JPH1192366A

JPH1192366A - 膀胱癌の予防・治療剤

Info

Publication number: JPH1192366A
Application number: JP25713397A
Authority: JP
Inventors: Yoichi Konishi; 陽一小西; Ayumi Denda; 阿由美傅田; Eijiro Okajima; 英二郎岡島
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd; Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd; Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1997-09-22
Filing date: 1997-09-22
Publication date: 1999-04-06

Abstract

(57)【要約】【課題】副作用の少ない膀胱癌の予防・治療剤を提供
する。【解決手段】一般式【化１】（式中、ＸはＯ等，Ｒ¹ は低級アルキル基等，Ｒ² 、Ｒ
³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ はＨ等，Ｒ⁶ はニトロ等を
夫々意味する）で示される化合物または医薬として許容
されるその塩類を、医薬として許容される担体と共に含
有する膀胱癌の予防・治療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、膀胱癌の治療およ
び／または予防に有用な新規薬剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】膀胱癌は、泌尿器科領域の悪性腫瘍のな
かでは前立腺癌と並んで頻度が高く、発生頻度の男女比
は約３：１であり、その９０％は移行上皮癌である。膀
胱癌は、通常、表在性癌と浸潤性癌に大別され、夫々予
後が異なる為、治療法も大きく異なっている。

【０００３】このうち表在性膀胱癌は、腫瘍が粘膜下組
織までに留まり、膀胱内に向かって発育する。初発時
は、リンパ節転移や血行性転移が殆どなく、予後は比較
的良好であるが、経尿道的腫瘍切除術（ＴＵＲ）後にお
ける膀胱内への腫瘍再発率が高く、ほぼ一年以内に５０
％の患者において再発が認められる。一般に再発するご
とに浸潤癌若しくは細胞異型度の進行が１０〜２０％の
割合で認められるが、この様な症例における治療成績は
不良である。

【０００４】上記表在性膀胱癌の再発を予防するに当た
っては、ＴＵＲ後、尿道カテーテルを用いて膀胱腔内に
抗癌剤（マイトマイシンＣ，アドリアマイシン，エピル
ビシン，ピラルビシンなど）若しくはＢＣＧ等の薬物を
注入する膀胱内注入療法が行われている。しかし、この
膀胱内注入療法には以下の様な問題点がある。

【０００５】まず、抗癌剤による治療は、腫瘍の切除時
点で併存する顕微鏡的腫瘍病変や腫瘍の残存、若しくは
腫瘍細胞の着床発育に対してのみ有効であると考えら
れ、新たに腫瘍が発生する二次原発癌には無効であると
考えられている。また、抗癌剤の膀胱内注入療法により
腫瘍切除してから初回再発までの期間は延長するが、再
発回数の総数を減らし、再発腫瘍の進行を抑制すること
は困難であると報告されている。更に副作用として、骨
髄機能抑制に伴う血液障害、悪心・嘔吐、膀胱刺激症状
（頻尿、排尿痛、膀胱炎、血尿など）も見られる。

【０００６】一方、ＢＣＧの膀胱内注入療法は、表在性
膀胱癌の治療と再発予防の両面において、抗癌剤による
治療に比べて優れた成績を示すものの、局所的及び全身
的副作用は高頻度且つ多様であり、治療の実施に当たっ
ては厳重な注意が必要である。また、ＢＣＧを使用する
為、取扱いにも厳重な注意を要する。更に副作用とし
て、全身性ＢＣＧ感染や、泌尿器における種々の障害
（灼熱感、排尿痛、尿意逼迫、頻尿）または関節痛、咳
喇、皮診などが見られる他、ＡＩＤＳ，白血病，リンパ
腫等を併発している患者や、抗癌療法により免疫抑制状
態にある患者及び先天性又は後天性免疫不全の患者、Ｈ
ＩＶキャリア及び免疫抑制剤を投与している患者、熱性
疾患、尿路感染症または肉眼的血尿が存在している患者
には適用できないという不具合もある。その他、この療
法によれば膀胱腔内に尿道カテーテルを通して薬剤を注
入するため、患者に与える肉体的・精神的負担が大きい
という問題もある。この様に表在性膀胱癌を治癒・予防
するに当たっては種々の問題を抱えているのが現状であ
るが、一方、浸潤性膀胱癌においても同様の問題が見ら
れる。

