびPatched-2ポリペプチドから作られたような
融合蛋白を高処理量スクリーニングアッセイに使用して
本発明ポリペプチドに対するアンタゴニストを同定する
こともできる（D.Bennett et al.,J Mol Recognition,
8:52-58 (1995)；およびK.Johanson et al.,J Biol Che
m,270(16):9459-9471 (1995)参照）。
【００４５】本発明ポリヌクレオチド、ポリペプチドお
よび抗体を用いて、細胞におけるｍＲＮＡおよびポリペ
プチドの生成に対する添加化合物の影響を検出するため
のスクリーニング方法を構築してもよい。例えば、当該
分野において知られた標準的方法によりモノクローナル
およびポリクローナル抗体を用いる、ポリペプチドの分
泌レベルまたは細胞結合レベルを測定するためのＥＬＩ
ＳＡアッセイを構築してもよい。これを用いて、適当に
処理された細胞または組織からのポリペプチドの産生を
阻害または促進しうる作用剤（それぞれ、アンタゴニス
トまたはアゴニストとも呼ばれる）を見いだすことがで
きる。
よび抗体を用いて、細胞におけるｍＲＮＡおよびポリペ
プチドの生成に対する添加化合物の影響を検出するため
のスクリーニング方法を構築してもよい。例えば、当該
分野において知られた標準的方法によりモノクローナル
およびポリクローナル抗体を用いる、ポリペプチドの分
泌レベルまたは細胞結合レベルを測定するためのＥＬＩ
ＳＡアッセイを構築してもよい。これを用いて、適当に
処理された細胞または組織からのポリペプチドの産生を
阻害または促進しうる作用剤（それぞれ、アンタゴニス
トまたはアゴニストとも呼ばれる）を見いだすことがで
きる。
【００４６】当該分野において知られた標準的な受容体
結合法により、ポリペプチドを用いて膜結合受容体また
は可溶性受容体を同定してもよい（存在する場合）。こ
れらは、リガンド結合および架橋アッセイを包含し（こ
れらに限らない）、かかるアッセイにおいてポリペプチ
ドは放射性同位元素（例えば125Ｉ）で標識され、化学
修飾され（例えばビオチン化）、あるいは検出または精
製に適したペプチド配列に融合され、次いで、推定上の
受容体のソース（細胞、細胞膜、細胞上清、組織抽出
物、体液）とともにインキュベーションされる。他の方
法は、表面プラズモン共鳴および分光学的測定のごとき
生物物理学的方法を包含する。これらのスクリーニング
方法を用いて、アゴニストならびに受容体へのポリペプ
チドの結合と競争するポリペプチドに対するアンタゴニ
ストを同定してもよい（存在する場合）。かかるアッセ
イを行うための標準的方法は当該分野においてよく理解
されている。
結合法により、ポリペプチドを用いて膜結合受容体また
は可溶性受容体を同定してもよい（存在する場合）。こ
れらは、リガンド結合および架橋アッセイを包含し（こ
れらに限らない）、かかるアッセイにおいてポリペプチ
ドは放射性同位元素（例えば125Ｉ）で標識され、化学
修飾され（例えばビオチン化）、あるいは検出または精
製に適したペプチド配列に融合され、次いで、推定上の
受容体のソース（細胞、細胞膜、細胞上清、組織抽出
物、体液）とともにインキュベーションされる。他の方
法は、表面プラズモン共鳴および分光学的測定のごとき
生物物理学的方法を包含する。これらのスクリーニング
方法を用いて、アゴニストならびに受容体へのポリペプ
チドの結合と競争するポリペプチドに対するアンタゴニ
ストを同定してもよい（存在する場合）。かかるアッセ
イを行うための標準的方法は当該分野においてよく理解
されている。
【００４７】潜在的なポリペプチドアンタゴニストの例
は、抗体、あるいはいくつかの場合には、リガンド、基
質、受容体、酵素等に非常に関連したオリゴヌクレオチ
ドまたは蛋白を包含し、それらがポリペプチドである場
合には、例えば、リガンド、基質、受容体、酵素等のフ
ラグメントを包含し、あるいは本発明ポリペプチドに結
合するが応答を誘導せず、その結果ポリペプチド活性を
妨害する小型分子も包含する。
は、抗体、あるいはいくつかの場合には、リガンド、基
質、受容体、酵素等に非常に関連したオリゴヌクレオチ
ドまたは蛋白を包含し、それらがポリペプチドである場
合には、例えば、リガンド、基質、受容体、酵素等のフ
ラグメントを包含し、あるいは本発明ポリペプチドに結
合するが応答を誘導せず、その結果ポリペプチド活性を
妨害する小型分子も包含する。
【００４８】よって、もう１つの態様において、本発明
は、本発明ポリペプチドに関するアゴニスト、アンタゴ
ニスト、リガンド、受容体、基質、酵素等、あるいはか
かるポリペプチドの生成を低下または促進する化合物を
同定するためのキットであって、 （ａ）本発明ポリペプチド； （ｂ）本発明ポリペプチドを発現する組み換え細胞； （ｃ）本発明ポリペプチドを発現する細胞膜；または （ｄ）本発明ポリペプチドに対する抗体 を含んでなる（好ましくは、ポリペプチドは配列番号：
２のものである）。かかるキットにおいて、（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な成分を構成しうる
ことが理解されよう。
は、本発明ポリペプチドに関するアゴニスト、アンタゴ
ニスト、リガンド、受容体、基質、酵素等、あるいはか
かるポリペプチドの生成を低下または促進する化合物を
同定するためのキットであって、 （ａ）本発明ポリペプチド； （ｂ）本発明ポリペプチドを発現する組み換え細胞； （ｃ）本発明ポリペプチドを発現する細胞膜；または （ｄ）本発明ポリペプチドに対する抗体 を含んでなる（好ましくは、ポリペプチドは配列番号：
２のものである）。かかるキットにおいて、（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な成分を構成しうる
ことが理解されよう。
【００４９】本発明ポリペプチドのアゴニスト、アンタ
ゴニストまたは阻害剤の構造に基づく設計のための方法
であって、（ａ）まずポリペプチドの３次元構造を決定
し、（ｂ）３次元構造からアゴニスト、アンタゴニスト
または阻害剤の反応部位または結合部位である可能性の
ある部位を推定し、（ｃ）推定した結合部位または反応
部位に結合または反応すると予想される候補化合物を合
成し、次いで、（ｄ）候補化合物が実際にアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤であるかどうかを試験する
ことを特徴とする方法において本発明ポリペプチドを使
用してもよいことが、当業者に容易に理解されよう。通
常にはこれが反復的プロセスになることが、さらに理解
されよう。
ゴニストまたは阻害剤の構造に基づく設計のための方法
であって、（ａ）まずポリペプチドの３次元構造を決定
し、（ｂ）３次元構造からアゴニスト、アンタゴニスト
または阻害剤の反応部位または結合部位である可能性の
ある部位を推定し、（ｃ）推定した結合部位または反応
部位に結合または反応すると予想される候補化合物を合
成し、次いで、（ｄ）候補化合物が実際にアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤であるかどうかを試験する
ことを特徴とする方法において本発明ポリペプチドを使
用してもよいことが、当業者に容易に理解されよう。通
常にはこれが反復的プロセスになることが、さらに理解
されよう。
【００５０】さらなる態様において、本発明は、Patche
d-2ポリペプチドの過剰な活性または不十分な発現に関
連した異常な症状、例えば、特に、癌、ならびに腎臓
病、心臓血管系の疾病、卒中、炎症性の疾病、神経学的
疾病（アルツハイマー病および気分障害を包含）、発達
障害（下垂症を包含）の治療方法を提供する。ポリペプ
チド活性が過剰な場合、いくつかの方法を用いることが
できる。１の方法は、有効量の上記阻害剤化合物（アン
タゴニスト）を医薬上許容される担体とともに対象に投
与して、ポリペプチドへのリガンド、基質、受容体、酵
素等への結合をブロックすること、あるいは第２のシグ
ナルを阻害することによりポリペプチドの機能を阻害
し、そのことにより異常な状態を改善することを特徴と
する。もう１つのアプローチにおいて、内在性ポリペプ
チドと競争してリガンド、基質、酵素、受容体等に結合
する能力をやはり有している可溶性形態のポリペプチド
を投与してもよい。かかる競争物質の典型的な具体例は
Patched-2ポリペプチドのフラグメントを含む。
d-2ポリペプチドの過剰な活性または不十分な発現に関
連した異常な症状、例えば、特に、癌、ならびに腎臓
病、心臓血管系の疾病、卒中、炎症性の疾病、神経学的
疾病（アルツハイマー病および気分障害を包含）、発達
障害（下垂症を包含）の治療方法を提供する。ポリペプ
チド活性が過剰な場合、いくつかの方法を用いることが
できる。１の方法は、有効量の上記阻害剤化合物（アン
タゴニスト）を医薬上許容される担体とともに対象に投
与して、ポリペプチドへのリガンド、基質、受容体、酵
素等への結合をブロックすること、あるいは第２のシグ
ナルを阻害することによりポリペプチドの機能を阻害
し、そのことにより異常な状態を改善することを特徴と
する。もう１つのアプローチにおいて、内在性ポリペプ
チドと競争してリガンド、基質、酵素、受容体等に結合
する能力をやはり有している可溶性形態のポリペプチド
を投与してもよい。かかる競争物質の典型的な具体例は
Patched-2ポリペプチドのフラグメントを含む。
【００５１】さらにもう１つの方法において、発現ブロ
ッキング法を用いて内在性Patched-2をコードしている
遺伝子の発現を阻害することができる。知られているか
かる方法には、細胞内で生成した、あるいは別個に投与
されたアンチセンス配列を用いる（例えば、Oligodeoxy
nucleotides as Antisense Inhibitors of Gene Expres
sion,CRC Press,Boca Raton, FL(1988)中、O'Connor,J.
