JPS6335521A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は使用に際して皮膚に直接あるいは補助手段を
用いて貼り付けられる塩酸ジルチアゼムを含む医薬製剤
に関する。

〔従来の技術〕

塩酸ジルチアゼム、すなわちｄ−３−アセトキシ−シス
−２・３−ジヒドロ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１・５−ベン
ゾジアゼピン−４（５１（）−オンの塩酸塩（以下、Ｄ
ＺＨという）は、カルシウム拮抗作用に基づいて選択的
で強い冠血管拡張作用を有すると共に、労作性狭心症や
陳旧性心筋硬塞における狭心症の改善においてすぐれた
薬理効果を発揮するものである。また、ＤＺＨは末梢血
管拡張による血圧降下作用を存すると共に、軽症ないし
中等症の本態性高血圧症の治療においてもその有用性は
高く評価されている。

このＤ　Ｚ　ｌ（は現在専ら錠剤の形で経口投与されて
いるが、生物学的利用率が低く、血中濃度の個人差が大
きいといった剤型上の問題以外に、背部不快感などの消
化器系への副作用が生起するという問題があり、その改
善が要望されている。

近時、かかる経口投与に起因する副作用を解消あるいは
軽減せしめる一つの方法として、たとえばイソソルバイ
トシナイトレート、ニトログリセリンの如きニトロ系化
合物を高分子系重合体に配合してこれを担持体上に形成
したテープ状製剤が提案され、実用化されている。この
種の製剤は、薬物であるニトロ系化合物が高分子系重合
体に対してその飽和溶解度以下の量で配合され、したが
ってニトロ系化合物は前記重合体中に溶解状態で存在す
るものである。

しかるに、この発明者らが繰り返し行った実験によれば
、Ｄ　Ｚ　Ｈは高分子系重合体にほとんど溶解されず、
無理に溶解させても精々５重世％前後であって、ニトロ
系化合物に比してを勅命中濃度が格段に高いＤ　Ｚ　Ｈ
にあっては、上記の如き含有量では目的とする薬理効果
を充分に発現しうるテープ状製剤は得られないものであ
った。

一方、高分子系重合体中にこの重合体に対する飽和溶解
度以上の経皮吸収性薬物を含有させ、この飽和溶解度以
上の薬物を前記重合体中にほぼ均一な大きさの再結晶微
粒子状態で分散させることによって、薬物が完全溶解状
態とされていなくても経皮吸収させることを可能とした
製剤が、特開昭６０−１８５７１３号公報において提案
されている。

この提案においては、経皮吸収性薬物としてＤＺ　Ｈを
適用できる旨の開示はないが、Ｄ　Ｚ　Ｈが既述のとお
り高分子系重合体に対して低溶解性であることを考慮す
れば、上記手法はＤ　Ｚ　Ｉ（の薬理効果を発現させる
手法として非常に有効な手段と考えられる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかるに、Ｄ　Ｚ　＋（は有効血中濃度が非常に高いた
め、高分子系重合体中に飽和溶解度以上の多量に含ませ
たとしても、その経皮吸収性が他の薬物に比し格段に良
好でなければ、期待どおりの薬理効果は望めない。実際
、この発明者らの実験検討によれば、高分子系重合体の
特性などに起因して充分な薬理効果が得られない場合が
多々認められた。

したがって、この発明は、高分子系重合体中にこの重合
体に対して飽和溶解度以上の高含量で含ませてなるＤ　
Ｚ　ＩＩを効果的かつ持続的に経皮吸収させることがで
きる薬理効果の大きい医薬製剤を得ることを目的として
いる。

〔問題点を解決するための手段〕

この発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討し
た結果、Ｄ　Ｚ　Ｈを含有させる高分子系重合体として
特定のものを用いることにより、ＤＺｌ（の径皮吸収性
を太き（向上できること、またこの経皮吸収性は吸収促
進剤の併用により一段と高められ、薬理効果の面で非常
に満足できる結果が得られるものであることを知り、こ
の発明を完成するに至った。

すなわち、この発明の第一は、薬物非透過性である担持
体層と、高分子系重合体中にこの重合体に対する飽和溶
解度以上の薬物を含む薬物供給層とから少なくとも構成
されており、前記重合体が下記イ）〜ハ）の群から選ば
れた少なくとも一つであり、薬物がＤＺＨであることを
特徴とする医薬製剤に係るものである。

