JPH1180154A - 立体異性インドール化合物、その製造方法および用途 - Google Patents
立体異性インドール化合物、その製造方法および用途Info
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- JPH1180154A JPH1180154A JP9241417A JP24141797A JPH1180154A JP H1180154 A JPH1180154 A JP H1180154A JP 9241417 A JP9241417 A JP 9241417A JP 24141797 A JP24141797 A JP 24141797A JP H1180154 A JPH1180154 A JP H1180154A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 脂質過酸化抑制活性等の生理活性を有する新
規立体異性インドール化合物及びその合成法を提供する
こと。 【解決手段】 次式（１）で表される立体異性インドー
ル化合物。 【化１】 〔式中、Ｘは炭素原子数が１乃至５のアルキル基、Ｒは
水素原子、アルキル、アルアルキル、シクロアキル、ア
リール、一価の金属原子、アミンまたはアンモニウム、
Ｒ1 およびＲ2 は水素原子、アルキル、アルアルキル、
シクロアキルまたはアリール基、＊は不斉炭素原子の位
置を示す。〕 上記化合物は、トリプトファンと立体異性α−アミノ酸
との縮合によりアミド体を形成し、次いで該アミド体の
酸化的環化反応によりオキサゾール環を一挙に構築する
合成法で製造される。
規立体異性インドール化合物及びその合成法を提供する
こと。 【解決手段】 次式（１）で表される立体異性インドー
ル化合物。 【化１】 〔式中、Ｘは炭素原子数が１乃至５のアルキル基、Ｒは
水素原子、アルキル、アルアルキル、シクロアキル、ア
リール、一価の金属原子、アミンまたはアンモニウム、
Ｒ1 およびＲ2 は水素原子、アルキル、アルアルキル、
シクロアキルまたはアリール基、＊は不斉炭素原子の位
置を示す。〕 上記化合物は、トリプトファンと立体異性α−アミノ酸
との縮合によりアミド体を形成し、次いで該アミド体の
酸化的環化反応によりオキサゾール環を一挙に構築する
合成法で製造される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規立体異性イン
ドール化合物またはその塩、該化合物の製造方法および
該化合物の用途に関する。
ドール化合物またはその塩、該化合物の製造方法および
該化合物の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】コノハノリ科に属する海藻アヤニシキ
（Ｍａｒｔｅｎｓｉａ ｆｒａｇｉｌｉｓ Ｈａｒｖｅ
ｙ）の抽出物から単離された下記式で表されるインドー
ル化合物（マルテフラギンＡ）は公知である〔日本薬学
会第１１６年会 講演要旨集２，２１５頁（１９９６
年）〕。
（Ｍａｒｔｅｎｓｉａ ｆｒａｇｉｌｉｓ Ｈａｒｖｅ
ｙ）の抽出物から単離された下記式で表されるインドー
ル化合物（マルテフラギンＡ）は公知である〔日本薬学
会第１１６年会 講演要旨集２，２１５頁（１９９６
年）〕。
【化６】 そして、上記インドール化合物は、抗酸化作用を有し、
医薬品等の用途を有することが知られている。しかしな
がら、上記インドール化合物の合成法、立体化学は不明
である。
医薬品等の用途を有することが知られている。しかしな
がら、上記インドール化合物の合成法、立体化学は不明
である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、最初に
上記インドール化合物の立体構造、生理活性、作用機構
等を解明するために、該化合物の立体異性体の合成を試
みた。そして、該化合物の立体異性体の合成ルートとし
て、下記のＬ−トリプトファン（２）と立体異性α−ア
ミノ酸（３ａ）〔以下、該立体異性α−アミノ酸をホモ
イソロイシンという。〕を中間体として合成するルート
に着目した。
上記インドール化合物の立体構造、生理活性、作用機構
等を解明するために、該化合物の立体異性体の合成を試
みた。そして、該化合物の立体異性体の合成ルートとし
て、下記のＬ−トリプトファン（２）と立体異性α−ア
ミノ酸（３ａ）〔以下、該立体異性α−アミノ酸をホモ
イソロイシンという。〕を中間体として合成するルート
に着目した。
【化７】
【０００４】上記ホモイソロイシンの立体異性体は、商
業的には入手することができない化合物であるため、ホ
モイソロイシンの立体異性体についても後記するような
合成ルートを確立し、更に上記したＬ−トリプトファン
（２）と立体異性ホモイソロイシン（３ａ）とから立体
異性インドール化合物（１ａ）の合成に成功した。ま
た、上記のＬ−トリプトファン（２）と立体異性ホモイ
ソロイシン（３ａ）とから立体異性インドール化合物
（１ａ）の合成ルートが確立されたことにより更に、Ｌ
−トリプトファンと立体異性ホモイソロイシン以外の種
々のα−アミノ酸を出発原料として、立体異性ホモイソ
ロイシンの場合と同様の新規インドールアルカロイドの
合成が可能となつた。
業的には入手することができない化合物であるため、ホ
モイソロイシンの立体異性体についても後記するような
合成ルートを確立し、更に上記したＬ−トリプトファン
（２）と立体異性ホモイソロイシン（３ａ）とから立体
異性インドール化合物（１ａ）の合成に成功した。ま
た、上記のＬ−トリプトファン（２）と立体異性ホモイ
ソロイシン（３ａ）とから立体異性インドール化合物
（１ａ）の合成ルートが確立されたことにより更に、Ｌ
−トリプトファンと立体異性ホモイソロイシン以外の種
々のα−アミノ酸を出発原料として、立体異性ホモイソ
ロイシンの場合と同様の新規インドールアルカロイドの
合成が可能となつた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、次式
（１）で表される立体異性インドール化合物またはその
塩に関する。
（１）で表される立体異性インドール化合物またはその
塩に関する。
【化８】 〔式中、Ｘは、炭素原子数が１乃至５のアルキル基（該
アルキル基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミ
ノ基、メチルチオ基、メルカプト基、グワニジル基、イ
ミダゾリル基またはベンジル基により置換されていても
よい。）を表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アルア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基、一価の金属
原子、アミンまたはアンモニウムを表し、Ｒ1 およびＲ
2 は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アル
アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表
し、＊は不斉炭素原子の位置を示す。〕
アルキル基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミ
ノ基、メチルチオ基、メルカプト基、グワニジル基、イ
ミダゾリル基またはベンジル基により置換されていても
よい。）を表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アルア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基、一価の金属
原子、アミンまたはアンモニウムを表し、Ｒ1 およびＲ
2 は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アル
アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表
し、＊は不斉炭素原子の位置を示す。〕
【０００６】本発明は、また、次式（２）
【化９】 で表されるＬ−トリプトファンを、次式（３）
【化１０】 で表される立体異性α−アミノ酸と縮合させ、次式
（４）
（４）
【化１１】 で表される化合物を得、該式（４）の化合物を環化させ
て次式（１）
て次式（１）
【化１２】 で表される立体異性インドール化合物を製造する方法に
関する。〔上記式中、Ｘは、炭素原子数が１乃至５のア
ルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル基、カルボキ
シル基、アミノ基、メチルチオ基、メルカプト基、グワ
ニジル基、イミダゾリル基またはベンジル基により置換
されていてもよい。）を表し、Ｒは、水素原子、アルキ
ル基、アルアルキル基、シクロアルキル基、アリール
基、一価の金属原子、アミンまたはアンモニウムを表
し、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立して、水素原子、
アルキル基、アルアルキル基、シクロアルキル基または
アリール基を表し、＊は不斉炭素原子の位置を示す。〕
関する。〔上記式中、Ｘは、炭素原子数が１乃至５のア
ルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル基、カルボキ
シル基、アミノ基、メチルチオ基、メルカプト基、グワ
ニジル基、イミダゾリル基またはベンジル基により置換
されていてもよい。）を表し、Ｒは、水素原子、アルキ
ル基、アルアルキル基、シクロアルキル基、アリール
基、一価の金属原子、アミンまたはアンモニウムを表
し、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立して、水素原子、
アルキル基、アルアルキル基、シクロアルキル基または
アリール基を表し、＊は不斉炭素原子の位置を示す。〕
【０００７】更に、本発明は、前記式（１）で表される
立体異性インドール化合物またはその塩を有効成分とす
る脂質過酸化抑制剤に関する。
立体異性インドール化合物またはその塩を有効成分とす
る脂質過酸化抑制剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】前記式（１）乃至（４）で表され
る化合物において、適当な置換基の具体例は以下のとお
りである。適当な置換基Ｒは、炭素原子数１ないし１
２、特に１ないし６の線状もしくは分岐したアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、第３ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、オクチル基、デシル基およびドデシル基；５
ないし６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基、例
えばシクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シク
ロヘキシル基およびメチルシクロヘキシル基；炭素原子
数６ないし１６のアリール基および炭素原子数７ないし
１６のアルアルキル基、例えばフェニル基、ナフチル
基、ベンジル基およびフェニルエチル基であり、それら
の基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ア
ミノ基等で置換されていても良い。更に、置換基Ｒはナ
トリウム、カリウム等の一価の金属、アミンまたはアン
モニウムであつて良い。
る化合物において、適当な置換基の具体例は以下のとお
りである。適当な置換基Ｒは、炭素原子数１ないし１
２、特に１ないし６の線状もしくは分岐したアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、第３ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、オクチル基、デシル基およびドデシル基；５
ないし６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基、例
えばシクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シク
ロヘキシル基およびメチルシクロヘキシル基；炭素原子
数６ないし１６のアリール基および炭素原子数７ないし