【０００７】浸潤性膀胱癌は、腫瘍が膀胱筋層にまで達
し、早期より浸潤や転移を起こし易く、しかも予後は不
良である。治療法としては、根治的膀胱全摘術、膀胱温
存療法（術前化学療法や放射線療法により腫瘍を縮小さ
せ、膀胱の部分切除術やＴＵＲを行う方法）、化学療法
（シスプラチン、メトトレキサート、アドリアマイシ
ン、ビンブラスチン、シクロホスファミドなどの薬剤投
与）、放射線療法が挙げられる。しかし、いずれの療法
を採用したとしても所望の効果が得られず、重篤な副作
用を招くなどの問題を抱えている。

【０００８】上述した通り、現在のところ、膀胱癌の予
防・治療に有効な治療法は未だ確立されていない。膀胱
癌の化学予防剤としては、前述した膀胱内注入療法に使
用される薬物の使用が考えられるが、新たに発生する腫
瘍に対しては無効であると報告されていることから、化
学予防剤にはなり得ない。化学予防剤として使用される
為には、長期間服用しても副作用を生じない安全性の高
い薬物であることが必須条件となる。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記事情に
着目してなされたものであり、その目的は、副作用の少
ない新規な膀胱癌の予防・治療剤を提供することにあ
る。

【００１０】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決し得た本
発明の予防・治療剤とは、有効成分として、下記一般式

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、ＸはＳまたはＯ；Ｒ¹ は低級アル
キル基、または少なくとも１個のハロゲンで置換されて
いても良い低級アルキル基；Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁵ は、
同一または異なってＨまたはハロゲン；Ｒ⁴ はＨ、ヒド
ロキシ、ハロゲンまたは低級アルコキシ基；Ｒ⁶ はニト
ロ若しくは低級アルカノイル基，Ｒ⁷ はＨ、ハロゲン、
若しくは低級アルコキシ基，またはＲ⁶ およびＲ⁷ は一
緒になって、

【００１３】

【化４】

【００１４】Ｒ⁸ はＨ、ハロゲンまたはニトロを夫々意
味する）で示される化合物（Ｉ）または医薬として許容
されるその塩類を含有するところに要旨を有するもので
ある。

【００１５】上記化合物としては、Ｎ−（４−ニトロ−
２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド（一般
名ニメスリド）が好ましい。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明者らは、副作用の少ない新
規な膀胱癌の予防・治療剤の提供を目的として鋭意検討
を重ねた結果、ニメスリドに代表される上記化合物
（Ｉ）が非常に有用であることを見出し、本発明を完成
した。特に上記化合物（Ｉ）は、後述する様に副作用が
少ないことから、ヒト表在性膀胱癌の治療や、経尿道的
切除後の再発予防剤として極めて有効であると考えられ
る。

【００１７】N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine
（ＢＢＮ）は、ラットでは表在性膀胱癌を、マウスでは
浸潤性膀胱癌を誘発せしめる発癌剤として知られてお
り、ＢＢＮによる動物モデルは、ヒトにおける表在性若
しくは浸潤性の膀胱癌モデルとして繁用されている。ニ
メスリドに代表される本発明の化合物（Ｉ）は後述する
様に、この膀胱癌モデルに対して有効であることが判明
した。

【００１８】本発明の代表的な予防・治療剤であるニメ
スリドは、選択的ＣＯＸ−２阻害剤である為、長期間服
用しても胃腸管等に対する障害が殆どなく、安全性の極
めて高いものである。しかも、ＢＣＧや抗癌剤の膀胱内
注入療法とは異なり、ニメスリドは経口投与でも有効な
ので通院や入院の必要がなく、患者に与える肉体的・精
神的負担が非常に少ないという利点もあり、極めて有用
である。

【００１９】まず、本発明製剤の有効成分である化合物
（Ｉ）の置換基の定義について説明する。「低級」と
は、特記しない限り、炭素数１〜６を意味する。「低級
アルキル基」または「少なくとも１個のハロゲンで置換
されていても良い低級アルキル基」における好適な「低
級アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