Neurochem(1991)56:560を参照）。別法として、遺伝子
とともに三重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを提
供してもよい（例えば、Lee et al.,Nucleic Acids Res
(1979)6:3073;Cooney et al.,Science(1988)241:456;De
rvan et al.,Science(1991)251:1360参照）。これらの
オリゴマーはそれ自体投与することができ、あるいは関
連オリゴマーをインビボで発現させることもできる。合
成アンチセンスまたは３重鎖オリゴヌクレオチドは修飾
塩基または修飾骨格を含んでいてもよい。後者の例はメ
チルホスホネート、ホスホロチオネートまたはペプチド
核酸骨格を包含する。かかる骨格をアンチセンスまたは
３重鎖オリゴヌクレオチド中に導入してヌクレアーゼに
より分解から保護する。かかる骨格は当該分野でよく知
られている。これらのまたは他の修飾骨格を有する、合
成されたアンチセンスおよび３重鎖分子も本発明の一部
を形成する。
ッキング法を用いて内在性Patched-2をコードしている
遺伝子の発現を阻害することができる。知られているか
かる方法には、細胞内で生成した、あるいは別個に投与
されたアンチセンス配列を用いる（例えば、Oligodeoxy
nucleotides as Antisense Inhibitors of Gene Expres
sion,CRC Press,Boca Raton, FL(1988)中、O'Connor,J.
Neurochem(1991)56:560を参照）。別法として、遺伝子
とともに三重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを提
供してもよい（例えば、Lee et al.,Nucleic Acids Res
(1979)6:3073;Cooney et al.,Science(1988)241:456;De
rvan et al.,Science(1991)251:1360参照）。これらの
オリゴマーはそれ自体投与することができ、あるいは関
連オリゴマーをインビボで発現させることもできる。合
成アンチセンスまたは３重鎖オリゴヌクレオチドは修飾
塩基または修飾骨格を含んでいてもよい。後者の例はメ
チルホスホネート、ホスホロチオネートまたはペプチド
核酸骨格を包含する。かかる骨格をアンチセンスまたは
３重鎖オリゴヌクレオチド中に導入してヌクレアーゼに
より分解から保護する。かかる骨格は当該分野でよく知
られている。これらのまたは他の修飾骨格を有する、合
成されたアンチセンスおよび３重鎖分子も本発明の一部
を形成する。
【００５２】さらに、Patched-2 ｍＲＮＡに特異的なリ
ボザイムを用いることによりPatched-2ポリペプチドの
発現を妨害してもよい。リボザイムは、天然のものある
いは合成のものであってもよい、触媒活性を有するＲＮ
Ａである（例えばUsman,N, et al., Curr.Opin.Struct.
Biol. (1996) 6(4),527-533参照）。Patched-2 ｍＲＮ
Ａを選択された位置で特異的に開裂し、そのことにより
Patched-2 ｍＲＮＡの機能的ポリペプチドへの翻訳を妨
害するように合成リボザイムを設計することができる。
通常ＲＮＡ分子中に見いだされる天然リボースホスフェ
ート骨格および天然塩基を用いてリボザイムを合成して
もよい。別法として、非天然骨格を用いてリボザイムを
合成して（例えば、２’−Ｏ−メチルＲＮＡを合成）、
リボヌクレアーゼによる分解から保護してもよく、ま
た、かかるリボザイムは修飾塩基を含んでいてもよい。
ボザイムを用いることによりPatched-2ポリペプチドの
発現を妨害してもよい。リボザイムは、天然のものある
いは合成のものであってもよい、触媒活性を有するＲＮ
Ａである（例えばUsman,N, et al., Curr.Opin.Struct.
Biol. (1996) 6(4),527-533参照）。Patched-2 ｍＲＮ
Ａを選択された位置で特異的に開裂し、そのことにより
Patched-2 ｍＲＮＡの機能的ポリペプチドへの翻訳を妨
害するように合成リボザイムを設計することができる。
通常ＲＮＡ分子中に見いだされる天然リボースホスフェ
ート骨格および天然塩基を用いてリボザイムを合成して
もよい。別法として、非天然骨格を用いてリボザイムを
合成して（例えば、２’−Ｏ−メチルＲＮＡを合成）、
リボヌクレアーゼによる分解から保護してもよく、ま
た、かかるリボザイムは修飾塩基を含んでいてもよい。
【００５３】Patched-2の発現不足およびその活性の不
足に関連する異常な症状の治療には、いくつかの方法が
用いられる。１の方法は、本発明ポリペプチドを活性化
する治療上有効量の化合物（すなわち上記アゴニスト）
を医薬上許容される担体とともに投与し、そのことによ
り異常な状態を改善することを特徴とする。別法とし
て、遺伝子治療を用いて、対象中の細胞によるPatched-
2の細胞内での生成を有効ならしめてもよい。例えば、
上記のごとく本発明ポリヌクレオチドを処理加工して複
製欠陥レトロウイルスベクターに入れて発現するように
してもよい。次いで、レトロウイルス発現構築物を単離
し、本発明ポリペプチドをコードしているＲＮＡを含む
レトロウイルスプラスミドベクターでトランスダクショ
ンしたパッケージング細胞中に導入して、今度はパッケ
ージング細胞が目的遺伝子を含む感染性ウイルス粒子を
生成するようにしてもよい。これらのプロデューサー細
胞を対象に投与して細胞をインビボで処理加工して、イ
ンビボでポリペプチドを発現するようにしてもよい。遺
伝子治療の概説としては、Human Molecular Genetics,
T.Strachan and A.P.Read,BIOS Scientific Publishers
Ltd(1986)中、第２０章、Gene Therapy and other Mol
ecular Genetic-based Therapeutic Approaches（およ
びその中の引用文献）参照。もう１つのアプローチは、
適当な医薬担体と混合して治療上有効量の本発明ポリペ
プチドを投与することである。
足に関連する異常な症状の治療には、いくつかの方法が
用いられる。１の方法は、本発明ポリペプチドを活性化
する治療上有効量の化合物（すなわち上記アゴニスト）
を医薬上許容される担体とともに投与し、そのことによ
り異常な状態を改善することを特徴とする。別法とし
て、遺伝子治療を用いて、対象中の細胞によるPatched-
2の細胞内での生成を有効ならしめてもよい。例えば、
上記のごとく本発明ポリヌクレオチドを処理加工して複
製欠陥レトロウイルスベクターに入れて発現するように
してもよい。次いで、レトロウイルス発現構築物を単離
し、本発明ポリペプチドをコードしているＲＮＡを含む
レトロウイルスプラスミドベクターでトランスダクショ
ンしたパッケージング細胞中に導入して、今度はパッケ
ージング細胞が目的遺伝子を含む感染性ウイルス粒子を
生成するようにしてもよい。これらのプロデューサー細
胞を対象に投与して細胞をインビボで処理加工して、イ
ンビボでポリペプチドを発現するようにしてもよい。遺
伝子治療の概説としては、Human Molecular Genetics,
T.Strachan and A.P.Read,BIOS Scientific Publishers
Ltd(1986)中、第２０章、Gene Therapy and other Mol
ecular Genetic-based Therapeutic Approaches（およ
びその中の引用文献）参照。もう１つのアプローチは、
適当な医薬担体と混合して治療上有効量の本発明ポリペ
プチドを投与することである。
【００５４】さらなる態様において、本発明は、医薬上
許容される担体または賦形剤と混合された治療上有効量
のポリペプチド、例えば可溶性形態の本発明ポリペプチ
ド、アゴニスト／アンタゴニストペプチドまたは小型分
子化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる担
体は、セイライン、緩衝化セイライン、デキストロー
ス、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの混
合物を包含するが、これらに限らない。さらに本発明
は、上記本発明組成物の１またはそれ以上の成分を入れ
た１またはそれ以上の容器を含んでなる医薬パックまた
はキットに関する。本発明ポリペプチドおよび他の化合
物を単独で使用してもよく、あるいは治療化合物のごと
き他の化合物と一緒に使用してもよい。
許容される担体または賦形剤と混合された治療上有効量
のポリペプチド、例えば可溶性形態の本発明ポリペプチ
ド、アゴニスト／アンタゴニストペプチドまたは小型分
子化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる担
体は、セイライン、緩衝化セイライン、デキストロー
ス、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの混
合物を包含するが、これらに限らない。さらに本発明
は、上記本発明組成物の１またはそれ以上の成分を入れ
た１またはそれ以上の容器を含んでなる医薬パックまた
はキットに関する。本発明ポリペプチドおよび他の化合
物を単独で使用してもよく、あるいは治療化合物のごと
き他の化合物と一緒に使用してもよい。
【００５５】医薬組成物組成物は投与経路、例えば全身
経路または経口経路に適したものとされるであろう。全
身投与の好ましい形態は、注射、典型的には静脈注射を
包含する。皮下、筋肉内または腹腔内のごとき他の注射
経路を用いることもできる。全身投与のための別の手段
は、胆汁酸塩またはフシジン酸または他の界面活性剤の
ごとき浸透剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含す
る。さらに、腸溶処方またはカプセル処方がうまく処方
されるならば、経口投与も可能である。これらの化合物
の投与は局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、
ゲル等の形態であってもよい。
経路または経口経路に適したものとされるであろう。全
身投与の好ましい形態は、注射、典型的には静脈注射を
包含する。皮下、筋肉内または腹腔内のごとき他の注射
経路を用いることもできる。全身投与のための別の手段
