JPS5810513A - 新規なベンドロフルメチアジド配合物およびその調整方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な固形ペンドロフルメチアジド配合物（特
にタブレット）およびその調製方法に関するものであり
、当該配合物は長期間の貯蔵後においても改良された崩
壊（分解）性および溶解性を有する。

ペンドロフルメチアジド（−船名：３−ベンジルー３．
４−ジヒドロ−７−スルファモイル−６−トリフルオロ
メチル−１，２，４−ベンゾチアジン１．１−ジオキシ
ド）は、Ｕ、Ｓ、特許第３２６５５７３号に開示の如く
、公知の利尿薬および抗高血圧剤である。しかしながら
、ペンドロフルメチアジドはその疎水性および低溶解性
による溶解の問題を有している。その生体内の生体利用
率はタブレットの貧溶解性に基づき疎外されている。そ
こで、粒度の縮小や速溶解多形形状の選択によりその溶
解性が改良されているが、望ましい許容レベルには到達
していない。

ペンドロフルメチアジドはこれをタブレット（錠剤）と
して配合する場合、通常結合剤として機能スルアカシア
ゴム、崩壊剤として機能するコーンスターチ、合わせて
ラクトース希釈剤、潤滑剤および水溶性染料と混和され
ている。

従来のペンドロフルメチアジドタブレットは、先ずアカ
シアゴム結合剤の一部と水溶性染料を水に溶解し、得ら
れる溶液にラクトースを加え、混合物を乾燥し、得られ
る粒子を微細顆粒に縮小（粉砕）し、次いでかかる顆粒
をペンドロフルメチアジド、コーンスターチおよびアカ
シアゴムの残りと混合し、混合物をタブレットに圧縮す
ることにより調製される。かかるタブレット配合物は水
中で約９分後に崩壊し、時間経過時に良好な溶解性を有
する。しかしながら、崩壊性および溶解性がより改良さ
れ且つ製造速度が速くおよび製造費が安いタブレット配
合物がなおもっとも望まれている。

本発明によれば、固体経口投与形状（特にタブレット形
状）のユニークなペンドロフルメチアジド配合物が提供
され、該配合物において°アカシアゴムは使用されず、
このため水は配合成分のいずれとも混和されない。従っ
て、本発明のペンドロフルメチアジド配合物は従来配合
物より製造速度が速くおよび製造費が安く、また従来配
合物に比べより安全で、崩壊および溶解時間がより速い
。

上記タイプの投与形状のペンドロフルメチアジドの生体
利用率は最大で溶液形状に相当する。加えて、本発明の
配合物には水が用いられないので、水による薬の分解と
いう危険が削除される。

本発明の固形ペンドロフルメチアジド配合物は、１種も
しくはそれ以上の賦形剤を、１種もしくはそれ以上の充
填剤を含む乾燥顆粒物およびペンドロフルメチアジドと
その湿潤（もしくは粗砕）剤（ペンドロフルメチアジド
をより親水性の形状に変換するため）から形成される予
備成形部分共沈物と実質的均一に混合せしめて含有する
。

加えて、本発明のペンドロフルメチアジド配合物は抗高
血圧デ１および／またはβ−遮断剤（それ自体抗高血圧
剤であるかまたはそうでなくてもよい。）（例えばナド
ロール、プロプラノロールまたはチモロール）並びに抗
高血圧薬（例えばカプトプリル）を含有してよい。

更に本発明によれば、本発明の新規親水性ペンドロフル
メチアジド配合物を調製する方法が提供され、該方法は
１種もしくはそれ以上の充填剤（例えばラクトース、ス
ターチおよび／または微結晶性セルロース）を含むペン
ドロフルメチアジド、ペンドロフルメチアジドの湿潤（
もしくは粗砕）剤（例えばポリビニルピロリドン）およ
びペンドロフルメチアジドの溶剤（例えばエタノール）
の湿潤顆粒物を形成する工程、例えば流動床または棚型
乾燥機を用いて湿潤顆粒物を乾燥する工程、溶剤を蒸発
せしめおよびペンドロフルメチアジドと湿潤剤を部分共
沈物に形成せしめる工程、これによって乾燥顆粒物を形
成する工程、乾燥顆粒物の平均粒度を約５００ミクロン
以下に縮小する工程、および乾燥顆粒物を賦形剤と混合
して本発明の固形ペンドロフルメチアジド配合物を形成
する、工程を包含する。

