JPH1179979A - 経皮吸収型製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 官能性単量体を必須成分とし、重合開始
剤として有機過酸化物系化合物を用いたアクリル系共重
合体粘着剤中に、２−メルカプトベンズイミダゾールお
よび／または没食子酸プロピルと、ベラパミルなどの経
皮吸収性薬物とを含有させる。この薬物含有粘着層を支
持体の少なくとも片面に形成して経皮吸収型製剤を得
る。 【効果】 経皮吸収性薬物をアクリル系共重合体粘着剤
中に配合した際に生じる着色現象を防止する。したがっ
て、経皮吸収性薬物とアクリル系共重合体粘着剤中の各
種微量成分との相互作用などによる着色現象または保存
期間中での着色増強現象を抑制し、製剤の外観上認容し
うる安定した経皮吸収型製剤となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経皮吸収型製剤に
関し、詳しくは経皮吸収性薬物を含有する製剤の着色を
抑制した経皮吸収型製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、薬物を皮膚面を通して生体内へ投
与するための経皮吸収型製剤として、パップ剤やテープ
剤などの皮膚面貼付型の外用剤が種々開発されており、
これらの中で特に全身性の薬理作用を発揮する薬物を含
有したテープ剤が注目されている。例えば、ニトログリ
セリンや硝酸イソソルビド、各種ステロイド薬、非ステ
ロイド薬、麻酔薬、抗高血圧薬などを有効成分として粘
着剤中に含有させたテープ状の経皮吸収型製剤が提案、
開発され、一部は上市に至っている。これらの経皮吸収
型製剤はアクリル系や合成ゴム系の粘着剤に各種経皮吸
収性薬物を混合したものであって、皮膚面に貼付するだ
けで薬物が皮膚面を通して持続的に体内に吸収され、優
れた薬理作用を発揮するものである。

【０００３】しかしながら、これらの製剤は、経皮吸収
性薬物を粘着剤中に混合しているため、粘着剤中の各種
微量成分と薬物との相互作用などにより生じた分解生成
物によって、経皮吸収型製剤が着色を起こし、また製剤
の保存期間中にその着色が増強される傾向がある。そこ
で、薬物と粘着剤中成分との反応による分解物の生成を
防ぐため、該分解物の構造を明らかにして、分解抑制剤
（抗酸化剤、安定化剤）などを添加する方法などが実施
されている。しかし、超微量の分解生成物が生じても、
認容限界を越える着色を引き起こし、この点において未
だ十分な製剤は得られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、経皮
吸収性薬物を粘着剤中に配合した際に生じる着色を抑制
した経皮吸収型製剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、経皮吸収性薬物を
含み、官能性単量体を必須成分とし、かつ重合開始剤と
して有機過酸化物系化合物を用いて合成されたアクリル
系共重合体粘着剤中に、２−メルカプトベンズイミダゾ
ールおよび／または没食子酸プロピルを含有させること
により、経皮吸収性薬物と該粘着剤層中の各種微量成分
との相互作用などによる着色現象または保存期間中での
着色増強現象が抑制され、安定な経皮吸収型製剤が得ら
れることを見い出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、官能性単量体を必須
成分とし、かつ重合開始剤として有機過酸化物系化合物
を用いて合成されたアクリル系共重合体粘着剤と、経皮
吸収性薬物と、２−メルカプトベンズイミダゾールおよ
び／または没食子酸プロピルとを含有してなる粘着剤層
が、支持体の少なくとも片面に形成されてなる経皮吸収
型製剤である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の経皮吸収型製剤は、支持
体の少なくとも片面に、粘着剤層が形成されてなり、該
粘着剤層は、経皮吸収性薬物と、２−メルカプトベンズ
イミダゾールおよび／または没食子酸プロピルと、アク
リル系共重合体粘着剤とを含有する。アクリル系共重合
体粘着剤は、官能性単量体を必須成分とし、重合開始剤
として有機過酸化物系化合物を用いて調製される。以
下、本発明の経皮吸収型製剤の構成要素について説明す
る。