は、胆汁酸塩またはフシジン酸または他の界面活性剤の
ごとき浸透剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含す
る。さらに、腸溶処方またはカプセル処方がうまく処方
されるならば、経口投与も可能である。これらの化合物
の投与は局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、
ゲル等の形態であってもよい。
【００５６】必要な用量範囲は、ペプチド、投与経路、
処方の性質、対象の症状の性質、および担当医師の判断
による。しかしながら、適当な用量は対象の体重１ｋｇ
あたり０．１ないし１００μｇの範囲である。しかしな
がら、種々の使用化合物および種々の投与経路のさまざ
まな有効性を考慮すれば、必要な用量は広範囲なものと
思われる。例えば、経口投与には静脈注射よりも多い用
量が必要であると考えられる。当該分野においてよく知
られた最適化のための標準的な常套的実験を用いてこれ
らの用量の変更を行うことができる。
処方の性質、対象の症状の性質、および担当医師の判断
による。しかしながら、適当な用量は対象の体重１ｋｇ
あたり０．１ないし１００μｇの範囲である。しかしな
がら、種々の使用化合物および種々の投与経路のさまざ
まな有効性を考慮すれば、必要な用量は広範囲なものと
思われる。例えば、経口投与には静脈注射よりも多い用
量が必要であると考えられる。当該分野においてよく知
られた最適化のための標準的な常套的実験を用いてこれ
らの用量の変更を行うことができる。
【００５７】しばしば「遺伝子治療」と称される上記治
療方法において、治療に使用するポリペプチドを対象中
において生成させることもできる。よって、例えば、レ
トロウイルスプラスミドベクターを用いることにより、
ポリペプチドをコードしているＤＮＡまたはＲＮＡのご
ときポリヌクレオチドを用いて対象由来の細胞をエクス
ビボで処理加工してもよい。次いで、細胞を対象中に導
入する。
療方法において、治療に使用するポリペプチドを対象中
において生成させることもできる。よって、例えば、レ
トロウイルスプラスミドベクターを用いることにより、
ポリペプチドをコードしているＤＮＡまたはＲＮＡのご
ときポリヌクレオチドを用いて対象由来の細胞をエクス
ビボで処理加工してもよい。次いで、細胞を対象中に導
入する。
【００５８】ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列
は、類似の相同性を有するさらなる配列を同定するため
の貴重な情報源を形成する。配列をコンピューターの読
み込み可能媒体に貯蔵し、次いで、ＧＣＧおよびLaserg
eneソフトウェアパッケージ中の検索ツールのごときよ
く知られた検索ツールを用いて配列データベースを検索
するために貯蔵データを用いることにより、このことを
最も容易に行う。したがって、さらなる態様において、
本発明は、配列番号：１を含むポリヌクレオチドおよび
／またはそれらによりコードされるポリペプチド配列を
貯蔵したコンピューターの読み込み可能媒体を提供す
る。
は、類似の相同性を有するさらなる配列を同定するため
の貴重な情報源を形成する。配列をコンピューターの読
み込み可能媒体に貯蔵し、次いで、ＧＣＧおよびLaserg
eneソフトウェアパッケージ中の検索ツールのごときよ
く知られた検索ツールを用いて配列データベースを検索
するために貯蔵データを用いることにより、このことを
最も容易に行う。したがって、さらなる態様において、
本発明は、配列番号：１を含むポリヌクレオチドおよび
／またはそれらによりコードされるポリペプチド配列を
貯蔵したコンピューターの読み込み可能媒体を提供す
る。
【００５９】以下の定義は、上で頻用した特定の用語の
理解を容易にするために提供される。
理解を容易にするために提供される。
【００６０】本明細書の用語「抗体」は、ポリクローナ
ルおよびモノクローナル抗体、キメラ、１本鎖、ならび
にヒト化抗体、さらにはＦａｂフラグメントを包含し、
Ｆａｂまたは他の免疫グロブリン発現ライブラリーの生
成物も包含する。
ルおよびモノクローナル抗体、キメラ、１本鎖、ならび
にヒト化抗体、さらにはＦａｂフラグメントを包含し、
Ｆａｂまたは他の免疫グロブリン発現ライブラリーの生
成物も包含する。
【００６１】「単離」とは、「人間の手により」天然の
状態から変化させられたことを意味する。「単離され
た」組成または物質が天然に存在するものである場合、
元来の環境から変化させられ、もしくは取り除かれ、ま
たはその両方が行われたことを意味する。例えばポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドが、天然の状態で生物中
に存在する場合は、「単離」されていないが、同一のポ
リヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然に共存する
物質から分離されている場合は、本明細書に用いる用語
である、「単離」がなされている。
状態から変化させられたことを意味する。「単離され
た」組成または物質が天然に存在するものである場合、
元来の環境から変化させられ、もしくは取り除かれ、ま
たはその両方が行われたことを意味する。例えばポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドが、天然の状態で生物中
に存在する場合は、「単離」されていないが、同一のポ
リヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然に共存する
物質から分離されている場合は、本明細書に用いる用語
である、「単離」がなされている。
【００６２】「ポリヌクレオチド」とは、一般的には、
修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾さ
れたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、任意のポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
意味する。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本
鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本
鎖、二本鎖および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一
本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖もしくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖
領域の混合物であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含む
ハイブリッド分子を意味するが、これらに限定するもの
ではない。さらに、本明細書で用いるポリヌクレオチド
は、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの両
方を含む三本鎖領域を意味する。１個またはそれ以上の
修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ、ならびに安定性ま
たはその他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡは、本明細書の用語「ポリヌクレオチド」に含ま
れる。またはトリチル化塩基およびイノシン等の通常的
でない塩基は「修飾」された塩基に含まれる。種々の修
飾がＤＮＡおよびＲＮＡについて行われているので、
「ポリヌクレオチド」は、典型的に天然において見いだ
されるようなポリヌクレオチドのかかる化学的、酵素的
または代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよ
び細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包
含する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリ
ゴヌクレオチドと称される短いポリヌクレオチドを包含
する。
修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾さ
れたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、任意のポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
意味する。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本
鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本
鎖、二本鎖および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一
本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖もしくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖
領域の混合物であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含む
ハイブリッド分子を意味するが、これらに限定するもの
ではない。さらに、本明細書で用いるポリヌクレオチド
は、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの両
方を含む三本鎖領域を意味する。１個またはそれ以上の
修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ、ならびに安定性ま
たはその他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡは、本明細書の用語「ポリヌクレオチド」に含ま
れる。またはトリチル化塩基およびイノシン等の通常的
でない塩基は「修飾」された塩基に含まれる。種々の修
飾がＤＮＡおよびＲＮＡについて行われているので、
「ポリヌクレオチド」は、典型的に天然において見いだ
されるようなポリヌクレオチドのかかる化学的、酵素的
または代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよ
び細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包
含する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリ
ゴヌクレオチドと称される短いポリヌクレオチドを包含
する。
【００６３】「ポリペプチド」は、ペプチド結合または
修飾したペプチド結合（この場合、ペプチド同族体とな
る）により互いに結合している２個またはそれ以上のア
ミノ酸を含むペプチドまたは蛋白を意味する。「ポリペ
プチド」は、通常、例えばペプチド、オリゴペプチドお
よびオリゴマーとも称される短鎖のもの、および一般的
に蛋白と称される長鎖のものの両方を意味する。ポリペ
プチドは遺伝子によりコードされた２０種のアミノ酸と
は異なるアミノ酸を含有していてもよい。「ポリペプチ
ド」には、プロセッシングおよびその他の翻訳後修飾の
ような天然プロセスにより修飾されたものが含まれる
が、当業者に周知の化学修飾技術によっても修飾され
る。かかる修飾は基礎的な参考書およびさらに詳細な論
文ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されており、
これらは当業者に周知である。修飾は、ペプチド骨格、
アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシル末端等の
ポリペプチドの任意の部位で起こりうる。同一の型の修
飾は該ポリペプチドのいくつかの部位で、同一または異
なる程度で存在し得ることが理解されよう。また、ポリ
ペプチドは多くの型の修飾をも含み得る。ポリペプチド
は、ユビキチネーションの結果として分枝状となったも
のであってもよく、ポリペプチドは分枝ありまたはなし
の環状のものであってもよい。環状、分枝状および分枝
状かつ環状のポリペプチドは翻訳後の天然プロセスによ
り生じたものであってもよく、あるいは合成的方法によ
り製造されたものであってもよい。修飾には、アセチル
化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビ
ンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまた
はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導
体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、
交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、
交差架橋共有結合形成、シスチン形成、ピログルタメー
ト形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコ
シル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシ
ング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル
化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カ
ルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボシル化、セレノ
イル化、硫酸化、アルギニル化のごときトランスファー
ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸の添加、ならびにユビキ
チネーションなどがある。例えば、Proteins-Structure
and Molecular Properties、第２版、T.E.Creighton、
W.H.Freeman and Company、ニューヨーク（1993）およ
びPosttranslational Covalent Modification of Prote
ins、B.C.Johnson編、アカデミックプレス、ニューヨー
ク（1983）のWold,F.,Posttranslational Protein Modi
fications ：Perspective and Prospects、1〜12頁；Se
ifterら、Meth.Enzymol.182:626-646（1990）およびRat
tanら、Protein Synthesis：Posttranslational Modifi
cations and Aging，Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48-62（199
2）参照。
修飾したペプチド結合（この場合、ペプチド同族体とな
る）により互いに結合している２個またはそれ以上のア
ミノ酸を含むペプチドまたは蛋白を意味する。「ポリペ
プチド」は、通常、例えばペプチド、オリゴペプチドお
よびオリゴマーとも称される短鎖のもの、および一般的
に蛋白と称される長鎖のものの両方を意味する。ポリペ
プチドは遺伝子によりコードされた２０種のアミノ酸と
は異なるアミノ酸を含有していてもよい。「ポリペプチ
ド」には、プロセッシングおよびその他の翻訳後修飾の
ような天然プロセスにより修飾されたものが含まれる
が、当業者に周知の化学修飾技術によっても修飾され
る。かかる修飾は基礎的な参考書およびさらに詳細な論
文ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されており、
これらは当業者に周知である。修飾は、ペプチド骨格、
アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシル末端等の
ポリペプチドの任意の部位で起こりうる。同一の型の修
飾は該ポリペプチドのいくつかの部位で、同一または異
なる程度で存在し得ることが理解されよう。また、ポリ
ペプチドは多くの型の修飾をも含み得る。ポリペプチド
は、ユビキチネーションの結果として分枝状となったも
のであってもよく、ポリペプチドは分枝ありまたはなし
の環状のものであってもよい。環状、分枝状および分枝
状かつ環状のポリペプチドは翻訳後の天然プロセスによ
り生じたものであってもよく、あるいは合成的方法によ
り製造されたものであってもよい。修飾には、アセチル
化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビ
ンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまた
はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導
体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、
交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、
交差架橋共有結合形成、シスチン形成、ピログルタメー
ト形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコ
シル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシ
ング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル
化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カ
ルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボシル化、セレノ
イル化、硫酸化、アルギニル化のごときトランスファー
ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸の添加、ならびにユビキ
チネーションなどがある。例えば、Proteins-Structure
and Molecular Properties、第２版、T.E.Creighton、
W.H.Freeman and Company、ニューヨーク（1993）およ
びPosttranslational Covalent Modification of Prote
ins、B.C.Johnson編、アカデミックプレス、ニューヨー
ク（1983）のWold,F.,Posttranslational Protein Modi
fications ：Perspective and Prospects、1〜12頁；Se
ifterら、Meth.Enzymol.182:626-646（1990）およびRat
tanら、Protein Synthesis：Posttranslational Modifi
cations and Aging，Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48-62（199
2）参照。
【００６４】本明細書で用いる「変種」なる用語は、対
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持しているものをいう。典型的なポリヌクレ
オチドの変種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレ
オチド配列が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化
は、対照ポリヌクレオチドによりコードされるポリペプ
チドのアミノ酸配列を変化させるものであってもよく、
変化させないものであってもよい。以下に論じるよう
に、ヌクレオチドの変化は結果的に、対照配列によりコ
ードされるポリペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、
欠損、融合および末端切断を招く。典型的なポリペプチ
ドの変種は、別の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が
異なる。一般的には、差異は、対照ポリペプチドおよび
変種の配列が、全体的に非常に類似しており、多くの領
域で同一なものに限られる。変種および対照ポリペプチ
ドは、１またはそれ以上の置換、付加、欠損が任意の組
み合わせで起こることにより、アミノ酸配列が変化し得
る。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コ
ードによりコードされたものであってもなくてもよい。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変種は、例えば