１６のアルアルキル基、例えばフェニル基、ナフチル
基、ベンジル基およびフェニルエチル基であり、それら
の基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ア
ミノ基等で置換されていても良い。更に、置換基Ｒはナ
トリウム、カリウム等の一価の金属、アミンまたはアン
モニウムであつて良い。
【０００９】また、適当な置換基Ｒ1 およびＲ2 は、炭
素原子数１ないし１２、特に１ないし６の線状もしくは
分岐したアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、第３ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基お
よびドデシル基；５ないし６個の環炭素原子を有するシ
クロアルキル基、例えばシクロペンチル基、メチルシク
ロペンチル基、シクロヘキシル基およびメチルシクロヘ
キシル基；炭素原子数６ないし１６のアリール基および
炭素原子数７ないし１６のアルアルキル基、例えばフェ
ニル基、ナフチル基、ベンジル基およびフェニルエチル
基であり、それらの基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、
アルコキシ基、アミノ基等で置換されていても良い。
素原子数１ないし１２、特に１ないし６の線状もしくは
分岐したアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、第３ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基お
よびドデシル基；５ないし６個の環炭素原子を有するシ
クロアルキル基、例えばシクロペンチル基、メチルシク
ロペンチル基、シクロヘキシル基およびメチルシクロヘ
キシル基；炭素原子数６ないし１６のアリール基および
炭素原子数７ないし１６のアルアルキル基、例えばフェ
ニル基、ナフチル基、ベンジル基およびフェニルエチル
基であり、それらの基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、
アルコキシ基、アミノ基等で置換されていても良い。
【００１０】式（１）の化合物の塩としては、無機酸塩
および有機酸塩を挙げることができるが、特に塩酸塩が
好ましい。
および有機酸塩を挙げることができるが、特に塩酸塩が
好ましい。
【００１１】本発明の立体異性インドール化合物の合成
に使用される立体異性α−アミノ酸は、例えば、（＋）
アラニン、（＋）バリン、（−）ロイシン、（＋）イソ
ロイシン、（＋）リジン、（−）セリン、（−）トレオ
ニン、（−）フェニルアラニン、（−）チロシン、
（−）アスパラギン酸、（＋）グルタミン酸、（−）メ
チオニン、（＋）アルギニン、（−）ヒスチジン、
（＋）オルチニン、（＋）ノルロイシン、（＋）オキシ
グルタミン酸、（−）システインおよびホモイソロイシ
ンの４種の立体異性体である。なお、この４種の立体異
性ホモイソロイシンは商業的に入手不可能なものである
ので、後記製造例１乃至４でその合成例を示す。
に使用される立体異性α−アミノ酸は、例えば、（＋）
アラニン、（＋）バリン、（−）ロイシン、（＋）イソ
ロイシン、（＋）リジン、（−）セリン、（−）トレオ
ニン、（−）フェニルアラニン、（−）チロシン、
（−）アスパラギン酸、（＋）グルタミン酸、（−）メ
チオニン、（＋）アルギニン、（−）ヒスチジン、
（＋）オルチニン、（＋）ノルロイシン、（＋）オキシ
グルタミン酸、（−）システインおよびホモイソロイシ
ンの４種の立体異性体である。なお、この４種の立体異
性ホモイソロイシンは商業的に入手不可能なものである
ので、後記製造例１乃至４でその合成例を示す。
【００１２】本発明においては、 トリプトファンと
立体異性α−アミノ酸との縮合によりアミド体を形成
し、ついで、 該アミド体の酸化的環化反応によりオ
キサゾール環を一挙に構築する新規合成法により立体異
性インドール化合物を製造するものであるが、該トリプ
トファンと立体異性α−アミノ酸との縮合反応に際して
は、α−アミノ酸のアミノ基を保護するのが好ましい。
アミノ基の保護は、ジアルキル化、好ましくはジメチル
化、Ｂｏｃ化等が挙げられるが、保護基がｔ−ブトキシ
カルボニル基（Ｂｏｃ基）の場合は、特にトリプトファ
ンと立体異性α−アミノ酸との縮合反応及びそれに続く
アミド体の環化反応が効率良く進行するので好ましい。
また、アミド体の酸化的環化反応は、特に２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在
下で行うと環化が効率良く進行し、高い収率で環化体が
得られる。
立体異性α−アミノ酸との縮合によりアミド体を形成
し、ついで、 該アミド体の酸化的環化反応によりオ
キサゾール環を一挙に構築する新規合成法により立体異
性インドール化合物を製造するものであるが、該トリプ
トファンと立体異性α−アミノ酸との縮合反応に際して
は、α−アミノ酸のアミノ基を保護するのが好ましい。
アミノ基の保護は、ジアルキル化、好ましくはジメチル
化、Ｂｏｃ化等が挙げられるが、保護基がｔ−ブトキシ
カルボニル基（Ｂｏｃ基）の場合は、特にトリプトファ
ンと立体異性α−アミノ酸との縮合反応及びそれに続く
アミド体の環化反応が効率良く進行するので好ましい。
また、アミド体の酸化的環化反応は、特に２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在
下で行うと環化が効率良く進行し、高い収率で環化体が
得られる。
【００１３】本発明の式（１）で表される化合物におい
ては、置換基Ｘは原料立体異性α−アミノ酸の選択によ
り、また、置換基Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は、原料トリプト
ファンエステルのエステル基の選択および立体異性α−
アミノ酸のアミノ置換基の選択により、或いは合成後の
化合物の置換基を、それとは異なる他の置換基Ｒ、Ｒ 1
およびＲ2 に変換することにより、数多くの種類の化合
物を得ることが可能である。
ては、置換基Ｘは原料立体異性α−アミノ酸の選択によ
り、また、置換基Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は、原料トリプト
ファンエステルのエステル基の選択および立体異性α−
アミノ酸のアミノ置換基の選択により、或いは合成後の
化合物の置換基を、それとは異なる他の置換基Ｒ、Ｒ 1
およびＲ2 に変換することにより、数多くの種類の化合
物を得ることが可能である。
【００１４】本発明の新規立体異性インドール化合物
は、インドール環とオキサゾール環を有するアルカロイ
ドであり、脂質過酸化抑制活性を有し、動脈硬化、高血
圧、血栓症等の循環器障害、腎炎等の炎症、アルコール
性肝炎等の肝障害、胃潰瘍等の消化器障害、糖尿病、発
癌及び老化、その他紫外線障害等の予防薬及び治療薬と
して、また紫外線障害予防薬として化粧品材料等に利用
できるものである。
は、インドール環とオキサゾール環を有するアルカロイ
ドであり、脂質過酸化抑制活性を有し、動脈硬化、高血
圧、血栓症等の循環器障害、腎炎等の炎症、アルコール
性肝炎等の肝障害、胃潰瘍等の消化器障害、糖尿病、発
癌及び老化、その他紫外線障害等の予防薬及び治療薬と
して、また紫外線障害予防薬として化粧品材料等に利用
できるものである。
【００１５】〔製造例１〕（２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロ
イシンの合成 （２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンは、光学活性メチル
ブタノールまたは光学活性メチルヨードブタンを出発原
料として合成することができる。スキーム１：（２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンの合成
ルート
イシンの合成 （２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンは、光学活性メチル
ブタノールまたは光学活性メチルヨードブタンを出発原
料として合成することができる。スキーム１：（２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンの合成
ルート
【化１３】
【化１４】
【００１６】１．光学活性メチルブタノールのトシル化
（スキーム１の工程１） １００ｍｌナス型フラスコに、アルゴン雰囲気下で、
（Ｓ）−２−メチル−１ブタノール：（Ｓ）−１（東京
化成）１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）および無水ピリジン３
０ｍｌを加え、０℃で攪拌後、ｐ−トルエンスルホニル
クロライドを４．３１ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）加え、０
℃で３０分攪拌した後、室温で５時間攪拌する。氷水を
加え３Ｎ塩酸で水層のｐＨを２〜３にし、ジエチルエー
テルで抽出する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると無
色油状物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2 ７５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）
で精製するとトシル体（Ｓ）−2 が２．５ｇ（無色油状
物：収率９１．４％）得られた。Ｃ12Ｈ18ＳＯ3 （Ｍ
Ｗ．２４２．１０），無色油状物，〔α〕D 20＋５．６
６（Ｃ＝１．０６０，ＭｅＯＨ）
（スキーム１の工程１） １００ｍｌナス型フラスコに、アルゴン雰囲気下で、
（Ｓ）−２−メチル−１ブタノール：（Ｓ）−１（東京
化成）１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）および無水ピリジン３
０ｍｌを加え、０℃で攪拌後、ｐ−トルエンスルホニル
クロライドを４．３１ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）加え、０
℃で３０分攪拌した後、室温で５時間攪拌する。氷水を
加え３Ｎ塩酸で水層のｐＨを２〜３にし、ジエチルエー
テルで抽出する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると無
色油状物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2 ７５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）
で精製するとトシル体（Ｓ）−2 が２．５ｇ（無色油状
物：収率９１．４％）得られた。Ｃ12Ｈ18ＳＯ3 （Ｍ
Ｗ．２４２．１０），無色油状物，〔α〕D 20＋５．６
６（Ｃ＝１．０６０，ＭｅＯＨ）
【００１７】２．トシル体（Ｓ）−２のヨード化（スキ
ーム１の工程２） １００ｍｌナス型フラスコにＡｒ雰囲気下、トシル体
（ｓ）−２ １．９４ｇ（８ｍｍｏｌ）、無水アセトン
３０ｍｌを加え、遮光した後、ヨウ化ナトリウム２．４
ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加える。室温で２日間攪拌した
後、ペンタンを加えて反応溶液をうすめ、冷却してナト
リウム塩を析出させる。ナトリウム塩をグラスフィルタ
ーで除去した後、水で抽出してアセトンを除き、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して常圧蒸留でペンタンを除くと
ヨード体（Ｓ）−３が１．０８ｇ（収率６８．０％）で
得られた。構造確認は市販品のものとの比較により行っ
た。
ーム１の工程２） １００ｍｌナス型フラスコにＡｒ雰囲気下、トシル体
（ｓ）−２ １．９４ｇ（８ｍｍｏｌ）、無水アセトン
３０ｍｌを加え、遮光した後、ヨウ化ナトリウム２．４
ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加える。室温で２日間攪拌した
後、ペンタンを加えて反応溶液をうすめ、冷却してナト
