JPS5810593A - 医薬としてのホスホノアルカノイルアミノ酸およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式ＣＩ） ＩＩ を有する新規なホスホノアルカノイル　アミノ酸に関す
る。

式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なる基であっ
て、それぞれ水素原子、低級アルキル（場合によっては
置換されたもの）、低級アルケニル。

アリール（場合によっては置換されたもの）、及びアラ
ルキル（場合によっては置換されたもの）各基からなる
群から選はれ； ｎは０または１であり； Ｒ３は水素原子、低級アルキル基（場合によっては置換
されたもの）、低級アルケニル基、アリール基（場合に
よっては置換されたもの）またはアラルキル基（場合に
よっては置換されたもの）であり；そして ａ）Ｒ４が水素原子、低級アルキル基例えばシクロペン
チル、またはフェニル低級アルキル基であり、 同一または異なる基であるＲ５及びＲ６が水素原子、低
級アルキル基（場合によっては置換されたも）またはア
リール基からなる群から選ばれ；そして Ｒ７が一０Ｒ８、−ＮＨＲ９または一８ＲＩＯ（ただし
、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
アリール基（場合によっては置換されたもの）またはア
ラルキル基（場合によってはＶｔ換されたもの）からな
る群から選ばれ、モしてＲ９は水素原子、ヒドロキシも
しくは低級アルキル基またはα−アミノ酸の残基である
〕からなる群から選ばれるか；あるいは １））Ｒ４及びＲ５が、２〜４原子の炭素、または炭素
と窒素、硫黄もしくは酸素のうちのいずれかとを有する
連結ブリッジ（ｃｏｎｎｅｃｔｅｃＬ　’ｂｒｉｄｇｅ
　）のような、場合によっては置換され−７，４−１５
−または６員の複素環の一部をなし；そしてＲ６及びＲ
フが前記ａ）におけると同義であるか（ただし、Ｒ３が
水素原子であり、ｎが０であり、複素環が非置換ぎロリ
ジンであり、Ｒ６が水素原子であり、そしてＲ，が−０
Ｒ９であるときは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８のうちの少なく
とも１基は場合によっては置換されたアリール基でなく
てはならないものとする）：あるいは ｃ　）　１ｉ（Ｒ４）ＯＲ５Ｒ６００Ｒ７が例えはラッ
トの成長効果に関して必須アミノ酸として分類されるα
−アミノ酸残基である場合、Ｒ５及びＲ６がα−アミノ
酸の側鎖を形成するように遺はれるか 〔ただし、１）Ｒ３が水素であり、モしてｎ　＝　００
ときは、α−アミノ酸残基はアラニン、アスパライン酸
、グルタミン酸、グリシンまたは２エニルアラニンでは
なく、およびＩＩ）Ｒ５が水素であってｎ＝ｉのときは
、α−アミノ酸残基はアスパライン酸でないものとする
〕；あるい＆ま− ｄ）Ｒ２，及びＲ６が炭素原子６〜６個のシクロアルキ
ル基の一部をなし〔例えばＣ）のＮ（ＲＪ　ＯＲ５Ｒ６
００Ｒ７部分が１−アミノンクロペンタν　カルざキシ
レート残基であるときのように〕；そしてＲ４及びＲ７
が適切な範囲内でそれぞれ前記ａ）におけると同義であ
るものとする。

また、本発明は上記の式ＣＩ）を有する化合物の医薬と
して許容される塩にも関する。

本明細書における「低級アルキル」という用語には、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロぎル、ブチル、　５
ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル及び
シクロヘキシルのような炭素数７までの直鎖、分枝鎖及
びシクロアルキル基が包含される。直鎖及び分枝鎖の脂
肪族炭化水素の場合には、０１〜Ｃ４のもの、４Ｉに０
１〜ｃ２のものが好ましい。

シクロペンチルまたはシクロヘキシルは好ましいシクロ
アルキル基である。

塩には金ａｉｍが包含され、アルカリ及びアルカリ土類
金属塩、特にナトリウム、カリウム、リチウム及びカル
シウム塩が好ましい。ほかにはアンモニウム塩及び四級
アンモニウム塩をあげることができる。

Ｒ，及びＲ６が連結ブリッジの一部をなし、セしてＲ６
が水素原子である場合には、ＩＩ素環は下記の例に示す
とおシ、不飽和結合を含むことができ、および（または
）ブリッジ内の任意の炭素原子に置換基を有することが
できる： 上記式中、ＸはＯＨ２，０％　ＢまたはＮＨであり、同
一または異なる基であるＲ１１及びＲ１２は、水素原子
、へロｒン原子、ヒドロキシ、低級アルキル。

シクロアルキル、アリール（場合によっては置換された
もの）、アラルキル（場合によっては置換されたもの）
、アルキルオキシ、アリールオキシまたはスルフェニル
各基からなる群からそれぞれ選ばれるものとする。硫黄
原子が豪索環または置換基内に含まれる場合には、スル
フイツト、スルホキジッドまたはスルホンのように２．
４または６価の酸化状態であってよい。

Ｒ４及びＲ５がブリッジされている場合には、５員複素
環、例えはチア・戸リジンまたはピロリジン、特にチア
ゾリジンが好ましい。

ｎ　＝　１であり　、　　ＨＣＲｈ）ＯＲＢＲｅＯＯＲ
−１が（Ｅ　−７ｉ　／酸残基である場合には、アルギ
ニノ、フェニルアラニン、ロイシン、メチオニン及びリ
シンが好ましくゝＯ 本発明の範躊には、化合物の異性体ならびそれらのラセ
ミ混合物が含まれることを理解すべきである。純粋な異
性体は、対応する光字活性成分または当技術分野におけ
る崗知の技法で分離されたラセミ混合物から合成するこ
とができる。

本発明の化合物は抗高血圧剤であり、アンギオテンシン
に関連しておこる高血圧の低下に特に有効である。それ
以外の通用例として、抗細菌剤、制癌剤及び抗ウィルス
剤としても有望である。