イ）（メタ）アクリル酸アルキルエステル系モノマー（
ａ）の重合体 口）側鎖に非電解基および／またはカチオン性電解基を
有するモノマー（ｂ）の重合または共重合体 ハ）前記モノマー（ａ）と（ｂ）との共重合体また、こ
の発明の第二は、上記第一の発明における薬物供給層、
つまり前記イ）〜ハ）の群から選ばれる特定の高分子系
重合体を用いてなる薬物供給層に、薬物としてのＤＺＨ
とともに吸収促進剤を含ませるようにしたことを特徴と
する医薬製剤に係るものである。

〔発明の構成・作用〕

この発明に用いられる高分子系重合体は、常温で粘弾性
を有し、溶剤の存在下でＤ　Ｚ　Ｈを溶解または分散状
態で含み、しかも重合体中でＤ　Ｚ　Ｈが大きな結晶と
して成長せずに微結晶状態で存在しうるとともに、この
Ｄ　Ｚ　Ｈの皮膚への放出性にすくれるものであって、
このような特性を有するものとして前記イ）〜ハ）に示
されるものが用いられる。

まず、イ）の（メタ）アクリル酸アルキルエステル系モ
ノマー（ａ）の重合体は、炭素数が４〜１２のアルキル
基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル、たと
えばｎ−ブチル（メタ）アクリレート、イソアミル（メ
タ）アクリレート、２−エチルブチル（メタ）アクリレ
ート、ｎ−ヘキシル（メタ）アクリレート、イソオクチ
ル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）
アクリレート、イソノニル（メタ）アクリレート、デシ
ル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレー
トなどを常法により重合してなるものである。このイ）
の重合体として特に好ましいものはポリ２−エチルへキ
シルアクリレートである。

また、口）の側鎖に非電解基および／またはカチオン性
電解基を有するモノマー（ｂ）の重合または共重合体と
しては、非電解基を有する千ツマ−（ｂ）・　の少なく
とも一種を常法により重合または共重合させてなるもの
、カチオン性電解基を有するモノマ〜（ｂ）　　”の少
なくとも一種を常法により重合または共重合させてなる
もの、あるいは上記モノマー（ｂ）・　の少なくとも一
種と上記モノマー（ｂ）　　”の少なくとも一種とを常
法により共重合させてなるもの、のいずれがが用いられ
る。

非電解基を有するモノマー（ｂ）°　とは分子内にカル
ボキシル基やリン酸基などの電解基を有しないモノマー
であって、その最も代表的な例としては、たとえばテト
ラヒドロフルフリール（メタ）アクリレート、カルピト
ール（メタ）アクリレート、メトキシエチル（メタ）ア
クリレ−ト、エトキンエチル（ツク）アクリレート、ブ
トキンエチル（メタ）゛７クリレート、３−エトキシプ
ロピル（ツク）アクリレートの如き側鎖にエーテル結合
を有する（メタ）７クリレート類か、ポリエチレングリ
コール（メタ）アクリレート、メトキシポリエチレング
リコール（メタ）アクリレート、エトキシポリエチレン
グリコール（メタ）アクリレート、エトキシジエチレン
グリコール（メタ）アクリレート、ブトキシジエチレン
グリコール（メタ〉アクリレート、ブチレングリコール
（メタ）アクリレートの如き側鎖にエチレンオキシド単
位を有する（ツク）アクリレート類を挙げることができ
る。

また、上記モノマ〜（ｂ）′の他の例としては、２−ヒ
ドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロ
ピル（メタ）アクリレートの如き側鎖にヒドロキシル基
を有する（メタ）アクリレート類、酢酸ビニル、１０ピ
オン酸ビニルの如きビニルエステル類、ビニルメチルエ
ーテル、ビニルブチルエーテル、ビニル２−エチルヘキ
シルエーテルの如きビニルエーテル類、その他アクリロ
ニトリル、アクロレン、塩化ビニルの如きモノマーなど
がある。

一方、カチオン性電解基を有するモノマー（ｂ）″とし
ては、たとえば（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミ
ノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル
（メタ）アクリレート、１−ブチルアミノエチル（メタ
）アクリレート、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン
、ビニルピロリドンの如きモノマーなどが挙げられる。