【０００８】支持体 本発明の経皮吸収型製剤に用いる支持体は、特に限定さ
れないが、粘着剤層に含有される経皮吸収性薬物、２−
メルカプトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸
プロピル、その他可塑剤、吸収促進剤などの添加剤が支
持体中を通って背面から失われて含量低下を起こさない
もの、即ちこれらの成分が透過しない材質からなるもの
が好ましい。

【０００９】具体的にはポリエチレンテレフタレートな
どのポリエステル、ナイロンなどのポリアミド、ポリエ
チレンやポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリ塩
化ビニル、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化酢酸ビニル−
塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラ
フルオロエチレン、ポリウレタン、アイオノマー樹脂、
アルミニウム箔などの金属箔などの単独フィルムまたは
これらのラミネートフィルムなどが挙げられる。該支持
体の厚みは、経皮吸収型製剤のソフト感を損なわない程
度の厚み、通常１〜２５μｍ、好ましくは１〜１５μｍ
程度である。

【００１０】該支持体は、支持体と粘着剤層との間の投
錨性（接着性）を向上させるため、特に可塑剤、吸収促
進剤などの添加剤を含有した経皮吸収型製剤において、
前記支持体に多孔性フィルムをラミネートした構成と
し、多孔性フィルム側に粘着剤層を形成させることが好
ましい。

【００１１】この多孔性フィルムとしては、具体的には
紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したフィルムやシ
ートなどが挙げられる。多孔性フィルムの厚みは、投錨
性の向上や経皮吸収型製剤全体の柔軟性を考慮すると１
０〜５００μｍ、またプラスタータイプや粘着テープタ
イプのような薄手の製剤の場合は、１０〜２００μｍの
範囲が好ましい。多孔性フィルムとして織布や不織布を
用いる場合、粘着剤層の目付量を５〜３０ｇ／ｍ² 、好
ましくは８〜２０ｇ／ｍ² とすることが投錨性の向上の
点から好ましい。また、経皮吸収型製剤の薬物放出性を
制御するために、前記支持体を比較的通気性のあるもの
にすることも可能である。

【００１２】アクリル系共重合体粘着剤 本発明において用いるアクリル系共重合体粘着剤は、皮
膚面に経皮吸収型製剤を密着固定して、含有する経皮吸
収性薬物を皮膚面に放出する機能を有するものである。
このような粘着剤としては、経皮吸収性薬物の安定性、
放出性さらには粘着剤を架橋処理する際の反応性などの
点から、官能性単量体を必須成分とし、かつ重合開始剤
として有機過酸化物系化合物を用いて合成されたアクリ
ル系共重合体粘着剤を用いることが好ましい。官能性単
量体は、薬物放出性や架橋処理時の反応性の点で有利で
あり、アクリル系共重合体粘着剤は、重合反応にて調製
されるので、特性の安定、修飾容易性などの点で有利で
ある。

【００１３】アクリル系共重合体粘着剤は、通常のアク
リル系粘着剤に用いられる（メタ）アクリル酸アルキル
エステルを主成分単量体として、これに官能性単量体を
共重合させることによって得ることができる。

【００１４】ｉ）主成分単量体 上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具
体的にはアルキル基がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シル、トリデシルなどの炭素数４〜１３の直鎖アルキル
基や分岐アルキル基などを有する（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルを用いることができ、これらは一種もし
くは二種以上用いることができる。

【００１５】また、上記（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルは、上記例示のものに限定されるものではなく、
本発明の特性を変化させない範囲であれば、炭素数１〜
３のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルや炭素数１４以上のアルキル基を有する（メタ）
アクリル酸アルキルエステルを併用してもよい。