アンギオテンシン転化酵素はジペプチジル　カルざキシ
ペプチダーゼであって、この分解酵素はアンヤオテンシ
ン■のＣ−末端ｌ−ヒスチジル−ｌ−ロイシンの加水分
解を触媒することにより、強力な血管収縮物質であるオ
クタペプチド　アンヤオテンシン■を生成する。アンギ
オテンシン転化酵素の抑制剤は、高血圧を降下または軽
減させることができる。この酵素が亜鉛依存性のカルボ
キシペプチダーゼＡに似ていることに基づき、メルカプ
トアルカノイル基を含む一連のアンイオテンシン転化酵
素抑制剤が開発された（：　Ｄ、Ｗ、クツシュマン（（
！ｕｓｈｍａｎ　）　、　Ｈ，Ｂ、チャｙ　（Ｃｈｅｕ
ｎｇ入Ｅ、？、すｄｅ　（８ａｂｏ　）及びＭ、Ａ、オ
ンデッティこのタイプの化合物にあっては、含金１ｉｉ
＃素（ｍｅｔａｌｌｏｅｎｚｙｍｅ　）の活性部位にお
いて亜鉛原子とスルフィドリル基とがキレート化する。

ホスホリル基が含金−＃素の抑制に除して強力な亜鉛結
合作柳を呈することも知られている［　Ｃ，カム（Ｋａ
ｍ入Ｎ、ニシン（Ｎ１５ｈｉｎｏ　）及び：ｒ、ａ、パ
ワ（１９７９）］。いくつかの］Ｎ−ホスホリルジペデ
チｈ’　［Ｒ，Ｂ、ガラ−シー（Ｇａ１ａｒｄｙ　）：
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ
ｍ、、　９７　、９４（ｉ　９８０　）　；　Ｆｌ、Ｄ
、　トルセット（Ｔｈｏｒｓｅｔｔ入Ａ、Ａ、バチエツ
ト（Ｐａｔｃｈｅｔｔ入　］１ｉ、］！！、ハリス（Ｈ
ａｒｒｉｓ　）及びＡ、Ｌ、メイコック（Ｍａｙｃｏｃ
ｋ）：欧州特許第　　　　　号〕、ホスホノアシルゾロ
リン（Ｍ、Ａ、オンデッティ及びＷ、Ｗ、　ヘ）すａ（
Ｐｅｔｒｉｌｌｏ　）：米国特許第４，１５１，１７２
号（１９７９年４月２４日付）〕およびホスフィニルア
シルプロリン（Ｋ、Ｗ、ペトリロ：米国籍許第号）は、
アンギオテンシン転化酵素 を抑制するものとして知られている。

アンギオテンシン転化酵素抑制剤である式（Ｉ）の好ま
しい化合物は、ｎ　＝　１であＪ）　ｓ　Ｒｘ及びＲ２
の少なくとも一部が水素原子であり、Ｒ３がメチル基で
あり、Ｒ４及びＲ５がピロリジンまたはチアゾリジン環
、特にチアゾリジン環の一部を形成し、Ｒ６が水素原子
であり、そしてＲフがカルボン酸またはエステル（ｏＲ
ｇ）の一部を形成している化合物である。本発明のホス
ホノアル＼カッイルアミノ酸は、スルフィドリル基に付
随する毒性（Ｌａｎｃｅｔ。

１９８０．１２９）がないので、メルカプトアルカノイ
ルアミノ酸系の抑制剤よりもすぐれている。

燐−炭素結合を含む式ＣＩ）の化合物は、加水分解を受
けやすい式 ％式％ （式中ＸはＮＨｌＯまたはＳである）を有するＮ−ホス
ホリル化シベグチド及びその関連化合物よりモ安定であ
る〔ニューヨークのＷ、Ａ、ベンジャミニ／　（Ｂｅｎ
ｊａｍｉｎ　）が１９６６年に発行したＴ、Ｏ，ブルー
ス（Ｂｒｕｉｃｅ　）及びＳ、Ｊ、ペンコピツク（Ｂｅ
ｎｋｏｖｉｃ　）：　［パイオーガニック・メカニズム
（Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ月２巻５章
を参照されたい］。公知のホスホノアシルプロリンのう
ち、アンイオテンシン転化酵素に対する抑制力が最も強
かったのは／−（ホスホノアセチル）−／−プロリンで
ある。アシル側鎖を延長するか、または置換することに
より、酵素活性を消滅させることができた（　Ｅ、Ｗ、
ペトリロ、　Ｍ、Ａ、オンデツテイ、Ｄ、Ｗ、クツシュ
マン。Ｅ、Ｒ，ライ−パー（Ｗｅａｖｅｒ　）及びＪ、
に、ハイクス（Ｈｅ１ｋｅｓ　）：米国化学協会第１７
６回大会（１９７８年９月）議事録抜粋（Ａｂｓｔ、　
　１７６ｔｈ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、）ＭＥＤニー２７〕。従って、１９７９年
４月２４日付の米国特許＠４，１５１，１７２号の特許
請求の範囲には、Ｒ４及びＲ５がピロリジン環を形成す
る場合、ｎ　＝　Ｑの方が好ましいと記載されている。

しかしながら、アシルａ鎖を延長すると共に置換するこ
とにより、本発明によるホスホノアシルプロリン及び新
規化合物はさらに一段と有効な抗高血圧剤となる、すな
わち、ｎ　＝　１であってＲ３かメチルである式（Ｉ）
の化合物はすぐれた効力をもつ。また、これらの薬剤に
チアゾリジン環を付加すると、化合物の脂實に対する溶
解度が高くなり、また血液脳関門（ｂｌｏｏｄ　ｂｒａ
ｉｎ　’ｂａｒｒｉｅ　）を通り抜ける浸透性が良好に
なるため、プロリン系のものよりもさらに有効である。

ｎ　＝　１の場合１本発明の化合物は、トリアルキル又
はトリアリルホスフィツトと、２−置換アクリル酸例え
はメタクリル酸とを反応させて一般式（）： （式中Ｒは低級アルキル、アリールまた＋Ｓアラルキル
であるンを有するトリエステルに変えることによって製
造することができるＯ トリアルキルホスフィツトは標準技法によって製造てる
ことができる。ロングマンス（Ｌｏｎｇｍａｎｓ）の「
＆−１’ルス・テキストブック・オプ・プラクチカル・
オーがニック・ケミストＩノー　（Ｖｏｇθ１ｅＴｅｘ
ｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　ｊ第４版（１９７８年）４
０５頁ならびにＴ、Ｒ，ヘリン（Ｈｅｒｒｉｎ　）、Ｊ
、Ｓ、フエアグ１ノープ（Ｆａｉｒｇｒｉｅｖｅ　）、
Ｈ，Ｈ０ｐｉワー（Ｂｏｗｅｒ　）、Ｎ、Ｌ。