上記口）の重合または共重合体として特に好ましいもの
は、前記した側鎖にエーテル結合またはエチレンオキシ
ド単位を有する（メタ）アクリレート類の重合または共
重合体か、上記同様の（メタ）アクリレートｌとビニル
エステル類またはビニルピロリドンとの共重合体であっ
て、その共重合比が前者：後者＝１：０．５〜２（重量
比）の範囲にあるものが挙げられる。

ハ）の（メタ）アクリル酸アルギルエステル系モノマー
（ａ）と側鎖に非電解基および／またはカチオン性電解
基を有するモノマー（ｂ）との共重合体としては、モノ
マー（ａ）■に対してモノマー（ｂ）を０．２５〜１．
５（重量比）の範囲で共重合させてなるものが好ましく
用いられる。

上記ハ）の共重合体の中でも、ＤＺＨの放出性の点で特
に好ましいものは、炭素数が６〜９のアルキル基を有す
る（メタ）アクリル酸アルキルエステルと側鎖にエーテ
ル結合あるいはエチレンオキシド単位を有する（メタ）
アクリレート類またはビニルエステル類とを、前者：後
者＝１１．３〜１．２（重量比）となる割合で共重合さ
せてなる共重合体か、上記同様のエステルと上記同様の
（メタ）アクリレート類とさらにビニルエステル類また
はビニルピロリドンとを、重量比が上記順に１：０．３
〜１：０．２〜１となる範囲で共重合させてなる三元共
重合体、のいずれかである。

この発明においては、上述したイ）〜ハ）の群で示す重
合体または共重合体のいずれか一つを用いてもよいし、
これらのうちの二つまたは三つを混合して使用してもよ
い。各態様において、好ましくは高分子系重合体を構成
する全モノマー中前記側鎖に非電解基を有するモノマー
（ｂ）・がモノマ一単位で少なくとも１０ｊｌｉｆｆｉ
％含有するように調整されているのが望ましい。なお、
上記の群で示す各重合体または共重合体の分子量は、特
に規定されるものではないが、一般に数平均分子量がｓ
ｏ、ｏｏｏ〜４５０，０００の範囲にあるのが望ましい
。

この発明においてこのような高分子系重合体にはＤＺＨ
が上記重合体に対する飽和溶解度以上になるように配合
され、薬物非透過性である担持体層上に約５〜１，００
０μｍの厚みで層状に形成されて、薬物供給層とされる
。

この供給層中のＤＺＨの量は、５〜５０重量％、実用的
には１５〜４０重量％の範囲に設定するのが好ましい。

５重量％未満では目的とする薬理効果を得に（く、５０
重量％を超えると重合体中のＤ　Ｚ　Ｈの結晶が成長し
てＤ　Ｚ　Ｈの経皮吸収性が低下するので、いずれも好
ましくない。

この発明においてはこのような薬物供給層に上記Ｄ　Ｚ
　Ｈとともに吸収促進剤を含ませることにより、溶解お
よび微結晶状態で存在するＤＺＨの経皮吸収性をさらに
良好なものとすることができる。

この促進剤は、高分子系重合体から適用皮膚面へのＤ　
Ｚ　Ｈの初期吸収性を高めること、高分子系重合体中で
のＤ　Ｚ　Ｈの安定化、すなわちＤＺＨが上記重合体中
で微結晶状態で安定に存在してそれ以上の大きな結晶に
成長するのを防ぐこと、高分子系重合体から適用皮膚面
にＤＺＨを持続的良好に放出すること、および皮膚面に
供給されたＤ　Ｚ　Ｈを角質のルーズ化によって経皮吸
収しやすくすること、のいずれか少なくとも一つの機能
を有するものであればよい。

かかる吸収促進剤としては、たとえば−価または多価ア
ルコール類、アジペート類、セバケート類、ラウレート
類などがあるが、特にポリオキシエチレンラウリルエー
テル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリ
ウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナト
リウムの群から選ばれる少なくとも一つが最も好適であ
る。

吸収促進剤の計としては、薬物供給層中に１〜２０重量
％、実用的には５〜１５重量％の範囲で含有させるのが
望ましい。１重量％未満では前記効果に乏しく、２０重
量％を超えると供給層表面にブルージングするおそれが
あり、また吸収促進剤が重合体を可塑化しすぎて、適用
皮膚面から取り去るときに残留物を残すことがあるので
、いずれも好ましくない。