リウム塩を析出させる。ナトリウム塩をグラスフィルタ
ーで除去した後、水で抽出してアセトンを除き、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して常圧蒸留でペンタンを除くと
ヨード体（Ｓ）−３が１．０８ｇ（収率６８．０％）で
得られた。構造確認は市販品のものとの比較により行っ
た。
【００１８】３．ヨード体（Ｓ）−３を用いたマロン酸
エステル合成（スキーム１の工程３） ２００ｍｌ３頚フラスコにＡｒ雰囲気下、０℃で金属ナ
トリウム１．３８ｇ、無水エタノール５０ｍｌを加えて
攪拌する。ナトリウムがすべて溶解したらマロン酸ジエ
チル９．４５ｍｌをシリンジにて滴下し、次にヨード体
（Ｓ）−３ ６．５ｍｌを滴下して室温で１晩攪拌す
る。塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ加え、減圧留去
でエタノールを除き、残渣をジエチルエーテルで抽出す
る。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去すると無色油状物が
得られた。これをカラムクロマトグラフィー（フラッシ
ュ用ＳｉＯ2 ２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝３０：
１）で精製するとジエステル体（Ｓ）−４が８．８０ｇ
（収率７６．５％）で得られた。Ｃ12Ｈ22Ｏ4 （ＭＷ．
２３０．１５），無色油状物，〔α〕D 20＋１５．３
（Ｃ＝１．０６０，ＭｅＯＨ）
エステル合成（スキーム１の工程３） ２００ｍｌ３頚フラスコにＡｒ雰囲気下、０℃で金属ナ
トリウム１．３８ｇ、無水エタノール５０ｍｌを加えて
攪拌する。ナトリウムがすべて溶解したらマロン酸ジエ
チル９．４５ｍｌをシリンジにて滴下し、次にヨード体
（Ｓ）−３ ６．５ｍｌを滴下して室温で１晩攪拌す
る。塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ加え、減圧留去
でエタノールを除き、残渣をジエチルエーテルで抽出す
る。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去すると無色油状物が
得られた。これをカラムクロマトグラフィー（フラッシ
ュ用ＳｉＯ2 ２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝３０：
１）で精製するとジエステル体（Ｓ）−４が８．８０ｇ
（収率７６．５％）で得られた。Ｃ12Ｈ22Ｏ4 （ＭＷ．
２３０．１５），無色油状物，〔α〕D 20＋１５．３
（Ｃ＝１．０６０，ＭｅＯＨ）
【００１９】４．ジエステル体（Ｓ）−４の加水分解
（スキーム１の工程４） ３００ｍｌナス型フラスコにジエステル体（Ｓ）−４を
６．９０ｇ，エタノール２０ｍｌを加え攪拌する。あら
かじめ水１００ｍｌに溶解させた水酸化カリウム５．７
１ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を加え加熱還流を行う。反応液
を室温に戻し、減圧留去でエタノールを除いた後、酢酸
エチルで抽出して不純物を除く。水層に３ＮＨＣｌを加
え、ｐＨ１〜２とした後、酢酸エチルで抽出する。有機
層を塩化ナトリウムで塩析し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧留去によって目的物のジカルボン酸（Ｓ）−
５が５．２２ｇ（収率１００％）得られた。Ｃ8 Ｈ14Ｏ
4 （ＭＷ．１７４．０９），白色粉末，〔α〕D 26＋１
６．９（Ｃ＝１．１０，ＭｅＯＨ）
（スキーム１の工程４） ３００ｍｌナス型フラスコにジエステル体（Ｓ）−４を
６．９０ｇ，エタノール２０ｍｌを加え攪拌する。あら
かじめ水１００ｍｌに溶解させた水酸化カリウム５．７
１ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を加え加熱還流を行う。反応液
を室温に戻し、減圧留去でエタノールを除いた後、酢酸
エチルで抽出して不純物を除く。水層に３ＮＨＣｌを加
え、ｐＨ１〜２とした後、酢酸エチルで抽出する。有機
層を塩化ナトリウムで塩析し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧留去によって目的物のジカルボン酸（Ｓ）−
５が５．２２ｇ（収率１００％）得られた。Ｃ8 Ｈ14Ｏ
4 （ＭＷ．１７４．０９），白色粉末，〔α〕D 26＋１
６．９（Ｃ＝１．１０，ＭｅＯＨ）
【００２０】５．ジカルボン酸（Ｓ）−５の脱炭酸（ス
キーム１の工程５） ５０ｍｌナス型フラスコにジカルボン酸（Ｓ）−５を
５．０５ｇ（２９ｍｍｏｌ）、７％ＤＭＳＯ水溶液１６
ｍｌ、塩化ナトリウム１．８７ｇ（３２ｍｍｏｌ）を加
えて１５０〜１７５℃で４時間加熱した。反応液を室温
に戻し、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去すると無色油状物が得られた。これをカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2 １２０ｇ，ペンタン／ジエチル
エーテル＝５：１）で精製すると目的のカルボン酸
（Ｓ）−６が２．８２ｇ（収率７５％）で得られた。Ｃ
7 Ｈ14Ｏ2 （ＭＷ．１３０．１０），無色油状，〔α〕
D 26＋９．６９（Ｃ＝１．０４２，ＭｅＯＨ）
キーム１の工程５） ５０ｍｌナス型フラスコにジカルボン酸（Ｓ）−５を
５．０５ｇ（２９ｍｍｏｌ）、７％ＤＭＳＯ水溶液１６
ｍｌ、塩化ナトリウム１．８７ｇ（３２ｍｍｏｌ）を加
えて１５０〜１７５℃で４時間加熱した。反応液を室温
に戻し、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去すると無色油状物が得られた。これをカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2 １２０ｇ，ペンタン／ジエチル
エーテル＝５：１）で精製すると目的のカルボン酸
（Ｓ）−６が２．８２ｇ（収率７５％）で得られた。Ｃ
7 Ｈ14Ｏ2 （ＭＷ．１３０．１０），無色油状，〔α〕
D 26＋９．６９（Ｃ＝１．０４２，ＭｅＯＨ）
【００２１】６．酸クロリド（Ｓ）−７の合成（スキー
ム１の工程６） ５０ｍｌナス型フラスコにカルボン酸（Ｓ）−６ ２．
８２ｇ、無水ベンゼン１８．０ｍｌ、塩化チオニル９．
０ｍｌを加え、３時間加熱還流する。反応液を室温まで
戻した後、溶媒を減圧留去すると酸クロリド（Ｓ）−７
が２．９２ｇ（収率９１％）で得られた。（Ｓ）−７は
ＩＲスペクトルで酸塩化物に由来するカルボニル基の吸
収を確認した後に精製することなく、不斉補助基（Ｓ）
−８との縮合反応を行った。Ｃ7 Ｈ13Ｃｌ（ＭＷ．１４
８．５５），無色油状
ム１の工程６） ５０ｍｌナス型フラスコにカルボン酸（Ｓ）−６ ２．
８２ｇ、無水ベンゼン１８．０ｍｌ、塩化チオニル９．
０ｍｌを加え、３時間加熱還流する。反応液を室温まで
戻した後、溶媒を減圧留去すると酸クロリド（Ｓ）−７
が２．９２ｇ（収率９１％）で得られた。（Ｓ）−７は
ＩＲスペクトルで酸塩化物に由来するカルボニル基の吸
収を確認した後に精製することなく、不斉補助基（Ｓ）
−８との縮合反応を行った。Ｃ7 Ｈ13Ｃｌ（ＭＷ．１４
８．５５），無色油状
【００２２】７．不斉補助基（Ｓ）−８との縮合反応
（スキーム１の工程７） ２００ｍｌの３頚フラスコにＡｒ雰囲気下、（４Ｓ）−
ベンジルオキサゾリジノン３．８５ｇ（２１．７ｍｍｏ
ｌ）、無水（ＴＨＦ）５０ｍｌを加え、−７８℃に冷却
する。１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶
液を１３．６ｍｌ加え、−７８℃で４０分攪拌して酸ク
ロリド（Ｓ）−７ ２．９２ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を
加え、−７８℃で１．５時間攪拌する。塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去して無色油状物を得た。これをカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 ４５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝
５：１）で精製すると目的物（Ｓ）−９が４．９３ｇ
（収率８６．５％）無色結晶で得られた。Ｃ17Ｈ23ＮＯ
3 （ＭＷ．２８９．２９），白色粉末，〔α〕D 27＋５
９．３（Ｃ＝１．０８８，ＣＨＣｌ3 ）
（スキーム１の工程７） ２００ｍｌの３頚フラスコにＡｒ雰囲気下、（４Ｓ）−
ベンジルオキサゾリジノン３．８５ｇ（２１．７ｍｍｏ
ｌ）、無水（ＴＨＦ）５０ｍｌを加え、−７８℃に冷却
する。１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶
液を１３．６ｍｌ加え、−７８℃で４０分攪拌して酸ク
ロリド（Ｓ）−７ ２．９２ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を
加え、−７８℃で１．５時間攪拌する。塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去して無色油状物を得た。これをカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 ４５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝
５：１）で精製すると目的物（Ｓ）−９が４．９３ｇ
（収率８６．５％）無色結晶で得られた。Ｃ17Ｈ23ＮＯ
3 （ＭＷ．２８９．２９），白色粉末，〔α〕D 27＋５
９．３（Ｃ＝１．０８８，ＣＨＣｌ3 ）
【００２３】８．カルボキシイミドへの直接アジド化
（スキーム１の工程８） １００ｍｌの２頚フラスコにＡｒ雰囲気下、カリウムジ
トリメチルシリルアミド１．０３ｇ（５．１９ｍｍｏ
ｌ）、無水ＴＨＦ１０ｍｌを加え、−７８℃にする。
あらかじめ無水ＴＨＦ１０ｍｌにとかした（Ｓ）−９
１ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）をカニューレで加え、−７８
℃で３０分攪拌する。さらに、あらかじめ無水ＴＨＦ６
ｍｌにとかしたトリイソプロピルベンセンスルホニルア
ジド１．３５ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）をカニューレで加
え、２分間攪拌した後に、氷酢酸を０．９１ｍｌ（１
５．９ｍｍｏｌ）加える。これを室温で７時間攪拌す
る。酢酸エチルで反応液をうすめ、飽和食塩水を加え酢
酸エチルで２回抽出操作を行う。飽和炭酸水素ナトリウ
ムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧
留去すると黄色油状物が１．８５ｇ得られた。これをカ
ラムクロマトグラフィー（フラッシュ用ＳｉＯ2 ６０
ｇ，ヘキサン／ジクロロメタン＝３：１）で精製すると
目的物のアジド体（２Ｓ，４Ｓ）−１０が８９３ｍｇ
（収率７８．１％）得られた。Ｃ17Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 （Ｍ
Ｗ．３３０．３９），無色結晶 ｍｐ．７１．５〜７
２．５℃，〔α〕D 24＋１１２．２（Ｃ＝１．０３２，
ＣＨＣｌ3 ）
（スキーム１の工程８） １００ｍｌの２頚フラスコにＡｒ雰囲気下、カリウムジ
トリメチルシリルアミド１．０３ｇ（５．１９ｍｍｏ
ｌ）、無水ＴＨＦ１０ｍｌを加え、−７８℃にする。
あらかじめ無水ＴＨＦ１０ｍｌにとかした（Ｓ）−９
１ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）をカニューレで加え、−７８
℃で３０分攪拌する。さらに、あらかじめ無水ＴＨＦ６
ｍｌにとかしたトリイソプロピルベンセンスルホニルア
ジド１．３５ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）をカニューレで加
え、２分間攪拌した後に、氷酢酸を０．９１ｍｌ（１
５．９ｍｍｏｌ）加える。これを室温で７時間攪拌す
る。酢酸エチルで反応液をうすめ、飽和食塩水を加え酢