シｉ　コｆ／　イック（８ｈｉｐｌｃｏｗｉｔｚ　）及
て）”　Ｊ、Ｏ，Ｈ，マオ（Ｍａｏ　）：　Ｊ、Ｍｅｄ
、Ｏｈｅｍ、ｅ　２０　、６６０　（１９７７）を参照
されたい。次にこのトリエステルを水酸イヒナトリウム
のような塩基で加水分解し、一般式（）： ＯＲ２ のジエステルを得る。次に、ジシクロへキシルカルボジ
イミドのような縮合剤の存在下において、式（ｊ［）の
化合物と式（■）： ４ ／ ＮＨ（ＩＶ） ＼ ＣｎＨ２Ｒ５ ＣＯＲフ を有する化合物とを反応させて式ＣＩ）の化合物を得る
。

式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ７にヒドロキシル、ヒドロ
キシアミノまたはスルフィＶリル基が含まれていないも
のが好ましい。特に好ましいものは、Ｒ７が塩基もしく
は酸で触媒された加水分解または接触水素化によって容
易に除去しうる低級アルキルまたはアラルキルエステル
、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフェ
ニルメチルを形成している化合物である。ロンドンのゾ
レナム・プレス発行（１９７３年）　Ｋ　ｔ）’　カル
Ｊ、Ｆ、ｌＶ、　？　＝ｒ　ｉ　−（ＭｃＯｍｉｅ　）
編集の「プロテクチデ・グループス・イン・オーガニッ
ク・ケミストリー（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）Ｊ及
びその中の引用文献中にこれらは例示されている。

ｎ　＝　ｉの場合、式（Ｉ）の化合物はｂ　Ｒ７が好ま
しくはアルコキシ基またはアミ゛ノ基である一般式（Ｉ
Ｖ）のアミンの存在下において、トリアルキルホスフィ
ツトと２−置換アクリル酸とを縮合反応させることによ
っても製造できる。この方法によれは、２工程法の中間
の加水分解反応とアシル化反応とを回避することができ
る。

Ｒフが一０Ｒ８である式Ｑｖ）の化合物は、標準エステ
ル化法を用いて対応するアミノ酸から製造することがで
きる。それらの方法については、Ｇ、ジョレス（Ｊｏｌ
ｌｅａ入　Ｇ、ボイｒット（Ｐｏｉｇｅｔ入Ｊ。

ロバート（Ｒｏｂｅｒｔ入Ｂ、ターレイン（Ｔｅｒｌａ
ｉｎ　）（Ｎｅｕｍａｎ　）及びＪ！ｉ、Ｌ、スミス（
８ｍ１ｔｈ　）：　Ｊ、　Ｂｉｐｌ。

Ｃｈｅｍ、、　１９３　＃　９７　（１９５１）　；　
Ｄ、Ｊ−ハナハン（Ｈａｎａｈａｎ　）及びＲ，バーカ
ーＦ　−（Ｖｅｒｃｏｍａｒ　）：ならびにＳ、ラット
ナー（Ｒａｔｎｅｒ　）及びＨ，Ｔ、クラ２００（１９
３７ンに例示されている。

Ｒ７がＮＨＲ９または５ＲＩＱである式（［Ｖ）の化合
物は、ＩＲ，Ｗ、チャンバーズ（Ｃｈａｍｂｅｒｓ　）
及びＦ、Ｈ。

ａｏｏ、、７７．１５２２　（１９５５）ならびにり、
Ｄ、Ｎ、サラチェｔｂ　（８ａｔｃｈｅｌｌ　）：　Ｑ
ｕａｒｔ、　Ｒｅｖ、。

１７．１８２（１９６５）に例示されるように。

対応５するアミンまたはスルフィドリル化合物をアミノ
酸のアルキルエステル、アシルハライド又は酸無水物と
反応させるか；またはジシクロへキシルカルボジイミド
のようなカップリング剤の存在下でアミノ酸を反応させ
て製造することができる。

この方法の過程においては、ペプチド化学で用いられる
標準技法により、容易に除去できる基によってアミノ酸
の別の反応中心の保−を行ってもよい。Ｒ４及びＲ５が
、置換基ｔ’有するか又はアルケン基を含む複素環の一
部を形成している式（■）の化合物は、Ｂ、パウル（Ｐ
ａｕｌ　）及びＷ、コリトニック（ＫｏｒＹｔｎｙｋ　
）：　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、＊　１９　＃　１０
０２（１９７６）ならびにＶ、Ｍ、クルカ一二（Ｋｕｌ
ｋａｒｎｉ）及びＨ，Ｐ、チゾニス（Ｔｉｐｎｉｓ　）
：　Ｃ！ｕｒｒ、　８ｃｉ、。

４１．６３７（１９７２）に記載のようなシスティンと
アルデヒドまたはケトンとの縮合；例えはｓ、ｓ、ケル
ワール（Ｋｅｒｗａｒ入ム０Ｍ、ツム０Ｍクス（Ｆｅ１
ｉｘ　）、ｌＲ，Ｊ、　１−セ／ｌ／　（Ｍａｒｃｅｌ
入工、トサイ（Ｔｅａｉ　）及びＲ，Ａ、サルパドル（
５ａｌｖａｄｏｒ　）：らびにＲ，Ｈ，アンドレツタ（
Ａｎｄｒｅａｔｔａ入Ｖ、ネアー（Ｈａｉｒ入ＡａＶ、
　Ｏバートソン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ　）及びＷ、Ｒ，
Ｊ、シンプソン（８１ｍｐｓｏｎ　）：　Ａｕ８ｔ、　
、Ｔ。

ａｈｅｍ、、２０．１４９３（１９６７）に開示される
ピロールカルざン酸の還元またはヒドロキシプロリンの
アルキル化、ノ１日ｒン化、酸化または脱水を包含する
６槙の方法をはじめとする当技術分野で周知の標準技法
によって製造することができる。例えはチアゾリジン環
としてスルフイツト基が式（Ｉ）または（１ｖ）の化合
物に含まれている場合には、８．Ｒ，サンドラ−（８ａ
ｎｄｌｅｒ　）及びＷ、カロ（ｃａｒｏ　）　ｍ集にか
かる、ロンドンのアカデミツク・プレス発行（１９６８
年）の［オーガニック・ファンクショナル・グループ句
ゾレパレーションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　）　
Ｊ第１巻の１９章及び２０章に記載されているような標
準技法を用い、酸化によって対応するスルホキシドまた
はスルホンに変換することができる。