【００２０】好適な「低級アルコキシ基」としては、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【００２１】好適な「低級アルカノイル基」としては、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等が挙
げられる。

【００２２】「ハロゲン」または「少なくとも１個のハ
ロゲンで置換されていて低級アルキル基」における好適
な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、沃素およびフッ
素が挙げられる。上記例示された基を有する化合物
（Ｉ）のうち好ましいものは以下の通りである。

【００２３】

【化５】

【００２４】上記化合物のうち、副作用の観点から特に
好ましいのは下式で示されるニメスリドである。

【００２５】

【化６】

【００２６】ニメスリドは、従来、解熱作用、消炎作
用、鎮痛作用を有し、変形性膝関節症（ＯＡ）、慢性関
節リュウマチ（ＲＡ）、術後疼痛、筋肉痛、腰痛、急性
上気道炎、月経痛等の治療剤として汎用されているもの
である。特に、ニメスリドは、一般に胃潰瘍誘発作用が
大きいと言われている従来の非ステロイド性抗炎症剤
（ＮＳＡＩＤｓ）に比較してその程度が著しく低く（Ag
ents and Actions vol. 7,5/6 (1977) ）、治療係数
（急性毒性実験でのＬＤ₅₀値とカラゲニン足浮腫抑制の
ＥＤ₅₀値との比）についても他の抗炎症剤に比べて大き
いことが知られている（Arch. int. Pharmacodyn. 221,
132-139 (1976) ）。ニメスリドは、この様に副作用の
少ないＮＳＡＩＤｓとして世界各国で汎用されている
が、膀胱癌の予防・治療剤には使用されておらず、また
効果が有ることさえも知られていない。

【００２７】また、上記化合物（Ｉ）の医薬として許容
される塩類としては、無機塩基塩等の塩基との塩、その
例としてアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等），アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、
マグネシウム塩等），アンモニウム塩等；有機塩基塩等
の塩基との塩、その例として有機アミン塩（例えばトリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等）等の様な常用の無毒性塩類が挙げられる。

【００２８】本発明の予防・治療剤は、有効成分として
上記化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩類
を含有するものであり、製剤化に当たっては、常法に従
い、必要に応じて薬学的に許容される担体を添加すれば
良い。

【００２９】上記の医薬として許容される担体として
は、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安
定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、その他常用の担体を
適宜使用することができる。具体的には、軽質無水ケイ
酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、トウモロコ
シデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。

【００３０】本発明に用いられる剤型の種類としては、
経口剤、外用剤、注射剤等が挙げられ、投与経路や投与
対象等に応じた最適の剤型を選ぶことができる。具体的
には、例えば粉末剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒
剤、軟・硬カプセル剤、ペレット剤、舌下剤、ペースト
剤、坐剤、各種液剤等が挙げられる。

【００３１】本発明製剤の投与量は、用いる化合物
（Ｉ）の種類、剤型の種類、投与方法、患者の年齢や体
重、患者の症状、腫瘍の種類や部位、更には進行の程度
等を考慮して、最終的には医師の判断により適宜決定さ
れるものであるが、一般に大人では、１日当たり、ニメ
スリドとして２５〜６００ｍｇを１〜数回に分けて経口
投与することが好ましい。より好ましくは２５〜４００
ｍｇ／日、更により好ましくは５０〜２００ｍｇ／日で
ある。投与期間も、患者の治癒経過等に応じて適宜決定
することが好ましいが、ニメスリドは、上述した様に消
化管障害などの副作用も少ないことから、長期間投与も
可能である。

【００３２】上述した様に、本発明薬剤は、膀胱癌の予
防治療に有効であるが、なかでも表在性膀胱癌の予防治
療に有効である。即ち、前述した様に表在性膀胱癌では
経尿道的切除により除去可能であるが、再発率が非常に
高く、しかも再発した癌は手術前に比べて非常に悪化す
ることから、その再発予防は最重要課題の一つになって
いたが、本発明の薬剤は、消化管潰瘍などの副作用が少
ないので、この様な病変に対する予防・治療剤として極
めて有望である。

【００３３】以下実施例に基づいて本発明を詳述する。
ただし、下記実施例は本発明を制限するものではなく、
前・後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更実施することは
全て本発明の技術範囲に包含される。