対立遺伝子変種のような自然発生的なものでもよく、ま
たは自然発生することが知られていない変種でもよい。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非自然発生変種
は、突然変異技術または直接的合成により製造できる。
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持しているものをいう。典型的なポリヌクレ
オチドの変種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレ
オチド配列が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化
は、対照ポリヌクレオチドによりコードされるポリペプ
チドのアミノ酸配列を変化させるものであってもよく、
変化させないものであってもよい。以下に論じるよう
に、ヌクレオチドの変化は結果的に、対照配列によりコ
ードされるポリペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、
欠損、融合および末端切断を招く。典型的なポリペプチ
ドの変種は、別の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が
異なる。一般的には、差異は、対照ポリペプチドおよび
変種の配列が、全体的に非常に類似しており、多くの領
域で同一なものに限られる。変種および対照ポリペプチ
ドは、１またはそれ以上の置換、付加、欠損が任意の組
み合わせで起こることにより、アミノ酸配列が変化し得
る。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コ
ードによりコードされたものであってもなくてもよい。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変種は、例えば
対立遺伝子変種のような自然発生的なものでもよく、ま
たは自然発生することが知られていない変種でもよい。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非自然発生変種
は、突然変異技術または直接的合成により製造できる。
【００６５】「同一性」とは、当該分野において知られ
ているように、２個またはそれ以上のポリペプチド配列
間あるいは２個またはそれ以上のポリヌクレオチド配列
間の関係であり、配列を比較することにより決定され
る。当該分野において、「同一性」は、配列間の合致に
より決定されうる場合には、ポリペプチドまたはポリヌ
クレオチド配列間の配列関連性の程度をいう。Computat
ional Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford Unive
rsity Press,New York,1988;Biocomputing:Information
s and Genome Projects, Smith,D.W.,ed.,Academic Pre
ss,New York,1993;Computer Analysis of Sequence Dat
a,Part I,Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,Human
Press,New Jersey,1994;Sequence Analysis in Molecul
ar Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987;およ
びSequence Analysis Primer,Gribskov,M.and Devereu
x,J.,eds.,M Stockton Press,New York,1991;およびCar
illo,H.,and Lipman,D.,SIAM J.Applied Math.,48:1073
(1988)に記載された方法（これらに限らない）を包含
する既知方法により、「同一性」および「類似性」を容
易に計算することができる。同一性を決定するための好
ましい方法は、試験する配列間で最も良く適合するよう
に設計される。同一性および類似性を決定する方法は、
公に入手できるコンピュータープログラムに集成されて
いる。二つの配列間の同一性および類似性を測定する好
ましいコンピュータープログラム法には、ＧＣＧプログ
ラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Resea
rch 12(1):387（1984）、BLASTP、BLASTN、およびFASTA
（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol（1990） 215:403））
等があるが、これらに限定するものではない。BLAST X
プログラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に利用可
能である（BLAST Manual,Altshul,S.,et al.,NCBI NLM
NIH Bethesda, MD 20894;Altshul,S.,et al.,J.Mol.Bio
l.215:403-410 (1990)）。よく知られたSmith Waterman
アルゴリズムを用いて同一性を決定してもよい。
ているように、２個またはそれ以上のポリペプチド配列
間あるいは２個またはそれ以上のポリヌクレオチド配列
間の関係であり、配列を比較することにより決定され
る。当該分野において、「同一性」は、配列間の合致に
より決定されうる場合には、ポリペプチドまたはポリヌ
クレオチド配列間の配列関連性の程度をいう。Computat
ional Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford Unive
rsity Press,New York,1988;Biocomputing:Information
s and Genome Projects, Smith,D.W.,ed.,Academic Pre
ss,New York,1993;Computer Analysis of Sequence Dat
a,Part I,Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,Human
Press,New Jersey,1994;Sequence Analysis in Molecul
ar Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987;およ
びSequence Analysis Primer,Gribskov,M.and Devereu
x,J.,eds.,M Stockton Press,New York,1991;およびCar
illo,H.,and Lipman,D.,SIAM J.Applied Math.,48:1073
(1988)に記載された方法（これらに限らない）を包含
する既知方法により、「同一性」および「類似性」を容
易に計算することができる。同一性を決定するための好
ましい方法は、試験する配列間で最も良く適合するよう
に設計される。同一性および類似性を決定する方法は、
公に入手できるコンピュータープログラムに集成されて
いる。二つの配列間の同一性および類似性を測定する好
ましいコンピュータープログラム法には、ＧＣＧプログ
ラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Resea
rch 12(1):387（1984）、BLASTP、BLASTN、およびFASTA
（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol（1990） 215:403））
等があるが、これらに限定するものではない。BLAST X
プログラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に利用可
能である（BLAST Manual,Altshul,S.,et al.,NCBI NLM
NIH Bethesda, MD 20894;Altshul,S.,et al.,J.Mol.Bio
l.215:403-410 (1990)）。よく知られたSmith Waterman
アルゴリズムを用いて同一性を決定してもよい。
【００６６】ポリペプチド配列の比較のための好ましい
パラメーターは以下のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970)比較マトリックス：Hentikoff an
d Hentikoff, Proc.Natl.Acad.Sci.USA.89:10915-10919
(1992)からのBLOSSUM62 ギャップペナルティー：１２ ギャップ長ペナルティー：４ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリペプチド比較のための省略時パラメーターである
（エンドギャップについてペナルティーを伴わない）。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメーターは
下記のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップ長ペナルティー：３ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリヌクレオチド比較のための省略時パラメーターであ
る。
パラメーターは以下のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970)比較マトリックス：Hentikoff an
d Hentikoff, Proc.Natl.Acad.Sci.USA.89:10915-10919
(1992)からのBLOSSUM62 ギャップペナルティー：１２ ギャップ長ペナルティー：４ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリペプチド比較のための省略時パラメーターである
（エンドギャップについてペナルティーを伴わない）。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメーターは
下記のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップ長ペナルティー：３ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリヌクレオチド比較のための省略時パラメーターであ
る。
【００６７】例えば、本発明ポリヌクレオチド配列は配
列番号：１の対照配列と同一であってもよく、すなわ
ち、１００％同一であってもよく、あるいは対照配列と
比較してある程度の数までのヌクレオチドの変化を有し
ていてもよい。かかる変化は、少なくとも１個のヌクレ
オチドの欠失、置換（トランジションおよびトランスバ
ージョンを包含）または挿入からなる群より選択され、
該変化は対照ヌクレオチド配列の５’または３’末端の
位置あるいはそれらの末端位置の間の位置において、対
照配列中のヌクレオチドにおいて個々にまたは散在し
て、あるいは対照配列中の１またはそれ以上の連続した
群として生じてもよい。配列番号：１中の全ヌクレオチ
ド数と個々の同一性パーセント値（１００で割ったも
の）とをかけて、その積を配列番号：１中の全ヌクレオ
チド数から差し引くことによりヌクレオチド変化の数を
決定する。これを下式により説明する： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、ｘnは配列番
号：１中の全ヌクレオチド数であり、ｙは、例えば７０
％なら０．７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．
８５、９０％なら０．９０、９５％なら０．９５等であ
り、ｘnとｙとの整数でない積は切り捨てにより最も近
い整数とした後、ｘnから差し引く。配列番号：２のポ
リペプチドをコードしているポリヌクレオチド配列の変
化は、好ましくはコーディング配列中のナンセンス、ミ
スセンスまたはフレームシフト変異を引き起こす可能性
があり、それゆえ、かかる変化に随伴してポリヌクレオ
チドによりコードされているポリペプチドを変化させ
る。
列番号：１の対照配列と同一であってもよく、すなわ
ち、１００％同一であってもよく、あるいは対照配列と
比較してある程度の数までのヌクレオチドの変化を有し
ていてもよい。かかる変化は、少なくとも１個のヌクレ
オチドの欠失、置換（トランジションおよびトランスバ
ージョンを包含）または挿入からなる群より選択され、
該変化は対照ヌクレオチド配列の５’または３’末端の
位置あるいはそれらの末端位置の間の位置において、対
照配列中のヌクレオチドにおいて個々にまたは散在し
て、あるいは対照配列中の１またはそれ以上の連続した
群として生じてもよい。配列番号：１中の全ヌクレオチ
ド数と個々の同一性パーセント値（１００で割ったも
の）とをかけて、その積を配列番号：１中の全ヌクレオ
チド数から差し引くことによりヌクレオチド変化の数を
決定する。これを下式により説明する： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、ｘnは配列番
号：１中の全ヌクレオチド数であり、ｙは、例えば７０
％なら０．７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．
８５、９０％なら０．９０、９５％なら０．９５等であ
り、ｘnとｙとの整数でない積は切り捨てにより最も近
い整数とした後、ｘnから差し引く。配列番号：２のポ
リペプチドをコードしているポリヌクレオチド配列の変
化は、好ましくはコーディング配列中のナンセンス、ミ
スセンスまたはフレームシフト変異を引き起こす可能性
があり、それゆえ、かかる変化に随伴してポリヌクレオ
チドによりコードされているポリペプチドを変化させ
る。
【００６８】同様に、本発明ポリペプチド配列は配列番
号：２の対照配列と同一であってもよく、すなわち、１
００％同一であってもよく、あるいは対照配列と比較し
てある程度の数までのアミノ酸の変化を有していてもよ
い。かかる変化は、少なくとも１個のアミノ酸の欠失、
置換（保存的および非保存的置換を包含）または挿入か
らなる群より選択され、該変化は対照ポリペプチド配列
のアミノまたはカルボキシ末端の位置あるいはそれらの
末端位置の間の位置において、対照配列中のアミノ酸に
おいて個々にまたは散在して、あるいは対照配列中の１
またはそれ以上の連続した群として生じてもよい。配列
番号：２中の全アミノ酸数と個々の同一性パーセント値
（１００で割ったもの）とをかけて、その積を配列番
号：２中の全アミノ酸数から差し引くことにより、同一
性％についてのアミノ酸変化の数を決定する。これを下
式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化の数であり、ｘaは配列番号：
２中の全アミノ酸数であり、ｙは、例えば７０％なら
０．７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．８５、
９０％なら０．９０、９５％なら０．９５等であり、ｘ
aとｙとの整数でない積は切り捨てにより最も近い整数
とした後、ｘaから差し引く。
号：２の対照配列と同一であってもよく、すなわち、１
００％同一であってもよく、あるいは対照配列と比較し
てある程度の数までのアミノ酸の変化を有していてもよ
い。かかる変化は、少なくとも１個のアミノ酸の欠失、
置換（保存的および非保存的置換を包含）または挿入か
らなる群より選択され、該変化は対照ポリペプチド配列
のアミノまたはカルボキシ末端の位置あるいはそれらの
末端位置の間の位置において、対照配列中のアミノ酸に
おいて個々にまたは散在して、あるいは対照配列中の１
またはそれ以上の連続した群として生じてもよい。配列
番号：２中の全アミノ酸数と個々の同一性パーセント値
（１００で割ったもの）とをかけて、その積を配列番
号：２中の全アミノ酸数から差し引くことにより、同一
性％についてのアミノ酸変化の数を決定する。これを下
式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化の数であり、ｘaは配列番号：
２中の全アミノ酸数であり、ｙは、例えば７０％なら
０．７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．８５、
９０％なら０．９０、９５％なら０．９５等であり、ｘ
aとｙとの整数でない積は切り捨てにより最も近い整数
とした後、ｘaから差し引く。
【００６９】「相同物」は、当該分野において使用され
る遺伝学的用語であり、対照配列に対して配列関連性の
高いポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列を示すた
めに用いる。上記のごとく比較された配列間の同一性お
よび／または類似性の程度を決定することにより、かか
る関連性を定量してもよい。用語「オーソログ」はこの
遺伝学的用語に含まれ、その語は、別の種におけるポリ
ヌクレオチドまたはポリペプチドに対する機能的同等物
であるポリヌクレオチドまたはポリペプチドを意味し、
「パラログ」は、同一種中で考えた場合、機能的に類似
した配列を意味する。よって、例えばラットにおいて、
多くのセロトニン受容体ファミリーは、ラット・セロト
ニン受容体ファミリーの他のメンバーのパラログであ
る。
る遺伝学的用語であり、対照配列に対して配列関連性の
高いポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列を示すた
めに用いる。上記のごとく比較された配列間の同一性お
よび／または類似性の程度を決定することにより、かか
る関連性を定量してもよい。用語「オーソログ」はこの
遺伝学的用語に含まれ、その語は、別の種におけるポリ
ヌクレオチドまたはポリペプチドに対する機能的同等物
であるポリヌクレオチドまたはポリペプチドを意味し、
「パラログ」は、同一種中で考えた場合、機能的に類似
した配列を意味する。よって、例えばラットにおいて、
多くのセロトニン受容体ファミリーは、ラット・セロト
ニン受容体ファミリーの他のメンバーのパラログであ
る。
【００７０】「融合蛋白」は、しばしば無関係な２つの
遺伝子が融合したもの（あるいはそのフラグメント）に
よりコードされる蛋白をいう。一例において、ＥＰ−Ａ
−０４６４には、免疫グロブリン分子の不変領域の種々
の部分と別のヒト・蛋白またはその一部分とからなる融
合蛋白が開示されている。多くの場合、免疫グロブリン
Ｆｃ部分を融合蛋白の一部として用いることは治療およ
び診断において有利であり、例えば、薬剤動態学的特性
が改善される（例えば、ＥＰ−Ａ ０２３２２６２参
照）。一方、いくつかの用途には、融合蛋白が発現さ
れ、検出され、精製された後にＦｃ部分を欠失できるこ
とが望ましいであろう。
遺伝子が融合したもの（あるいはそのフラグメント）に
よりコードされる蛋白をいう。一例において、ＥＰ−Ａ
−０４６４には、免疫グロブリン分子の不変領域の種々
の部分と別のヒト・蛋白またはその一部分とからなる融
合蛋白が開示されている。多くの場合、免疫グロブリン
Ｆｃ部分を融合蛋白の一部として用いることは治療およ
び診断において有利であり、例えば、薬剤動態学的特性
が改善される（例えば、ＥＰ−Ａ ０２３２２６２参
照）。一方、いくつかの用途には、融合蛋白が発現さ
れ、検出され、精製された後にＦｃ部分を欠失できるこ
とが望ましいであろう。
【００７１】本明細書で引用した特許および特許出願に
限らず、すべての刊行物を、参照によりそれらが本明細
書に十分に記載されているものとする。
限らず、すべての刊行物を、参照によりそれらが本明細
書に十分に記載されているものとする。
【００７２】配列の情報 配列番号：１
【表１】
【００７３】配列番号：２
【表２】
【００７４】配列番号：３
【表３】
【００７５】配列番号：４
【表４】 配列番号：４は配列標識ＨＮＦＩＲ４９をいう。
【００７６】
（１）一般的情報 （Ｉ）出願人：SmithKline Beecham plc （ＩＩ）発明の名称：新規化合物 （ＩＩＩ）配列の数：４ （ＩＶ）連絡先： （Ａ）宛て名：SmithKline Beecham （Ｂ）通り名：New Horizons Court, Great West Road （Ｃ）都市名：Brentford （Ｄ）州名： （Ｅ）国名：イギリス （Ｆ）ＺＩＰ：ＴＷ８ ９ＥＰ （Ｖ）コンピューターリーダブルフォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティングシステム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：FastSEQ for Windows Version 2.