ｎ　＝　Ｑの場合における本発明の化合物は、式（ＩＩ
）の化合物の代りに、式（Ｖ）：　　Ｒ３ １１／ Ｒ１０ＰＯＨＯＯ２Ｒ（Ｖ） Ｒａ （式中、Ｒは低級アルキル１．アリールまたはアラルキ
ルである）を有する中間体、を用いることによって製造
することができる。

式（Ｖ）の化合物は、Ｌ、マイヤー（Ｍａｉｅｒ　）及
びＭ、Ｍ、クラッチフィールド（０ｒｕｔｃｈｆｉｅｌ
　）　：Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｎｓ　ａｎｄ　Ｓｕ’１ｆ
ｕｒｓ　　５　　ｔ　４５　　（１９７８）及びその中
の引用文献に記載されているように、トリアルキルまた
はトリアリルホスフィツトとα−八ソロエステルのミバ
エリス（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ　）　−アルプゾフ（Ａｒ
ｂｕｚｏｖ　）反応によって製造することができる。

一般式（Ｉ）の化合物に含まれるアルコキシホスフィニ
ル基は、酸による加水分解、接触水素化又はトリメチル
−ハロシランによる処理により、対応する燐酸に選択的
にＫ１４することができる。これらの反応については、
例えはＴ、Ｒ，ヘリン（Ｈｅｒｒｉｎ　）、　Ｊ、Ｂ、
フェアグリープ、Ｒ，Ｒ，パワー、Ｎ、Ｌ、シデコヴイ
ツツ及びＪ、Ｃ，Ｈ，マオ：　：ｒ、　Ｍｏａ。

Ｏｈｅｍ、、　２０　＋　６６０　（１９７７）　；　
ｃ、ｖ、マｙケンナ（ＭｃＫｅｎｎａ　）及びＪ、シュ
ミットハウデー（８ｃｈｍｉｄｈａｕｓｅｒ　）：　１
．Ｑ、Ｓ、　Ｏｈｅｍ、Ｃ０ｍｍ、ｅ　１９７９ｍ７６
９ならびにその中の引用文献に例示されている。

Ｒ？がエステル基である一般式ＣＩ）の化合物は、標準
技法によって対応するカルボン酸をエステル化すること
によっても製造できる。また、このカルボン酸のエステ
ル化は、アルコキシホスフィニル基を同時に酸で加水分
解することによっても行うことができる。同じように、
式（１）のＲフがカルボン酸またはエステルの一部であ
るときには、標準技法によってそれをアミド、ヒドロキ
サム酸またはチオエステルに変えることができる。

抗高血圧作用を目的とした場合には、１日当９体重１Ｋ
ＩＩについて０．５〜５００■を基準にした単一用量、
または好ましくは１日重を２〜４回に分けた分量で投与
することが高められた血圧を下げるのに適している。パ
ッチエツト（Ｐａｔｃｈｅｔｔ　）ら：Ｎａｔｕｒｅ、
２８８＋２８０〜２８！１（１９８０）の開示している
動物モデル実験法は、適量決定のための貴重な指針であ
る。

組成物は、皮下、筋肉内、静脈内または腹膜内に投与す
るのが望ましいが、経口的にも投与することができ、そ
の投与量は１〜５００、好ましくは約１０〜ｉｏｏ岬／
Ｋｌ／日である。式ＣＩ）を有する単一または複数の化
合物は、経口投与用としては錠剤、カプセルまたはエリ
キシル剤として配合することができる。非経口投与には
滅幽した浴液または懸濁液を用いることができる。

式（１）を有する１檀またはそれ以上の化合物的１．０
〜５００ｑを、合格した薬理実験によって要求される通
常の単位用意形態において、生理学上許容されるビヒク
ル、キャリヤー、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香
料等と配合することができる。活性物質の童は、指示さ
れた範囲内の用量となるように選択する。

以下に記ｗ１．ｆる例は、本発明、もしくは本発明に関
係する中間体、または４ｚに用いられる方法を説明する
ものであり、また　ましい態様を代表するものである。

温度は丁べて℃である。

例１ ジエチル　２−カルボエトキシプロビル　ホスホネート トリエチルホスフィツト（６ｆ／　、　０．０３６１モ
ル）、メタクリル酸Ｃ３ｆ１．０．０５４９モル）及び
ヒドロキノン（０，０９Ｆ　）の混合物を６時間還流加
熱しに０粗生成物を蒸留し、無色の液体として２−カル
ざメトキシプロピルホスホネートを得た（ｂｐ　１２０
°’、ｌ　１　ｗｓ　）　；　（収量６．１　？　、　
７　ｆ３％）；Ｍ”　２５２　；　ｉｒ　（純液）２９
７０，１７２５゜１４５０．１３８０．１２４０，１２
００゜１１６０．１０２０．９６０及び８３０ｍ−１；
ｐｍｒ　（ＯＤＣｊ３ン　８４．１　（ｍ、　　６Ｈ）
　　、　　２．８　　（ｂｍ、ＩＨ）−２−４〜１−６
　（ｂｍｅ　２　Ｈ）及び１．５（ｍ、１２Ｈ）ｐＰｍ
　。

例２ ジメチル　２−カルボメトキシゾロビルホスホネート トリメチルホスフィツト（５０α３．０．４２４モル）
、メタクリル酸（６６♂、０．４２４モル）及びヒドロ
キノン（０，２１１）の混合物を６時間還流加熱した。

粗生成物を蒸留し、無色液体として２−カルボメトキシ
プロピルホスホネートを得た（　ｂｐ　１１２／　１！
ｌ）　（収量５８９．６５％）；ｉｒ　（純液）２９５
０．１７５６．１４５５　。