この発明において高分子系重合体とＤＺＨとから構成さ
れ、またこれにさらに吸収促進剤を含ませてなる薬物供
給層は、ポリオレフィン系フィルム、ポリエステル系フ
ィルム、ボリウレクン系フィルム、ポリアクリル系フィ
ルム、エチレン系共重合体フィルムなどの可撓性を存し
、かつ薬物非透過性であるプラスチックフィルムからな
る担持体層上に、直接あるいは下塗り剤層を介して、前
述のとおり、約５〜１，０００μｍの厚みで形成される
。

下塗り剤層としては、担持体層と薬物供給層との接着性
を向上せしめるものであれば特に制限されず、たとえば
酢酸ビニル含有量が１０〜４５重吋％であるエチレン−
酢酸ビニル共重合体や、アクリル系またはゴム系の感圧
接着剤などを例示することができる。

下塗り剤層として上記の如き感圧接着剤を用い、この層
面に薬物供給層を部分的たとえば筋状、斑点状などに形
成しておくと、医薬製剤を補助手段の助けを借りること
なく通用皮膚面に貼着することができる。一方、これと
同様の効果を得るために、薬物供給層面にＤＺＨ３過性
を有するあるいは有さない感圧接着剤を全面あるいは部
分的たとえば窓枠状などに形成しておくこともできる。

ただし、製剤自体が皮膚面に直接接着する機能を有する
場合は、上述の如き接着剤の塗布形成は省略することが
できる。

この発明において前記した薬物供給層の形成手段として
は、前記の高分子系重合体を溶剤の存在下で溶液重合す
るか、あるいは水の存在下でエマルジョン重合するなど
して得、この重合体溶液または水分散液にＤＺＨまたは
これと吸収促進剤とを配合して、これを担持体上に塗布
して乾燥するか、あるいは上記配合物を離型ライナー上
に上記同様に塗布乾燥し、これを担持体上に転着させる
ようにすればよい。後者の場合の離型ライナーは製剤を
使用する直前まで薬物供給層を保護する役目を果たさせ
ることができる。

このように構成されてなるこの発明の医薬製剤は、製剤
自身の接着性を利用するかあるいはこの製剤より非透湿
性の大きな粘着フィルムなどの補助手段を用いるかして
、適用皮膚面に施用される。

〔発明の効果〕

この発明の医薬製剤は、ＤＺＨと特定の高分子系重合体
とを組み合わせて薬物供給層を構成させるようにしたこ
とにより、飽和溶解度以上のＤＺＨが重合体中で微結晶
状態となってそれ以上の大きな結晶に成長することがな
く、それ故に単位面積当りのＤＺＨの実質的な濃度が高
く、しかもこのＤＺＨの効果的かつ持続的な経皮吸収が
可能となることから、有効血中濃度が高いというＤ　Ｚ
　Ｈの特質にもかかわらず、その薬理効果を充分に発現
できるという特徴を有する。

さらに、吸収促進剤の併用により、Ｄ　Ｚ　Ｈの結晶の
成長をより確実に防止し、また皮膚からの水分がＤ　Ｚ
　ＩＩ含含有基剤中ババスるのをより促進して基剤から
のＤ　Ｚ　Ｈの放出性および初期吸収性を高め、しかも
角質をルーズ化せしめる機能により、経皮吸収性を一層
高めることができ、これにより薬理効果をさらに一段と
発現させることができる。

〔実施例〕

以下に、この発明の実施例を示す。なお、以下部とある
のは重量部を意味するものとする。

実施例１ ２−エチルへキシルアクリレート（以下、２ＥＨＡとい
う）７０部、酢酸エチル３０部およびアゾビスイソブチ
ロニトリル（以下、ＡＩＢＮという）０．２１部からな
る配合物を４つロフラスコに仕込み、不活性ガス雰囲気
下において６０部１°Ｃの加熱温度で攪拌し、７０部の
酢酸エチルを滴下しながら５８〜６２℃の反応温度を維
持して１２時間反応させ、さらに７５〜８０℃の加熱条
件下で６時間反応させて、重合率９８．８％、溶液粘度
３５０ボイズのポリマー溶液を得た。