上記湿潤顆粒物は、ペンドロフルメチアジドおよび充填
剤を混合してペンドロフルメチアジド組成物を形成し、
湿潤（もしくは粗砕）剤を溶剤に溶解して粗砕（粒状）
混合物を形成し、次いで粗砕混合物をペン、ドロフルメ
チアジド組成物と混合することにより形成される。

本発明のペンドロフルメチアジド配合物１こおいて、抗
高血圧剤またはβ−遮断剤を含ませることが望まれる場
合、抗高血圧剤またはβ−遮断剤を別途充填剤と粗砕し
、予備圧縮し、賦形剤と混合する前に乾燥ペンドロフル
メチアジド配合物と混合する。

上記方法によって、経口投与形状のペンドロフルメチア
ジド形状の溶解性は実質的に改良される。

本発明方法を実施するに際し、湿潤顆粒物を形成する場
合先ず、ペンドロフルメチアジドを１種もしくはそれ以
上の充填剤（例えばスターチ、ラクトース、微結晶性セ
ルロース、リン酸二カルシウム、スクロース、硫酸カル
シウム、スターチグリコール酸ナトリウムまたはこれら
の混合物で、ラクトースとスターチの混合物が好ましい
。）と、ペンドロフルメチアジド：充填剤の重量比が約
１：４０〜約１＝８、好ましくは約１：３０〜約１：１
５の範囲内となるように混合して、ペンドロフルメチア
ジド組成物を形成する。

次に上記ペンドロフルメチアジド組成物を湿潤剤および
溶剤の混合物と混合し、この場合ペンドロフルメチアジ
ド：湿潤剤の重量比として約０．５：１〜約５：１、好
ましくは約０．７：１〜約１．５：１の範囲内を、また
ペンドロフルメチアジド：溶剤の重量／容量比として約
１：１５〜約１：４５、好ましくは約１：２０〜約１：
３０の範囲内を採用する。湿潤剤と溶剤の重量／容量比
は、約１：１５〜約１：４５、好ましくは約１：２０〜
約１：３０の範囲内で用いられる。

本発明において使用に好適なペンドロフルメチアジド用
湿潤（もしくは粗砕）剤の具体例としては、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロースが
包含（但し、これらに制限されることはない。）され、
ポリビニルピロリドンが好ましい。

本発明において使用に好適なペンドロフルメチアジド用
溶剤の具体例としては、エタノール、塩化メチレン、イ
ンプロパツール、メタノール、アセトンまたは水が包含
（但し、これらに制限されることはない。）され、エタ
ノールが好ましい。

本発明のペンドロフルメチアジド配合物に含ませてよい
賦形剤をしては、約Ｏ〜約１０重量％、好ましくは約１
〜約６重量％の範囲内の量の１種もしくはそれ以上の崩
壊剤（例えばカルボキシメチルスターチナトリウム、変
性セルロース、架橋ポリビニルピロリドンまたはコーン
スターチで、カルボキシメチルスターチナトリウムが好
ましい。

）、約Ｏ〜約８０％、好ましくは約１０〜約５０％の範
囲内の量の充填剤（例えば上述したもので、微結晶性セ
ルロースが好ましい。）、必要に応じて約０〜約６％、
好ましくは約０．５′〜約２％の量の着色剤が包含され
る。

また賦形剤としてタブレット潤滑剤が包含されてよく、
これは通常タイプのタブレット潤滑剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、コーンスターチ、タルク、ステアリ
ン酸またはこれらの混合物で、ステアリン酸マグネシウ
ムが好ましい。）で構成されてよく、約Ｏ〜約３重量％
、好ましくは約０．１〜約２重量％の範囲内の量で存在
してもよい。上記％の全ではペンドロフルメチアジド配
合物の全重量に対するものである。

本発明に係る好ましいタブレット配合物を以下に示す。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　重量％ペンドロ
フルメチアジド　　・・・・・・・・・２，５〜１０湿
潤剤、好ましくはポリビニルピロリドン・・・・・・・
・・　　２〜６ 充填剤、好ましくは ラクトース　　　　　　　　・・・・・・・・・２０〜
８０スターチ（ゲル化）　　　・・・・・・・・・１０
〜３０賦形剤 崩壊剤、好ましくは カルボキシメチルスターチナトリウム ・・・・・・・・・　　　１〜６ および／または 微結晶性セルロース　　　・・・・・・・・・１０〜５
０潤滑剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム・・・
・・・・・・　　０．１〜２ 着色剤　　　　　　　　　　・・・・・・・・・　０〜
１．５ナドロール　　　　　　　　　・・・・・・・・
・１１〜３６本発明の固形ペンドロフルメチアジド配合
物は、タブレット、カプセル、ピル（丸剤）、粉末（粉
剤）で構成されてよく、好ましくは慣用的形状もしくは
寸法（例えば正方形、丸形、長方形、ピル形等）のいず
れをも採ることができるタブレットである。これらの固
体成形品は、約０．０１〜約０．２■のペンドロフルメ
チアジド／体重（即）を含有してよく、１〜２０■量の
投与で処方されてよい。