【００１６】ii）官能性単量体 上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合する
ことができる官能性単量体としては、共重合反応に関与
する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有すると
共に、官能基を側鎖に有するものが使用できる。かかる
官能性単量体としては、（メタ）アクリル酸、イタコン
酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基
含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエス
テル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル
などのヒドロキシル基含有単量体、スチレンスルホン
酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリ
レート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホ
ン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸などの
スルホキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸アミノ
エチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエ
チルエステル、（メタ）アクリル酸tert−ブチルアミノ
エチルエステルなどのアミノ基含有単量体、（メタ）ア
クリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−
ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリ
ルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルア
ミドなどのアミド基含有単量体、（メタ）アクリル酸メ
トキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエ
チルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレング
リコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチ
レングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシ
ポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸
メトキシポリプロピレングリコールエステル、（メタ）
アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステルなどのアル
コキシル基含有単量体が挙げられる。

【００１７】これら以外に共重合できる単量体として
は、例えば（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プ
ロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチ
ルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリド
ン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラ
ジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカ
プロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン
などが挙げられる。

【００１８】これらの単量体は一種もしくは二種以上共
重合することができるが、粘着特性としての接着性や凝
集性、粘着剤層中に含有する経皮吸収性薬物の放出性、
粘着剤を架橋処理する際の反応性などの点から、カルボ
キシル基含有単量体やヒドロキシル基含有単量体の少な
くとも一種を必須成分とし、必要に応じて上記にて例示
の他の単量体を共重合することが特に好ましいものであ
る。上記官能性単量体の共重合量は目的に応じて全単量
体量中、２〜４０重量％、好ましくは３〜３５重量％の
範囲となるように任意に設定することができる。

【００１９】iii ）重合開始剤 本発明において用いる上記アクリル系共重合体粘着剤を
重合する際の重合開始剤としては、重合反応の容易さ
や、得られるアクリル系共重合体粘着剤の物性などの点
から、有機過酸化物系化合物を用いることが好ましい。
この有機過酸化物系化合物としては、具体的にはベンゾ
イルパーオキサイド、ラウロイルパーオキサイド、アセ
チルパーオキサイド、ケトンパーオキサイド、クメンハ
イドロパーオキサイド、ｔ−ブチルハイドロパーオキサ
イド、ジ−ｔ−ブチルパーオキサイドなどが挙げられ
る。これら重合開始剤の配合量は、重合に供する全単量
体１００重量部に対して、０．０１〜２重量部、好まし
くは０．０５〜２重量部の範囲となるように任意に設定
することができる。

【００２０】iv）重合 本発明において用いるアクリル系共重合体粘着剤は、上
記主成分単量体および官能性単量体を用い、前記重合開
始剤の存在下、自体既知の方法で合成することにより得
ることができる。例えば、溶液重合法、乳化重合法、塊
状重合法や懸濁重合法などの重合方法を採用することが
できる。また、当該粘着剤は必要に応じて、自体既知の
方法により架橋処理を施されていてもよい。また、当該
粘着剤は必要に応じて、自体既知の方法により架橋処理
を施されていてもよい。

【００２１】経皮吸収性薬物 本発明の経皮吸収型製剤では、上記アクリル系共重合体
粘着剤に経皮吸収性薬物〔但し、６−アミノ−５−クロ
ロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）ベンズイミダゾールおよびその薬理学的に許容
される塩を除く〕を溶解状態もしくは分散状態にて含有
させることによって、各種疾患の治療および／または予
防を目的とした貼付剤とすることができる。

【００２２】含有させる薬物は、経皮吸収性の薬物であ
れば特に制限されないが、例えば分子量４００以下、融
点３００℃以下、水への溶解度４ｍｇ／ｍｌ以下の脂溶
性薬物が挙げられる。該経皮吸収性薬物は、コルチコス
テロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗
高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌剤、抗
真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、
鎮咳剤、性ホルモン、抗鬱剤、脳循環改善剤、制吐剤、
抗腫瘍剤、生体医薬などの種類の薬物である。

【００２３】具体的には、カルボン酸誘導体、アミノ酸
誘導体、アミン誘導体、アミド酸誘導体、ステロイド誘
導体、アルコール誘導体、芳香族アミン誘導体、ナフタ
レン誘導体、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選
ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する複素環誘
導体などが挙げられる。好ましくは、酸素原子，硫黄原
子および窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ
原子を含有する複素環誘導体である。