１２４０．１１７０．１０４０及び８３５ｃＩＬ−１；
２−８　（ｂｍ、　Ｉ　Ｈ）　＋　２−１　（ｂｍ、　
２　Ｈ）及び１．６（ｄ、　５　Ｈ）ｐｐｒｎ。

例３ ジメチル　２−カルボキシゾロビルホスホネート水（４
０ｃｍ３）中の水酸化ナトリウＡ　（２，Ｉ　Ｐ。

０．０５２５モル）の冷却溶液を冷水（１０ｃｍ３）中
のジメチル　２−カルざメトキシプロピルホスホネート
（１１，４Ｆ　、　０．０５４２モル）の溶液に加えた
。水浴中で反応を１５分間保ってから最後に蔓温で６時
間か（拌した。この溶液を酢酸エチルで飽和した水（２
Ｘ５０♂ンで抽出した。水性層を分離し、真空中４０で
溶剤を除去した。残渣を氷冷塩酸（ＨＣＪ、：　Ｈ２０
＝２−：　１　）で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し
、水性酢酸エチル（４×７５♂）を用いて抽出した。酢
酸エチル分を合わせて真空中で濃縮し、濾過してから蒸
発処理を行い、ジメチル　２−カルボキシプロピルホス
ホネート（９，６５Ｍ！、０．０４９４モル、９４％ン
を得た。この生成物については、それ以上ｆｆ製しなカ
ッ７、：　；　ｉｒ　（純液）　５５００〜２５００．
１７１５゜１４５５．１２００．１０３０及び８２０ｃ
ＩＩＬ−１；ｐ、ｒ（ＯＤＣＪ３）　ａ　ＩＬ６（８＃
　Ｉ　Ｈ）　、　３．７（ｔｌｔ６Ｈ）ｓ２−８　（ｂ
ｍ、　Ｉ　Ｈ）　＊　２−１　（ｂｍ＋　２　Ｈ）及び
１．６（（ｌｅ　３　Ｈ）ｐｐｍ。

例４ 例２におけるメタクリル酸をアクリル酸に代えることに
より、ジメチル　２−カルざメトキシエチルホスホネー
トを製造することができる。例６のように加水分解して
ジメチル　２−カルボキシエチルホスホネートを得ル。

。 例５ エチル　ｌ−チアゾリジン−４−カルざキシレート塩酸
塩 ｌ−チア・戸リジンー４−カルざン酸（１０）。

０．０７５２モル）を無水エタノール（２００ｃｍ’）
に溶解した。溶液を水浴内で冷却し、乾燥塩酸ガスを６
０分間気泡導入した。溶液を還流温度で１時間加熱し、
真空中で溶剤を除去した。残渣をエタノールから再結晶
させ、エーテルで洗ってから真空中で乾燥し、工誉ル　
ｌ−チアゾリシン−４−カルざキシレート塩酸塩を白色
固体として得た（　１３．０ｙ、０．０６５８モル、８
８憾）　＃　ｐｍｒ（Ｄ２０　）　８５．１〜４．６　
（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　−４，５（−ｓ　。

２Ｈ）、４．４（ａ、２Ｈ）ｓ３．５（ａ、２ａ）及び
１−６（ｔ＊　６ａ　＞　ｐｌ：１ｍ０例６ 乾燥ジクロロメタン（５０ｃｍ３）　中エチル　２−チ
アゾリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（４，１ｙ、
ｏ、ｏ′２ｏ７ａモル）の溶液に無水のトリエチルアミ
ン（２，９ｃｓｔ３．０；０２０７９モル）を加えに０
無〜水のエーテルを加え、溶ｇ、をｆ遇してから蒸発さ
せに０残渣をジクロロメタン（２０，（Ｔ’　）Ｋ溶解
し、０°においてジクロロメタン（２０α３）中ジシク
ロへキシルカルメジイミド−（４，５ｆｌ　。

０．０２１８１モル）の溶成及びジクロロメタン（１０
ｃｍ３）中ジメチル　２−カルボキシゾロビルホスホネ
ート（４，Ｃ１，０，０２０３９モルンの溶液で処理し
た。この溶液を１夜室温でかく拌し。

ｒ過し、１％の塩酸（５０ｃｔｕ３）、水（５０ａｎ”
　）で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥して生成物を
得た（６．５Ｆ、０．０１９２モル、９２係）；ｉｒ　
（純ｉ＃：）２９５０．２８５０，１７４０　。

１６５０．１４５０，１４１０，１２６０゜１２３０　
、１１８５，１０２５，８１０及び７６０ｃｍ−１；　
　　（ａＤｃＪ３）ａ　５．０〜３．９　（ｍ＊５Ｈ）
ｔｍｒ ３．７（ａ、６Ｈ）ｓ３．５〜２．８（Ｉｌｌ、３Ｈ）
。

２．５〜１．５　（ｍ　、　２Ｈ）及び１．５〜１．０
　（ｍ　、　６Ｈ）ｐｐｍ。

例７ 例６におけるエチル　ｌ−チア７リジンー４−カルボキ
シレート塩酸塩の代りにメチル　ｌ−チアゾリジン−４
−カルボキシレート塩酸塩を用い。

メチル　６−（６−シメトキシホスフイニルー２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−１−チアゾリジン−４−カ
ルざキシレートを製造することができる；１ｒ（純液）
２９５０．１８５０．１７５０゜１６５０．１５３０，
１４５０，１４１０゜１２５０．１１８０，１０６０．
１０３０，８１０及び７５０ｃＷＬ−１；　　　（ＯＤ
ＣＪ３）ａ５−２〜４．５（ｍｅｍｒ ５Ｈ）　、　３．９〜り、６　（ｍ　、　９Ｈ）　、　
３．５〜３．０（ｍ、５Ｈ）、２．８〜１．６（ｍ、２
Ｈ）及び１．５〜１−０　（ｍ　＝　３　Ｈ）　ｐ工。

例８ 無水アルコール（１５０♂）及び水（０，８２ｃＷＬ３
ｓＯ，０４５５モル）中のエチル　３−（３−ジメトキ
シホスフィニル−２−メチルづ一オキソゾロビル）−Ｊ
−チアゾリジン−４−カルボキシレートＣ７，Ｏｆ、０
．０２０６モル）の溶液中に０゜で１０分間乾燥塩酸ガ
スを気泡導入した。この溶液を案温で２４時間かく拌し
、真空中で溶剤を蒸発すせてエチル　３−（３〜ジヒＶ
ロキシホスフイニル−２−メチル−１−オキソプロピル
）−１−チアゾリジン−４−カルざキシレートを得た；
ｉｒ　（純液）６６００〜３０００，２９６０　。

２８５０．１７１０．１６５０．１４５０　。

１４２０　、１３００　、１１９０及ヒｌ　０３０ｃＩ
Ｌ−１；ｐｍｒｃＯＤｃｋ）　ａ９−９〜９．０　（ｂ
ｅ、　２　Ｈ）　、５．３〜３．Ｑ（ｍ、８Ｈ）、２．
６〜１．５（ｍ、２Ｈ，）及び１．５”−１，０（ｍ　
、　６　Ｈ）　ｐＩ）Ｉｎ。

例９ 例８におけるエタノールに溶解したエチル６−（３−ジ
メトキシホスフィニル−２−メチル−１−オキソデａビ
ルンーｌ−チアゾリシン−４−カルボキシレートの代り
に、ジクロロメタン中のメチル　５−＜５−ジメトキシ
ホスフィニル−２−メチル−１−オキソゾロビル）−／
−チアゾリジン−４−カルボキシレートを用いることに
より、メチル　３−（３−ジヒｒロキシホスフイニルー
２−メチル−１−オキソプロピル）−／−チアゾリジン
−４−カルボキシレートを製造することができる。