高投与形状の場合でも、本発明の固形配合物は水中でわ
ずか１〜５分後に素早く崩壊し、またＱ、ｌＮ−ＨＣｌ
！中では２０分以内にその９０％が溶解するだろう。

抗高血圧化合物またはβ−遮断剤（例えばナドロール）
は、約０．５〜約２■／体重（即）の量で存在させてよ
く、２０〜１６０ｒＩｑ量の投与で処方（ペンドロフル
メチアジドと共に）されてよい。

以下に挙げる実施例は、本発明の好ましい実施態様を示
す。

実施例１ 下記組成を有するペンドロフルメチアジドタブレットを
、以Ｆの記載に従って調製する。

組　成　　　　　　　　　　　　量（重量部）ペンドロ
フルメチアジド　　　　　・・・・・・・・・２．５ポ
リビニルピロリドン　　　　　　・旧−−−−−２，５
ラクトース　　　　　　　　　　　　・・・・・・・・
・４０予備ゲル化スターチ　　　　　　　・・・・旧・
・２゜微結晶性セルロース　　　　　　　・１旧・・３
３カルボキシメチルスターチナトリウム ・・・・・・・・・　　２ Ｆ、Ｄ、Ｃ，グリーン・レーク・ブレンド（着色剤）・
・・・・・・・・　　１ ステアリン酸マグネシウム　　　　・・・・旧−０，３
ペンドロフルメチアジドの湿潤顆粒物を以下の通りに形
成する。ペンドロフルメチアジド、ラクトースおよび予
備ゲル化スターチを混合してペンドロフルメチアジド組
成物を形成する。

セパレート容器にて、ポリビニルピロリドンおよ−びエ
タノール（ペンドロフルメチアジド：エタノールの重量
／容量比−１：２５）を混合して、粗砕混合物を形成す
る。

次いで、粗砕混合物をペンドロフルメチアジド組成物と
混合して、ペンドロフルメチアジドの湿潤顆粒物を形成
する。

湿潤ペンドロフルメチアジド顆粒物を棚型乾燥または流
動床乾燥のいずれかで乾燥し、これによってエタノール
を蒸発せしめおよびペンドロフルメチアジドとポリビニ
ルピロリドンを部分共沈物（これはまた乾燥顆粒物とも
称せられる。）に形成せしめる。得られる乾燥顆粒物を
篩分けして、その平均粒度を約５００ミクロン以下に縮
小し、次いで微結晶性セルロース、カルボキシメチルス
ターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび着
色剤と混合して、固形ペンドロフルメチアジド配合物を
形成し、これをペンドロフルメチアジドタブレットに圧
縮する。

上述の如く形成したペンドロフルメチアジドタブレット
は、そのペンドロフルメチアジドの急速溶解性が認めら
れる。湿潤顆粒物を用いて調製したこれらのタブレット
のペンドロフルメチアジド生体利用率は、溶液形状のそ
れに相当することがわかった。

実施例２ 実施例１の記載に従って、以下に示す組成のペンドロフ
ルメチアジドタブレットを調製する。

ペンドロフルメチアジド　　　　　・・・・・・・・・
　５ポリビニルピロリドン　　　　　　　・・・・・・
・・・　５予備ゲル化スターチ　　　　　　　・・・・
・・・・・２５微結晶性セルロース　　　　　　　・・
・・・・・・・３０ラク斗−ス　　　　　　　　　　　
　・・・・・・・・・８０カルボキシメチルスターチナ
トリウム ・・・・・・・・・　３ 着色剤　　　　　　　　　　　　　・・・・・・・・・
　１ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰ） ・・・・・・・・・０．５ 実施例１に記載の如く形成した上記組成のペンドロフル
メチアジドタブレットは、そのペンドロフルメチアジド
の急速溶解性が認められ、この結果これらのタブレット
のペンドロフルメチアジドの生体利用率は溶液形状のそ
れに相当する。