【００３４】

【実施例】以下の試験例および製剤例は、上記化合物
（Ｉ）の一例としてニメスリドや、下記構造式で示され
るフロスリドを用いた結果である。

【００３５】

【化７】

【００３６】但し、これらの結果は本発明の一例を示す
ものであり、これに限定される訳ではない。

【００３７】製剤例１：散剤ニメスリド２５ｍｇおよび乳糖４７５ｍｇを均一に混合
することにより散剤を得た。

【００３８】製剤例２：顆粒剤ニメスリド１５０ｍｇおよび乳糖３４８ｍｇに、１％ヒ
ドロキシプロピルセルロース水溶液を少量加えて練合し
造粒後、乾燥・整粒することにより顆粒剤を得た。

【００３９】製剤例３：カプセル剤ニメスリド５０ｍｇ、乳糖１３０ｍｇおよびタルク２ｍ
ｇを均一に混合した後、この混合物をカプセルに充填す
ることによりカプセル剤を得た。

【００４０】製剤例４：錠剤ニメスリド１００ｍｇおよび結晶セルロース８０ｍｇを
混合した後、更に精製水を添加し、練合してから乾燥・
整粒した。次いで、カルメロースカルシウム８ｍｇおよ
びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加えて打錠するこ
とにより錠剤を得た。

【００４１】製剤例５：懸濁シロップ剤ニメスリド１ｇおよび白糖４０ｇを、カルボキシメチル
セルロース２ｍｇを水１００ｍＬに溶解した溶液に懸濁
することにより懸濁シロップ剤を得た。

【００４２】製剤例６〜１０ニメスリドの代わりにフロスリドを用いたこと以外は製
剤例１〜５と同様にして、有効成分としてフロスリドを
含有する製剤（散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤および
懸濁シロップ剤）を夫々得た。

【００４３】試験例１以下の例は、膀胱癌誘発剤であるＢＢＮを投与したラッ
トの表在性膀胱癌に対するニメスリドの予防治療効果に
ついて調べたものである。

【００４４】（１）試薬および試薬の調製ＢＢＮは、東京化成工業株式会社より入手し、水道水に
溶解して０．０５％の濃度に調整した。このＢＢＮ含有
飲料水は１週間に２回の割合で調製し、遮光給水瓶に入
れてラットに与えた。

【００４５】また、ニメスリドはHelsinn Healthcare S
A 社（スイス）より入手し、所定濃度になる様粉末飼料
（後記する）に混ぜた。このニメスリド含有飼料は１週
間に１回の割合で調製した。

【００４６】（２）実験動物５週齢の雄性Fischer ３４４系ラット（ＳＰＦ）を日本
エスエルシー株式会社より購入し、１週間馴化させた
後、６週齢にて実験に供した。これらのラットは、自動
給水装置にて自由に飲水させると共に、日本クレア株式
会社製のＣＥ−２固形または粉末飼料をステンレス製の
粉末給餌器に入れ、自由に摂取させた。尚、ラットは、
温度２３±１℃、湿度６０±１０％、１２時間毎の明暗
サイクルの環境下にて飼育した。

【００４７】（３）試験方法本実施例における実験プロトコールを図１に示す。ま
ず、ラットを５群に分け、第１〜４群には０．０５％Ｂ
ＢＮ含有飲料水を、第５群には水道水のみを、夫々８週
間摂水させた。次に、第１群の陽性対照群には飼料のみ
（ニメスリドの投与なし）を、第２，３，４，５群のニ
メスリド投与群には、夫々１００，２００，４００，４
００ｐｐｍのニメスリド含有飼料を１２週間連続して与
えた。

【００４８】実験中は、動物の異常の有無を１日１回観
察すると共に、動物の体重について、実験開始時、ＢＢ
Ｎ投与終了時、および実験開始後９週目以降は週１回測
定し、摂餌量については９週目以降に週１回測定した。

【００４９】実験開始後２０週間目に、全ての動物をエ
ーテル麻酔下にて放血致死させ、膀胱の組織学的検索を
下記要領で行った。尚、この検索は、第１〜４群で１群
当たり８匹ずつ実施した。