酸エチルで２回抽出操作を行う。飽和炭酸水素ナトリウ
ムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧
留去すると黄色油状物が１．８５ｇ得られた。これをカ
ラムクロマトグラフィー（フラッシュ用ＳｉＯ2 ６０
ｇ，ヘキサン／ジクロロメタン＝３：１）で精製すると
目的物のアジド体（２Ｓ，４Ｓ）−１０が８９３ｍｇ
（収率７８．１％）得られた。Ｃ17Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 （Ｍ
Ｗ．３３０．３９），無色結晶 ｍｐ．７１．５〜７
２．５℃，〔α〕D 24＋１１２．２（Ｃ＝１．０３２，
ＣＨＣｌ3 ）
【００２４】９．不斉補助基の切断〔α−アジドカルボ
ン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１１の合成〕（スキーム１の工程
９） ２００ｍｌナス型フラスコにＡｒ雰囲気下アジド体（２
Ｓ，４Ｓ）−１０ ８５０ｍｇ、７５％ＴＨＦ５０ｍｌ
を加え、０℃にし、水酸化リチウム１水和物２１６ｍｇ
を加え１時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水を加
えて、減圧留去によりＴＨＦを除いたのち、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して（Ｓ）−８を４５０mg（収率９
９％）回収した。水層を３Ｎ塩酸でｐＨ１〜２にし、酢
酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去して目的のα−アジドカルボ
ン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１１を４２５ｍｇ（収率９６．７
％）、無色油状物で得た。Ｃ7 Ｈ13Ｎ3 Ｏ2 （ＭＷ．１
７１．１０１），無色油状物，〔α〕D 23＋３．２６
（Ｃ＝０．９８２，ＣＨＣｌ3 ）
ン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１１の合成〕（スキーム１の工程
９） ２００ｍｌナス型フラスコにＡｒ雰囲気下アジド体（２
Ｓ，４Ｓ）−１０ ８５０ｍｇ、７５％ＴＨＦ５０ｍｌ
を加え、０℃にし、水酸化リチウム１水和物２１６ｍｇ
を加え１時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水を加
えて、減圧留去によりＴＨＦを除いたのち、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して（Ｓ）−８を４５０mg（収率９
９％）回収した。水層を３Ｎ塩酸でｐＨ１〜２にし、酢
酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去して目的のα−アジドカルボ
ン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１１を４２５ｍｇ（収率９６．７
％）、無色油状物で得た。Ｃ7 Ｈ13Ｎ3 Ｏ2 （ＭＷ．１
７１．１０１），無色油状物，〔α〕D 23＋３．２６
（Ｃ＝０．９８２，ＣＨＣｌ3 ）
【００２５】１０．α−アジドカルボン酸の還元：（２
Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンの合成（スキーム１の工
程１０） ２５ｍｌナス型フラスコにアルゴン雰囲気下α−アジド
カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１１ ３７８ｍｇ（２．２
１ｍｍｏｌ）、無水エタノール４．０ｍｌ、１０％Ｐｄ
−Ｃ ３７．８ｍｇを加え、水素置換して室温で２．５
時間攪拌する。濾過によってＰｄ−Ｃを除き、溶媒を減
圧留去すると、（２Ｓ，４Ｓ）−１２〔（２Ｓ，４Ｓ）
−ホモイソロイシン〕２８５ｍｇ（収率８８．９％）が
無色結晶で得られた。Ｃ7 Ｈ15ＮＯ2 （ＭＷ．１４５．
１１０３），無色結晶， ＩＲ：ν〔ｃｍ-1〕＝２９６２，２９２０，１５８４，
１５１３，１４０５，６６９，５５４，４７１ ＬＲＥＩＭＳ：ｍ／ｚ（％） １５４（Ｍ+ ，１），１
００（１００） ＨＲＥＩＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ7 Ｈ15ＮＯ2 ：
１４５．１１０３ Ｆｏｕｎｄ １４５，１１２７
Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンの合成（スキーム１の工
程１０） ２５ｍｌナス型フラスコにアルゴン雰囲気下α−アジド
カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１１ ３７８ｍｇ（２．２
１ｍｍｏｌ）、無水エタノール４．０ｍｌ、１０％Ｐｄ
−Ｃ ３７．８ｍｇを加え、水素置換して室温で２．５
時間攪拌する。濾過によってＰｄ−Ｃを除き、溶媒を減
圧留去すると、（２Ｓ，４Ｓ）−１２〔（２Ｓ，４Ｓ）
−ホモイソロイシン〕２８５ｍｇ（収率８８．９％）が
無色結晶で得られた。Ｃ7 Ｈ15ＮＯ2 （ＭＷ．１４５．
１１０３），無色結晶， ＩＲ：ν〔ｃｍ-1〕＝２９６２，２９２０，１５８４，
１５１３，１４０５，６６９，５５４，４７１ ＬＲＥＩＭＳ：ｍ／ｚ（％） １５４（Ｍ+ ，１），１
００（１００） ＨＲＥＩＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ7 Ｈ15ＮＯ2 ：
１４５．１１０３ Ｆｏｕｎｄ １４５，１１２７
【００２６】〔製造例２〕（２Ｒ，４Ｓ）−ホモイソロ
イシンの合成 酸クロリド（Ｓ）−７までは前記製造例１と同じであ
る。また、不斉補助基はＲ配置のものを用いた。不斉補
助基との縮合反応以後の反応工程は製造例１と同様にし
て行われる。不斉補助基との縮合反応から（２Ｒ，４
Ｓ）−ホモイソロイシン〔（２Ｒ，４Ｓ）−２３〕に至
る工程及び（２Ｒ，４Ｓ）−ホモイソロイシンの物理的
データを以下に示す。スキーム２：（２Ｒ，４Ｓ）−ホモイソロイシンの合成
ルート
イシンの合成 酸クロリド（Ｓ）−７までは前記製造例１と同じであ
る。また、不斉補助基はＲ配置のものを用いた。不斉補
助基との縮合反応以後の反応工程は製造例１と同様にし
て行われる。不斉補助基との縮合反応から（２Ｒ，４
Ｓ）−ホモイソロイシン〔（２Ｒ，４Ｓ）−２３〕に至
る工程及び（２Ｒ，４Ｓ）−ホモイソロイシンの物理的
データを以下に示す。スキーム２：（２Ｒ，４Ｓ）−ホモイソロイシンの合成
ルート
【化１５】
【００２７】〔製造例３〕（２Ｓ，４Ｒ）−ホモイソロ
イシンの合成ルート （２Ｓ，４Ｒ）−ホモイソロイシンは、（Ｓ）−シトロ
ネロールを出発原料として合成される。スキーム３：（２Ｓ，４Ｒ）−ホモイソロイシンの合成
ルート
イシンの合成ルート （２Ｓ，４Ｒ）−ホモイソロイシンは、（Ｓ）−シトロ
ネロールを出発原料として合成される。スキーム３：（２Ｓ，４Ｒ）−ホモイソロイシンの合成
ルート
【化１６】
【化１７】
【００２８】１．（Ｓ）−シトロネロールのメシル化
（スキーム３の工程１） ５００ｍl ３頚フラスコにアルゴン雰囲気下（Ｓ）−シ
トロネロール５ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタ
ン１８０ｍl 、トリエチルアミン４．８６ｇ（３５．２
ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加え、−１０℃に氷冷した後
にメシルクロリド４．０３ｇ（３５．２ｍｍｏｌ，１．
１ｅｑ）を滴下する。−１０〜０℃（２．５時間攪拌
後、反応液を氷水、５％塩酸、水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して溶媒を減圧留去すると無色油状物
（Ｓ）−３０が得られた。これを精製することなしに次
の還元反応を行った。
（スキーム３の工程１） ５００ｍl ３頚フラスコにアルゴン雰囲気下（Ｓ）−シ
トロネロール５ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタ
ン１８０ｍl 、トリエチルアミン４．８６ｇ（３５．２
ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加え、−１０℃に氷冷した後
にメシルクロリド４．０３ｇ（３５．２ｍｍｏｌ，１．
１ｅｑ）を滴下する。−１０〜０℃（２．５時間攪拌
後、反応液を氷水、５％塩酸、水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して溶媒を減圧留去すると無色油状物
（Ｓ）−３０が得られた。これを精製することなしに次
の還元反応を行った。
【００２９】２．メシル体（Ｓ）−３０の還元（スキー
ム３の工程２） ２００ｍl ３頚フラスコに塩カル管、還流冷却器をつ
け、ジエチルエーテル４００ｍl 、水素化リチウムアル
ミニウム１．８０ｇ（４７．３ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ）
を加え氷冷する。（Ｓ）−３０ ７．９２ｇ（３３．８
ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を滴下して加え、３
時間加熱還流する。反応終了後、反応液を氷冷し、水
３．６ｍl を加えて１時間、さらに１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液２．８８ｍl を加えて１時間攪拌した後にセ
ライト濾過して水素化リチウムアルミニウムを除き、溶
媒を減圧留去すると無色油状物（Ｒ）−３１が４．５ｇ
（９８％）得られた。
ム３の工程２） ２００ｍl ３頚フラスコに塩カル管、還流冷却器をつ
け、ジエチルエーテル４００ｍl 、水素化リチウムアル
ミニウム１．８０ｇ（４７．３ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ）
を加え氷冷する。（Ｓ）−３０ ７．９２ｇ（３３．８
ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を滴下して加え、３
時間加熱還流する。反応終了後、反応液を氷冷し、水
３．６ｍl を加えて１時間、さらに１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液２．８８ｍl を加えて１時間攪拌した後にセ
ライト濾過して水素化リチウムアルミニウムを除き、溶
媒を減圧留去すると無色油状物（Ｒ）−３１が４．５ｇ
（９８％）得られた。
【００３０】３．（Ｒ）−３１の酸化反応（スキーム３
の工程３） ５００ｍl の３頚フラスコにアルゴン雰囲気下過ヨウ素
酸ナトリウム２４．７ｇ（１１５．６ｍｍｏｌ，３．６
ｅｑ）、アセトン水溶液１７５ｍl （アセトン：水＝７
０：１０５）を加えて懸濁させる。（Ｒ）−３１ ４．
５ｇ（３２．１ｍｍｏｌ）アセトン溶液を滴下して加
え、５℃にする。過マンガン酸カリウム０．８６ｇ
（５．４６ｍｍｏｌ，０．１７ｅｑ）水溶液４０ｍl 、
アセトン４０ｍl を同時に滴下して加える。５℃〜室温
で２０時間攪拌する。セライト濾過して赤褐色残渣を取
り除き、常圧蒸留によってアセトンを留去する。残渣に
１Ｎ水酸化ナトリウムを加え塩基性にしてジエチルエー
テルで抽出し、可溶物を取り除く。水層を３Ｎ塩酸で酸
性にして、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して無色油状物を得た。
これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ５０ｇ、ヘ
キサン／酢酸エチル＝５：１）で精製すると（Ｒ）−３
２が２．３８９ｇ（５７％）が得られた。
の工程３） ５００ｍl の３頚フラスコにアルゴン雰囲気下過ヨウ素
酸ナトリウム２４．７ｇ（１１５．６ｍｍｏｌ，３．６
ｅｑ）、アセトン水溶液１７５ｍl （アセトン：水＝７
０：１０５）を加えて懸濁させる。（Ｒ）−３１ ４．
５ｇ（３２．１ｍｍｏｌ）アセトン溶液を滴下して加
え、５℃にする。過マンガン酸カリウム０．８６ｇ
（５．４６ｍｍｏｌ，０．１７ｅｑ）水溶液４０ｍl 、