実施例３ 実施例１の記載に従って、以下に示す組成のペンドロフ
ルメチアジドタブレットを調製する。

組　成　　　　　　　　　　　　　　量（重量部）ペン
ドロフルメチアジド　　　　　・・・・・・・・・１゜
ポリビニルピロリドン　　　　　　・・・・旧・・１゜
予備ゲル化スターチ　　　　　　　・・・・旧・・２９
微結晶性セルロース　　　　　　　・・・・・−・・・
３２ラクトース　　　　　　　　　　　・旧・・１６０
カルボキシメチルスターチナトリウム ・・・・・・・・・　　５ 着色剤　　　　　　　　　　　　　・旧・・・・・　３
ステアリン酸マグネシウム　　　　・・・・・・・・・
０．８実施例１に記載の如く形成した上記組成のペンド
ロフルメチアジドタブレットは、そのペンドロフルメチ
アジドの急速溶解性が認められ、この結果これらのタブ
レットのペンドロフルメチアジドの生体利用率は溶液形
状のそれ、に相当する。

実施例４〜８ 以下の記載に従って、下記に示すそれぞれのペンドロフ
ルメチアジド−ナドロール組合せタブレット配合物を調
製する。

実施例Ｎｃｔ　　　　　４５６７８ ナドロール／ベン ドロフルメチアジ　　１６０／、　８０１５ｏ４０１５
−１２０／。

ドの比 成　分　　　　　　　　　重量【 一ス スターチナトリウム 「ブルー１２Ｎｕ −パリエルスＪ　　　　　２７　　２１　１７．５　　
２１　　２４（着色剤） グネシウム ＊）ペンドロフルメチアジド顆粒物（実施例１の記載の
如く調製） 成　分　　　　　　　　　　　　　　　重量部ペンドロ
フルメ・チアジド　　　　　・・・・・・・・・　５ポ
リビニルピロリドン　　　　　　・・・・旧・・５′予
備ゲル化スターチ　　　　　　　・・・−・−”−＝　
１０無水ラクトース　　　　　　　　　　・・・・・・
・・・８゜エチルアルコール（乾燥中に除去され、最終
タブレットには存在せず）　　　　　・・・・旧・・　
０＊＊）ナドロール顆粒物 成　分　　　　　　　　　　　　　　重量部ナドロール
　　　　　　　　　　　　・・・由・・・２ａＳ晶ａセ
ルロース　　　　　　　　・・・・・・・・・ｌ即チ、
ナドロール：ペンドロフルメチアジド（１６０：５）組
合せタブレット（実施例４）において、２４０部のナド
ロール顆粒物中、１６０部はナドロールで、８０部は微
結晶性セルロースである。

上記ペンドロフルメチアジド顆粒物、ナドロール顆粒物
および他の賦形剤を含む成分を共に混合し、次いでタブ
レットに圧縮する。

上記各種のナドロール：ペンドロフルメチアジドタブレ
ットをベンドロフルメチアジド５ｗｑ溶液に対し、以下
に示す試験を採用して犬における比較生体利用率試験に
付す。

４種の処方を用い、４通りの交差研究を行う（即ち、水
／エタノール（９９，５：　０．５　（Ｖ／Ｖ））の５
キ溶液（Ａ）、５１ｎＩｉ水性懸濁液（Ｂ）、５７部二
次配合タブレット（ｃ）、およびペンドロフルメチアジ
ド５１１９／ナドロール４０’！組合せタブレッ）（Ｄ
））。６匹のメス犬にそれぞれ、各配合物を１回投与量
５■で与え、投与と投与の間に７日のウォッシュアウト
期間を設ける。続いて投与後１２時間までの間に血液試
料を抜取る。各血液試料から血漿を採集し、これをガス
クロマトグラフィー法で分析する。