0 （ｖｉ）現在の出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （ｖｉｉｉ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：Connell, Chris （Ｂ）登録番号： （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＨ３０３１１ （ｉｘ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：０１８１−９７５２０００ （Ｂ）テレファックス番号：０１８１−９７５６２９４ （Ｃ）テレックス：
0 （ｖｉ）現在の出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （ｖｉｉｉ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：Connell, Chris （Ｂ）登録番号： （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＨ３０３１１ （ｉｘ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：０１８１−９７５２０００ （Ｂ）テレファックス番号：０１８１−９７５６２９４ （Ｃ）テレックス：
【００７７】（２）配列番号：１に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０３２塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：ｃＤＮＡ （ＸＩ）配列の記載：配列番号：１： CCACTTTGAC ACGGCCCCTC CCTTGTGACC TGAGGGCAGG TCCCCACTCT GTCCTGGCAG 60 GAGCGCATGG GCGAGTGTCT GCAGCGCACG GGCACCAGTG TCGTACTCAC ATCCATCAAC 120 AACATGGCCG CCTTCCTCAT GGCTGCCCTC GTTCCCATCC CTGCGCTGCG AGCCTTCTCC 180 CTACAGGCGG CCATAGTGGT TGGCTGCACC TTTGTAGCCG TGATGCTTGT CTTCCCAGCC 240 ATCCTCAGCC TGGACCTACG GCGGCGCCAC TGCCAGCGCC TTGATGTGCT CTGCTGCTTC 300 TCCAGTCCCT GCTCTGCTCA GGTGATTCAG ATCCTGCCCC AGGAGCTGGG GGACGGGACA 360 GTACCAGTGG GCATTGCCCA CCTCACTGCC ACAGTTCAAG CCTTTACCCA CTGTGAAGCC 420 AGCAGCCAGC ATGTGGTCAC CATCCTGCCT CCCCAAGCCC ACCTGGTGCC CCCACCTTCT 480 GACCCACTGG GCTCTGAGCT CTTCAGCCCT GGAGGGTCCA CACGGGACCT TCTAGGCCAG 540 GAGGAGGAGA CAAGGCAGAA GGCAGCCTGC AAGTCCCTGC CCTGTGCCCG CTGGAATCTT 600 GCCCATTTCG CCCGCTATCA GTTTGCCCCG TTGCTGCTCC AGTCACATGC CAAGGCCATC 660 GTGCTGGTGC TCTTTGGTGC TCTTCTGGGC CTGAGCCTCT ACGGAGCCAC CTTGGTGCAA 720 GACGGCCTGG CCCTGACGGA TGTGGTGCCT CGGGGCACCA AGGAGCATGC CTTCCTGAGC 780 GCCCAGCTCA GGTACTTCTC CCTGTACGAG GTGGCCCTGG TGACCCAGGG TGGCTTTGAC 840 TACGCCCACT CCCAACGCGC CCTCTTTGAT CTGCACCAGC GCTTCAGTTC CCTCAAGGCG 900 GTGCTGCCCC CACCGGCCAC CCAGGCACCC CGCACCTGGC TGCACTATTA CCGCAACTGG 960 CTACAGGGAA TCCAGGCTGC CTTTGACCAG GACTGGGCTT CTGGGCGCAT CACCCGCCAC 1020 TCGTACCGCA ATGGCTCTGA GGATGGGGCC CTGGCCTACA AGCTGCTCAT CCAGACTGGA 1080 GACGCCCAGG AGCCTCTGGA TTTCAGCCAG CTGACCACAA GGAAGCTGGT GGACAGAGAG 1140 GGACTGATTC CACCCGAGCT CTTCTACATG GGGCTGACCG TGTGGGTGAG CAGTGACCCC 1200 CTGGGTCTGG CAGCCTCACA GGCCAACTTC TACCCCCCAC CTCCTGAATG GCTGCACGAC 1260 AAATACGACA CCACGGGGGA GAACCTTCGC ATCCCGCCAG CTCAGCCCTT GGAGTTTGCC 1320 CAGTTCCCCT TCCTGCTGCG TGGCCTCCAG AAGACTGCAG ACTTTGTGGA GGCCATCGAG 1380 GGGGCCCGGG CAGCATGCGC AGAGGCCGGC CAGGCTGGGG TGCACGCCTA CCCCAGCGGC 1440 TCCCCCTTCC TCTTCTGGGA ACAGTATCTG GGCCTGCGGC GCTGCTTCCT GCTGGCCGTC 1500 TGCATCCTGC TGGTGTGCAC TTTCCTCGTC TGTGCTCTGC TGCTCCTCAA CCCCTGGATG 1560 GCTGGCCTCA TAGTGAGTGC TTGCAGGAGT GGGGACAGAG ACACCCCACC CTTCCCTGCC 1620 CAGCCTGTCA TCCCTCCTGC CAGGAGCCCT CTGTGAGCCC TGTCTCCCTC AGGTGCTGGT 1680 CCTGGCGATG ATGACAGTGG AACTCTTTGG TATCATGGGA TCCCTGGACA TCAAGCTGAG 1740 TGCCATCCCC GTGGTGATCC TTGTGGCCTC TGTAGGCATT GGCGTTGAGT TCACAGTCCA 1800 CGTGGCTCTG GTGAGCACGG GCATCCCGGG GAGGGACCAA TCAGCTGATT CAGTATTCAA 1860 CACATATTGT TCAAGCCCCT ACTATGTGCT AGGTACTATT TAAGAATTTG GGCTGGGTGG 1920 ACGTGGTGGC TCATTCCTGT AGTCCCAGCG CTTTGGGAGG CCGAGGCGGG TGGATACCTG 1980 AGGTAGGAAG TTCGAGACCA GCCTGGCCAA CATGGTGAAA CCCTTGTCTT TA 2032
【００７８】（２）配列番号：２に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：５２９アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：蛋白 （ＸＩ）配列の記載：配列番号：２： Met Gly Glu Cys Leu Gln Arg Thr Gly Thr Ser Val Val Leu Thr Ser 1 5 10 15 Ile Asn Asn Met Ala Ala Phe Leu Met Ala Ala Leu Val Pro Ile Pro 20 25 30 Ala Leu Arg Ala Phe Ser Leu Gln Ala Ala Ile Val Val Gly Cys Thr 35 40 45 Phe Val Ala Val Met Leu Val Phe Pro Ala Ile Leu Ser Leu Asp Leu 50 55 60 Arg Arg Arg His Cys Gln Arg Leu Asp Val Leu Cys Cys Phe Ser Ser 65 70 75 80 Pro Cys Ser Ala Gln Val Ile Gln Ile Leu Pro Gln Glu Leu Gly Asp 85 90 95 Gly Thr Val Pro Val Gly Ile Ala His Leu Thr Ala Thr Val Gln Ala 100 105 110 Phe Thr His Cys Glu Ala Ser Ser Gln His Val Val Thr Ile Leu Pro 115 120 125 Pro Gln Ala His Leu Val Pro Pro Pro Ser Asp Pro Leu Gly Ser Glu 130 135 140 Leu Phe Ser Pro Gly Gly Ser Thr Arg Asp Leu Leu Gly Gln Glu Glu 145 150 155 160 Glu Thr Arg Gln Lys Ala Ala Cys Lys Ser Leu Pro Cys Ala Arg Trp 165 170 175 Asn Leu Ala His Phe Ala Arg Tyr Gln Phe Ala Pro Leu Leu Leu Gln 180 185 190 Ser His Ala Lys Ala Ile Val Leu Val Leu Phe Gly Ala Leu Leu Gly 195 200 205 Leu Ser Leu Tyr Gly Ala Thr Leu Val Gln Asp Gly Leu Ala Leu Thr 210 215 220 Asp Val Val Pro Arg Gly Thr Lys Glu His Ala Phe Leu Ser Ala Gln 225 230 235 240 Leu Arg Tyr Phe Ser Leu Tyr Glu Val Ala Leu Val Thr Gln Gly Gly 245 250 255 Phe Asp Tyr Ala His Ser Gln Arg Ala Leu Phe Asp Leu His Gln Arg 260 265 270 Phe Ser Ser Leu Lys Ala Val Leu Pro Pro Pro Ala Thr Gln Ala Pro 275 280 285 Arg Thr Trp Leu His Tyr Tyr Arg Asn Trp Leu Gln Gly Ile Gln Ala 290 295 300 Ala Phe Asp Gln Asp Trp Ala Ser Gly Arg Ile Thr Arg His Ser Tyr 305 310 315 320 Arg Asn Gly Ser Glu Asp Gly Ala Leu Ala Tyr Lys Leu Leu Ile Gln 325 330 335 Thr Gly Asp Ala Gln Glu Pro Leu Asp