アセトン４０ｍl を同時に滴下して加える。５℃〜室温
で２０時間攪拌する。セライト濾過して赤褐色残渣を取
り除き、常圧蒸留によってアセトンを留去する。残渣に
１Ｎ水酸化ナトリウムを加え塩基性にしてジエチルエー
テルで抽出し、可溶物を取り除く。水層を３Ｎ塩酸で酸
性にして、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して無色油状物を得た。
これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ５０ｇ、ヘ
キサン／酢酸エチル＝５：１）で精製すると（Ｒ）−３
２が２．３８９ｇ（５７％）が得られた。
【００３１】４．スキーム３の（４）〜（８）の工程 スキーム３の（４）〜（８）の工程は、製造例１の
（６）〜（１０）の工程と同様に実施される。得られる
（２Ｓ，４Ｒ）−ホモイソロイシン〔（２Ｓ，４Ｒ）−
３７〕の物理データは次のとおりである。
（６）〜（１０）の工程と同様に実施される。得られる
（２Ｓ，４Ｒ）−ホモイソロイシン〔（２Ｓ，４Ｒ）−
３７〕の物理データは次のとおりである。
【化１８】
【００３２】〔製造例４〕（２Ｒ，４Ｒ）−ホモイソロ
イシンの合成 酸クロリド（Ｒ）−３３までは、前記製造例３と同じで
ある。また不斉補助基はＲ配置のものを用いた、不斉補
助基との縮合反応以後の工程は、製造例１と同様にして
行なわれる。不斉補助基との縮合反応から（２Ｒ，４
Ｒ）ホモイソロイシン〔（２Ｒ，４Ｒ）−４７〕に至る
工程及び（２Ｒ，４Ｒ）ホモイソロイシンの物理データ
を以下に示す。
イシンの合成 酸クロリド（Ｒ）−３３までは、前記製造例３と同じで
ある。また不斉補助基はＲ配置のものを用いた、不斉補
助基との縮合反応以後の工程は、製造例１と同様にして
行なわれる。不斉補助基との縮合反応から（２Ｒ，４
Ｒ）ホモイソロイシン〔（２Ｒ，４Ｒ）−４７〕に至る
工程及び（２Ｒ，４Ｒ）ホモイソロイシンの物理データ
を以下に示す。
【００３３】スキーム４：（２Ｒ，４Ｒ）ホモイソロイ
シンの合成ルート
シンの合成ルート
【化１９】
【００３４】次に、トリプトファンエステルと立体異性
ホモイソロイシンからの立体異性インドール化合物の合
成例を示す。 〔実施例１〕（１″Ｓ，３″Ｓ）−インドールの合成スキーム５：（１″Ｓ，３″Ｓ）−インドールの合成ル
ート
ホモイソロイシンからの立体異性インドール化合物の合
成例を示す。 〔実施例１〕（１″Ｓ，３″Ｓ）−インドールの合成スキーム５：（１″Ｓ，３″Ｓ）−インドールの合成ル
ート
【化２０】
【化２１】
【００３５】１．（２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンの
Ｂｏｃ化（スキーム５の工程１） ２５ｍｌナス型フラスコに製造例１で得られた（２Ｓ，
４Ｓ）−ホモイソロイシン１２８５ｍｇ（１．９６ｍｍ
ｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌ、水
１．５ｍｌ、ジオキサン１．５ｍｌ、Ｂｏｃ2 Ｏ ６４
３ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪
拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチ
ルエーテルで洗浄後、水層を酸性（ｐＨ３程度）にし、
ジエチルエーテルで２回抽出する。水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去すると（２Ｓ，４
Ｓ）−１３〔（２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンのＢｏ
ｃ〕が４５６ｍｇ（収率９５％）無色油状物で得られ
た。
Ｂｏｃ化（スキーム５の工程１） ２５ｍｌナス型フラスコに製造例１で得られた（２Ｓ，
４Ｓ）−ホモイソロイシン１２８５ｍｇ（１．９６ｍｍ
ｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌ、水
１．５ｍｌ、ジオキサン１．５ｍｌ、Ｂｏｃ2 Ｏ ６４
３ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪
拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチ
ルエーテルで洗浄後、水層を酸性（ｐＨ３程度）にし、
ジエチルエーテルで２回抽出する。水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去すると（２Ｓ，４
Ｓ）−１３〔（２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンのＢｏ
ｃ〕が４５６ｍｇ（収率９５％）無色油状物で得られ
た。
【化２２】
【００３６】２．トリプトファン−Ｏ−ベンジルエステ
ルと（２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンのＢｏｃ体との
縮合（スキーム５の工程２） １００ｍｌ ２頚ナス型フラスコに、アルゴン雰囲気
下、Ｌ−トリプトファンベンジルエステル３２５mg、無
水ＴＨＦ３０ｍｌおよびホモイソロイシンのＢｏｃ体
〔（２Ｓ，４Ｓ）−１３〕を２６５ｍｇ加え０℃にす
る。縮合剤ＤＥＰＣ（ジエチルホスホリルシアニド）
０．３ｍｌ、トリエチルアミン０．３３ｍｌをシリンジ
で滴下しながら加え、０℃で１時間、室温で１時間攪拌
する。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去すると褐色油状物が得られた。こ
れをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２０ｇ，ヘキ
サン／酢酸エチル＝２：１）で精製すると、目的の縮合
体ジペプチド−１５が４９３．７ｍｇ（収率９７％）、
非晶質で得られた。これを酢酸エチル、ヘキサンで再結
晶を行った。
ルと（２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンのＢｏｃ体との
縮合（スキーム５の工程２） １００ｍｌ ２頚ナス型フラスコに、アルゴン雰囲気
下、Ｌ−トリプトファンベンジルエステル３２５mg、無
水ＴＨＦ３０ｍｌおよびホモイソロイシンのＢｏｃ体
〔（２Ｓ，４Ｓ）−１３〕を２６５ｍｇ加え０℃にす
る。縮合剤ＤＥＰＣ（ジエチルホスホリルシアニド）
０．３ｍｌ、トリエチルアミン０．３３ｍｌをシリンジ
で滴下しながら加え、０℃で１時間、室温で１時間攪拌
する。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去すると褐色油状物が得られた。こ
れをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２０ｇ，ヘキ
サン／酢酸エチル＝２：１）で精製すると、目的の縮合
体ジペプチド−１５が４９３．７ｍｇ（収率９７％）、
非晶質で得られた。これを酢酸エチル、ヘキサンで再結
晶を行った。
【化２３】
【００３７】３．ジペプチド−１５のＤＤＱ酸化（スキ
ーム５の工程３） １００ｍｌナス型フラスコに、アルゴン雰囲気下、ジペ
プチド１５ ３００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、無水Ｔ
ＨＦ３０ｍｌ、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノベンゾキノン）３１３ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）
加え、１時間加熱還流を行う。反応液を室温に戻し、減
圧留去にてＴＨＦを除去した後、水を加え、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。溶媒を減圧留去すると褐色固体が得られた。
これをカラムクロマトグラフィー（フラッシュ用ＳｉＯ
2１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製する
と目的とする環化体（１″Ｓ，３″Ｓ）−１６が２２４
ｍｇ（収率６２．５％）で得られた。
ーム５の工程３） １００ｍｌナス型フラスコに、アルゴン雰囲気下、ジペ
プチド１５ ３００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、無水Ｔ
ＨＦ３０ｍｌ、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノベンゾキノン）３１３ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）
加え、１時間加熱還流を行う。反応液を室温に戻し、減
圧留去にてＴＨＦを除去した後、水を加え、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。溶媒を減圧留去すると褐色固体が得られた。
これをカラムクロマトグラフィー（フラッシュ用ＳｉＯ
2１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製する
と目的とする環化体（１″Ｓ，３″Ｓ）−１６が２２４
ｍｇ（収率６２．５％）で得られた。
【化２４】
【００３８】４．環化体（１″Ｓ，３″Ｓ）−１６の脱
Ｂｏｃ（スキーム５の工程４） ３０ｍｌの２頚フラスコに、アルゴン雰囲気下、環化体
（１″Ｓ，３″Ｓ）−１６ ８０mg（０．１５ｍｍｏ
ｌ）およびジクロロメタン２ｍｌを加え、０℃に冷却す
る。トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、０℃で１時間
攪拌した後に室温で原料が消失するまで攪拌する。再び
０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和
し、減圧留去によって溶媒を除去した後、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する
とアミン体（１″Ｓ，３″Ｓ）−１７が褐色固体で５９
ｍｇ（収率９１％）で得られた。これを酢酸エチルエス
テルとヘキサンにて再結晶を行った。
Ｂｏｃ（スキーム５の工程４） ３０ｍｌの２頚フラスコに、アルゴン雰囲気下、環化体
（１″Ｓ，３″Ｓ）−１６ ８０mg（０．１５ｍｍｏ
ｌ）およびジクロロメタン２ｍｌを加え、０℃に冷却す
る。トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、０℃で１時間
攪拌した後に室温で原料が消失するまで攪拌する。再び
０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和
し、減圧留去によって溶媒を除去した後、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する
とアミン体（１″Ｓ，３″Ｓ）−１７が褐色固体で５９
ｍｇ（収率９１％）で得られた。これを酢酸エチルエス
テルとヘキサンにて再結晶を行った。
【化２５】
【００３９】５．アミン体（１″Ｓ，３″Ｓ）−１７の
ジメチル化（スキーム５の工程５） ２５ｍｌナス型フラスコに、アルゴン雰囲気下、アミン
体（１″Ｓ，３″Ｓ）−１７ ８５ｍｇ（０．２０ｍｍ
ｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド液３．４ｍｌ、酢酸
１．７ｍｌ、１，４−ジオキサン３．０ｍｌを加え、さ
らに氷冷して１０％Ｐｄ−Ｃ８５ｍｇを加える。水素置
換して室温で原料が消失するまで攪拌する（約１．５時
間）。エタノールを加えて、Ｐｄ−Ｃを濾過して除去
し、溶媒を減圧留去すると無色油状物が４６６ｍｇ得ら
れた。これをカラムクロマトグラフィー（フラッシュ用
シリカゲル１５ｇ，ヘキサン／エーテル＝１：５）で精
製すると無色油状物，ジメチル体（１″Ｓ，３″Ｓ）−
１８が４．７ｍｇ（収率５３％）で得られた。
ジメチル化（スキーム５の工程５） ２５ｍｌナス型フラスコに、アルゴン雰囲気下、アミン
体（１″Ｓ，３″Ｓ）−１７ ８５ｍｇ（０．２０ｍｍ
ｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド液３．４ｍｌ、酢酸
１．７ｍｌ、１，４−ジオキサン３．０ｍｌを加え、さ