得られる生体利用率の結果によれば、組合せタブレット
のペンドロフルメチアジドはペンドロフルメチアジド溶
液に対し生体等価であることが示される。

特許出願人　イー・アール・ヌクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．１種もしくはそれ以上の賦形剤と、１種もしくはそ
   れ以上の充填剤を含む乾燥顆粒物と、ペンドロフルメチ
   アジドおよびペンドロフルメチアジドの湿潤剤を包含す
   る予備成形部分共沈物とから成り、上記予備成形部分共
   沈物および充填剤が１種もしくはそれ以上の賦形剤と実
   質的均質に混合していることを特徴とする固形の実質的
   に乾燥した無水ペンドロフルメチアジド含有配合物。 ２、上記湿潤剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
   スまたはメチルセルロースである前記第１項記載の配合
   物。 ３、上記１種もしくはそれ以上の充填剤がラクトース、
   スターチ、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、ス
   ターチグリコール酸ナトリウム、リン酸二カルシウムま
   たはこれらの混合物からなる前記第１項記載の配合物。 ４、上記１種もしくはそれ以上の充填剤がラクトース、
   スターチおよび必要に応じて微結晶性セルロースの混合
   物からなる前記第３項記載の配合物。 ５、圧縮タブレットの形状のもので、上記賦形剤が崩壊
   剤、潤滑剤および必要に応じて着色剤を包含する前記第
   １項記載の配合物。 ６、上記崩壊剤がカルボキシメチルスターチナトリウム
   、変性セルロースゴム、微結晶性セルロース、架橋ポリ
   ビニルピロリドンまたはこれらの混合物である前記第５
   項記載の配合物。 ７、上記潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、コーンス
   ターチ、タルク、ステアリン酸またはこれらの混合物で
   ある前記第５項記載の配合物。 ８、圧縮タブレットの形状のもので、上記賦形剤がカル
   ボキシメチルスターチナトリウムおよびステアリン酸マ
   グネシウムを包含し、上記１種もしくはそれ以上の充填
   剤がラクトース、スターチおよび必要に応じて微結晶性
   セルロースを包含し、上記湿潤剤がポリビニルピロリド
   ンである前記第１項記載の配合物。 ９、上記ペンドロフルメチアジドが配合物の約１〜約５
   重量％の範囲内の量で存在し、上記湿潤剤が配合物の約
   １〜約６重量％の範囲内の量で存在し、上記１種もしく
   はそれ以上の充填剤が配合物の約２０〜約９５重量％の
   範囲内の量で存在する前記第１項記載の配合物。 １０、上記ペンドロフルメチアジドが予備成形部分共沈
   物の約２．５〜約１０重量％の範囲内の量で存在し、上
   記湿潤剤が予備成形部分共沈物の約２〜約６重量％の範
   囲内の量で存在し、上記１種もしくはそれ以上の充填剤
   が予備成形部分共沈物の約１０〜約９０重量％の範囲内
   の量で存在する前記第１項記載の配合物。 １１、上記賦形剤が配合物の約９０〜約９８．５重量％
   の範囲内の量で存在する前記第１項記載の配合物。 １２、抗高血圧化合物をも包含する前記第１項記載の配
   合物。 １３、β−遮断化合物をも包含する前記第１項記載の配
   合物。 １４、上記β−遮断化合物がナドロールである前記第１
   ３項記載の配合物。 １５、上記β−遮断化合物がプロプラノロールである前
   記第１３項記載の配合物。 １６、上記ナドロールが充填剤を含む予備成形顆粒の形
   状で存在する前記第１４項記載の配合物。 １７、前記第１項記載の固形の実質的に乾燥した無水ペ
   ンドロフルメチアジド含有配合物の調製方法であって、
   １種もしくはそれ以上の充填剤を含むペンドロフルメチ
   アジド、ペンドロフルメチアジドの湿潤剤およびペンド
   ロフルメチアジド用溶剤の湿潤顆粒物を形成し、該顆粒
   物を乾燥して上記溶剤を蒸発せしめおよびペンドロフル
   メチアジドと湿潤剤の部分共沈物を形成せしめ、これに
   よって乾燥顆粒物を形成し、次いで該乾燥顆粒物を賦形
   剤と混合して上記固形のペンドロフルメチアジド含有配
   合物を形成することから成る方法。 １８、上記固形のペンドロフルメチアジド含有配合物を
   タブレットに圧縮する工程をも含む前記第１７項記載の
   方法。 １９、ペンドロフルメチアジドおよび充填剤を混合して
   ペンドロフルメチアジド組成物を形成し、別途湿潤剤を
   溶剤に溶解して粗砕混合物を形成し、次いで該粗砕混合
   物を上記ペンドロフルメチアジド組成物と混合すること
   により、湿潤顆粒物を形成する前記第１７項記載の方法
   。 ２０、上記乾燥顆粒物を賦形剤と混合する前に、乾燥顆
   粒物の平均粒度を約５ｏｏミクロン以下に縮小する工程
   をも包含する前記第１７項記載の方法。 ２１、上記ペンドロフルメチアジド含有乾燥顆粒物を抗
   高血圧化合物含有予備成形顆粒物と混合する工程をも包
   含する前記第１７項記載の方法。 ２２、上記ペンドロフルメチアジド含有乾燥顆粒物をβ
   −遮断化合物含有予備成形顆粒物と混合する工程をも包
   含する前記第１７項記載の方法。 ２３、上記β−遮断化合物がナドロールである前記第２
   ２項記載の方法。 ２４、上記β−遮断化合物がプロプラノロールである前
   記第２２項記載の方法。