つぎに、このポリマー溶液にその固型分７０部に対して
３０部のＤ　Ｚ　Ｈをメタノールに分散溶解しながら加
えた。ごの溶液を紙に剥離処理を施したセパレータ上に
乾燥後の厚みが６０μｍとなるように塗布し、１２０℃
で４分間乾燥して薬物供給層を形成した。ついで、ポリ
エチレンテレフタレート（以下、ＰＥＴという）と酢酸
ビニル含有量が２８重量％のエチレン−酢酸ビニル共重
合体く以下、ＥＶＡという）とのラミネートフィルムか
らなる担持体のＥＶＡ面に、上記の薬物供給層を貼り合
わせ、熱ロールで圧着することにより、この発明の医薬
製剤を得た。

実施例２ 実施例１で得たポリマー溶液に、Ｄ　Ｚ　Ｈとともにポ
リオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム（
以下、ＡＰ−２という）を、全固型分中ＤＺＨの濃度が
３０重量％、ＡＰ−２の濃度が１０重量％となるように
配合し、以下実施例１と同様の操作にてこの発明の医薬
製剤を得た。

実施例３ エトキシエチルメタクリレート（以下、ＥＥＭＡという
）１００部、エタノール２００部およびＡ　Ｉ　Ｂ　Ｎ
　０．２５部からなる配合物を４つ目フラスコに仕込み
、不活性ガス雰囲気下において、６０±１　’ｃの加熱
温度で攪拌し、１００部の酢酸エチルを滴下しながら６
０〜６４℃の反応温度を維持して３６時間反応させ、重
合率９９．３％、溶液粘度７８ボイズのポリマー溶液を
得た。

つぎに、このポリマー溶液にその固型分７０部に３０部
のＤＺＨをメタノールに分散溶解しながら加えた。この
溶液をポリエステルフィルムに剥離処理を施したセパレ
ータ上に乾燥後の厚みが６０μｒｎとなるように動作し
、８０°Ｃで６分間乾燥して薬物供給層を形成した。つ
いで、下塗り剤層としてアクリル系粘着剤（ブチルアク
リレート：アクリル酸−９５＝５の共重合体）を５μｍ
厚に塗布したＥＶＡフィルムを担持体とし、その粘着剤
面に上記の薬物供給層を転写して、この発明の医薬製剤
を得た。

実施例４ 実施例３で得たポリマー溶液に、ＤＺＨとともにポリオ
キシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム（以下、
ＡＰ−１という）を、全固型分中Ｄ　Ｚ　Ｈの濃度が３
０重量％、ＡＰ−１の濃度がｌＯ重量％となるように配
合し、以下実施例３と同様の操作にてこの発明の医薬製
剤を得た。

実施例５ モノマーとして、メトキシエチルアクリレート・（以下
、ＭＥＡという）６０部とビニルピロリドン（以下、ｖ
ｐという）４０部とを用いて、実施例１と同様にしてポ
リマー溶液を得、これにＤＺＨをその濃度が全固型分中
３０重量％となるように配合し、以下実施例１と同様の
操作にてこの発明の医薬製剤を得た。

実施例６ 実施例５で得たポリマー溶液に、Ｄ　Ｚ　Ｈとともにポ
リオキシエチレンラウリルエーテル（以下、ＡＰ−３と
いう）を、全固型分中Ｄ　Ｚ　Ｈの濃度が３０重量％、
ＡＰ−３の濃度が１０重量％となるように配合し、以下
実施例１と同様の操作にてこの発明の医薬１凋剤を得た
。

実施例７ 千ツマ−として、イソノニル７クリレート（以下、ｉ　
ｓ　ｏ　Ｎ　Ａという）７０部とＭＥＡ３０部とを用い
て、実施例１と同様にしてポリマー溶液を得、これにＤ
　Ｚ　Ｈをその濃度が全固型分中３０重量％となるよう
に配合し、以下実施例１と同様の操作にてこの発明の医
薬製剤を得た。

実施例８ 実施例７で得たポリマー溶液に、ＤＺＨとともにＡＰ−
１を、全固型分中ＤＺＨの濃度が３０重５ｆ％、ＡＰ−
１の濃度が１０重量％となるように配合し、以下実施例
１と同様の操作にてこの発明の医薬製剤を得た。

実施例９ ２ＥＨＡ５０部、ＭＥＡ３０部、酢酸ビニル（以下、Ｖ
Ａｃという）２０部、ＡＩＢＮｏ、２部および酢酸エチ
ル２５部からなる配合物を４つ目フラスコに仕込み、不
活性ガス雰囲気下６０±１°Ｃの加熱温度で攪拌し、２
０８．３部の酢酸エチルを滴下しながら５８〜６２℃の
反応温度を維持して６時間反応させ、さらに７５〜８０
℃の加熱条件下で４時間反応させて、重合率９０．８％
、液粘度１３０ポイズのポリマー溶液を得た。