【００５０】まず、膀胱頚部を結紮した後、膀胱内に中
性緩衝ホルマリン固定液を経尿道的に注入し、膀胱を膨
化させてから摘出し、該固定液中で更に固定させた。固
定後２４時間目に膀胱を長軸に二分割し、肉眼的に観察
される腫瘍性病変を記録した。次に短軸方向に切片を５
〜７個切出した後、更にホルマリンで固定し、作製した
パラフィン切片をヘマトキシリン・エオジンで染色して
組織学的検索を行った。膀胱に発生した腫瘍性病変は、
Oyasu らの診断基準に従って、移行上皮癌（transition
al cell carcinoma ，ＴＣＣ）、単純過形成（simple h
yperplasia，ＳＨ）、並びに乳頭状及び結節性過形成
（nodulopapillary hyperplasia ，ＮＰＨ）に分類し、
各病変の発生頻度とラット１匹当たりの発生個数を夫々
算出した。

【００５１】（４）統計学的解析体重、摂餌量、病変の個数については、一元配置分散分
析法（One-way ANOVA）を行った後、Dunnett による多
重比較検定を行い、病変の発生頻度については、χ² 検
定を行った。

【００５２】（５）結果体重および摂餌量についてこれらの結果を表１に示す。

【００５３】

【表１】

【００５４】表１から明らかな様に、ニメスリド投与群
（第２〜５群）の体重および摂餌量は、いずれも陽性対
照群（第１群）と同程度であり、両者の間に有意な差は
見られなかった。

【００５５】腫瘍性病変の発生頻度と発生個数につい
てこれらの結果を表２に示す。

【００５６】

【表２】

【００５７】表２の結果から明らかな様に、単純過形成
（ＳＨ）、並びに乳頭状および結節性過形成（ＮＰＨ）
の発生頻度に関しては、ニメスリド投与群（第２〜４
群）とニメスリド非投与群（第１群）との間に有意な差
は認められなかったが、移行上皮癌（ＴＣＣ）に関して
は、両者の間に有意な差が認められた。詳細には、ＴＣ
Ｃの発生頻度に関しては２００ｐｐｍ以上のニメスリド
投与群（第３群及び第４群）において、一方、１匹当た
りのＴＣＣの発生個数に関しては１００ｐｐｍ以上のニ
メスリド投与群（第２〜４群）において、用量依存的に
有意な抑制効果を示すことが分かった。

【００５８】これらの結果を総合的に勘案すれば、ニメ
スリドは、ラット膀胱癌に対して極めて有効な予防治療
効果を発揮することが分かる。更に、ニメスリド投与に
よる飼料摂取量への悪影響は見られず、体重の伸びも順
調であることから、ニメスリドは安全性の面からも非常
に優れていることが分かる。

【００５９】

【発明の効果】本発明の薬剤は上記の様に構成されてお
り、膀胱癌の予防・治療剤として優れた効果を発揮する
と共に、副作用も少ないことから、該薬剤の長期間投与
も可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例の実験プロトコールを示す図である。

フロントページの続き (72)発明者傅田阿由美奈良県北葛城郡広陵町馬見北５−15−10 (72)発明者岡島英二郎大阪市東成区中本３−15−34

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、ＸはＳまたはＯ；Ｒ¹ は低級アルキル基、また
は少なくとも１個のハロゲンで置換されていても良い低
級アルキル基；Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁵ は、同一または異
なってＨまたはハロゲン；Ｒ⁴ はＨ、ヒドロキシ、ハロ
ゲンまたは低級アルコキシ基；Ｒ⁶ はニトロ若しくは低
級アルカノイル基，Ｒ⁷ はＨ、ハロゲン、若しくは低級
アルコキシ基，またはＲ⁶ およびＲ⁷ は一緒になって、【化２】Ｒ⁸ はＨ、ハロゲンまたはニトロを夫々意味する）で示
される化合物または医薬として許容されるその塩類を含
有することを特徴とする膀胱癌の予防・治療剤。
【請求項２】前記化合物がＮ−（４−ニトロ−２−フ
ェノキシフェニル）メタンスルホンアミドである請求項
１に記載の予防・治療剤。