【００２４】より具体的には、アゼラスチン、ベラパミ
ル、メトプロロール、バルプロ酸ナトリウム、Ｌ−メチ
オニン、メプロバメート、エストラジオール、プロプラ
ノロール、ピロカルピン、インドメタシン、ピンドロー
ル、ニフェジピン、イフェンプロジル、ジアゼパム、ク
レミゾール、アロプリノールなどが挙げられる。これら
の薬物は必要に応じて２種類以上併用することもでき
る。

【００２５】これらの薬物の含有量は、薬物種や投与目
的に応じて適宜設定することができるが、通常、アクリ
ル系共重合体粘着剤中に１〜４０重量％、好ましくは２
〜３０重量％程度含有させる。含有量が１重量％に満た
ない場合は、治療や予防に有効な量の薬物放出が期待で
きず、また、４０重量％を越えると、治療や予防効果に
限界が生じると共に経済的に不利である。

【００２６】２−メルカプトベンズイミダゾールおよ
び没食子酸プロピル 本発明の経皮吸収型製剤における粘着剤層中に上記経皮
吸収性薬物と共に含有される２−メルカプトベンズイミ
ダゾールおよび没食子酸プロピルは、経皮吸収性薬物と
の相互作用などにより着色現象を引き起こす上記アクリ
ル系共重合体粘着剤中の微量成分に作用し、経皮吸収性
薬物と粘着剤中の微量成分との反応を阻害する作用を呈
する。本発明においては、経皮吸収性薬物と、上記アク
リル系共重合体粘着剤中の微量成分との反応を阻害させ
ることによって、経皮吸収性薬物を粘着剤中に配合した
際に生じる着色現象または保存期間中での着色増強現象
を抑制することができるのである。

【００２７】このような作用を発揮するには、これら２
−メルカプトベンズイミダゾールおよび没食子酸プロピ
ルの含有量は、粘着剤種や薬物種さらには着色の強弱に
応じて適宜設定することができるが、通常、総量として
粘着剤中に０．０１〜５重量％、好ましくは０．０２〜
３重量％、さらに好ましくは０．０３〜２重量％程度の
範囲に含有させることができ、これらは単独または併用
して粘着剤中に配合することができる。

【００２８】これら２−メルカプトベンズイミダゾール
および没食子酸プロピルの含有量が少なすぎると充分な
阻害作用を発揮できなくなり、着色現象の抑制効果はあ
まり望めなくなる。一方、これら２−メルカプトベンズ
イミダゾールおよび没食子酸プロピルの含有量が多すぎ
ると、架橋剤など粘着剤中の他成分や経皮吸収性薬物と
の相互作用が起こる可能性があり、さらに別の反応生成
物が生じて再び製剤の安定性を低下させる傾向を示す。

【００２９】次に、本発明の経皮吸収型製剤の製造例を
示す。本発明の経皮吸収型製剤は、上記アクリル系共重
合体粘着剤、２−メルカプトベンズイミダゾールおよび
／または没食子酸プロピル、経皮吸収性薬物の順で溶媒
に溶解または分散させ、要すれば既知の粘着付与剤、可
塑剤、吸収促進剤、界面活性剤、充填剤などを適宜添加
し、得られた溶液または分散液を支持体の少なくとも片
面に塗布し、乾燥して、通常、厚み１０〜２００μｍ、
好ましくは１５〜１５０μｍの粘着剤層を支持体の少な
くとも片面に形成させて製造することができる。

【００３０】また、上記の溶液または分散液を保護用の
剥離シート上に塗布し、乾燥し、剥離シート上に通常、
厚み１０〜２００μｍ、好ましくは１５〜１５０μｍの
粘着剤層を形成させ、そののちに支持体を粘着剤層に密
着させて製造することもできる。