つぎに、このポリマー溶液にその固型分７０部に対して
３０部のＤＺＨをメタノールに分散しながら加えた。こ
の溶液をポリエステルフィルムに剥離処理を施したセパ
レータ上に乾燥後の厚みが６０μｍとなるように塗布し
、１２０°Ｃで４分間乾燥して薬物供給層を形成した。

ついで、下塗り剤層としてアクリル系粘着剤（ブチルア
クリレート：アクリル酸−９５＝５の共重合体）を５μ
ｍ厚に塗布した３０μｍのポリエチレンフィルムを担持
体とし、その粘着剤面に上記の薬物供給層を転写して、
この発明の医薬製剤を得た。

実施例１Ｏ 実施例９で得たポリマー溶液に、Ｄ　Ｚ　ＨとともにＡ
Ｐ−３を、全固型分中ＤＺＨの濃度が３０重量％、ＡＰ
−３の濃度が５重量％となるように配合し、以下実施例
９と同様の操作にてこの発明の医薬製剤を得た。

実施例１１ 実施例９で得たポリマー溶液に、Ｄ　Ｚ　ＩＩとともに
ＡＩ）−，３を、全固型分中ＤＺＨの濃度が３０重重量
、ＡＰ−３の濃度が１０重世％となるように配合し、以
下実施例９と同様の操作にてこの発明の医薬製剤を得た
。

実施例１２ モノマーとして、２　Ｅ　ＨＡ　６０部、ＭＥＡ３０部
およびＶＡｃ　１０部を用いて、実施例９と同様にして
ポリマー溶液を得、これにＤＺＨとＡＰ−３とを、全固
型分中ＤＺＨの濃度が３０重■％、ＡＰ−３の濃度が１
０重量％となるように配合し、以下実施例９と同様の操
作にてこの発明の医薬製剤を得た。

実施例１３ 実施例１２で得たポリマー溶液に、Ｄ　Ｚ　ＨとＡＰ−
３とを、全固型分中Ｄ　Ｚ　Ｈの濃度が４０重量％、Ａ
Ｐ−３の濃度が１０重量％となるように配合し、以下実
施例９と同様の操作にてこの発明の医薬製剤を得た。

実施例１４ 実施例１２で得たポリマー溶液に、Ｄ　Ｚ　ＨとＡＰ−
３とを、全固型分中Ｄ　Ｚ　Ｈの濃度が１５重量％、Ａ
Ｐ−３の濃度が１０重量％となるように配合し、以下実
施例９と同様の操作にてこの発明の医薬製剤を得た。

比較例１ モノマーとして、２Ｅ［ＩＡ９３部とアクリル酸（以下
、ＡＡという）７部とを用いて、実施例１と同様にして
ポリマー７容Ｖ夜を得、これにＤ　Ｚ　ｌ＋を全固型分
中３０重世％となるように配合し、以下実施例１と同様
の操作にて医薬製剤を得た。

比較例２ 比較例１で得たポリマー溶液に、Ｄ　Ｚ　ｆ（とＡＰ−
２とを、全固型分中ＤＺＨの濃度が３０重星％、ＡＰ−
２の濃度が１０重虐％となるように配合し、以下実施例
１と同様の操作にて医薬製剤を得た。

比較例３ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以
下、ＳＩＳという）３５部と流動パラフィン６５部とを
基剤とし、その溶液にＤ　Ｚ　ＨとＡＩ”−３とを、全
固型分中Ｄ　Ｚ　ＩＩの濃度が３０重量％、ＡＰ−３の
濃度が１０重量％となるように配合し、以下実施例１の
操作に準じて医薬製剤を得た。

比較例４ ポリアクリル酸ナトリウム１５部と水８５部とに１リグ
リシジルイソシアヌレート０．３部を加え、これにさら
にＤ　Ｚ　ＩＩとＡＰ−１とを、全固型分中Ｄ　Ｚ　［
１の濃度が３０重遣％、ＡＰ−１の濃度が１０重量％と
なるように配合し、この配合液を実施例３と同様のセパ
レータに塗布し、この塗布面にポリエチレンをラミネー
トした不織布を貼り合わせ、密封包装して４０℃で２４
時間放置して含水ゲル状の薬物供給層を形成し、医薬製
剤を得た。