らに氷冷して１０％Ｐｄ−Ｃ８５ｍｇを加える。水素置
換して室温で原料が消失するまで攪拌する（約１．５時
間）。エタノールを加えて、Ｐｄ−Ｃを濾過して除去
し、溶媒を減圧留去すると無色油状物が４６６ｍｇ得ら
れた。これをカラムクロマトグラフィー（フラッシュ用
シリカゲル１５ｇ，ヘキサン／エーテル＝１：５）で精
製すると無色油状物，ジメチル体（１″Ｓ，３″Ｓ）−
１８が４．７ｍｇ（収率５３％）で得られた。
【化２６】
【００４０】６．ジメチル体（１″Ｓ，３″Ｓ）−１８
の脱ベンジル（スキーム５の工程６） ２５ｍｌナス型フラスコにアルゴン雰囲気下ジメチル体
（１″Ｓ，３″Ｓ）−１８ ４４ｍｇ（０．０９８８ｍ
ｍｏｌ）、酢酸エチル４ｍｌを加え、氷冷し、１０％Ｐ
ｄ−Ｃ４４ｍｇを加える。水素置換を行い、原料が消失
するまで室温で攪拌する。エタノールを加えてＰｄ−Ｃ
を濾過により除去し、溶媒を減圧留去すると、無色固形
物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 １ｇＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ＝７：３：
０３）で精製を行い、（１″Ｓ，３″Ｓ）−１９を１０
ｍｇ（収率５７．４％）得た。
の脱ベンジル（スキーム５の工程６） ２５ｍｌナス型フラスコにアルゴン雰囲気下ジメチル体
（１″Ｓ，３″Ｓ）−１８ ４４ｍｇ（０．０９８８ｍ
ｍｏｌ）、酢酸エチル４ｍｌを加え、氷冷し、１０％Ｐ
ｄ−Ｃ４４ｍｇを加える。水素置換を行い、原料が消失
するまで室温で攪拌する。エタノールを加えてＰｄ−Ｃ
を濾過により除去し、溶媒を減圧留去すると、無色固形
物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 １ｇＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ＝７：３：
０３）で精製を行い、（１″Ｓ，３″Ｓ）−１９を１０
ｍｇ（収率５７．４％）得た。
【化２７】
【００４１】〔実施例２〕（１″Ｒ，３″Ｓ）−インド
ールの合成 実施例１と同様にして、トリプトファンエステルと製造
例２からの（２Ｒ，４Ｓ）ホモイソロイシンから（１″
Ｒ，３″Ｓ）−インドールが製造される。この合成ルー
トを以下に示す。スキーム６：（１″Ｒ，３″Ｓ）−インドールの合成ル
ート
ールの合成 実施例１と同様にして、トリプトファンエステルと製造
例２からの（２Ｒ，４Ｓ）ホモイソロイシンから（１″
Ｒ，３″Ｓ）−インドールが製造される。この合成ルー
トを以下に示す。スキーム６：（１″Ｒ，３″Ｓ）−インドールの合成ル
ート
【化２８】
【００４２】各化合物の物理的データを以下に示す。
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【００４３】〔実施例３〕（１″Ｓ，３″Ｒ）−インド
ールの合成 実施例１と同様にして、トリプトファンエステルと製造
例３からの（２Ｒ，４Ｓ）ホモイソロイシンから（１″
Ｓ，３″Ｒ）−インドールが下記の合成ルートで製造さ
れる。スキーム７：（１″Ｓ，３″Ｒ）−インドールの合成ル
ート
ールの合成 実施例１と同様にして、トリプトファンエステルと製造
例３からの（２Ｒ，４Ｓ）ホモイソロイシンから（１″
Ｓ，３″Ｒ）−インドールが下記の合成ルートで製造さ
れる。スキーム７：（１″Ｓ，３″Ｒ）−インドールの合成ル
ート
【化３３】
【００４４】各化合物の物理的データを以下に示す。
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【００４５】〔実施例４〕（１″Ｒ，３″Ｒ）−インド
ールの合成 実施例１と同様にして、トリプトファンエステルと製造
例４からの（２Ｒ，４Ｒ）ホモイソロイシンから（１″
Ｒ，３″Ｒ）−インドールが下記の合成ルートで製造さ
れる。スキーム８：（１″Ｓ，３″Ｒ）−インドールの合成ル
ート
ールの合成 実施例１と同様にして、トリプトファンエステルと製造
例４からの（２Ｒ，４Ｒ）ホモイソロイシンから（１″
Ｒ，３″Ｒ）−インドールが下記の合成ルートで製造さ
れる。スキーム８：（１″Ｓ，３″Ｒ）−インドールの合成ル
ート
【化３７】
【００４６】〔実施例５〕トリプトファンエステルとＬ
−イソロイシンからの立体異性インドール化合物の合成スキーム９：トリプトファンエステルとＬ−イソロイシ
ンからの立体異性インドール化合物の合成ルート
−イソロイシンからの立体異性インドール化合物の合成スキーム９：トリプトファンエステルとＬ−イソロイシ
ンからの立体異性インドール化合物の合成ルート
【化３８】
【００４７】１．Ｌ−イソロイシンのＢｏｃ化（スキー
ム９の工程１） ３００ｍｌのナス型フラスコにＬ−イソロイシン（Ｓ）
−１１ ３．００ｍｇ（２２．８７ｍｍｏｌ）を入れ、
１Ｎ−ＮａＯＨ ２１ｍｌを加え溶かした。さらに水１
５ｍｌ、ジオキサン １５ｍｌ、Ｂｏｃ2 Ｏ ５．４９
ｍｇ（２５．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌
し、さらにＢｏｃ2 Ｏ ２．７０ｍｇ（１２．３７ｍｍ
ｏｌ）を追加し、室温で１３時間攪拌した。反応液をエ
ーテル３０ｍｌで３回洗い、氷浴中で水層にクエン酸を
加えてｐＨ２〜３に調整し、その後ジエチルエーテル５
０ｍｌで２回、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、水２
０ｍｌで５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去すると無色オイル状のＬ−イソロイシンのＢｏｃ体
（Ｓ）−１２が４．６９ｇ（収率８８．７％）で得られ
た。
ム９の工程１） ３００ｍｌのナス型フラスコにＬ−イソロイシン（Ｓ）
−１１ ３．００ｍｇ（２２．８７ｍｍｏｌ）を入れ、
１Ｎ−ＮａＯＨ ２１ｍｌを加え溶かした。さらに水１
５ｍｌ、ジオキサン １５ｍｌ、Ｂｏｃ2 Ｏ ５．４９
ｍｇ（２５．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌
し、さらにＢｏｃ2 Ｏ ２．７０ｍｇ（１２．３７ｍｍ
ｏｌ）を追加し、室温で１３時間攪拌した。反応液をエ
ーテル３０ｍｌで３回洗い、氷浴中で水層にクエン酸を
加えてｐＨ２〜３に調整し、その後ジエチルエーテル５
０ｍｌで２回、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、水２
０ｍｌで５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去すると無色オイル状のＬ−イソロイシンのＢｏｃ体
（Ｓ）−１２が４．６９ｇ（収率８８．７％）で得られ
た。
【００４８】２．トリプトファン−Ｏ−ベンジルエステ
ルとＬ−イソロイシンのＢｏｃ体との縮合（スキーム９
の工程２） １００ｍｌナス型フラスコに、トリプトファンベンジル
エステル塩酸塩を０．６０ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）を入
れ、アルゴン置換した後、無水ＴＨＦ３０ｍｌを加えて
攪拌した。また別のフラスコにＬ−イソロイシンのＢｏ
ｃ体（Ｓ）−１２ ０．４８ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を
とり、アルゴン置換して無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、
これを１００ｍｌナス型フラスコに加えた。これを氷浴
で０℃に冷却して、シリンジで縮合剤ＤＥＰＣ（ジエチ
ルホスホリルシアニド）０．５８ｍｌ（３．８８ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン０．６０ｍｌ（３．５９ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、０℃で１時間その後室温で１時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色オ
イル１．２８ｇをシリカゲルカラム（ＳｉＯ2 ６０ｇ，
酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）で精製後、酢酸エチ
ル、ヘキサンで再結晶すると、目的の縮合体ジペプチド
（Ｓ）−１３が白色針状結晶として８８８．４ｍｇ（収
率９６．５％）で得られた。
ルとＬ−イソロイシンのＢｏｃ体との縮合（スキーム９
の工程２） １００ｍｌナス型フラスコに、トリプトファンベンジル
エステル塩酸塩を０．６０ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）を入
れ、アルゴン置換した後、無水ＴＨＦ３０ｍｌを加えて
攪拌した。また別のフラスコにＬ−イソロイシンのＢｏ
ｃ体（Ｓ）−１２ ０．４８ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を
とり、アルゴン置換して無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、
これを１００ｍｌナス型フラスコに加えた。これを氷浴
で０℃に冷却して、シリンジで縮合剤ＤＥＰＣ（ジエチ
ルホスホリルシアニド）０．５８ｍｌ（３．８８ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン０．６０ｍｌ（３．５９ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、０℃で１時間その後室温で１時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色オ
イル１．２８ｇをシリカゲルカラム（ＳｉＯ2 ６０ｇ，
酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）で精製後、酢酸エチ
ル、ヘキサンで再結晶すると、目的の縮合体ジペプチド
（Ｓ）−１３が白色針状結晶として８８８．４ｍｇ（収
率９６．５％）で得られた。
【００４９】３．ジペプチド（Ｓ）−１３のＤＤＱ酸化
（スキーム９の工程３） ２００ｍｌナス型フラスコに、縮合体ジペプチド（Ｓ）
−１３ １．５０ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）を入れ、アル
ゴン置換し、無水ＴＨＦ７５ｍｌを加えて溶かした。ベ
ンゼンより再結晶したＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノベンゾキノン）を１．３１ｇ（５．７７ｍ
ｍｏｌ）加え、加熱還流を３時間行った。反応液の溶媒
を留去し、残渣に酢酸エチル２００ｍｌ、水２０ｍｌを
加え抽出を行った後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去する。得られた残渣１．５２ｇをシリカゲル
カラム（ＳｉＯ2 ９０ｇ，酢酸エチル／ヘキサン＝１：
３）で精製すると粗結晶が１．４６ｇ（９８．３％）得
られた。これを酢酸エチル、ｎ−ヘキサンより再結晶す
ると目的の環化体（Ｓ）−１４が白色結晶として７４
６．９ｍｇ（５０．２％）で得られた。
（スキーム９の工程３） ２００ｍｌナス型フラスコに、縮合体ジペプチド（Ｓ）
−１３ １．５０ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）を入れ、アル
ゴン置換し、無水ＴＨＦ７５ｍｌを加えて溶かした。ベ
ンゼンより再結晶したＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノベンゾキノン）を１．３１ｇ（５．７７ｍ
ｍｏｌ）加え、加熱還流を３時間行った。反応液の溶媒
を留去し、残渣に酢酸エチル２００ｍｌ、水２０ｍｌを
加え抽出を行った後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去する。得られた残渣１．５２ｇをシリカゲル
カラム（ＳｉＯ2 ９０ｇ，酢酸エチル／ヘキサン＝１：
３）で精製すると粗結晶が１．４６ｇ（９８．３％）得
られた。これを酢酸エチル、ｎ−ヘキサンより再結晶す
ると目的の環化体（Ｓ）−１４が白色結晶として７４