【００３１】本発明の経皮吸収型製剤は製造、運搬また
は保存中に粘着剤層が徒に器具、容器などに接着するこ
とを防止するために、また製剤の劣化を防止するため
に、通常、その表面に剥離シートを積層しておく。そし
て、使用時にこれを剥離して、粘着剤層の面を露出さ
せ、皮膚に貼付して投与する。剥離シートとしては、使
用時に粘着剤層から容易に剥離されることが必要である
ために、通常、粘着剤層との接触面にシリコーン処理が
施されたポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニ
リデン、ポリエチレンテレフタレートなどのフィルム、
または上質紙もしくはグラシン紙とポリオレフィンとの
ラミネートフィルムなどが用いられる。剥離シートの厚
みは１０００μｍ以下、好ましくは３０〜２００μｍで
ある。

【００３２】本発明の経皮吸収型製剤の投与量は、使用
する経皮吸収性薬物の種類、患者の年齢、体重、症状な
どにより異なるが、通常、成人に対して一回当たり経皮
吸収性薬物１〜５００ｍｇを含有した当該製剤を、皮膚
１〜１００ｃｍ² に１日に１回〜７日に１回程度貼付す
る。

【００３３】

【発明の効果】本発明の経皮吸収型製剤は、官能性単量
体を必須成分とし、かつ重合開始剤として有機過酸化物
系化合物を用いて合成されたアクリル系共重合体粘着剤
と、経皮吸収性薬物と、２−メルカプトベンズイミダゾ
ールおよび／または没食子酸プロピルとを含有してなる
粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成されてなるも
のであって、経皮吸収性薬物をアクリル系共重合体粘着
剤中に配合した際に生じる着色現象を防止する。したが
って、本発明の製剤は、経皮吸収性薬物とアクリル系共
重合体粘着剤中の各種微量成分との相互作用などによる
着色現象または保存期間中での着色増強現象を抑制し、
製剤の外観上認容しうる安定した経皮吸収型製剤とな
る。

【００３４】

【実施例】以下、実施例、比較例および実験例をもって
本発明を詳細に述べるが、本発明はこれらによって何ら
限定されるものではない。なお、以下の記載において、
部および％はそれぞれ重量部および重量％を意味する。

【００３５】〔粘着剤溶液Ａの調製〕不活性ガス雰囲気
下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル９０部、アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル１
０部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオキサ
イド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外
浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温
度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶
液Ａを調製した。

【００３６】〔粘着剤溶液Ｂの調製〕不活性ガス雰囲気
下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル９５部、アクリル酸５部を仕込み、重合開始剤として
ベンゾイルパーオキサイド０．２部を添加し重合を開始
させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチル
の滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合
反応を行い、粘着剤溶液Ｂを調製した。

【００３７】〔粘着剤溶液Ｃの調製〕不活性ガス雰囲気
下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル７０部、アクリル酸ブチル２０部、アクリル酸１０部
を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオキサイド
０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温
度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を
５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｃ
を調製した。

【００３８】〔粘着剤溶液Ｄの調製〕不活性ガス雰囲気
下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル７０部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５部、アクリ
ル酸５部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオ
キサイド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度
と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内
浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着
剤溶液Ｄを調製した。

【００３９】〔粘着剤溶液Ｅの調製〕不活性ガス雰囲気
下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル６０部、アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル１
０部、酢酸ビニル３０部を仕込み、重合開始剤としてベ
ンゾイルパーオキサイド０．２部を添加し重合を開始さ
せた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの
滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反
応を行い、粘着剤溶液Ｅを調製した。

【００４０】〔粘着剤溶液Ｆの調製〕不活性ガス雰囲気
下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル８５部、アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル１
５部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオキサ
イド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外
浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温
度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶
液Ｆを調製した。

【００４１】〔粘着剤溶液Ｇの調製〕不活性ガス雰囲気
下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル７０部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２３部、アクリ
ル酸７部を仕込み、重合開始剤としてベンゾイルパーオ
キサイド０．２部を添加し重合を開始させた。攪拌速度
と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内
浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着
剤溶液Ｇを調製した。