例１０ ム塩 水（２１）に溶解したエチル　６−（６−シヒドロキシ
ホスフイニルー２−メチル−１−オキソゾロビル）−ｌ
−チアゾリジン−４−カルボキシレート（１２，Ｏｆ！
、０．０３８５モル）の溶液に対し、０．４Ｍの水酸化
リチウム溶液を加えてｐｉ（５，０に調節した。この溶
液をＰ遇してから真空中で濃縮しに０水性残留物を凍結
乾燥してモノリチウム塩を無定形で吸湿性の白色固体と
して得た（１２．２４Ｆ、０．０５８５モル、１００係
）；ｍｐ５０〜７０；１ｒ（ＫＢｒ）　６７００〜５１
５０　、２９８０　、２９５０゜１７５５．１６４０．
１４６０，１４２１１゜１３７０，１３００，１１９５
．１０３５及び９５０（Ｆｌｌｌ−１；　　　　（（３
ＤＣｊ３）ａ５−３５〜３３−１（ｂ。

ｐｍｒ ８Ｈ）＊　　２．３０〜１．６０　　（ｂｍ、２Ｈ）ｅ
　　１．５５〜１　（ｂｍｐ　６ａ　）ｐｐｍ　０ 例１１ ６当重の水酸化リチウム１水化物をエチル　３−（３−
ジヒｒロキシホスフイニルー２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−１−チアゾリジン−４−カルざキシレートの
水溶液に加えた。この溶液を室温で７２時間かく拌し、
ｒ遇してから凍結乾燥してトリリチウム塩を無定形の白
色固体として得ｙ、＝　；　ｍｐ　＞　５００°；　１
ｒ（ＫＢｒ）３７００〜３０６０゜２９８０．２９３０
，１６２０，１４２０゜１３３５．１２０５．１０５０
ｃＩＩＬ−１；　　　（Ｄａｄ）ｐｍｒ ８５．２〜３．０５　（ｂｍ、　６］（）　、　２．２
０〜１．５５（ｂｍ、　２Ｈ）　、　１−１〜１．５（
ｔ）ｍｓ　５ｙ）ｐｐｍ。

例１２ ラム塩 例１０における水酸化リチウム１水化物を水酸化ナトリ
ウムに代えることにより、対応するモノナトリウム塩を
製造することができる。

例１６ 水（１０ｃＩＩＬ”）に溶解した水酸化リチウム（１水
化＊）（０，６０５ｇ、０．０１４４４モル）の溶液を
、メタノール（７０Ｃ１ｌ’）中のメチル　６−（３−
ジメトキシホスフィニル−２−メチル−１−オキソプロ
ピル）−ｌ−チアゾリジン−４−カルボキシレート（４
，７）、０．０１４４４モル）の溶液に加えた。混合物
を室温で１夜かく拌してから真空中で溶剤を除去し、リ
チウム　６−（６−シメトキシホスフイニルー２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−／−チアゾリジン−４−カ
ルざキシレートを吸湿性の固体として得た；　ｔｒ（ｘ
Ｂｒ）　２９３０゜２８５０．１６００．１４２０．１
３２０　。

１２３０．１０３０．８５０，８１０及び７６０ｃｗｒ
−’　ｐ　ｐｍｒ（ＯＤＣｊｓ）　ａ５−０〜４．０　
（ｍ、　３Ｈ）　。

３．７　（（１，６Ｈ）　、　３．４〜２．５（ｍ、　
４Ｈ）　、　２．５〜１．６　（Ｉｎ、　２Ｈ）及び１
．５〜１．０　（ｍ、　５　Ｈ）１）ｐｍ。

リチウム塩 例６におけるエチル　ｌ−チア１戸リジン−４−カルボ
キシレートに代えてｌ−ロイシン　エチルエステルを用
い、次にそれぞれ例８及び１１のように加水分解を行う
ことにより、１−（５−ジヒドロキシホスフィニル−２
−メチル−１−オキソゾロビル）−ｌ−ロイシン　トリ
リチウム塩を製造することができる。

例１５ 例６におけるエチル　ｌ−チアゾリシン−４−カルボキ
シレートの代りにｌ−フェニルアラニンエチルエステル
を用い、それぞれ例８及び１１のような加水分解を引き
つづき行うことによ、す、１−＜３−９ヒＦロキシホス
フィニル−２−メチル−１−オキソゾロピル）−ｌ−７
エニルアラニントリリチウム塩を製造することができる
。

例１６ 例６におけるエチル　ｌ−チアゾリジン−４−カルボキ
シレートの代りにｌ−プロリンアミドを用いることによ
り、１−（３−ジメトキシホスフィニル−２−メチル−
１−オキソプロピル）−／−プロリンアミドを製造する
ことができる。

例１７ エチル　５Ｃ５−ジメトキシホスフィニル−２−例６に
おけるエチル　ｔ−チアゾリシン−４−カルざキシレー
トに代工てエチル　２−フェニル−１−チアゾリシン−
４−カルボキシレートを用いることにより、エチル　６
−（６−シメトキシホスフイニルー２−メチル−１−オ
キソプロピル）−２−フェニル−ｌ−チアｆ　ＩＪ　シ
ン−４−カルざキシレートを製造することができる。

例１８ 例６におけるジメチル　２−カルボキシプロピルホスホ
ネートの代りにジメチル　２−カルざキシエチルホスホ
ネートを用いて、エチル　６−（６−シメトキシホスフ
イニルー１−オキソゾロビル）−ｌ−チアゾリジン−４
−カルボキシレートを製造することができる。続いてそ
れぞれ例８及び１１のように加水分解を行って６−（６
−ジヒドロキシホス−フィニルー１−オキソプロピル）
−／−チアデリゾンー４−カルざキシレート　トリリチ
ウム塩を得る。

例１９ 例６におけるジメチル　２−カルボキシゾロビルホスホ
ネートをジエチル　２−カルボキシゾロビルホスホネー
トに代えることにより、エチル３−（３−ジェトキシホ
スフィニル−２−メチル−１−オキソプロピル）−１−
チアゾリジン−４−カルボキシレートを製造することが
できる。