Phe Ser Gln Leu Thr Thr Arg 340 345 350 Lys Leu Val Asp Arg Glu Gly Leu Ile Pro Pro Glu Leu Phe Tyr Met 355 360 365 Gly Leu Thr Val Trp Val Ser Ser Asp Pro Leu Gly Leu Ala Ala Ser 370 375 380 Gln Ala Asn Phe Tyr Pro Pro Pro Pro Glu Trp Leu His Asp Lys Tyr 385 390 395 400 Asp Thr Thr Gly Glu Asn Leu Arg Ile Pro Pro Ala Gln Pro Leu Glu 405 410 415 Phe Ala Gln Phe Pro Phe Leu Leu Arg Gly Leu Gln Lys Thr Ala Asp 420 425 430 Phe Val Glu Ala Ile Glu Gly Ala Arg Ala Ala Cys Ala Glu Ala Gly 435 440 445 Gln Ala Gly Val His Ala Tyr Pro Ser Gly Ser Pro Phe Leu Phe Trp 450 455 460 Glu Gln Tyr Leu Gly Leu Arg Arg Cys Phe Leu Leu Ala Val Cys Ile 465 470 475 480 Leu Leu Val Cys Thr Phe Leu Val Cys Ala Leu Leu Leu Leu Asn Pro 485 490 495 Trp Met Ala Gly Leu Ile Val Ser Ala Cys Arg Ser Gly Asp Arg Asp 500 505 510 Thr Pro Pro Phe Pro Ala Gln Pro Val Ile Pro Pro Ala Arg Ser Pro 515 520 525 Leu
【００７９】（２）配列番号：３に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１３８塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：ｃＤＮＡ （ＸＩ）配列の記載：配列番号：３： CTGTCCTGGC AGGAGCGCAT GGGCGAGTGT CTGCAGCGCA CGGGCACCAG TGTCGTACTC 60 ACATCCATCA ACAACATGGC CGCCTTCCTC ATGGCTGCCC TCGTTCCCAT CCCTGCGCTG 120 CGAGCCTTCT CCCTACAG 138
【００８０】（２）配列番号：４に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４６塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：ｃＤＮＡ （ＸＩ）配列の記載：配列番号：４： LSWQERMGEC LQRTGTSVVL TSINNMAAFL MAALVPIPAL RAFSLQ 46
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 48/00 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 48/00 ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＤＵ Ｃ０７Ｋ 14/705 Ｃ０７Ｋ 14/705 Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 5/10 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ａ６１Ｋ 39/395 Ｄ // Ａ６１Ｋ 39/395 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ Ｃ (72)発明者 デイビッド・ビー・ケルセル イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 マイケル・アール・バーンズ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 タニア・タムソン・テスタ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ
Claims (19)
- 【請求項１】 配列番号：２の全長にわたり配列番号：
２のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％の同一性を
有するアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。 - 【請求項２】 アミノ酸配列が少なくとも９８％の同一
性を有する請求項１記載の単離ポリペプチド。 - 【請求項３】 配列番号：２のアミノ酸配列を含む請求
項１記載のポリペプチド。 - 【請求項４】 配列番号：２の単離ポリペプチド。
- 【請求項５】 配列番号：２の全長にわたり配列番号：
２のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％の同一性を
有するポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列
を含む単離ポリヌクレオチド、または該単離ポリヌクレ
オチドに対して相捕的なヌクレオチド配列。 - 【請求項６】 配列番号：２のポリペプチドをコードし
ているヌクレオチド配列に対してコーディング領域全体
にわたって少なくとも９０％の同一性を有するヌクレオ
チド配列を含む単離ポリヌクレオチド、または該単離ポ
リヌクレオチドに対して相捕的なヌクレオチド配列。 - 【請求項７】 配列番号：１の全長にわたり配列番号：
１のヌクレオチド配列に対して少なくとも９０％の同一
性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチ
ド、または該単離ポリヌクレオチドに対して相捕的なヌ
クレオチド配列。 - 【請求項８】 同一性が少なくとも９５％である請求項
５ないし７のいずれかに記載の単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項９】 （ａ）配列番号：２のポリペプチドをコ
ードしているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチ
ド、 （ｂ）配列番号：１のポリヌクレオチド、および（ｃ）
厳密な条件下で配列番号：１またはそのフラグメントの
配列を有する標識プローブを用いて適当なライブラリー
をスクリーニングすることにより得ることのできるポリ
ヌクレオチドから選択される単離ポリヌクレオチド、ま
たは該単離ポリヌクレオチドに対して相捕的なヌクレオ
チド配列。 - 【請求項１０】 適合する宿主細胞中に存在する場合、
請求項１のポリペプチドを生じる能力のあるポリヌクレ
オチドを含む発現系。 - 【請求項１１】 請求項１０の発現系を含む宿主細胞ま
たは請求項１のポリペプチドを発現するその膜。 - 【請求項１２】 請求項１のポリペプチドの生成に十分
な条件下で請求項１１の宿主細胞を培養し、次いで、該
ポリペプチドを培地から回収することを特徴とする請求
項１のポリペプチドの製造方法。 - 【請求項１３】 請求項１のポリペプチドに対して免疫
特異的な抗体。 - 【請求項１４】 （ａ）ポリペプチド（またはポリペプ
チドを有する細胞もしくは膜）あるいはその融合蛋白へ
の候補化合物の結合を、候補化合物に直接または間接的
に結合した標識を用いることにより測定すること； （ｂ）ポリペプチド（またはポリペプチドを有する細胞
もしくは膜）あるいはその融合蛋白への候補化合物の結
合を、標識競争物質の存在下で測定すること； （ｃ）候補化合物が、ポリペプチドの活性化または阻害
によるシグナルを生じさせるかどうかを、該ポリペプチ
ドを有する細胞または細胞膜に適した検出系を用いて試
験すること； （ｄ）候補化合物を請求項１のポリペプチドを含有する
溶液と混合して混合物を形成し、混合物中の該ポリペプ
チドの活性を測定し、次いで、混合物の活性を標準と比
較すること；あるいは （ｅ）細胞における該ポリペプチドをコードしているｍ
ＲＮＡおよび該ポリペプチドの生成に対する候補化合物
の影響を例えばＥＬＩＳＡアッセイにより検出すること
からなる群より選択される方法を含む、請求項１のポリ
ペプチドの機能を刺激または阻害する化合物を同定する
ためのスクリーニング方法。 - 【請求項１５】 請求項１ないし４のポリペプチドに対
するアゴニストまたはアンタゴニスト。 - 【請求項１６】 （ａ）請求項１ないし４のポリペプチ
ドに対するアゴニストまたはアンタゴニスト； （ｂ）請求項５ないし９の単離ポリヌクレオチド；また
は （ｃ）請求項１のポリペプチドをコードしているヌクレ
オチド配列の発現を転調させる核酸分子である、治療に
用いる化合物。 - 【請求項１７】 対象中の請求項１のポリペプチドの発
現または活性に関連した対象における疾病または疾病に
対する感受性についての診断方法であって、 （ａ）該対象のゲノム中の該ポリペプチドをコードして
いるヌクレオチド配列における変異の存在または不存在
を決定すること；および／または（ｂ）該対象由来の試
料中の該ポリペプチドの発現の存在または量を分析する
ことを特徴とする方法。 - 【請求項１８】 （ａ）配列番号：３の全長にわたって
配列番号：３に対して少なくとも７５％の同一性を有す
るヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：３のポリヌクレオチドを含む単離ポリ
ヌクレオチド； （ｃ）配列番号：３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する
ポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含む
単離ポリヌクレオチドからなる群より選択される単離ポ
リヌクレオチド。 - 【請求項１９】 （ａ）配列番号：４の全長にわたって
配列番号：４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％
の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド； （ｂ）アミノ酸配列が、配列番号：４の全長にわたって
配列番号：４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％
の同一性を有するポリペプチド； （ｃ）配列番号：４のアミノ酸を含むポリペプチド；
（ｄ）配列番号：４のポリペプチドであるポリペプチ
ド；または （ｅ）配列番号：３に含まれる配列を含むポリヌクレオ
チドによりコードされているポリペプチドからなる群よ
り選択されるポリペプチド。
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