【００４２】〔粘着剤溶液Ｈの調製〕不活性ガス雰囲気
下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル９７部、アクリル酸３部を仕込み、重合開始剤として
ベンゾイルパーオキサイド０．２部を添加し重合を開始
させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチル
の滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合
反応を行い、粘着剤溶液Ｈを調製した。

【００４３】〔粘着剤溶液Ｊの調製〕不活性ガス雰囲気
下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル９８部、アクリル酸２部を仕込み、重合開始剤として
アゾビスイソブチロニトリル０．３部を添加し重合を開
始させた。攪拌速度と外浴温度の調節、および酢酸エチ
ルの滴下によって内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重
合反応を行い、粘着剤溶液Ｊを調製した。

【００４４】〔粘着剤溶液Ｋの調製〕不活性ガス雰囲気
下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル７５部、アクリル酸ブチル２３部、アクリル酸２部を
仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル
０．３部を添加し重合を開始させた。攪拌速度と外浴温
度の調節、および酢酸エチルの滴下によって内浴温度を
５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘着剤溶液Ｋ
を調製した。

【００４５】〔粘着剤溶液Ｌの調製〕不活性ガス雰囲気
下でフラスコ内にアクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル８０部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１９部、アクリ
ル酸１部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチ
ロニトリル０．３部を添加し重合を開始させた。攪拌速
度と外浴温度の調節、および酢酸エチルの滴下によって
内浴温度を５８〜６２℃に制御し、重合反応を行い、粘
着剤溶液Ｌを調製した。

【００４６】〔実験例〕表１に示す配合割合に従って各
種の薬物を含有する粘着剤溶液を調製し、得られた溶液
をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥
後の厚みが約６０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着
剤層を形成した。

【００４７】次いで、この粘着剤層をポリエステル製フ
ィルム（１２μｍ厚）に貼り合わせて、実施例品および
比較例品を作製した。なお、表中、２−ＭＢＩは２−メ
ルカプトベンズイミダゾールを、ＰＧａは没食子酸プロ
ピルを、ＩＰＭはミリスチン酸イソプロピルを示す。ま
た、含量は乾燥後の粘着剤層中の含量として表す。

【００４８】

【表１】

【００４９】上記の各実施例および比較例にて作製した
経皮吸収型製剤について、各製剤の着色度を以下に示す
方法で試験を行った。

【００５０】〔製剤着色度試験〕各経皮吸収型製剤につ
いて、製剤作製直後および５０℃密閉状態にて２ヶ月間
保存後での製剤の着色度を検討した。各製剤を適当な大
きさに打ち抜き、色彩色差計ＣＲ−２００（ミノルタ社
製）を用いて、各製剤の着色度Δｂを測定した。また、
各製剤について、経皮吸収性薬物、２−メルカプトベン
ズイミダゾールおよび没食子酸プロピルを全く含んでい
ないテープの着色度Δｂ₀ を測定し、これをブランク値
として各製剤の着色度Δｂから差し引いて製剤着色度
（Δｂ−Δｂ ₀ ）を算出した。さらに、５０℃密閉状態
にて２ヶ月間保存後の製剤着色度から、製剤作製直後の
製剤着色度を差し引いて着色増強度とした。

【００５１】〔製剤中の薬物含量安定性試験〕各経皮吸
収型製剤について、５０℃密閉状態にて２ヶ月間保存後
での各製剤中の薬物含量の安定性を検討した。各製剤を
適当な大きさに打ち抜き、有機溶剤にて振盪抽出し、抽
出溶液中の薬物量を高速液体クロマトグラフイーにて測
定した。これらの結果を表２に示す。

【００５２】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川口 博子 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 大塚 三郎 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 官能性単量体を必須成分とし、かつ重合
   開始剤として有機過酸化物系化合物を用いて合成された
   アクリル系共重合体粘着剤と、経皮吸収性薬物〔但し、
   ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４
   −メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾールおよ
   びその薬理学的に許容される塩を除く〕と、２−メルカ
   プトベンズイミダゾールおよび／または没食子酸プロピ
   ルとを含有してなる粘着剤層が、支持体の少なくとも片
   面に形成されてなる経皮吸収型製剤。