例２０ ジメチル　２−カルざキシエチルホスホネート還流加熱
下のトリメチルホスフィツト（４０ｃｌＬ３＋０．５５
９１モル）の溶液にエチル　２−ブロモプロピオネート
（５０Ｆ　、　０．１６５７モル）を滴状添加した。混
合物を１３０”に２時間保ってから分留によりジメチル
　２−カルブエトキシエチルホスホネートを得た；　（
７，５ｙ、０．０４１２モル、２４．９　％　）　ｂｐ
　８０〜６°７　（１，５ＩＪＩＨｇ　；　ｉｒ　（純
液）２９８０．２９６０．１７り０，１４６０゜１５６
０．１３１０．１２５５．１１８０゜１０６０及び８５
０　ｃｘ−’　；　　　（Ｏｎ（Ｊ３）　ａ　４．５　
（（１１ｍｒ ２Ｈ）、６．８　６．８ｔｅＬ、６Ｈ）、５．４〜２．
２（’ｂｍ、　Ｉ　Ｈ）　−１−４（ｄｄ−３Ｈ＊　Ｊ
　”　７及び１８Ｈ２）及び１，６いｓ　３　Ｈ）　ｐ
ｐＩｎ０水（４０ａａ３）に溶解した水酸化ナトリウム
（１，４９，０，０３５０モル）の溶液を、水（２５［
’）に溶解したジメチル　２−カルボエトキシエチルホ
スホネート（７，４Ｅ１．０．０３５５モル）の溶液に
加えた。

この溶液を室温で１夜か（拌し、水性の酢酸エチルで佃
出し、水性相を真空中４０°以下で濃縮した。

溶液を冷却し、水冷塩酸（酸：水＝２＝１に希釈のもの
）で酸性とし、塩化ナトリウムで飽和し、そして水性の
酢酸エチル（４×５０ｃＩＩＬ３）で抽出した。真空中
で酢酸エチルを除去し、クロロホルム−エーテル混合液
で生成物の再結晶を行−）、ジメチル　２−カルボキシ
エチルホスホネートの白色固体を得た＊　ｍｐ　１１８
°（５，５４Ｆ、０．０１８５−Ｅニルｅ　５２％）　
；　１ｒ（ｘＢｒ）３４００〜２３００　ｅ１７１０．
１４５０．１３８０，１３００゜１２３０．１１７０．
１０２０．９４０及び８２０ｃＩＩＬ’　；　　　（Ｃ
ＤＣｆ３−（！Ｄ３０Ｄ）　６．８　（ｄｅ　６　Ｈ）
　ｅ５．５ｍｒ 〜２．２　（ｂｍ＃　Ｉ　Ｈ）　Ｉ及び１．４　（ａａ
、　３　Ｈ、：ｒ　＝７及び１８　Ｈ２）ｐｐｍ０ 例２１ 乾燥アセトニトリル（１０ｃＩＩＬ３）中のエチル　ｌ
−チアゾリジン−４−カルボキシレート（１，４７ｙ、
ｏ、ｏｏ８７９’＋ル）（中和及び蒸留によって塩酸塩
からａｌｌ製したもの）の溶液に、無水のアセトニトリ
ル（４０ｃｔ５）にそれぞれ溶解したジメチル　２−カ
ルボキシエチルホスホネート（１，６ｆＩ。

０．００８７９モル）及びジシクロへキシルカルボジイ
ミド（１，８２）、０．００８８２モル〕を５０で加え
た。この反応混合物を至温で４日か（拌してからｆ遇し
、真空中で溶剤を除去した。残渣をジクロロメタンに浴
解し、ｆ＋過し、希塩酸、飽和型口溶液及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄した。

有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、浴剤を蒸発さセ
テエチル　５−Ｃ２−ジメトキシホスフィニル−１−オ
キソプロピル）−／−チアゾリジン−４−カルボキシレ
ートを粘稠な油として得た；（２，４４）、　０．００
７５１モル、８５優）；１ｒ（純液）２９６０．１７４
０．１６５５，１４５０゜１４０５．１２５５，１１８
５，１０３０．８４０及び８１０ｃＩＩＬ−１；　　　
Ｃ０Ｄ（Ｊ３）ａ５．Ａ　〜４．４（ｍ。

ｍｒ ６Ｈ）＋４．２（ｑ＊２ｇ）＊３．７（ａ、ｓａ）＋３
．５〜２．３　（ｍ、　３Ｈ）　、　１．４　（ａａ、
　３Ｈ、；ｒ＝７及び１８Ｈｚ）ｍ及び１．５　（ｔｓ
　３　Ｈ）ｐｐｍ０例２２ 無水エタノール（２５ｃｌＩＬ３）及び水（０，２６ｃ
ｘ”。

０．０１４４４モル）中にエチル　６−（２−ジメトキ
シホスフィニル−１−オキソプロピル）−ｔ−チアゾリ
ジン−４−カルボキシレート（２，５２Ｆ　、　０．０
０７１４モル）を溶解し、この浴数に塩酸ガスを５°で
１時間気泡導入した。溶液を室温で７日間か（拌し、真
空中で溶剤を除去した。残渣を水に溶解し、０．４Ｍの
水酸化リチウムの量を計って加えることにより−を５．
０に調節しに０次に２当量の水酸化リチウムを追加して
加え、溶液をｆ５過し、酢酸エチルで洗浄してから凍結
乾燥することにより、無定形の白色固体としてトリリチ
ウム塩を得た；　（２，０〕、　０．００６９８モル。

９１７％）　ｍｐ　＞　３００°；　１ｒ（ＫＢｒ）　
３６００〜２６００．１６００，１４００，１１８０゜
１０８０及び９８０　ｃｔｎ−’　；　　　（Ｄ２０）
　ａ　５−１〜４．８ｍｒ （ｍｅ　３Ｈ）　ａ　３．８〜２．５　（ｍ　５３ａ）
及び１．６（ａｄ、　ｓ　Ｈ＞ｐｐｍ。

例２６ −１−プロリネート メチル　４−クロロ−１−プロリン（２，５４〕。

０．０１５５２モル）、トリメチルホスフィツト（１，
８３ｃｍ’、　０．０１５５２モル八　メタクリル酸（
１，５１ｃｍ３．０．０１５４５モル）及びヒドロキノ
ン（２００ｇＩＱ）の混合物を１２０°で７時間加熱し
た。生成物をジクロロメタン（１００ｃＷＬ３）に溶解
し、希塩酸、次に飽和重Ｉ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶剤を蒸発させてメチル４−クロロ−
１−（３−ジメトキシホスフィニル−２−メチル−１−
オキソゾロビル）−ｔ−プロリネートを回収した。