６．９ｍｇ（５０．２％）で得られた。
【００５０】５．環化体（Ｓ）−１４の脱Ｂｏｃ（スキ
ーム９の工程４） ３０ｍｌの２頚ナスフラスコに、環化体（Ｓ）−１４
２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をとり、ジクロロメタ
ン５．０ｍｌ（６．４９ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴で０
℃に冷却して、トリフルオロ酢酸を加え、室温で原料が
消失するまで攪拌する。再び０℃に冷却して飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にて中和し、反応液からジクロロメ
タンを留去し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると残渣
が１８５．８ｍｇ得られた。これをシリカゲルカラム
（ＳｉＯ2 １５ｇ，酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）で
精製すると環化体（Ｓ）−１５が１４３．５ｍｇ（９
３．３％）得られ、更にこれを酢酸エチル、ｎ−ヘキサ
ンにて再結晶すると白色結晶１０９．０ｍｇ（６８．０
％）が得られた。 Ｃ24Ｈ25Ｎ3 Ｏ3 （ＭＷ．４０３．４８），ｍｐ．１３
７〜１３８℃ 〔α〕D 21.5−４１．６（ｃ＝０．５８，ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ（ＫＢｒ）ν〔ｃｍ-1〕＝３２８２，２９６２，１
７０７，１５９３，１４５８，１３８９，１３６０，１
２８１，１２４４，１１９２，１１４４，１０７４，９
５８，７４４，６９８，４１８
ーム９の工程４） ３０ｍｌの２頚ナスフラスコに、環化体（Ｓ）−１４
２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をとり、ジクロロメタ
ン５．０ｍｌ（６．４９ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴で０
℃に冷却して、トリフルオロ酢酸を加え、室温で原料が
消失するまで攪拌する。再び０℃に冷却して飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にて中和し、反応液からジクロロメ
タンを留去し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると残渣
が１８５．８ｍｇ得られた。これをシリカゲルカラム
（ＳｉＯ2 １５ｇ，酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）で
精製すると環化体（Ｓ）−１５が１４３．５ｍｇ（９
３．３％）得られ、更にこれを酢酸エチル、ｎ−ヘキサ
ンにて再結晶すると白色結晶１０９．０ｍｇ（６８．０
％）が得られた。 Ｃ24Ｈ25Ｎ3 Ｏ3 （ＭＷ．４０３．４８），ｍｐ．１３
７〜１３８℃ 〔α〕D 21.5−４１．６（ｃ＝０．５８，ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ（ＫＢｒ）ν〔ｃｍ-1〕＝３２８２，２９６２，１
７０７，１５９３，１４５８，１３８９，１３６０，１
２８１，１２４４，１１９２，１１４４，１０７４，９
５８，７４４，６９８，４１８
【００５１】５．環化体（Ｓ）−１５のジメチル化（ス
キーム９の工程５） １００ｍｌナス型フラスコに、環化体（Ｓ）−１５ ２
９８．０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を入れ、３７％ホル
ムアルデヒド１４ｍｌ、酢酸８．０ｍｌ、１，４−ジオ
キサン６．０ｍｌを加え溶解した後、氷浴につけて氷冷
しながら１０％Ｐｄ−Ｃ３００ｍｇを加え、水素置換し
た。その後氷浴を取り除いて、室温で２．５時間攪拌す
る。反応液にエタノールを加えて、Ｐｄ−Ｃを濾過して
除去し、ろ液を濃縮した。残渣が９６７．７ｍｇ得ら
れ、これをシリカゲルカラム（ＳｉＯ2 ４５ｇ，酢酸エ
チル／ヘキサン＝１：２）で精製すると白色無定形の目
的とするジメチル体（Ｓ）−１６が２１６．２ｍｇ（収
率６７．９％）で得られた。 Ｃ26Ｈ29Ｎ3 Ｏ3 ，〔α〕D 19−６０．４（ｃ＝０．３
３，ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ（ＫＢｒ）ν〔ｃｍ-1〕＝３４０６，２９６４，２
９３１，２８７５，２８２９，２７８３，１７０７，１
５８９，１４５８，１３８９，１３３１，１２８１，１
２４４，１１９０，１１３６，１０７４，９５８，７４
４，６９８
キーム９の工程５） １００ｍｌナス型フラスコに、環化体（Ｓ）−１５ ２
９８．０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を入れ、３７％ホル
ムアルデヒド１４ｍｌ、酢酸８．０ｍｌ、１，４−ジオ
キサン６．０ｍｌを加え溶解した後、氷浴につけて氷冷
しながら１０％Ｐｄ−Ｃ３００ｍｇを加え、水素置換し
た。その後氷浴を取り除いて、室温で２．５時間攪拌す
る。反応液にエタノールを加えて、Ｐｄ−Ｃを濾過して
除去し、ろ液を濃縮した。残渣が９６７．７ｍｇ得ら
れ、これをシリカゲルカラム（ＳｉＯ2 ４５ｇ，酢酸エ
チル／ヘキサン＝１：２）で精製すると白色無定形の目
的とするジメチル体（Ｓ）−１６が２１６．２ｍｇ（収
率６７．９％）で得られた。 Ｃ26Ｈ29Ｎ3 Ｏ3 ，〔α〕D 19−６０．４（ｃ＝０．３
３，ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ（ＫＢｒ）ν〔ｃｍ-1〕＝３４０６，２９６４，２
９３１，２８７５，２８２９，２７８３，１７０７，１
５８９，１４５８，１３８９，１３３１，１２８１，１
２４４，１１９０，１１３６，１０７４，９５８，７４
４，６９８
【００５２】６．ジメチル体（Ｓ）−１６の脱ベンジル
（スキーム９の工程６） ５０ｍｌナス型フラスコにジメチル体（Ｓ）−１６ ８
７．０ｍｇを入れ、酢酸エチル４，０ｍｌを加え溶解し
た後、氷冷しながら１０％Ｐｄ−Ｃ１７０ｍｇｍｇを加
え、水素置換を行い、室温で２時間攪拌した。反応液に
エタノールを加えてＰｄ−Ｃを濾過により除去し、ろ液
を濃縮すると目的とする化合物がほぼ純粋の形で６４．
３ｍｇ（９３．５％）粉末状で得られた。更に残渣にジ
クロロメタンを加え不溶分画をエチルエーテルで洗浄す
ると、純粋な目的化合物（Ｓ）−１７が２４．８ｍｇ
（収率３６．０％）得られた。 Ｃ19Ｈ23Ｎ3 Ｏ3 ，〔α〕D 20−６１．０（ｃ＝０．３
０，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ν〔ｃｍ-1〕＝３８５５，３４１３，２
９６６，２９２７，２８７５，２７８９，１６０１，１
５２３，１４５８，１３９６，１２４４，１１２２，９
５１，８１６，７４２
（スキーム９の工程６） ５０ｍｌナス型フラスコにジメチル体（Ｓ）−１６ ８
７．０ｍｇを入れ、酢酸エチル４，０ｍｌを加え溶解し
た後、氷冷しながら１０％Ｐｄ−Ｃ１７０ｍｇｍｇを加
え、水素置換を行い、室温で２時間攪拌した。反応液に
エタノールを加えてＰｄ−Ｃを濾過により除去し、ろ液
を濃縮すると目的とする化合物がほぼ純粋の形で６４．
３ｍｇ（９３．５％）粉末状で得られた。更に残渣にジ
クロロメタンを加え不溶分画をエチルエーテルで洗浄す
ると、純粋な目的化合物（Ｓ）−１７が２４．８ｍｇ
（収率３６．０％）得られた。 Ｃ19Ｈ23Ｎ3 Ｏ3 ，〔α〕D 20−６１．０（ｃ＝０．３
０，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ν〔ｃｍ-1〕＝３８５５，３４１３，２
９６６，２９２７，２８７５，２７８９，１６０１，１
５２３，１４５８，１３９６，１２４４，１１２２，９
５１，８１６，７４２
【００５３】〔実施例６〕：ラット肝臓ミクロソームの
脂質過酸化に対する立体異性ンドール化合物の効果 （１）過酸化脂質の測定 ラット肝臓より調製したミクロソーム画分（タンパク濃
度３０〜５０ｍｇ／ｍｌ）１０μｌに、１４ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2 を含む０．１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）
０．５ｍｌ，０．２Ｍアデノシン二リン酸１０μｌ，１
２ｍＭ ＦｅＳＯ4 １０μｌ，ＤＡＤＰＨ再生系４０μ
ｌに蒸留水を加えて１ｍｌとし、３７℃で１０分間反応
させた。反応後、０．３７５％チオバルビツール酸（Ｔ
ＢＡ），０．２５Ｎ塩酸を含む１５％トリクロロ酢酸溶
液２ｍｌを添加して沸騰水浴中で１５分間反応させ、こ
の反応により生成するマロンジアルデヒドをはじめとす
るチオバルビツール酸反応性物質の量を波長５３５ｎｍ
での吸光度を測定して求めた。この値をもとに、脂質過
酸化を５０％抑制する値（ＩＣ50値）を求めた。
脂質過酸化に対する立体異性ンドール化合物の効果 （１）過酸化脂質の測定 ラット肝臓より調製したミクロソーム画分（タンパク濃
度３０〜５０ｍｇ／ｍｌ）１０μｌに、１４ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2 を含む０．１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）
０．５ｍｌ，０．２Ｍアデノシン二リン酸１０μｌ，１
２ｍＭ ＦｅＳＯ4 １０μｌ，ＤＡＤＰＨ再生系４０μ
ｌに蒸留水を加えて１ｍｌとし、３７℃で１０分間反応
させた。反応後、０．３７５％チオバルビツール酸（Ｔ
ＢＡ），０．２５Ｎ塩酸を含む１５％トリクロロ酢酸溶
液２ｍｌを添加して沸騰水浴中で１５分間反応させ、こ
の反応により生成するマロンジアルデヒドをはじめとす
るチオバルビツール酸反応性物質の量を波長５３５ｎｍ
での吸光度を測定して求めた。この値をもとに、脂質過
酸化を５０％抑制する値（ＩＣ50値）を求めた。
【００５４】（２）試験結果 実施例１の（１″Ｓ，３″Ｓ）−１９，実施例２の
（１″Ｒ，３″Ｓ）−２９，実施例４の（１″Ｒ，３″
Ｒ）−５３，実施例３の（１″Ｓ，３″Ｒ）−４３及び
実施例５の（Ｓ）−１７の各立体異性インドール化合物
の脂質過酸化抑制活性を測定した結果、下記の表に示す
ようにホモイソロイシン型（Ｓ，Ｓ）体，（Ｒ，Ｓ）
体，（Ｒ，Ｒ）体および（Ｓ，Ｒ）体のＩＣ50値はそれ
ぞれ１．０７，１．１０，１．２４および１．１０μｇ
／ｍｌであつた。またイソロイシン型（Ｓ）体のＩＣ50
値は１．８９μｇ／ｍｌとわずかに活性は弱かった。
（１″Ｒ，３″Ｓ）−２９，実施例４の（１″Ｒ，３″
Ｒ）−５３，実施例３の（１″Ｓ，３″Ｒ）−４３及び
実施例５の（Ｓ）−１７の各立体異性インドール化合物
の脂質過酸化抑制活性を測定した結果、下記の表に示す
ようにホモイソロイシン型（Ｓ，Ｓ）体，（Ｒ，Ｓ）
体，（Ｒ，Ｒ）体および（Ｓ，Ｒ）体のＩＣ50値はそれ
ぞれ１．０７，１．１０，１．２４および１．１０μｇ
／ｍｌであつた。またイソロイシン型（Ｓ）体のＩＣ50
値は１．８９μｇ／ｍｌとわずかに活性は弱かった。
【００５５】
【発明の効果】本発明のトリプトファンと立体異性α−
アミノ酸との縮合によりアミド体を形成し、続く該アミ
ド体の酸化的環化反応によりオキサゾール環を一挙に構
築する新規合成法により種々の新規立体異性インドール
化合物を得ることが可能となつた。そして得られるイン
ドール環とオキサゾール環を有するアルカロイドは、脂
質過酸化抑制活性等の生理活性を有し、医薬品及び化粧
品材料等に利用できるものである。
アミノ酸との縮合によりアミド体を形成し、続く該アミ
ド体の酸化的環化反応によりオキサゾール環を一挙に構
築する新規合成法により種々の新規立体異性インドール
化合物を得ることが可能となつた。そして得られるイン
ドール環とオキサゾール環を有するアルカロイドは、脂
質過酸化抑制活性等の生理活性を有し、医薬品及び化粧
品材料等に利用できるものである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年１２月５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【従来の技術】コノハノリ科に属する海藻アヤニシキ