以」二の実施例１−１４と比較例１〜４の各医薬製剤を
試験サンプルとして、その性能を以下の試験方ｌＪ：に
より、１・１価比較した。なお、試験サンプルのうち自
若性のないものは以下の試験において粘着ネット包帯ま
たはサージカルテープにより固定した。

く試験方法〉 使用動物：ウサギ〔サンプルにつき３羽（♂）〕貼付時
間：各サンプルとも２４時間 く動物血漿からの抽出方法〉 薬剤貼付後所定の時間にヘパリン処理剤注射筒を用いて
血液約２．５　ｍ　Ａを採取し、３．ＯＯＯｒｐｍで１
０分間遠心分離して血漿を得る。つぎに、血漿１．０　
ｍ　ｊ！に内部標準物’ｆｆ（１５＃ｇ／ｍｆｆ塩酸ベ
ラパミル水溶液）５０μｌを添加し、ｔ−ブチルメチル
エーテル５．０　ｍ　＋２を加えて５分間振とうし、３
．ＯＯＯｒｐｍで５分間遠心分離する。遠心分離後Ｌ−
ブチルメチルエーテル相を分取し、これに０．　Ｉ　Ｎ
硫酸２００μｌを加え、５分間振とうしたのち３．００
Ｏｒｐｍで５分間遠心分離する。

分離した硫酸相をＨＰ　Ｌ　Ｃ用サンプルとする。

上記の試験結果として、最高血中濃度Ｃ□Ｘ　（μｇ／
ｍｕ＞　、２４時間の時間−血中濃度曲線上面積ＡＵＧ
　（μｇ−ｈ　ｒ　／ｍｅ）および前記比較方法にて求
めたＢＡ、（％）を、各医薬製剤の薬物供給層を構成す
るポリマー基剤の種類（組成）、Ｄ　Ｚ　Ｈの濃度（重
量％）および吸収促進剤の種類。

濃度（重■％）とともに、下記の表に示した。

上記表の結果から明らかなように、この発明に係る医薬
製剤は、比較例のものに比しＤ　Ｚ　Ｈの経皮吸収性に
非常にすぐれ、ＤＺＨ本来の薬理効果を充分に発現でき
るものであることが判る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）薬物非透過性である担持体層と、高分子系重合体
   中にこの重合体に対する飽和溶解度以上の薬物を含む薬
   物供給層とから少なくとも構成されており、前記重合体
   が下記イ）〜ハ）の群から選ばれた少なくとも一つであ
   り、薬物が塩酸ジルチアゼムであることを特徴とする医
   薬製剤。 イ）（メタ）アクリル酸アルキルエステル系モノマー（
   ａ）の重合体 ロ）側鎖に非電解基および／またはカチオン性電解基を
   有するモノマー（ｂ）の重合または共重合体 ハ）前記モノマー（ａ）と（ｂ）との共重合体（２）薬
   物供給層中の塩酸ジルチアゼムの含有量が５〜５０重量
   ％である特許請求の範囲第（１）項記載の医薬製剤。 （３）薬物非透過性である担持体層と、高分子系重合体
   中に吸収促進剤と前記重合体に対する飽和溶解度以上の
   薬物とを含む薬物供給層とから少なくとも構成されてお
   り、前記重合体が下記イ）〜ハ）の群から選ばれた少な
   くとも一つであり、薬物が塩酸ジルチアゼムであること
   を特徴とする医薬製剤。 イ）（メタ）アクリル酸アルキルエステル系モノマー（
   ａ）の重合体 ロ）側鎖に非電解基および／またはカチオン性電解基を
   有するモノマー（ｂ）の重合または共重合体 ハ）前記モノマー（ａ）と（ｂ）との共重合体（４）薬
   物供給層中の吸収促進剤の含有量が１〜１５重量％であ
   る特許請求の範囲第（３）項記載の医薬製剤。 （５）吸収促進剤がポリオキシエチレンラウリルエーテ
   ル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテ
   ルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエー
   テルの群から選ばれた少なくとも一種である特許請求の
   範囲第（３）項または第（４）項記載の医薬製剤。 （６）薬物供給層中の塩酸ジルチアゼムの含有量が５〜
   ５０重量％である特許請求の範囲第（３）〜（５）項の
   いずれかに記載の医薬製剤。