代理人　浅　村　　　晧 手続補正書（白駒 昭和５７年　６月、≠１１ 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７　年特許願第５８４０６　　　号２、発明の名
称 医薬としてのホスホノアルカノイルアミノ酸およびその
塩３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 電　話　（２１１）　３６５１　　（代表）氏　名　　
　　（６６６９）　　浅　　村　　　　　皓５、補正命
令の日付 昭和　　年　　月　　日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細督 ８、補正の内容　　別紙のとおり 明細１の浄Ｗ　（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１一般式（Ｉ） １ （式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なる基でありて、
   それぞれ水素原子と、場合によっては置換された低級ア
   ルキルと、低級アルケニルと、場合によっては置換され
   たアリールと、場合によっては置換されたアラルキル各
   基とからなる群から選ばれ。 ｎは０または１であシ。 Ｒ３は水素原子か、場合によってはｍ換された低級アル
   キルか、低級アルケニルか、場合によりては置換された
   了り−ルかまたは場合によっては置換されたアラルキル
   各基であり、セしてａ）Ｒ４が水素原子、低級アルキル
   例えにシクロペンチル、または２工二ル低級アルキルも
   基であシ、 同一または異なる基であるＲ５及びＲ６が、それぞれ水
   素原子、場合によっては置換されたアルキル基か、また
   はアリール基からなる群から選ばれ、そして Ｒ，が−ＯＲ９、−ＮｌｌＩＲ９または一８Ｒ１ｏ（た
   だしｓ”８及びＲＩＯは水素原子、低級アルキル基、場
   合によっては置換されたアリール基、または場合によっ
   ては置換されたアラルキル基からなる群から選ばれ、そ
   してＲ９は水８Ｍ子、ヒｒロキシもしくは低級アルキル
   基、またはα−アｉ）酸の残基である）からなる群から
   選ばれるか、あるいはｂ）Ｒ４及びＲ５が、２〜４原子
   の炭素、または炭素と窒素、硫黄、酸素のうちのいずれ
   かとを有する連結ブリッジとして、場合により【は置換
   された４−１５−または６員の複素環の一部をなし。 そして Ｒ６及びＲ７がそれぞれａ）におけると同義であるか（
   ただし、Ｒ３が水素原子であり、ｎが０であり、複素環
   が非置換ピロリジンであり、Ｒ６が水素原子であり、そ
   してＲ，が−０Ｒ９であるときは。 Ｒ１、Ｒ２及びＲ８のうちの少な（とも１基は、場合に
   よっては置換されたアリール基でなくてはならないもの
   とする）、あるいは ｃ　ｌ　　Ｎ（Ｒ４）ＯＲ５Ｒ６Ｃ！ＯＲ７か例えばラ
   ットの成長効果に関しての必須アミノ酸として分類され
   るα−アミノ酸残基である場合、Ｒ６及びＲ６がα−ア
   ミノ酸の側鎖を形成するように選ばれるか〔ただし、１
   ）Ｒ３が水素であってｎが０であるときは、α−アミノ
   酸残基はアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グ
   リクンまたはフェニルアラニンでなく、セしてＨ）Ｒ３
   が水素であってｎが１であるときは、α−アミノ酸残基
   はアスパラギン酸でないものとする〕、あるいは ｄ）Ｒ５及びＲ６が炭素原子６〜６個を有するシクロア
   ルキル環の一部をなし〔例えｒｒｘａ＞のＮ（Ｒ，）Ｏ
   Ｒ５Ｒ，０ＯＲ７部分が１−アミノシクロペンタンカル
   ボキシレート残基である場合のように〕、そしてＲ４及
   びＲ，が適切な範囲内でそれぞれａ）におけると同義で
   あるものとする）を有することを特徴とするホスホノア
   ルカノイルアミノ酸、または医薬として許容されるその
   塩。 （２）ｎが１である、上記（１１に記載の化合物または
   塩。 （３）同一または異なる基であるＲ１及びＲ２の各々が
   水系原子又はメチル基である、上記（１）または（２）
   に記載の化合物または塩。 ｆ４）　　Ｒ３が水素原子またはメチル基である、上記
   （１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物または塩
   。 ｆ５）ｂ）における複素環が場合によっては置換された
   ピロリジン環またはチアゾリジン環である、上記（１）
   〜（４）のいずれか１項に記載の化合物または塩。 （６）ｎが１であり、セしてＣ）のα−アミノ酸がアル
   ギニノ、フェニルアラニン、ロイシン、メチオニン及び
   リシンからなる鮮から選ばれたものである、上記（１１
   〜（５）のいずれか１項に記載の化合物または塩。 （力　例６〜１９及び例２１〜２５に記載の最終生成物
   からなる群から選ばれる、化合物または医薬として許容
   されるその塩。 （８）医薬として許容される希釈剤またはキャリヤーと
   共に、上記（１）〜（７）のいずれか１項に記載の化合
   物を含むことを特徴とする医薬品組成物。 （９）トリアルキルまたはトリアリルホスフィツトと２
   −置換アクリル酸とを反応させることにより、一般式（
   ｎ） Ｒ２ （式中、Ｒは低級アルキル、アリール′またはアラルキ
   ルである）で表わされるトリエステルを形成し、 このトリエステルを塩基で加水分解することにより、一
   般式（ｍ） ― Ｒ２ を有するジエステルを形成し、そして 縮合剤の存在下において、上記のジエステルを一般式（
   ■ン ― ００Ｒ） 〔上記各式中のＲ１〜Ｒ，は上記ＣＩ）において定義し
   たと同義である〕の化合物と反応させることを特徴とす
   る、ｎが１であるときの上・記（１１に記載の化合物の
   製造法。 （１〔上記（９）に定義した一般式（ＩＶ）を有する化
   合物の存在下において、トリアルキル　ホスフィツトと
   ２−置換アクリル酸とを縮合させることを特徴とする。 ｎが１であるときの上記（１）に記載の化合物の製造法
   。 αυ　式（ｎ）の化合物の代りに、式（Ｖ）ＯＲ３ 八Ｒ２ を有する化合物を用いる以外は上記（９）の諸工程を実
   施することを特徴とする、ｎが０であるときの上記（１
   ）に記載の化合物の製造法。 ０　上記（１１〜（７）のいずれか１項に記載の化合物
   、または上記（８）に記載の組成物の有効量を患者に投
   与することを特徴−とする、高血圧症患者の治療法。