（Ｍａｒｔｅｎｓｉａ ｆｒａｇｉｌｉｓ Ｈａｒｖｅ
ｙ）の抽出物から単離された下記式で表されるインドー
ル化合物（マルテフラジンＡ）は公知である〔日本薬学
会第１１６年会 講演要旨集２，２１５頁（１９９６
年）〕。
（Ｍａｒｔｅｎｓｉａ ｆｒａｇｉｌｉｓ Ｈａｒｖｅ
ｙ）の抽出物から単離された下記式で表されるインドー
ル化合物（マルテフラジンＡ）は公知である〔日本薬学
会第１１６年会 講演要旨集２，２１５頁（１９９６
年）〕。
【化６】 そして、上記インドール化合物は、抗酸化作用を有し、
医薬品等の用途を有することが知られている。しかしな
がら、上記インドール化合物の合成法、立体化学は不明
である。
医薬品等の用途を有することが知られている。しかしな
がら、上記インドール化合物の合成法、立体化学は不明
である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】〔製造例１〕（２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロ
イシンの合成 （２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンは、光学活性メチル
ブタノールまたは光学活性メチルヨードブタンを出発原
料として合成することができる。スキーム１：（２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンの合成
ルート
イシンの合成 （２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンは、光学活性メチル
ブタノールまたは光学活性メチルヨードブタンを出発原
料として合成することができる。スキーム１：（２Ｓ，４Ｓ）−ホモイソロイシンの合成
ルート
【化１３】
【化１４】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５３】〔実施例６〕：ラット肝臓ミクロソームの
脂質過酸化に対する立体異性インドール化合物の効果 （１）過酸化脂質の測定 ラット肝臓より調製したミクロソーム画分（タンパク濃
度３０〜５０ｍｇ／ｍｌ）１０μｌに、１４ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ２を含む０．１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）
０．５ｍｌ，０．２Ｍアデノシンニリン酸１０μｌ，１
２ｍＭ ＦｅＳＯ４１０μｌ，ＤＡＤＰＨ再生系４０μ
ｌに蒸留水を加えて１ｍｌとし、３７℃で１０分間反応
させた。反応後、０．３７５％チオバルビツール酸（Ｔ
ＢＡ），０．２５Ｎ塩酸を含む１５％トリクロロ酢酸溶
液２ｍｌを添加して沸騰水浴中で１５分間反応させ、こ
の反応により生成するマロンジアルデヒドをはじめとす
るチオバルビツール酸反応性物質の量を波長５３５ｎｍ
での吸光度を測定して求めた。この値をもとに、脂質過
酸化を５０％抑制する値（ＩＣ５０値）を求めた。
脂質過酸化に対する立体異性インドール化合物の効果 （１）過酸化脂質の測定 ラット肝臓より調製したミクロソーム画分（タンパク濃
度３０〜５０ｍｇ／ｍｌ）１０μｌに、１４ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ２を含む０．１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）
０．５ｍｌ，０．２Ｍアデノシンニリン酸１０μｌ，１
２ｍＭ ＦｅＳＯ４１０μｌ，ＤＡＤＰＨ再生系４０μ
ｌに蒸留水を加えて１ｍｌとし、３７℃で１０分間反応
させた。反応後、０．３７５％チオバルビツール酸（Ｔ
ＢＡ），０．２５Ｎ塩酸を含む１５％トリクロロ酢酸溶
液２ｍｌを添加して沸騰水浴中で１５分間反応させ、こ
の反応により生成するマロンジアルデヒドをはじめとす
るチオバルビツール酸反応性物質の量を波長５３５ｎｍ
での吸光度を測定して求めた。この値をもとに、脂質過
酸化を５０％抑制する値（ＩＣ５０値）を求めた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 斉藤 晴夫 石川県金沢市鈴見台３−15−24 (72)発明者 松永 孝之 石川県金沢市涌波４−４−１ (72)発明者 高橋 敏 富山県氷見市神代2585 (72)発明者 長谷川 千佳 富山県砺波市柳瀬680
Claims (3)
- 【請求項１】 次式（１）で表される立体異性インドー
ル化合物またはその塩。 【化１】 〔式中、Ｘは、炭素原子数が１乃至５のアルキル基（該
アルキル基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミ
ノ基、メチルチオ基、メルカプト基、グワニジル基、イ
ミダゾリル基またはベンジル基により置換されていても
よい。）を表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アルア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基、一価の金属
原子、アミンまたはアンモニウムを表し、Ｒ1 およびＲ
2 は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アル
アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表
し、＊は不斉炭素原子の位置を示す。〕 - 【請求項２】 次式（２） 【化２】 で表されるＬ−トリプトファンを、次式（３） 【化３】 で表される立体異性α−アミノ酸と縮合させ、次式
（４） 【化４】 で表される化合物を得、該式（４）の化合物を環化させ
て次式（１） 【化５】 で表される立体異性インドール化合物を製造する方法。
〔上記式中、Ｘは、炭素原子数が１乃至５のアルキル基
（該アルキル基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、
アミノ基、メチルチオ基、メルカプト基、グワニジル
基、イミダゾリル基またはベンジル基により置換されて
いてもよい。）を表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、
アルアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、一価
の金属原子、アミンまたはアンモニウムを表し、Ｒ1 お
よびＲ2 は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル
基、アルアルキル基、シクロアルキル基またはアリール
基を表し、＊は不斉炭素原子の位置を示す。〕 - 【請求項３】 請求項１の立体異性インドール化合物ま
たはその塩を有効成分とする脂質過酸化抑制剤。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9241417A JPH1180154A (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | 立体異性インドール化合物、その製造方法および用途 |
| HK01101323.5A HK1030419B (en) | 1997-09-05 | 1998-08-24 | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof |
| KR1020007002384A KR100572483B1 (ko) | 1997-09-05 | 1998-08-24 | 입체이성 인돌 화합물, 그 제조방법 및 용도 |
| AU87493/98A AU746588B2 (en) | 1997-09-05 | 1998-08-24 | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof |
| DE69839056T DE69839056T2 (de) | 1997-09-05 | 1998-08-24 | Stereoisomere indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| RU2000108477/04A RU2182908C2 (ru) | 1997-09-05 | 1998-08-24 | Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование |
| US09/486,318 US6348484B1 (en) | 1997-09-05 | 1998-08-24 | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof |
| CNB988088339A CN1188409C (zh) | 1997-09-05 | 1998-08-24 | 立体异构吲哚化合物、其制备方法及用途 |
| PCT/JP1998/003727 WO1999012923A1 (en) | 1997-09-05 | 1998-08-24 | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof |
| CA002302402A CA2302402C (en) | 1997-09-05 | 1998-08-24 | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof |
| EP98938943A EP1020465B1 (en) | 1997-09-05 | 1998-08-24 | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof |
| AT98938943T ATE384717T1 (de) | 1997-09-05 | 1998-08-24 | Stereoisomere indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9241417A JPH1180154A (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | 立体異性インドール化合物、その製造方法および用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180154A true JPH1180154A (ja) | 1999-03-26 |
Family
ID=17073992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9241417A Revoked JPH1180154A (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | 立体異性インドール化合物、その製造方法および用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1180154A (ja) |
-
1997
- 1997-09-05 JP JP9241417A patent/JPH1180154A/ja not_active Revoked
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040903 |
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080416 |
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| AA91 | Notification of revocation by ex officio |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971091 Effective date: 20080507 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080521 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081001 |